FClínica 11 Clase Farmacocinética Clínica

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Farmacocinética Clínica
María Cristina Mendizabal-Farmacéutica 
Farmacocinética Clínica 
Es una Ciencia multidisciplinar
Objetivo en la práctica asistencial:
 -Individualización posológica.
 -Optimización de tratamientos.
 
 Máxima eficacia terapéutica con mínimos de efectos adversos 
 control terapéutico individualizado
Farmacocinética Clínica 
Funciones 
Diseño inicial de la posología en pacientes concretos , teniendo en cuenta: 
 -perfil cinético del fármaco
 -objetivo terapéutico buscado
 -proceso patológico tratado
 -variables demográficas, fisiopatológicas y clínicas del 
 paciente.
 -Importante en Farmacocinética Poblacional.
Farmacocinética Clínica 
Funciones 
2. Control y reajuste de la posología :
 -cuando sea necesario 
 -para individualizar la terapia 
 -se puede recurrir a control de concentraciones Plasmáticas 
 o medidas directas.
Esto último depende del fármaco , de como pueden ser cuantificados
sus efectos y de que exista o no una evidente relación entre 
concentraciones y efectos
 
 
Papel de la Farmacocinética Clínica 
en el diseño y control de la posología
-Características cinéticas del fármaco.
-Características Fisiopatológicas 
 o clínicas del paciente.
-Indicación terapéutica
Individualización Posológica 
Eficacia y Seguridad 
Farmacocinética Clínica
EFECTOS
Concentraciones
Margen terapéutico
Es la relación entre Concentración mínima tóxica y la concentración máxima efectiva.
Es el intervalo de concentraciones dentro del cual existe una alta probabilidad de conseguir eficacia terapéutica con mínima toxicidad en la mayoría de los pacientes.
Debo conocer relación entre concentraciones y efectos (terapéuticos y tóxicos )
Representación del Margen Terapéutico
Concentración Sérica 
% de Pacientes
Efectos Tóxicos
Efectos terapéuticos
100
Margen terapéutico
 50
Monitorización : ¿Cuándo se justifica ?
Margen terapéutico estrecho
Efectos de compleja evaluación 
Fármaco utilizado profilácticamente 
Efectos adversos semejantes a la enfermedad
Escasa relación dosis-concentración 
En estas situaciones es necesaria la Monitorización.
Ventana terapéutica Estrecha : ¿qué significa ?
Para FDA , significa :
 
Diferencia menor de 2 veces entre la dosis media letal y efectiva 
Una diferencia menor de 2 veces entre concentraciones mínimas tóxica y efectiva 
El uso seguro y eficaz del fármaco requiere valoración cuidadosa de la dosis y control del paciente 
Monitorización 
No se justifica:
 -Fármacos con amplio margen de seguridad.
 -Fármacos en los que sea fácil de medir la eficacia terapéutica en la practica clínica.
 -Concentración de fármaco no muestra relación previsible y continua con la intensidad y duración de los efectos farmacológicos.
 
