Lesión celular y muerte

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Hay sólo un número reducido de respuestas 
estereotipadas a la lesión celular
Cuando las células se exponen a estímulos lesivos, como los 
extremos de frío, calor, tensión de oxígeno, cambios en el pH 
o privación de nutrimentos vitales, tienen sólo un número 
limitado de respuestas. Una de las más simples es el cierre. 
Esta respuesta se inicia con rapidez (dentro de un lapso de 
unos cuantos minutos) después de la lesión y suele ser rever-
sible una vez que el agente lesivo desaparece, o es neutra-
lizado. El cierre celular da como resultado la supresión de 
la síntesis de proteínas, DNA y RNA y la inhibición de muchas 
reacciones catalizadas por enzimas. Otra respuesta muy rever-
sible es la activación del sistema ubiquitina-proteasoma
(pág. 8). Esta respuesta conduce a la digestión proteolítica 
de elementos constitutivos celulares y depleción del volumen 
citoplasmático, causando atrofi a celular. Una parte com-
ponente de la activación del proteasoma implica la encap-
sulación de organelos y otros elementos que constituyen la 
célula dentro de las membranas intracitoplasmáticas, que se 
fusionan subsecuentemente con lisosomas, en un proceso 
conocido como autofagia (fi gura 2-11). Este proceso se basa 
en un sistema de transporte microtubular funcional, cuyos 
defectos pueden dar lugar a la acumulación de detritos celula-
res no deseados. 
 LA MUERTE CELULAR PATOLÓGICA SE DEBE 
A UNA LESIÓN IRREVERSIBLE DE LA CÉLULA
Cuando la agresión es más intensa, la exposición de las células 
a estímulos nocivos produce muy a menudo la muerte celular 
patológica. La muerte de la célula también puede ocurrir como 
una respuesta a agentes exógenos, como la radiación ionizante 
o exposición a toxinas o fármacos, estos últimos conocidos 
como xenobióticos. Las células también pueden ser lesionadas 
al punto de destruirlas como una consecuencia de infección, 
ya sea bacteriana, micótica o viral.
La muerte celular puede producirse por medio de dos 
procesos diferentes:
• Ciertos estímulos nocivos, en particular los que son 
mediados por el sistema inmunitario y citocinas, causan la 
muerte de la célula pasando a apoptosis (fi gura 3-12), 
que es una forma de muerte celular programada. Este 
tipo de respuesta es de gran importancia en las 
enfermedades y se expone más adelante en este capítulo.
• Otros tipos de estímulos lesivos deterioran sistemas 
celulares clave, causando disfunción más allá de los 
límites de grado adaptable, después de lo cual ocurre la 
muerte celular por un proceso llamado necrosis.
Lesión celular 
y muerte 3
necrosis
falla en 
la síntesis 
de proteínas
falla de las 
bombas de calcio 
de la membrana 
hinchazón 
del retículo 
endoplasmático
falla de la 
bomba Na 
K/ATPasa de 
la membrana
el sodio y el
agua entran 
a la célula
el calcio libre 
entra al citoplasma
activación 
de fosfolipasas
hinchazón
mitocondrial
apoptosis
depleción de ATP celular
falla 
del pH 
intracelular
activación 
a pH bajo
cese del riego sanguíneo
falla de producción del ATP mitocondrial
falta de oxígeno falta de glucosa
daño de 
la membrana
cambio a 
metabolismo
anaeróbico
ingreso masivo de 
calcio y agua al 
interior de la célula
liberación de 
enzimas lisosómicas
Figura 3.1 Respuesta celular a la isquemia. La producción del ATP 
por la mitocondria se basa en un abastecimiento adecuado de 
oxígeno y de sustratos de energía, como la glucosa. La función 
mitocondrial está, por tanto, alterada poco después del deterioro del 
riego sanguíneo, dando lugar a una insufi ciencia en la producción 
de ATP. Una consecuencia de la falta de ATP es la defi ciencia de las 
bombas de membrana dependientes de ATP, que suelen bombear 
sodio (y con éste agua) hacia fuera de las células. La defi ciencia en la 
bomba de iones de la membrana conduce a la acumulación de 
sodio y agua en el citoplasma celular, con ruptura de los sistemas 
internos de la membrana. La inefi ciencia de las bombas internas de 
la membrana también permite que penetre calcio libre hacia el 
citosol donde activa muchos sistemas enzimáticos destructivos. El 
daño estructural de las membranas internas y el citoesqueleto, junto 
con la falta del ATP, conduce al deterioro de vías sintéticas clave, 
incluyendo las de la síntesis de proteínas. La ruptura de los lisosomas y 
la liberación intracelular de potentes enzimas hidrolíticas, activa a un 
pH bajo, producen disolución celular adicional. 
3 PATOLOGÍAPatología clínica
20
Mecanismos moleculares en las células lesionadas
Figura 3.2 El calcio libre citosólico es un agente destructivo 
potente.
efectos lesivos sobre la célula
peroxidación de lípidos
daño de proteína que
contiene tiol 
daño de ADN
daño mitocondrial
generación de 
radicales libres por
reacciones de 
óxido-reducción
oxidasa de xantina
hierro libre
neutrófilos
oxigenoterapia
fármacos/toxinas
radiación
depleción de 
depuradores
de radicales libres
vitamina E
peroxidasa de glutatión
superóxido dismutasa
catalasa
daño de la membrana
daño de bomba de iones
deterioro de síntesis 
de proteínas
aflujo de calcio al 
interior de la célula
generación de metabolitos de oxígeno reactivos
O2 OH H2 O2
–• •
�
La pérdida de ATP (causa defi ciencia en la 
biosíntesis de las bombas de iones.
Si las células se vuelven hipóxicas o la mitocondria se 
lesionan de manera directa, no pueden producir ATPA de 
forma adecuada. La capacidad de las células para 
producir ATP anaeróbico es limitada por la acumulación 
de lactato y suele agotarse pronto. La falta de ATP causa 
una defi ciencia de bombas de membrana contribuyendo 
probablemente con la hinchazón de sistemas de 
membranas internas en las células, que se observa como 
la llamada ‘tumefacción turbia´. También hay una 
defi ciencia de muchos procesos biosintéticos la mayor 
parte de los cuales requiere ATP.
 El calcio libre citosólico es un potente agente 
destructivo
La concentración normal de calcio en el citosol es muy 
baja y hay sistemas reguladores, fi namente ajustados, 
para asegurar que esto no se perturbe. El calcio libre se 
usa para activar una variedad de enzimas citosólicas:
• Las cinasas de proteína que producen fosforilación de 
otras proteínas.
• Las fosfolipasas que atacan lípidos de membrana.
• La calpaína, una proteasa que puede causar la 
desintegración de las proteínas citoesqueléticas en las 
células.
El calcio suele desaparecer con rapidez del citosol por 
acción de bombas de calcio dependientes de ATP. En las 
células normales, el calcio está ligado a proteínas 
amortiguadoras, como la calbindina o la parvalbúmina y 
está contenido en el retículo endoplasmático (RE), así 
como en la mitocondria. Cuando hay una permeabilidad 
anormal de los canales de ion de calcio, lesión directa a 
las membranas, depleción de ATP, o daño a mitocondrial 
aumenta la concentración de calcio en el citosol. Si esto 
no puede amortiguarse o bombearse hacia fuera de las 
células, se produce una actividad incontrolada de la 
enzima con consecuencias perjudiciales ulteriores. Se ha 
comprobado que el ingreso no controlado de calcio al 
citosol (fi gura 3-2) es una importante vía fi nal común en 
muchas causas de muerte celular.
 Metabolitos reactivos de oxígeno lesionan células
En todas las células se generan de forma constante 
metabolitos de oxígeno altamente reactivos. Como son 
muy nocivos para la célula, son depurados de manera 
continua mediante sistemas protectores, cuya integridad, 
a su vez, depende de un abastecimiento adecuado de 
nutrientes (fi gura 3-3).
Figura 3.3 Los metabolitos reactivos del oxígeno lesionan 
células. 
fosforilación 
de proteína 
daño de 
membrana
desintegración
citoesquelética
activación 
de proteasas
activación de 
fosfolipasas
activación de 
proteínas cinasas
Ca++ libre
liberado después del daño celular
depósitos de calcio
secuestrado en mitocondria
secuestrado en la luz del RE
bombeo hacia el espacio extracelular
unión al calcio – proteínas de unión
3Lesión celular y muerte
21
Losprincipales sistemas de depuración son:
• Antioxidantes como la vitamina E.
