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49 endógenos de la activación del inflamasoma son: el ATP extracelular, quizás liberado por las células muertas y transportado al citoplasma de la célula respondedora, las disminuciones del potasio intracelular provocadas por algunas toxinas bacterianas y las especies reactivas del oxígeno que se producen a menudo durante la lesión celular. El hallazgo de que muchos DAMP activan el inflamasoma ha cambiado en gran medida la compresión de ciertas enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, la gota es una enfermedad inflamatoria producida por una acumulación de cristales de urato monosódico que activan el inflamasoma, por lo que se usan antagonistas de la IL-1 para los casos de gota graves resistentes a la terapia convencional. Otro ejemplo son los síndromes autoinflamatorios que se caracterizan por una inflamación espontánea sin un desencadenante claro. Estos pacientes también pueden ser tratados satisfactoriamente con antagonistas de la IL-1. Por último, hay que destacar que la activación de la caspasa 1 por el inflamasoma puede inducir un modo fisiológico de muerte celular programada denominado piroptosis que culmina con la lisis de la célula y la liberación de contenido citosólico al medio extracelular, entre el que se incluye grandes cantidades de IL-1E e IL-18. o Receptores tipo RIG (RLR) Los RLR son receptores citoplasmáticos de ARN vírico que presentan dominios CARD y ARN-helicasa. Están presentes en casi todos los tipos celulares y les permiten responder a la infección vírica mediante el reconocimiento del ARN del virus. La señalización a través de los RLR conduce principalmente a la producción de interferones tipo I por la célula infectada, así como de otras citoquinas inflamatorias. Los dos RLR más estudiados son RIG-I (gen inducible por ácido retinoico I) y MDA5 (gen asociado a la diferenciación del melanoma 5). Ambos receptores reconocen ARN vírico de diferentes grupos de virus, pero con cierta especificidad que parece que viene determinada por la longitud del ARN vírico. RIG-1 suele reconocer el ARN bicatenario corto (menos de 1 kb), especialmente cuando contiene extremos 5’-trifosfato (que no está presente en células eucariotas), mientras que MDA5 reconoce el ARN bicatenario mayor de 2 kb. o Detectores citosólicos de ADN Los CDS son receptores ubicados en el citosol que participan en la detección de ADN intracelular y que activan rutas de señalización que inician respuestas antimicrobianas mediante la producción de interferones tipo I y la autofagia. La búsqueda de receptores citosólicos que reconocen el ADN ha implicado a un número desconcertante de genes involucrados en el reconocimiento de este ácido nucleico y en la regulación de la respuesta a IFN15. o Vía STING (stimulator of IFN genes). Concretamente, STING es una proteína transmembrana localizada en el retículo endoplásmico que activa de forma directa (receptor) e indirecta (adaptador) el ADN microbiano en el citosol. o En la vía indirecta, el ADN citosólico se une a la enzima sintasa del GMP-AMP cíclico (GASc) que sintetiza un dinucleótido cíclico llamado GMP-AMP cíclico (GAMPc) después de encontrarse con el ADN. Posteriormente, GAMPc interactuará con 50 STING que tiene la capacidad de unirse directamente a dinucleótidos cíclicos. Esta ruta de activación de STING induce la producción de interferones tipo I por la célula. o En la vía directa, STING reconoce dinucleótidos cíclicos producidos comúnmente por bacterias como segundos mensajeros. La activación de STING también estimula la autofagia celular con el objetivo de dirigir los microbios a los lisosomas para ser degradados. Otras moléculas muy importantes en la detección de ADN citosólico son los AIM2-like receptor (ALR) que, según varios autores, constituyen por sí mismos un nuevo grupo de receptores de patrones. Cada uno de estos receptores presenta un dominio PYHIN que permite las interacciones proteína-proteína y un dominio HIN-200 de unión al ADN. El miembro fundador de esta familia, AIM2 (absent in melanoma 2), interactúa con el adaptador ASC y promueve la formación del inflamasoma tras la detección de ADN intracelular. Por último, el activador dependiente del ADN de los factores reguladores del IFN (DAI) se une al ADN de varias fuentes microbianas y activa al IRF3, lo que conduce a una respuesta mediada por IFNs tipo I. Por otro lado, el DAI también puede activar NF-kB. o Otros receptores o Receptores scavenger o basureros (SR —scavenger receptors—) fueron identificados originalmente por su capacidad para reconocer y eliminar las lipoproteínas modificadas. Sin embargo, ahora se aprecia que llevan a cabo una impresionante gama de funciones, no solo debidas al amplio repertorio de receptores que constituyen esta familia, sino a su capacidad de asociarse con varios correceptores. Se expresan principalmente en células mieloides (monocitos/macrófagos y DC) pero también en ciertos endotelios y epitelios. Los SR son estructuralmente muy heterogéneos. Se subdividen en ocho clases y, aunque los miembros de cada clase comparten características estructurales, hay poca o ninguna homología entre ellos. La fusión de los SR en una superfamilia es sobre todo debida a que comparten propiedades funcionales. En general, los SR identifican y eliminan entidades indeseables mediante el reconocimiento de moléculas propias modificadas (por ejemplo, células apoptóticas, desechos ricos en mineral o proteínas dañadas) o a través del reconocimiento de moléculas no propias (por ejemplo, microorganismos o partículas extrañas). La eliminación se realiza a menudo por simple endocitosis, pero puede implicar procesos más complejos, como la macropinocitosis o fagocitosis, que requiere una elaborada transducción de señal. Otras funciones de estos receptores multifuncionales incluyen la presentación del antígeno y la adhesión celular. Al participar en el reconocimiento y la internalización de la LDL oxidada y la proteína E-amiloide, así como en el transporte de ácidos grasos, los SR han sido implicados en enfermedades tan diversas
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