Necesidad de Monitorización 
Margen terapéutico estrecho: se correlaciona mejor con la conc .que con la dosis. A igual dosis existen factores que afectan la conc. Ej. Insuficiencias según el paciente , sitios de infección relacionado con la enfermedad.
Variabilidad de repuesta farmacológica y clínica a igual dosis en distintos pacientes .Dada por Farmacocinética y farmacodinamia, modificadas según el paciente. 
Dosis Conc. en Fluidos Efecto farmacológico 
 FC FD
Ej. Si la respuesta es baja por baja conc.se aumenta la dosis.
Necesidad de Monitorización (continuación)
Situaciones fisiopatológicas y clínicas que modifican la farmacocinética: 
-Factores fisiológicos: edad, peso , embarazo , lactancia , genética.
-Factores patológicos: insuficiencias, neoplasias, fibrosis quística.
-Factores clínicos: Interacciones , fluido terapia, NP, Cirugías , diálisis. 
-Hábitos: tabaco , alcohol, ejercicio
Variabilidad en la respuesta a los medicamentos:
Dependiente del paciente
Adherencia al tratamiento
Edad
Herencia
Fisiopatología
Sexo
Estado Nutricional/dieta
Otros : alcohol, tabaco
Dependiente del medicamento
Formulación 
Vía de administración
Interacciones 
Metabolismo (FC)
Tolerancia (FD) 
Farmacocinética modificada
por factores fisiológicos 
Edad Pediatría: Prematuros (RNPT),
 Recién Nacidos en término.(RNT)
 Neonatos 
 lactantes 
 Niños 
 Adolescentes
 FC:+ pH gástrico ,+vaciamiento ,-secreción biliar ,
 + agua corporal total y agua extracelular = Vd. 
 - albúmina, -glucuronización ,-filtración glomerular hasta 6m.
Farmacocinética modificada
por factores fisiológicos 
EDAD Geriatría: deterioro fisiológico progresivo
 Reducción flujo sanguíneo y motilidad gastrointestinal.
 Retraso vaciamiento gástrico.
 Monitorización Disminución masa muscular, + t. adiposo.
 para fcos. de Hipoperfusión sanguínea a los tejidos.
 estrecho Disminuye la albúmina.
 margen Disminución de función hepática y renal (-Cl creatinina)
 Politerapia
Farmacocinética modificada
por factores fisiológicos 
PESO 
 Alta prevalencia entre 30 y 65 años 
 Alteraciones a nivel de la distribución: + tejido graso
 - tejido magro y agua
 + tamaño de órganos
 + volumen total de sangre
 Esto implica falta de seguridad de dosificación por peso.
 Los fcos. hidrosolubles verán su conc. Plasmática(Cp).
 Los liposolubles verán su Cp.
Peso de Dosificación (PD)
Según mayor o menor liposolubilidad del fármaco y para predecir Vd. adecuado en obesos 
 
 PD= PCI + ( FA/100) x (PCT –PCI)
PD: Peso de dosificación 
PCI : Peso Corporal Ideal 
FA: Factor adiposo (depende del fármaco).Ej. fcos polares como aminoglucósidos =40 % y para teofilina =50 % 
PCT: Peso corporal total
Farmacocinética modificada
por factores fisiológicos : Peso 
Unión a proteínas plasmáticas en Obesos
 Albúmina no se modifica
 α-glicoproteína ácida esta aumentada si el fco. se une
 a ellas , implica Cp.
Metabolismo 
 enzimas fase I y II Cp
Excreción Clearence Cp 
Farmacocinética modificada
por factores fisiológicos :Otros
Embarazo y lactancia Se verá en la unidad correspondiente
Polimorfismo enzimático en la metabolización de fármacos
 Por variabilidad genética de los distintos grupos étnicos existen:
 Metabolizadores rápidos
 “ lentos
 Falta de metabolización de determinadas sustancias.
Fármacos con Polimorfismo genético: imipramina, nortriptilina, codeína, fenitoína , isoniazida.
Factores patológicos : Insuficiencia Hepática
Origen: hepatitis, intoxicación ,alcoholismo, ancianos.
↓ Efecto de primer paso
 volumen de distribución aumentado para Drogas hidrosolubles
↓ metabolismo
↓  plasmáticas +distribución
↓ flujo sanguíneo
↓ clearence-según su extracción hepática
Dosificación: se debe disminuir entre un 10 y un 50 % aquellas dgs de alta extracción hepática, pues aumenta su t1/2. 
Ver tabla de Chid-plugh
Factores patológicos : Insuficiencia Cardíaca
Origen: Edad, IAM, angor
↓gasto cardíaco
↓ absorción gástrica ( por edema y congestión intestinal)
↓ Vd. ( Por vasoconstricción periférica)
Factores patológicos : Insuficiencia renal
Origen : DBT, HTA , sustancias nefrotóxicas.
Fácil de cuantificar por análisis bioquímicos
Alterada fase de excreción.
Alterada la fase de absorción ( por  pH ).
Alterada la fase de distribución (por edema y desplazamiento de unión a proteínas)
Factores clínicos
Hemodiálisis
Interacciones entre fármacos
Otras interacciones
Hábitos de vida
Adicciones 
Indicaciones para la monitorización	
Tipo de droga
Sospecha de subdosificación
Sospecha de toxicidad.
Riesgo de interacción
Fracaso terapéutico
Individualización de la posología en pacientes de alto riesgo.
Control de niveles séricos cuando se modifica la posología
Fármacos incluidos habitualmente en programas de monitorización
Aminoglucósidos: Gentamicina, Amikacina y Tobramicina
 Antidepresivos: Litio, tricíclicos 
 