• Glutation peroxidasa.
• Superóxido dismutasa.
• Catalasa.
Las más importantes de las especies de oxígeno reactivo 
se generan cuando el oxígeno es reducido a agua y en su 
mayor parte provienen de sistemas implicados en el 
transporte de electrones y oxígeno:
• Anión superóxido (O2−).
• Radical hidroxilo (OH−).
• Peróxido de hidrógeno (H2O2).
Ciertas reacciones generativas se catalizan por la 
presencia de hierro libre en las células que es, por tanto, 
potencialmente lesiva.
Otra fuente importante de especies de oxígeno reactivo 
es la xantina, que se acumula en tejidos hipóxicos, como 
un metabolito de ATP. En trastornos hipóxicos, la xantina 
acumulada puede ser oxidada por la enzima xantina 
oxidasa, generando especies de oxígeno reactivo.
También pueden producirse radicales libres reactivos 
como productos intermediarios en el metabolismo de 
ciertas toxinas (p. ej., tetracloruro de carbono) y fármacos 
(p. ej., paracetamol), por radiación y por leucocitos 
neutrófi los, como parte de los mecanismos de la muerte 
de las bacterias. Estas especies reactivas tienen varios 
efectos perniciosos.
• Se produce peroxidación de lípidos en membranas 
celulares, ocasionando permeabilidad de la membrana.
• Se atacan los grupos tiol en las proteínas. Ciertas 
proteínas críticas son, entonces, dañadas, como por 
ejemplo las bombas de Na/K ATPasa.
• Las tiras de DNA se fragmentan.
• Las mitocondrias se agotan de NADPH y liberan calcio 
libre hacia el interior del citosol.
Después de la isquemia, se agota la energía de las 
células, pero no se desarrollan especies de oxígeno 
reactivo porque no hay oxígeno en los tejidos. Si, como 
consecuencia de un restablecimiento de riego sanguíneo, 
los tejidos son reperfundidos, se genera una enorme 
cantidad de especies de oxígeno reactivo, tanto por la 
mitocondria como por la oxidasa de xantina. Los 
mecanismos depuradores dependientes de energía 
agotados son devastadores, y se produce luego un daño 
y muerte celulares extensos.
Esta es la base de la llamada necrosis de reperfusión: la 
necrosis del tejido no se produce en el cese de riego 
sanguíneo, sino en su reestablecimiento. Por esta razón, 
el fármaco inhibidor de la oxidasa de xantina, alopurinol, 
se usa en clínica para tratar de limitar el grado de 
necrosis del músculo cardiaco después de infarto de 
miocardio, considerado que es mediado por especies de 
oxígeno reactivo en la reperfusión.
Daño a la membrana y al citoesquelético
La integridad de la membrana celular es esencial para la 
supervivencia de la célula. El daño directo a la membrana 
celular es un evento primario en la lesión mediada 
inmunitariamente; por ejemplo, cuando la activación del 
complemento conduce a la formación del complejo de 
ataque a la membrana, con la consecuente producción 
de poros transmembrana, permite el fl ujo de calcio hacia 
la célula blanco. En las células con energía agotada hay 
defi ciencia en la biosíntesis de nuevos fosfolípidos de la 
membrana: el agotamiento de fosfolípidos también 
ocurre cuando estos últimos son activados por calcio 
libre y el daño de la membrana es inevitable. Además, las 
proteasas activadas por calcio destruyen el amarre de las 
membranas celulares, demoliendo proteínas de enlace 
citoesquelético y volviendo a las células anormalmente 
frágiles bajo estresé contráctil u osmótico.
Puntos clave 
en la lesión celular
• Los principales blancos de la lesión celular son las 
membranas celulares, mitocondria, citoesqueleto y DNA 
celular.
• Debido a su interdependencia, el daño a un sistema 
celular conduce a daño celular secundario a otros.
• Los metabolitos reactivos de oxígeno son en extremo 
perjudiciales para las células y son producidos en la 
reperfusión después de la isquemia.
• El trifosfato de adenosina (ATP) causa la defi ciencia de la 
biosíntesis y bombas de la membrana.
• El calcio libre en el citosol activa las enzimas 
intracelulares y puede causar muerte celular.
�
3 PATOLOGÍAPatología clínica
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La lesión celular intensa daña funciones 
celulares clave
Varios componentes celulares interdependientes son blan-
cos primarios de los estímulos lesivos:
• Membranas celulares.
• Mitocondria.
• Citoesqueleto.
• DNA celular.
Debido a su interdependencia, la lesión de un sistema 
lleva al daño secundario en otros y por último, se produce 
muerte celular cuando se excede un umbral de daño acu-
mulado. Un ejemplo que ilustra el concepto de una cascada 
de daño acumulado, se ve en células que están sujetas a 
falta de oxígeno y nutrientes, debido a una defi ciencia de 
riego sanguíneo (isquemia) (fi gura 3-1).
• El deterioro primario de la producción de energía 
mitocondrial se debe sobre todo a la falta de oxígeno 
(hipoxia) y glucosa (hipoglucemia), pero también 
puede ser causado por toxinas, como el cianuro, que 
inhiben en forma directa la citocromo oxidasa.
• La lesión primaria de la membrana celular se debe en 
princio al daño mediado por radical, lesión mediada 
inmunitariamente (en particular por medio del sistema de 
complemento) y acciones directas de toxinas bacterianas.
Mecanismos moleculares que son considerados impor-
tantes en la muerte celular, se exponen en más detalle en 
el recuadro rosa de la página 20.
Las respuestas celulares se extienden desde 
cambios recuperables hasta la muerte 
instantánea
Si el daño a la célula es mínimo, ésta puede recuperarse después 
de retirarse el estímulo lesivo. Las proteínas y los organelos 
lesionados se eliminan mediante una respuesta de estrés celu-
lar y autofagia (fi gura 2-11), con síntesis de nuevos com-
ponentes estructurales. Esto se conoce como daño celular 
subletal y se asocia con cambios estructurales reconocibles.
En otras situaciones, un estímulo lesivo puede ocasionar 
primero un cambio subletal y luego como la célula no 
puede recuperarse, progresar hasta la muerte celular. Hay 
dos vía estructurales principales de muerte celular que pue-
den presentarse después de un estimulo nocivo letal: apop-
tosis (pág. 28) y necrosis. Se está volviendo considerando 
el hecho de que la magnitud y el tipo del estímulo lesivo 
pueden determinar si una célula sufre la muerte por medio 
de apoptosis, o necrosis: los estímulos dañinos intensos 
tienden a originar necrosis, y los estímulos lesivos de menor 
grado y los mediados inmunitariamente son proclives a 
causar apoptosis. Un factor crítico en la determinación de 
si una célula sigue una vía de muerte apoptósica o necró-
tica, parece ser la de cuánto ATP se dispone después de la 
lesión celular. En las situaciones en las que hay un agota-
miento intenso de ATP, se sigue la vía necrótica.
cambios de necrosiscélula coagulada
estímulo lesivo masivo
coagulación al instante 
de proteínas celulares
recuperación por autofagia y síntesis de proteínas
cambios de apoptosis
estímulo lesivo leve
iniciación
de apoptosis
muerte celular muerte celular
daño celular crítico
daño continuado
cambios de 
lesión subletal
retiro del 
estímulo lesivo
muerte celular
CÉLULA NORMAL
Figura 3.4 Relaciones entre el daño celular subletal y el letal. Las células normales que se sujetan a estímulos dañinos pueden iniciar 
apoptosis o lesionarse en forma subletal. Si el estímulo se abate, la célula puede recuperarse por resíntesis de proteínas y eliminación de 
los componentes dañados. Si continúa un estímulo lesivo o las células mueren por apoptosis o cuando sucede el daño celular decisivo 
principalmente por medio de una falta crítica del ATP, las células mueren y sufren necrosis. Los estímulos lesivos, por ejemplo, un gran 
calor o ácidos fuertes, causan coagulación inmediata de proteínas y muerte de células (fi gura 2-12).
