ENFERMEDADES LISOSOMALES

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ENFERMEDADES LISOSOMALES 
Los lisosomas son organelos llenos de enzimas hidrolíticas altamente glicosiladas, lo que las protege del oH del lumen lisosomal Los lisosomas tienen varios compuestos transmembranales que les permiten mantener contacto con los diferentes componentes de la célula y de esta manera, ser partícipe de diferentes procesos biológicos. 
Los lisosomas son una plataforma para sensar el estado nutricional de la célula: 
→ Liberan la maquinaria que sensa la falta de nutrientes, la cual corresponde a un complejo multiproteico asociado al factor de transcripción TFEB, el cual promueve la endocitosis y autofagia, aumentando de esta manera el ingreso de componentes a la célula, que serán degradados en lisosomas y aumentando la disponibilidad de nutrientes en la célula. 
→ Cuando se presenta una disfunción lisosomal, hay una deficiencia en las proteínas hidrolíticas afectando el metabolismo, la autofagia, respuesta inmune y a otros organelos 
→ Las enfermedades lisosomales se deben a deficiencias en: enzimas lisosomales, activadores enzimáticos, del transporte lisosomal y defecto de las proteínas de la membrana lisosomal → desencadenan acumulación de componentes en lisosomas y, por lo tanto, que no funcionen de manera correcta 
→ Las enfermedades lisosomales son autosómicas recesivas, ligada al cromosoma X → Enfermedad de Hunter, enfermedad de Fabry y enfermedad de Danon 
En el caso de que una mujer sea portadora, la expresión de la enfermedad depende del silenciamiento del cromosoma X y que este sea efectivamente, del cromosoma sano, desencadenando así una expresión del cromosoma deficiente. 
ENFERMEDAD LISOSOMAL MUCOLIPIDOSIS TIPO II O DE CÉLULAS I 
Alteración en la destinación de las proteínas hidrolíticas a lisosoma, debido a una deficiencia en la enzima 1 o N-acetilglucosamina fosfotransferasa, encargada de la transferencia del N-acetilglucosamina fosfato, factor importante para la formación de la señal manosa 6P. Como no hay una señal, ésta proteína continuará la vía secretora y por lo tanto, será exocitada. 
Cuando se altera la destinación de proteínas lisosomales: 
→ Las células acumulan inclusiones 
→ Aumento en el suero de la actividad de varias enzimas lisosomales, al estás continuar por la vía exocítica → Alteraciones faciales y radiológicas características 
→ Deterioro psicomotor progresivo 
Terapia de reemplazo enzimático ERT: 
■ Las enzimas lisosomales tienen la señal manosa 6P que las destina a lisosoma 
■ Lo que hace esta terapia, es que gracias a varios estudios se identificó la presencia de receptores manosa 6p en la membrana celular, permitiendo de esta manera que células que son secretadas por una falta de señal o proteínas administradas exógenamente para ERT pueden ser, recapturadas por la vía endocítica y ser dirigidas a lisosoma 
*Enfermedad de Pompe tiene un defecto en la enzima que degrada glucógeno, presentando una ausencia de ella Aproximaciones terapéuticas: 
1. Determinación vías celulares y bioquímicas secundarias afectadas e intervenir en ellas: Se determina porque la acumulación genera daño, manejando las vías de señalización o las zonas afectadas con el fin de manejar los efectos 
2. Tratamientos generales (trasplante de médula ósea): Reemplazo del gen 
3. Terapia de reemplazo enzimático (ERT): Entregó la enzima que falta e incluso puedo mejorarla para que traspase la barrera hematoencefálica y sea más efectiva 
4. Diseño de moléculas pequeñas para reactivar enzima defectuosa (chaperonas): Acoplamiento de chaperonas a la enzima, específicamente en sus sitios activos, generando que tengan una mejor conformación. El problema es que este método puede tener efectos no deseados 
5. Disolución del sustrato 
6. Terapia por reducción de sustrato: Inhibir la acumulación de sustrato mediante la biosíntesis de sustrato 
ENFERMEDADES DE NIEMANN-PICK 
Acumulación progresiva de lípidos (colesterol) en las membranas lisosomales, desencadenando la formación de cuerpos multilaminares. El sistema nervioso e hígado son los más afectados 
La deficiencia de NPC1 y NPC2 produce la acumulación de colesterol en lisosomas y muerte celular: - NPC2 es una chaperona que entrega colesterol a el transportador NPC1 
- NPC1 es el transportador que saca colesterol del lumen del lisosoma 
- Modificaciones en los genes de estos transportadores, desencadenando la formación de cuerpos multilaminares - Este daño es más agresivo en neuronas, por lo que existe un compromiso neurológico importante 
Existen otro tipo de defectos que pueden afectar al lisosoma y tener efectos similares al NPC: 
→ NPA: Acumulación de esfingomielina 
→ NPC: Acumulación de colesterol 
→ GD: Acumulación de glucosamina 
Todas agrupaciones generan una disfunción lisosomal y el mecanismo patogénico asociado 
COLESTEROL Y ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C 
Terapia de ciclodextrina → Anillo formado por un polímero de glucosa, tiene un sitio hidrofóbico en su interior, que transporta colesterol para sacarlo de la célula. Aumenta en un 20% la sobrevida