Antiepilépticos: Fenobarbital, Valproato, Carbamazepina y fenitoína.
Cardioactivos: Digoxina, Lidocaína y Amiodarona 
 Otros: Teofilina, Metotrexato, Ciclosporina y Benzodiazepinas
Parámetros fármaco-cinéticos habitualmente alterados
	Parámetro alterado	Variación individual
Fisiológica o patológica
	Factores biofarmacéuticos o farmacológicos
	 K elim.
 t ½
 Cl T	Insuficiencia renal Trastornos de flujo (cardíacos o traumáticos). Cirrosis. Hepatitis Variaciones genéticas (a nivel de oxidación y acetilación
	Interacciones (inducción o inhibición enzimática o interacciones a nivel de la excreción renal)
	Vd	Obesidad. Gestación .Insuficiencia renal y cardíaca. Alteración de proteínas plasmáticas
	Interacciones por desplazamiento
	AUC , K abs
T máx	Biodisponibilidad. Alteraciones digestivas (malabsorción, colitis ulcerosas)
	Interacciones a nivel de absorción
Beneficios
Directos
Optimización de la terapia
Dosificación individualizada
Detección de errores
Detección de interacciones
Control de funcionalidad de órganos
Supresión de incertidumbres
Indirectos
↓ días de internación
↓ PRM
Mejores resultados
↓ $
Adicionales
Contribución a la educación sanitaria
Recopilación de datos
Investigación clínica
Desarrollo de un Estudio Farmacocinético
Estudio multidisciplinario
Lugar: Laboratorio de Farmacocinética Clínica
Funciones: 
Selección de dgs y pacientes a monitorizar
Selección de tpos de muestreo y tipos de muestra
Validación y control de las técnicas analíticas
Desarrollo de protocolos de trabajo
Programación posológica posterior
Registro de la información
Promoción de la investigación
Protocolos
Información en la hoja de protocolo:
Características biométricas del paciente
Situación clínica
Parámetros de laboratorio clínico
Hábitos de vida
Motivo de la monitorización y fco a monitorizar
Tratamiento actual con régimen posológico
Instrucciones para los tiempos de muestreo
Características de la muestra.
Espacio para el informe farmacotécnico.
Aspecto metodológico fundamental
Nº de muestras: es limitado, ( entre 1 y 3 )
Tiempo de muestreo: Al ser limitado el número de muestras, el tiempo debe ser cuidadosamente programado:
Es necesario que el fco se haya absorbido totalmente
Es necesario que haya alcanzado un estado de equilibrio estacionario en el régimen de dosificación.
Fcos para los cuales su intervalo de dosificación es mayor que su vida media: fluctúan los niveles séricos. Se debe buscar Cmín y C máx. P.e. aminoglucósidos
Menos complejo para aquellos cuyo intervalo de dosificación es menor que su vida media.
Protocolos
Información en la hoja de protocolo:
Características biométricas del paciente
Situación clínica
Parámetros de laboratorio clínico
Hábitos de vida
Motivo de la monitorización y fco a monitorizar
Tratamiento actual con régimen posológico
Instrucciones para los tiempos de muestreo
Características de la muestra.
Espacio para el informe farmacotécnico.
Procesamiento de datos
Se utilizan programas informáticos para procesar datos farmacocinéticos mediante técnicas de regresión lineal y no lineal.
Los modelos farmacocinéticos utilizados son compartimentales. Por su sencillez y buen poder predictivo.
Monocompartimental : orden 1 → el más usado.
Excepciones: fenitoína (monocompartimental no lineal).
 Vancomicina: Bicompartimental
Procesamiento de datos
Se ingresan los datos del individuo y las cc halladas. Se establece el régimen óptimo de dosificación. ( Dosis y frecuencia)
Al ser la información muy reducida , por el pequeño número de muestras, se utiliza en general el método bayesiano, en el cual se compara con parámetros farmacocinéticos de la población.
El método se basa en la teoría bayesiana (siglo XVIII) que establece que la probabilidad posterior de una hipótesis depende de la probabilidad previa a dicha hipótesis y de la incorporación de nueva información.
Procesamiento de datos
El comportamiento poblacional del fármaco en poblaciones de pacientes con carácterísticas semejantes al monitorizado constituye la probabilidad previa a la hipótesis, que se combina con información adicional aportada por los niveles séricos del fármaco en el paciente monitorizado.