3Lesión celular y muerte
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activación 
de caspasa
apoptosoma
APOPTOSIS
citocromo C
AIF
mitocondria
colapso potencial 
de membrana
hinchazón de 
alta amplitud
megacanales
de PTPC 
abiertos
ATP
especies
de oxígeno 
reactivo
El daño mitocondrial puedecausar apoptosis
N
o
rm
al
L
es
ió
n
su
b
le
ta
l
M
u
er
te
necrosis
recuperación
muerte
lesión
Hinchazón de RE 
y alguna mitocondria
Pérdida de 
ribosomas
Opera respuesta 
de estrés celular
Condensación nuclear
Ampollas y agujeros 
en la membrana
Ruptura de lisosoma 
Fragmentación de 
todas las membranas 
interiores
Ruptura nuclear
célula
normal
Muerte temprana que 
muestra pérdida de 
nucleolo
Sin ribosomas
Hinchazón de toda 
la mitocondria
Hinchazón del RE
Recuperación 
celular con 
eliminación de 
componentes
dañados por 
autofagia
célula
normal
Figura 3.5 Relaciones entre el daño celular subletal y el letal Es posible que después de un daño subletal, la célula se recupere o si 
persiste el estímulo dañino, la muerte celular pueda ser el resultado. Los cambios estructurales secuenciales de la célula se denominan ‘necrosis’.
Figura 3.6 Después de la lesión a las membranas mitocondriales, hay defi ciencia en la producción de ATP y pérdida del potencial 
normal de la mitocondria. Los poros de la membrana mitocondrial (megacanales PTPC) se abren y liberan proteínas hacia el 
citosol, lo cual puede causar apoptosis. Si fallan muchas mitocondrias en una célula, causando una catastrófi ca reducción en la 
producción de ATP, la célula morirá por una vía no apoptósica.
3 PATOLOGÍAPatología clínica
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En raras circunstancias, cuando el estímulo dañino de la 
célula es masivo, la célula muere inmediatamente, sin pasar 
por las etapas de apoptosis o necrosis. Esto sucede con más 
frecuencia con agentes físicos abrumadores, como calor 
intenso o ácidos fuertes, que coagulan las proteínas celula-
res. Estas relaciones se resumen en las fi guras 3-4 y 3-5
 El daño subletal se asocia con anormalidades 
estructurales reversibles 
El daño subletal se puede identifi car por la presencia de cam-
bios microscópicos en las células afectadas. La primera evi-
dencia de tal daño se ve, desde el punto de vista ultraestructural, 
como una hinchazón de organelos confi nados por membra-
nas, en particular retículo endoplasmático y mitocondrias.
• La hinchazón mitocondrial puede observarse como un 
evento temprano después de la lesión celular. Al principio, 
se desarrollan espacios o vacuolas dentro de la 
mitocondria, distorsionando y separando los montones 
de cristales que por lo regular son regulares. Este 
cambio llamado hinchazón de baja amplitud, es 
reversible si el estímulo nocivo es insufi ciente para 
causar la muerte celular. La agresión persistente 
conduce a la destrucción efectiva de los cristales, el 
desarrollo de agregados electrodensos en el estroma 
mitocondrial, e hinchazón más intensa. En esta etapa, 
conocida como hinchazón de alta amplitud, los 
cambios son irreversibles y la mitocondria se lesiona en 
forma permanente. Hay fuga de proteínas a partir de la 
mitocondria conduciendo a la generación de apoptosis
y se desarrolla agotamiento de ATP (fi gura 3-6). 
• También se ve, en etapa temprana del curso de la 
lesión celular, hinchazón del retículo endoplasmático 
(RE), que se asocia con la pérdida de ribosomas fi jos al 
retículo endoplasmático rugoso (RER).
Mediante microscopio de luz se obsrva que estos cam-
bios reversibles, causados por la hinchazón de organelos, se 
refl ejan en tumefacción celular, palidez del citoplasma y el 
desarrollo de vacuolas intracelulares pequeñas, dando ori-
gen a los términos descriptivos de tumefacción turbia y 
degeneración hidrópica (fi gura 3-7a).
Otra manifestación de daño celular subletal es el deterioro 
del metabolismo de los ácidos grasos. Las células afectadas 
acumulan lípidos dentro de vacuolas citoplasmáticas, dando 
origen al término de cambio graso, el cual se ve sobre todo 
en células que desempeñan un papel central en el metabo-
lismo de ácidos grasos, en especial en los hepatocitos (fi gura 
3-7b). Los mecanismos implicados en el cambio graso se 
presentan en la fi gura 3-8.
 Las células muertas pasan por una serie 
de cambios estructurales llamada necrosis
La lesión letal es seguida por distintos cambios estructurales en 
las células, que refl ejan la desintegración de la estructura celular 
debido a la activación de enzimas lisosómicas intracelulares. 
La disolución de las células por medio de la actividad de enzi-
mas hidrolíticas intrínsecas se denomina autólisis. La autó-
lisis acarrea cambios tanto en el citoplasma como en el núcleo 
durante la evolución de una célula necrótica, como se resume 
en la fi gura 3-9.
N
H
V
a b
Figura 3.7 Daño celular subletal. (a) Degeneración hidrópica. (b) Cambio graso. La micrografía (a) muestra un corte de hígado 
lesionado por paracuat. Células del hígado normales (N) contrastan con células lesionadas, las cuales están hinchadas, pálidas y vacuoladas 
(H). El citoplasma celular normal es rosa con un leve asomo de morado, coloración morada (basofi lia) que se debe a los ribosomas, 
principalmente en el RER. Con hinchazón del RE, los ribosomas se desprenden y reducen en número, en forma tal que el tinte citoplásmico 
morado normal se reduce. La palidez citoplásmica adicional se debe a una hinchazón progresiva del RE y la mitocondria conocido como 
tumefacción turbia, cuando es leve y degeneración hidrópica, cuando se forman vacuolas pequeñas progresivas separadas, en el 
citoplasma. Otro ejemplo de daño subletal se ve en la micrografía (b), tomada del hígado de un paciente alcohólico, la cual muestra un 
cambio graso extenso con vacuolas de grasa grandes (V) dentro de los hepatocitos. Como los solventes usados en las preparaciones 
histológicas convencionales disuelven la grasa dejando un espacio claro, el lípido puede observarse sólo mediante cortes por congelación. 
3Lesión celular y muerte
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 Descripción de varios tipos de necrosis
Se han descrito varios tipos de necrosis que refl ejan los aspectos 
microscópicos variables del tejido necrótico.
• La necrosis coagulativa consiste en tejido muerto que 
aparece fi rme y pálido, como si estuviera cocinado. En 
áreas de necrosis con coagulación, gran parte del 
contorno celular y estrucctura del tejido todavía puede 
discernirse histológicamente, aunque las células estén 
muertas. Es probable que este tipo de respuesta ocurra 
porque las células afectadas tienen pocos lisosomas para 
ocasionar una desintegración completa de las proteínas 
celulares. La causa más común de este modelo de 
necrosis es la oclusión del riego sanguíneo a un tejido 
(fi gura 3-10a). Las proteínas liberadas de las células 
muertas pueden ingresar a la sangre (fi gura 3-11).
• La necrosis con licuefacción o colicuativa, describe 
tejido muerto que se presenta semilíquido, como 
resultado de la disolución del tejido por acción de 
enzimas hidrolíticas. Los tipos más comunes de 
lesiones que conducen al modelo de licuefacción son la 
necrosis en el encéfalo por causa de oclusión arterial 
(infarto cerebral, fi gura 3-10b) y la necrosis causada 
por infecciones bacterianas. En el encéfalo, el enorme 
contenido lisosómico de las neuronas, junto con la 
falta relativa de proteínas estructurales extracelulares 
(reticulina y colágeno), conducen a la pérdida rápida 
• El daño subletal es recuperable, la necrosis no lo es.
• El signo visible más temprano de daño, tanto letal 
como subletal, es el daño ultraestructural de la 
mitocondria.
• El daño subletal puede después como hinchazón 
de organelos celulares (degeneración hidrópica).
• El cambio graso es una manifestación de deterioro 
subletal del metabolismo, y es común en el hígado.
Cambio graso
inanición
de diabetes
aumento
de abasto 
de FFA
aumento de 
esterificación
de FFA a 
triglicérido
disminución
de
oxidación
de FFA
reducción de 
disponibilidad
de
apoproteína
Deterioro de 
la salida de 
triglicérido por vía 
de lipoproteínas
etanol
toxinas
desnutrición
proteínica 
hipoxia
Figura 3.8 Cambio graso. Esta es una manifestación del 
desequilibrio metabólico subletal, que se ve en ciertas células que 
tienen un alto contenido continuo de lípido, como parte de sus 
requerimientosmetabólicos normales. Este cambio suele verse en el 
hígado, pero también puede presentarse, con menos frecuencia, en 
el miocardio y en los riñones. Las causas comunes del cambio graso 
son toxinas (en particular alcohol e hidrocarburos como el 
cloroformo), hipoxia crónica, y diabetes mellitus. El deterioro del 
metabolismo de los ácidos grasos lleva a la acumulación de 
triglicéridos (grasa), que forma vacuolas en células.
 Hay cuatro razones metabólicas importantes para la 
acumulación de triglicéridos en las células:
• Aumento en el desplazamiento de ácidos grasos libres (FFA) 
y captación hacia el interior de las células (diabetes mellitus y 
privación nutricional).
• Aumento en la conversión de ácidos grasos a triglicéridos 
(alcohol).
• Oxidación reducida de triglicéridos a acetil-CoA (hipoxia y 
toxinas, con inclusión de etanol).
• Defi ciencia de proteínas aceptoras de lípidos, impidiendo la 
salida de triglicéridos formados (tetracloruro de carbono y 
desnutrición proteínica). El cambio graso es reversible si se 
elimina la causa. Puede asociarse con otros tipos de lesión 
subletal en las células.
Puntos clave 
del daño subletal
• La intensa eosinofi lia de la célula muerta se debe a 
la pérdida de RNA y proteínas de coagulación.
• Los núcleos sufren fases de picnosis, cariorrexis y 
cariólisis, dejando una célula encogida, desprovista 
de núcleo.
• Pueden liberarse proteínas a partir de las células 
muertas y detectarse en la sangre al diagnóstico.
Puntos clave
Necrosis
3 PATOLOGÍAPatología clínica
26
de la estructura hística y a la licuefacción, cuando se 
realiza la liberación de la enzima lisosómica. En la 
infección bacteriana, los microorganismos atraen 
neutrófi los al área, los cuales luego liberan hidrolasas 
neutrófi las que causan licuefacción. 
• La necrosis caseosa se refi ere a tejido muerto que es 
blando y blanco, y que semeja queso crema. Con este 
tipo de necrosis, las células muertas forman una masa 
proteinácea amorfa, pero, en contraste con la necrosis 
con licuefacción, no puede distinguirse alguna estructura 
histológica original. Esta forma de necrosis se asocia de 
manera invariable a tuberculosis (fi gura 3-10c).
• La necrosis gomosa describe tejido muerto que es 
fi rme, con consistencia de caucho. Como sucede con la 
necrosis caseosa, las células muertas forman una masa 
proteinácea amorfa en la cual no puede reconocerse la 
núcleo picnótico
fragmentos cariorréxicos 
del núcleo
a y b. Con la tinción de hematoxilina 
y eosina, la célula normal tiene a 
menudo un núcleo abierto con un 
nucléolo visible (N). El citoplasma es 
de color rosa pálido, con un asomo de 
morado por el RNA celular, sobre 
todo en el retículo endoplasmático 
rugoso. Si ha habido una lesión 
subletal, puede verse la vacuolación 
citoplasmática.
c y d. La célula necrótica temprana 
muestra encogimiento y aumento de 
la eosinofilia citoplasmática(tinción 
rosa). Hay pérdida de RNA 
citoplasmático, dando lugar a falta de 
tinte morado en el citoplasma. El 
núcleo (N) se hace pequeño e 
intensamente basófilo (tinción 
morada) llamado picnosis, que indica 
cese de transcripción de DNA. 
e y f. El proceso de necrosis continúa 
con la fragmentación del núcleo a 
varios fragmentos pequeños (K), 
causada por las nucleasas, en un 
proceso llamado cariorrexis. La célula 
permanece pequeña y eosinófila, y 
puede comenzar a mostrar 
irregularidades en el contorno que 
reflejan desintegración de la 
membrana.
g y h. La necrosis continúa con 
disolución completa del núcleo 
llamada cariólisis, que deja a la célula 
necrótica como una masa de proteína 
parcialmente desnaturalizada, que 
aún tiene el contorno de una célula 
normal. El citoplasma es 
intensamente eosinófilo y contrasta 
de manera notable con la célula 
normal que se muestra en (a)
a b
dc
e f
hg
N
N
N
N
K
K
Figura 3.9 Eventos celulares 
en la necrosis. Estos cortes son 
de una persona intoxicada con 
paracetamol, una toxina 
hepática. Muchos de los 
cambios que se ven en la 
necrosis son causados por 
acción de hidrolasas 
lisosómicas, que son liberadas 
hacia el interior de la célula 
cuando se pierde la integridad 
de la membrana.
 El núcleo de una células 
necrótica se vuelve al principo 
pequeño, condensado, y se tiñe 
de forma intensa con 
hematoxilina (basófi lo), aspecto 
que se denomina picnosis. A 
continuación, el núcleo 
picnótico se fragmenta en 
varias partículas, cambio 
conocido por cariorrexis. La 
desintegración completa, o 
cariólisis, se presenta luego
 Cuando en tejido se lesiona 
en esta forma, las defensas 
tisulares se activan para limitar 
el daño y restaurar la función de 
los tejidos (Capítulo 4).
Varios tipos de necrosis son identifi cables:
• El tipo más común es la necrosis con coagulación 
causada por la oclusión del riego sanguíneo.
• La necrosis con licuefacción se ve en el encéfalo y 
en las infecciones.
• La necrosis caseosa se observa en la tuberculosis.
• La necrosis gomosa se presenta en la sífi lis.
• La necrosis fi brinoide se encuentra en las paredes 
vasculares en la hipertensión y la vasculitis.
Puntos clave 
Tipos de necrosis
3Lesión celular y muerte
27
a b
d e f
c
F
N
T
T
N
T
G
Figura 3.10 Tipos de necrosis de los tejidos. (a) Necrosis con coagulación: riñones. (b) Necrosis con licuefacción: encéfalo. (c) 
Necrosis caseosa: riñones. (d) Necrosis gomosa: hígado. (e) Necrosis hemorrágica: testículos. (f) Necrosis fi brinoide: arteria. La 
micrografía (a) es un ejemplo de necrosis con coagulación en un área renal muerta debido a interrupción de su riego sanguíneo (infarto). 
Los contornos de los glomérulos (G) y túbulos circundantes (T) son reconocibles, a pesar de que todas las células están muertas. La 
micrografía (b) muestra licuefacción en un infarto encefálico. En contraste con (a) no se ha preservado estructura tisular residual. El área 
necrótica del encéfalo se ha transformado en una masa semilíquida de proteínas con macrófagos fagocíticos. La micrografía (c) muestra un 
área de necrosis caseosa de un riñón infectado con Mycobacterium tuberculosis. El área necrótica (n) es homogéneamente rosa y 
comparada con (a), no tiene semejanza con la estructura renal subyacente. Este modelo también se ilustra en el Capítulo 4.
 La micrografía (d) presenta un área de necrosis gomosa (N), en el hígado de un paciente con sífi lis causada por una infección de larga 
duración por la espiroqueta Treponema pallidum. La micrografía muestra un área de necrosis hemorrágica testicular causada por torsión 
(retorcimiento) del testículo, en el extremo del cordón espermático, en forma que se interrumpe el retorno venoso. Esto conduce a una 
isquemia del testículo al inundarse masivamente con sangre que no puede escapar. La micrografía (f ) muestra un vaso con necrosis 
fi brinoide. La pared del vaso afectado es sustituida por material de tinción rosa brillante (F). En este caso, el daño de los vasos se debió a 
hipertensión intensa.
3 PATOLOGÍAPatología clínica
28
estructura histológica original. No obstante, el tipo 
gomoso está restringido a la descripción de la necrosis 
en la infección producida por espiroquetas, o sífi lis 
(fi gura 3-10d).
• La necrosis hemorrágica describe tejidos muertos que 
están cubiertos con eritrocitos extravasados. Este tipo de 
necrosis se observa cuando la muerte celular se debe al 
bloqueo del drenaje venoso de un tejido, lo que conduce 
a una acumulación masiva de sangre y a la defi ciencia de 
perfusión arterial subsecuente (fi gura 3-10c).
• La esteatonecrosis se presenta como focos de material 
amarillo duro, que se observan en tejido adiposo 
muerto. Esta reacción puede producirse después de la 
liberación de enzimas pancreáticas hacia la cavidad 
peritoneal, luego de la infl amación del páncreas (pag. 
302). También se presentarse después de un 
traumatismo en tejido graso, como sucede en la 
glándula mamaria (pág. 441).
• La necrosis fi brinoide es un término utilizado para 
describir el aspectohistológico de arterias en casos de 
vasculitis (infl amación primaria de vasos) e 
hipertensión, cuando se deposita fi brina en la pared 
vascular necrótica lesionada (fi gura 3-10f).
 La apoptosis es un proceso celular 
fundamental que sirve varias funciones vitales
La investigación del proceso de muerte celular programada 
que conduce a la apoptosis, se ha convertido en una de las 
grandes áreas de la biología celular durante los últimos años. 
Se considera que este proceso de eliminación de células es 
uno de los más fundamentales en la biología celular y que 
es el mecanismo principal de muerte celular en varios pro-
cesos o enfermedades importantes:
• Eliminación del exceso de células en la embriogénesis, 
por ejemplo, en la separación de dedos o en la creación 
de la luz intestinal.
• Desecho de células después de la suspensión de una 
estimulación hormonal de crecimiento, como tejidos 
sensibles al estrógeno en el aparato reproductor femenino. 
• Selección clonal de linfocitos en la inducción de 
autotolerancia en el desarrollo.
• Eliminación de células en tejidos que requieren de 
intenso recambio celular, como en el recubrimiento de 
células epiteliales del intestino.
• Muerte de células infectadas por células T citotóxicas.
• Eliminación de células con lesión del DNA adquirida por 
medio de infección viral, radiación o agentes citotóxicos. 
• Desecho de células neoplásicas en tumores.
• Muerte de células nerviosas en enfermedades 
neurodegenerativas, como la de Alzheimer.
Los cambios estructurales en la apoptosis se resumen en la 
fi gura 3-12.
 La apoptosis tiene cuatro fases: de inducción, 
efectora, de degradación y de fagocitosis 
La terminología en la biología de la apoptosis es rica en 
analogías, que se escuchan con mucha frecuencia en los 
juegos de espada y brujería, tales como ejecutor, espada de 
ejecutor, dominio de muerte, y genes llamados reaper y 
grim. Hasta el momento, los jugadores clave en la muerte 
celular parece ser un grupo de procesos con especifi cidades 
defi nidas, llamados caspasas, y factores que se asocian o 
son liberados por la mitocondria. Las caspasas son una fami-
lia de proteasas que contienen cisteína en sus sitios activos 
y desintegran proteínas adyacentes a residuos de aspartil. 
Las caspasas suelen encontrarse en las células como proen-
zimas, las que son activadas por otras caspasas formando 
una cascada amplifi cadora.
La apoptosis se puede dividir en cuatro fases:
• Fase de inducción/señalamiento: el inicio de la 
apoptosis se desencadena por dos diferentes vías 
convergentes: la vía extrínseca o mediada por receptor, y 
la vía intrínseca o mitocondrial. Las señales inductoras 
Las proteínas liberadas a la circulación serán utilizadas 
para el diagnóstico.
Cuando las células mueren, algunas de sus proteínas y 
enzimas que son liberadas, pueden ser detectadas en la 
sangre.
Por lo tanto, su presencia se utiliza en la práctica clínica 
para determinar si un tipo de tejido o célula ha sido 
dañado por la enfermedad.
Para propósitos de diagnóstico, la proteína debe ser 
restringida a un tipo celular y por lo general, debe estar 
presente en la sangre en una baja concentración, de 
modo que pueda ser detectada una elevación después del 
daño celular.
Estudios de laboratorio
Figura 3-11 Proteínas usadas en el diagnóstico de lesión 
tisular en análisis de sangre.
Célula lesionada Incremento enzimático 
en la sangre
Músculo cardiaco Troponina T cardiaca
Cinasa de creatina
Hepatocito Transaminasa alanina (ALT)
Transaminasa aspartato (AST)
Músculo estriado Cinasa de creatina 
(isoforma MM)
Páncreas exocrino Amilasa
3Lesión celular y muerte
29
de muerte y las señales de supervivencia celular, que 
chocan con una célula son integradas y, cuando las señales 
de muerte son dominantes, se activan los sistemas 
moleculares que desencadenan la apoptosis. 
 Es importante el hecho de que la supervivencia celular es 
posible, aun en presencia de señales que por lo regular 
causarían la muerte siempre que las señales de 
supervivencia celular tengan proteínas inducidas con 
efectos antiapoptósicos. La más estudiada de esta clase de 
proteínas antiapoptósicas se llama Bcl-2, la cual, si está 
presente en grandes cantidades, evita que la célula se altere 
a sí misma hacia una muerte apoptósica, inhibiendo el 
complejo de activación mitocondrial. La actividad de la 
Bcl-2 es regulada, en sentido descendente, por la vía de 
estrés de cinasa (Capítulo 2), que es un mecanismo de 
regulación del umbral en el cual se activa la apoptosis.
• Fase efectora: una célula está destinada a morir por 
medio de la actividad que ha sido denominada vía del 
ejecutor. Este es el punto sin retorno para la célula, 
después del cual está irreversiblemente destinada a 
morir. Evidencia creciente indica que la permeabilidad 
de la membrana mitocondria es la que actúa, como 
factor de toma de decisiones, en la muerte celular. Si la 
membrana mitocondrial se vuelve permeable, penetran 
al citosol, desde la mitocondria, factores que causan 
apoptosis
pérdida de microvellosidades y uniones
cambios
nucleares
cuerpo apoptósico
cuerpo apoptósico
fagocitosis
fragmentación
Las células normales están dispuestas en 
contacto estrecho entre sí y por uniones 
celulares. En etapa temprana del proceso de 
apoptosis, hay una síntesis de enzimas 
necesarias para causar la disolución celular, 
pero esto no se asociado con cambios 
estructurales. Durante la fase de señalamiento 
de la apoptosis, la entrega de diferentes vías es 
integrada para decidir un destino de 
vida/muerte para la célula.
En la fase de ejecución de la apoptosis, las 
nucleasas causan cambios estructurales 
profundos. Las células apoptósicas pierden 
especializaciones de superficie y uniones, 
encogiéndose en tamaño. La cromatina nuclear 
se condensa debajo de la membrana nuclear. En 
contraste con la necrosis (Capítulo 3), los 
organelos celulares permanecen normales. Las 
enzimas endonucleasas rompen los cromosomas 
en fragmentos de nucleosoma individuales. 
En la fase de degradación, hay descomposición 
de la célula en varios fragmentos, conocidos 
como cuerpos apoptósicos. También ocurre 
fragmentación nuclear. Cada fragmento 
contiene mitocondria viable y organelos 
intactos. El proceso tarda sólo unos cuantos 
minutos. La membrana celular muestra cambios 
en su contenido lípido y fija proteínas a su 
superficie exterior.
En la fase fagocítica, los fragmentos 
apoptósicos son reconocidos por células 
adyacentes que las ingieren mediante 
fagocitosis para su destrucción. Algunos 
fragmentos degeneran en forma extracelular, 
mientras que otros son ingeridos por células 
fagocíticas locales que no se muestran en este 
diagrama 
Figura 3.12 Apoptosis. La apoptosis de células es un proceso programado y dependiente de energía, diseñado en específi co para 
suspender células y eliminarlas. El modelo controlado de muerte celular, llamado muerte celular programada, es muy diferente al que 
ocurre como resultado de un estímulo lesivo intenso a las células (expuesto en el Capítulo 39).
3 PATOLOGÍAPatología clínica
30
• Fase de degradación: los sistemas enzimáticos son 
activados, lo que produce las características bioquímicas 
y estructurales de la apoptosis. Las principales enzimas 
son las proteasas llamadas caspasas. El término caspasa 
se refi ere a la especifi cidad de las proteasas; ‘c’ se 
refi ere a proteasa de cistina, ‘asp’ a la desintegración de 
un residuo de aspartato en la proteína blanco. Los 
sistemas enzimáticos que son activados desdoblan o 
entrecruzan proteínas, degradan DNA, exponen 
fosfatidilserina a la membrana celular exterior y 
producen cambios morfológicos en la célula, que ahora 
se consideran clásicos en la muerte celular apoptósica.
• Fase fagocítica: los fragmentos celulares producidos 
por el proceso apoptósico son reconocidos por células 
macrofágicas y otras células fagocíticas y son 
englobados. La expresión de fosfatidilserina en la 
membrana celularexterior y la fi jación de 
trombospondina en la superfi cie celular facilitan el 
reconocimiento fagocítico específi co por otras células. 
Este aspecto de la apoptosis permite el retiro de células 
muertas sin promover una respuesta infl amatoria: las 
células muertas se elimina sin problema y con 
alteración mínima de células adyacentes.
 La apoptosis puede iniciarse por activación de 
un receptor de superfi cie, lesión de membrana 
celular, daño mitocondrial directo o lesión 
irreparable de DNA
Hay cuatro sistemas principales, considerados como especí-
fi camente pertinentes, para el desencadenamiento de muerte 
celular apoptósica en patología humana (fi gura 3-13).
1. Vía de transducción de señal: la fi jación de ligandos 
específi cos receptores de la superfi cie celular 
desencadena una cascada de transducción de señal que 
activa caspasas iniciadoras. Los receptores tienen 
‘dominios de reconocimiento de muerte’ 
citoplasmáticos, que interactúan con dominios de 
muerte homólogos sobre las llamadas proteínas 
adaptoras, llevando la señal a las partes iniciadoras de 
la vía apoptósica. Los ejemplos incluyen:
• Apoptosis mediada por ligando Fas-Fas, éste elimina 
ciertas clases de linfocito del sistema inmunitario y causa 
la muerte de células blanco por células T citotóxicas.
• Apoptosis de células inducida por citocina, como se 
ve en la apoptosis mediada por el receptor del factor 
de necrosis tumoral (TNFR).
2. Vía del daño celular: la lesión celular inicia apoptosis 
causando cambios en la permeabilidad de la membrana 
mitocondrial, activando caspasas y causando apoptosis. 
Los ejemplos incluyen:
• Daño mediado por radical libre.
• Anoxia celular.
• Niveles intracelulares altos de calcio libre.
• Muerte celular mediada por perforina/granzima-B, 
causada por muerte celular mediada por linfocito T 
citotóxico.
3. Vía de daño de DNA/p53-p73: el daño del DNA da 
lugar a la acumulación de proteína p53 en la célula, lo 
que facilita la reparación del DNA. Si esto no tiene 
éxito, el sistema p53 modula factores de transcripción 
que favorecen la apoptosis. Los ejemplos incluyen:
• Muerte celular apoptósica después de un daño de 
DNA inducido por radiación.
señales
de muerte
mitocondria
señal de muerte 
del sistema p53
daño del DNA APOPTOSIS
activación de 
caspasas
efectoras
activación de 
caspasas
iniciadoras
AIF
citocromo C
cascada de 
caspasa
cascada
de caspasa
regulación
descendente
de Bcl-2
retroalimentación
de amplificación
vía de señal de transducción
retroali-
mentación
de
amplificación
vía del daño
ceramida
1
2
4
3
esfingomielinasa
• cambio de permeabilidad 
 de la membrana
• liberación de factores 
 pro-apoptósicos
• Bcl-2, Bax modulados
Figura 3.13 Panorama general del 
proceso apoptósico que muestra 
factores de iniciación.
3Lesión celular y muerte
31
• Muerte celular apoptósica inducida por fármacos 
quimioterapéuticos antitumorales.
4. Vía de daño de la membrana celular: la lesión de la 
membrana celular produce la activación de la enzima 
esfi ngomielinasa, generando ceramida. La ceramida, 
entonces, señala otros eventos intracelulares, 
conduciendo a apoptosis. 
Los ejemplos incluyen:
• Muerte celular apoptósica causada por daño 
molecular inducido por radiación.
• Muerte celular apoptósica después de daño de la 
membrana inducido por radical libre.
 Las enzimas caspasas que intervienen en la 
apoptosis se pueden dividir en dos grupos: 
iniciadores y efectores, análogos a ejecutor 
y espada del ejecutor
Las caspasas existen en forma inactiva en el citosol de la 
mayor parte de las células como procaspasas y requieren 
desdoblamiento para su activación. Las caspasas pueden 
ocasionar la activación de otras caspasas, lo que conduce a 
la idea de una cascada de activación, análoga a la que se 
encuentra en la cascada de coagulación de la sangre. Se cree 
que el papel que desempeñan las caspasas es doble:
• En ciertas situaciones, la activación específi ca de la 
caspasa es la señal que lleva a una célula a una muerte 
celular apoptósica (actuando como la señal del ejecutor). 
Éstas se llaman caspasas iniciadoras o anteriores al 
fl ujo (en especial las caspasas 2, 8, 9 y 10). De ellas, la 
más estudiada es la caspasa 9 que es activada en la 
superfi cie mitocondrial, como parte de un complejo 
proteínico que también involucra al factor 1 activador de 
la apoptosis de la proteína mitocondrial (apaf-1), y al 
citocromo C (fi gura 3-15). La caspasa 8 es activada por 
señales de receptores de citocina adyacentes, los que, a 
su vez, son activados por sustancias fi jadoras como el 
ligando Fas y el factor de necrosis tumoral (TNF). Las 
caspasas 8 y 9 participan en la activación de la caspasa 3.
• En todos los casos de apoptosis, caspasas específi cas son 
las proteasas que realizan la degradación estructural de 
la célula para dar lugar a las características morfológicas 
y bioquímicas de la apoptosis (actuando como la espada 
del ejecutor). Éstas se conocen como caspasas efectoras 
o posteriores al fl ujo (caspasas 3, 6 y 7). La activación 
de la caspasa 3, por ejemplo, degrada sustratos del tipo 
de las proteínas citoesqueléticas, proteínas de envoltura 
nuclear, proteínas de señalamiento celular y enzimas de 
reparación de DNA. Por tanto, la activación de la 
caspasa 3 por caspasas iniciadoras (como las caspasas 8 o 
9) produce disolución de la membrana nuclear, 
desintegración del DNA nuclear, inhibición de la 
comunicación intercelular e intracelular y, por último, 
englobamiento de la célula (fi gura 3-12).
Para complicar aún más este asunto, algunas caspasas 
pueden ser proteasas iniciadoras en algunos tipos celulares, 
pero proteasas efectoras en otros tipos de células.
Además, en algunos sistemas, ciertas señales reguladoras 
de muerte parecen actuar de manera independiente en la 
cascada de activación de la caspasa, llevando a las células a 
la muerte en ausencia de activación de caspasa ‘anterior al 
fl ujo’. Aunque la señal ejecutora ‘anterior al fl ujo’ no está 
relacionada con caspasas, la espada del ejecutor actúa por 
la vía de activación de caspasa efectora ‘posterior al fl ujo’.
 En muchos sistemas celulares, el daño 
mitocondrial puede desencadenar el punto sin 
retorno en la apoptosis
En la actualidad, se sabe que proteínas liberadas de la mito-
condria son vitales en la iniciación de la apoptosis. Se ha 
sugerido que la integridad de los sistemas de la membrana 
mitocondrial es el factor que decide el destino de una 
célula: supervivencia o muerte. En el estudio de la apopto-
sis se ha encontrado que la capacidad de la mitocondria 
para mantener un potencial transmembrana, a través de sus 
sistemas de membrana, se deteriora antes de que sean acti-
vadas caspasas efectoras después del fl ujo (fi gura 3-14).
Debido a la participación central desempeñada por la 
apoptosis, observada en muchos procesos patológicos, la 
identifi cación de las células apoptósicas se ha convertido 
en un aspecto importante de la investigación de la 
patogenia de las enfermedades. El reconocimiento de la 
apoptosis se puede lograr con varias técnicas:
• La morfología convencional, con el uso de microscopia 
de luz, o más de manera más específi camente 
mediante microscopia electrónica, revelará detalles 
característicos de apoptosis.
• Si se extrae DNA de tejidos y se practica electroforesis con 
gel de agarosa, se ve luego un patrón de escalera que 
corresponde a la desintegración del DNA a nucleosomas, 
por endonucleasas relacionadas con la apoptosis.
• La actividad de la endonucleasa produce rupturas en el 
DNA de doble tira, lo cual puede detectarse en cortes 
de tejidos mediante la técnica de túnel.
• Puede usarse la inmunohistoquímica con 
trasglutaminasa, para identifi car células en el estado 
efector de la apoptosis.
• Se puede usar la inmunohistoquímica con anexina V 
sobre la superfi cie celular, para identifi car células que 
están en suspensión, por ejemplo, células en cultivo 
con el uso de citometría de fl ujo.• En la actualidad, se dispone de anticuerpos de la mayor 
parte de las enzimas caspasas, y ahora puede 
investigarse la activación de componentes individuales 
de la cascada apoptósica con inmunohistoquímica.
• La inmunohistoquímica también puede usarse para 
detectar activación de factores reguladores, como Bc-2, 
Bax, Bad y Bc-XL.
El reconocimiento de la apoptosis en 
estudios de laboratorio es importante 
en la investigación biológica
3 PATOLOGÍAPatología clínica
32
La pérdida del potencial mitocondrial se relaciona con la 
abertura de un enorme canal de iones compuesto, que se 
extiende tanto al interior como al exterior de las membranas 
mitocondriales, llamado complejo de poros de transición de 
permeabilidad (PTPC y conocido también como ‘megaca-
nal’ mitocondrial. Esta abertura conduce a la liberación de 
material desde la mitocondria hasta el interior del citosol.
Moléculas importantes liberadas incluyen al citocromo C 
(activa caspasas después del fl ujo formando un apopto-
soma) y al factor iniciador de la apoptosis (AIF), que es un 
factor activador de la caspasa (fi gura 3-14).
Un hecho importante es el que ciertas proteínas asocia-
das con la mitocondria pueden regular el proceso de apop-
tosis. Bcl-2 y Bcl-XL son proteínas que previenen la abertura 
del megacanal, y estabilizan proteínas, como la Apaf-1; por 
tanto, estas proteínas son protectoras contra la apoptosis. 
En contraste, las proteínas Bax y Bad, relacionadas con la 
mitocondria, sirven para promover la apoptosis induciendo 
la abertura del megacanal. 
Se ha sugerido que algunas caspasas activadas pueden 
actuar causando daño mitocondrial; amplifi cando, en esa 
forma, una cascada de muerte celular que involucra tanto 
la activación de la caspasa transducida por señal, como la 
activación de la caspasa mitocondrial-apoptosoma.
El daño mitocondrial directo, por ejemplo el causado por 
toxinas, radicales libres o anoxia, puede producir la aber-
tura del megacanal, liberándose factores mitocondriales 
que activan la muerte celular apoptósica. Aunque las cas-
pasas efectoras (posteriores al fl ujo) son activadas, no se 
requiere la entrada de caspasas de iniciación (anteriores al 
fl ujo) para desencadenar la muerte celular apoptósica.
Por tanto, al parecer factores que infl uyen sobre la per-
meabilidad de la membrana mitocondrial son importantes en 
la regulación de la apoptosis en la célula. Factores proapop-
tósicos aumentan la permeabilidad y permiten la liberación 
de citocromo C y el factor iniciador de la apoptosis, mientras 
que factores antiapoptósicos retiran proteínas vitales y preser-
van la integridad de la membrana mitocondrial.
En los casos de una lesión subletal, la mitocondria puede 
aumentar o disminuir en número, como se ve en la hipertrofi a 
y la atrofi a, respectivamente; puede experimentar cambios 
en forma, de la cual la megamitocondria es un ejemplo que 
se observa en la enfermedad hepática alcohólica, o puede desa-
rrollar anormalidades ultraestructurales, como las inclusiones 
típicas y anormalidades de los cristales que se ven en las 
miopatías mitocondriales (fi gura 21-53).
La espada del ejecutor de la apoptosis puede 
activarse por proteína derivada del 
rompimiento de la mitocondria 
El citocromo C y una proteína llamada factor iniciador de 
la apoptosis (AIF), derivados ambos de la mitocondria, son 
activadores potentes de las caspasas efectoras o ‘posteriores 
al fl ujo’. El citocromo C forma un complejo con otras 
proteínas para dar origen a un activador de cascada de cas-
pasa importante, denominado apoptosoma.
Parece ser que un evento crucial en la activación de las 
caspasas posteriores al fl ujo, a través de la formación del 
apoptosoma, es la disponibilidad del citocromo C en el citosol. 
La proteína Bcl-2 (un factor anti-apoptósico) secuestra 
citocromo C y previene que active la apoptosis por la vía de 
la apoptosoma. Esto explica, en parte, la razón por la cual 
los niveles altos de expresión de Bcl-2 protegen a las células 
contra la muerte celular apoptósica. La Bcl-w quizá tam-
bién tiene efectos antiapoptósicos, secuestrando el factor 
de activación de la proteasa proapoptósica, Apaf-1, estabi-
lizando la membrana mitocondrial y también antagoni-
zando la abertura del megacanal mitocondrial.
 Fragmentos apoptósicos son reconocidos por 
receptores en células fagocíticas
Los fragmentos celulares generados por los procesos apoptó-
sicos se caracterizan por un cambio en la composición lípida 
de la membrana celular exterior, con el paso de fosfatidilserina 
desde la hojuela interior hacia la superfi cie exterior.
La vitronectina y la trombospondina se fi jan a la superfi cie 
de las células apoptósicas, y estas proteínas son reconocidas 
por células fagocíticas, como los macrófagos y conducen al 
englobamiento de restos apoptósicos. Este mecanismo de 
eliminación no induce mediadores proinfl amatorios y por 
ende, no produce una respuesta infl amatoria con el infi l-
trado celular típico visto en áreas de necrosis tisular.
AIF
citocromo C
membrana 
exterior
Bcl-2
Bcl-XL
Bax
Bad
‘megacanal’ de 
complejo de PTPC
espacio
intermembranoso
membrana 
interior
activación 
de caspasa
mitocondria
-
+
Figura 3.14 La integridad mitocondrial es un factor clave en la apoptosis.
3Lesión celular y muerte
33
Las vías de señalamiento de la apoptosis se 
caracterizan por varios puntos de ramifi cación 
y convergencia
En la fi gura 3-15 se resumen los eventos en la apoptosis. 
Puede verse que hay varios puntos de ramifi cación y con-
vergencia en las cuatro vías importantes implicadas en este 
proceso. Es importante que, en varios puntos, se encuen-
tran intervienen factores mitocondriales, caspasas, ceramida 
y radicales libres.
• La vía de transducción de señal, activada por fi jación a 
un ligando en la superfi cie celular receptora, induce 
apoptosis por activación directa de caspasas iniciadoras, 
y también actúa modulando factores proapoptósicos y 
antiapoptósicos de la familia de la Bcl-2.
• La lesión del DNA activa al sistema p53, lo cual regula 
el equilibrio entre los factores proapoptósicos y 
antiapoptósicos que causan la muerte celular. El 
sistema es importante, pues elimina células con daño 
del DNA irreparable. La falla de este sistema conduce 
a la generación de tumores (Capítulo 6).
• El daño directo de los tejidos por medio de varios 
mecanismos, en especial relacionados con la generación 
de radicales libres, induce apoptosis, aumentando la 
permeabilidad de la mitocondria y liberando factores 
proapoptósicos hacia el interior de la célula, que 
activan la rama efectora del sistema apoptósico de 
enzima de caspasa.
• La membrana plasmática, lesionada por una variedad 
de estímulos, que incluyen la radiación, activa la 
esfi ngomielinasa y genera ceramida a partir de los 
lípidos de la membrana. La ceramida es, entonces, 
capaz de iniciar apoptosis. 
 La lesión del DNA causa daño subletal 
después del evento
Ciertos agentes lesivos, sobre todo radiación, lesionan el 
aparato genético de las células, dando lugar a un funciona-
miento genético anormal. Puede ser que esto no se mani-
fi este como una disfunción celular inmediata, pero puede 
predisponer a las células afectadas a problemas posteriores.
• Es posible que la división celular no sea efi caz para la 
reparación del daño, causando una reparación 
defi ciente en los tejidos lesionados (Capítulo 4). 
• Las mutaciones en el DNA pueden predisponer al 
desarrollo de tumores, como cánceres (Capítulo 6).
• El daño en el DNA, inducido con la radiación, puede 
ser desencadenado para ingresar a la vía apoptósica de 
muerte celular. 
 Algunas células son sensibles a la lesión, 
mientras que otras son resistentes
No todas las células son igual de susceptibles a los agentes 
lesivos, lo cual se ilustra por una gama de la sensibilidad 
que tienen las células después de que se suspende la oxige-
nación (hipoxia) a todo el cuerpo, como puede suceder 
después de un paro cardiaco.
APOPTOSIScascada
de
caspasa
especies de 
radicales 
libres de 
oxígeno reactivo
activación primaria 
de caspasas iniciadoras
modulación de expresión 
de proteína Bcl-2
caspasa-3
apoptosoma
esfingomielinasa
vías de lesión
ceramida
Apaf-1
citocromo C
caspasa 9
factor inductor 
de apoptosis 
(AIF)
 Aumento de la permeabilidad 
 de la membrana mitocondrial 
mediante PTPC
canal de 
PTPC
activación de 
caspasas efectoras
desoblamiento de 
las proteínas celulares
DNA celular
vía p53 de 
daño del DNA
vías de transducción 
de señal
+/-
Citocromo C
Bax
V
í
a
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 e
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n
c
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AIF
Bcl-2
Figura 3.15 Resumen del panorama general del proceso apoptósico.
3 PATOLOGÍAPatología clínica
34
• Las células más sensibles son las neuronas grandes del 
hipocampo y el cerebelo, que mueren después de sólo 
2 a 5 min de no recibir oxígeno. La hipoxia más 
prolongada lesiona la mayor parte de las células 
piramidales en la corteza cerebral.
• Las células más resistentes son los fi broblastos, los 
cuales permanecen en el área de daño tisular, aun 
después de que todas las células parenquimatosas 
especializadas se han destruido. Es posible cultivar 
fi broblastos de una persona que ha sido declarada 
somáticamente muerta durante muchas horas.
La razón por la cual algunas células son más sensibles a la 
hipoxia que otras, se basa en las capacidades metabólicas varia-
bles, de los diferentes tipos celulares, para sobrevivir a la deple-
ción del DNA y afl ujo de calcio y para amortiguar el daño 
inducido por los radicales libres. Células en aparencia similares 
también tienen diferentes capacidades metabólicas. Por ejem-
plo, los hepatocitos en la región periportal del hígado tienen 
niveles bajos de enzimas que generan metabolitos tóxicos del 
paracetamol, mientras que, en los hepatocitos centrolobulilla-
res, los niveles son altos. Esto explica la razón por la cual la 
necrosis del hígado es limitada a las células centrolobulillares 
después de la toxicidad del paracetamol. 
 El envejecimiento es una forma de 
degeneración celular que no es comprendida 
El envejecimiento está asociado con degeneración y pérdida 
de función de muchos sistemas celulares. Con el incremento de 
la edad, aumenta la incidencia de muchas enfermedades impor-
tantes, algunas de las cuales se deben tal vez a la exposición 
ambiental acumulativa a un agente causal. Sin embargo, otras 
se deben al propio proceso biológico de envejecimiento. 
Varias teorías intentan explicar el envejecimiento a un nivel 
molecular, pero ninguna lo explica por completo como un 
fenómeno biológico simple.
 A la muerte somática le sigue la autólisis 
y putrefacción
La muerte de células y de tejidos no origina la muerte inevita-
ble de un individuo. No obstante, cuando las funciones fi sio-
lógicas se deterioran en forma crítica por medio del daño 
tisular, por ejemplo, la respiración o el gasto cardiaco, se 
produce la muerte del individuo (conocida como muerte 
somática). Después de la muerte somática ocurre la muerte 
de todas las células del cuerpo y la liberación de enzimas 
lisosómicas causa la descomposición de los tejidos por autó-
lisis, la cual es similar a los eventos de necrosis. Microorga-
nismos, como los procedentes del intestino, también invaden 
los tejidos y causan una putrefacción ulterior.
La colonización de los tejidos por microorganismos des-
pués de la muerte, puede diferenciarse de la infección que 
ocurre durante la vida, por la ausencia de una respuesta 
infl amatoria en la primera.
Los procesos de autólisis y descomposición bacteriana 
pueden hacerse más lentos con la refrigeración o preserva-
ción en soluciones preservadoras. Esta es la razón principal 
para realizar la fi jación en de órganos y tejidos resecados 
quirúrgicamente en preservativos, como la solución de for-
maldehído (formalina); la morfología así se conserva y la 
autólisis se previene.
Biología celular del envejecimiento
• Envejecimiento programado. Se ha sugerido que las 
células tienen una capacidad programada para realizar 
un número limitado de divisiones (el límite Hayfl ick), 
después del cual las células no son reemplazadas y 
sobreviene atrofi a, con pérdida de función.
• Acortamiento telómero. Al dividirse las células, los 
extremos del cromosoma se acortan de manera 
progresiva debido a la replicación incompleta de los 
telómeros, induciendo fi nalmente senescencia. Algunos 
cánceres parecen reactivar la telomerasa, permitiendo la 
división ilimitada de la célula, e inmortalidad virtual.
• Defectos de reparación del DNA. Se ha sugerido que 
el envejecimiento es sólo el resultado de inefi ciencias 
conocidas de la reparación del DNA, que ocurren a un 
bajo nivel en gente normal. Con el tiempo, la 
proporción de células que llevan DNA anormal aumenta 
y se deteriora la función del tejido. Esto no sólo aplica al 
DNA nuclear, sino también al DNA mitocondrial, que 
tiene sistemas de reparación de daño mucho menos 
efi caces. Los defectos en estos sistemas se ilustran en 
los síndromes de progeria, como el de Werner. 
• Degeneración en los materiales de matriz 
extracelular. Mediante entrecruzamiento de proteínas 
se ha sugerido una modifi cación, por ejemplo, como 
glucosilación y la oxidación, como mecanismo que 
perjudica la función de células parenquimatosas 
especializadas, conduciendo a disfunción celular con la 
edad.
• Daño de radical libre. La disminución en la 
disponibilidad de sistemas de depuración de radicales 
libres es un posible mecanismo, por medio del cual el 
daño mediado por estos radicales libres se vuelve más 
signifi cativo con la edad, y comienza a causar disfunción 
celular y muerte. Esto también causaría daño al DNA, así 
como a las proteínas.
• Inefi ciencia catabólica de proteínas. Todas las células 
dependen, para su supervivencia, de sistemas efi cientes 
para eliminar elementos constitutivos dañados o 
degastados. Se ha sugerido que un contribuyente 
mayor al envejecimiento es la inefi ciencia de estos 
sistemas, lo cual conduce a disfunción celular y muerte.
• Teorías de lesiones acumuladas. Sugieren que el 
envejecimiento es el resultado de deterioros celulares 
sostenidos durante el transcurso de la vida, ya sean 
deterioro del DNA, modifi cación de proteínas, daño de 
radicales libres, o enfermedad.
	PATOLOGÍA CLÍNICA
	3. LESIÓN CELULAR Y MUERTE
	La muerte celular patológica se debe a una lesión irreversible de la célula
	La lesión celular intensa daña funciones celulares clave
	Las respuestas celulares se extienden desde cambios recuperables hasta (...)
	El daño subletal se asocia con anormalidades estructurales reversibles
	Las células muertas pasan por una serie de cambios estructurales llamada necrosis
	Descripción de varios tipos de necrosis
	La apoptosis es un proceso celular fundamental que sirve varias (...)
	La apoptosis tiene cuatro fases: de inducción, efectora, de degradación
	La apoptosis puede iniciarse por activación de un receptor de superficie, lesión de (...)
	Las enzimas caspasas que intervienen en la apoptosis se pueden dividir en dos grupos: iniciadores y (...)
	En muchos sistemas celulares, el daño mitocondrial puede desencadenar el (...)
	La espada del ejecutor de la apoptosis puede activarse por proteína (...)
	Fragmentos apoptósicos son reconocidos por receptores en (...)
	Las vías de señalamiento de la apoptosis se caracterizan por varios puntos (...)
	La lesión del DNA causa daño subletal después del evento
	Algunas células son sensibles a la lesión, mientras que otras son resistentes
	El envejecimiento es una forma de degeneración celular que no es comprendida
	A la muerte somática le sigue la autólisis y putrefacción
	FIGURAS
	Figura 3.1
	Figura 3.2
	Figura 3.3
	Figura 3.4
	Figura 3.5
	Figura 3.6
	Figura 3.7
	Figura 3.8
	Figura 3.9
	Figura 3.10
	Figura 3-11
	Figura 3.12
	Figura 3.13
	Figura 3.14
	Figura 3.15