Farmacologia General

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REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA
UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
PERIODO ANUAL 2016
FARMACOLOGIA 
GENERAL
	“Los pacientes reciben la medicación adecuada a sus necesidades clínicas, en las dosis correspondientes a sus requisitos individuales, durante un período de tiempo adecuado y al menor costo posible para ellos y para la comunidad”. (OMS, 1985). 
Lo contrario representa un uso “IRRACIONAL”
CAUSAS DEL USO “IRRACIONAL” DE MEDICAMENTOS:
Falta de conocimiento y habilidades diagnósticas y terapéuticas. 
Disponibilidad sin restricciones de los medicamentos. 
Exceso de trabajo del personal sanitario. 
Promoción inadecuada de medicamentos. 
CONSECUENCIAS DEL USO “IRRACIONAL” DE MEDICAMENTOS:
Desperdicio de recursos.
Mayor costo para el paciente.
Ineficacia del tratamiento.
Aumento en la incidencia de efectos adversos.
Mayor resistencia a fármacos antimicrobianos. 
USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS
Terapéutica: Parte de la medicina que se ocupa de los medios empleados en el tratamiento de las enfermedades y la forma de aplicarlos.
Farmacoterapia: Empleo terapéutico de medicamentos o fármacos. 
Farmacología: (del griego, pharmacon, fármaco, y logos, ciencia)
Ciencia que estudia las propiedades de los fármacos y sus acciones en el organismo.
Estudio de las sustancias que interactúan con los sistemas vivos a través de procesos bioquímicos, sobretodo mediante la unión con moléculas reguladoras y activadoras o por la inhibición de procesos corporales normales 
Toxicología: Rama de la farmacología que estudia los efectos indeseables de las sustancias químicas sobre los sistemas vivos.
Farmacogenética: Empleo de la información genética para explicar las diferencias interindividuales de las respuestas a los fármacos, o para individualizar las dosis de los fármacos en pacientes con polimorfismos genéticos conocidos.
CONCEPTOS BASICOS
Sustancia capaz de modificar la actividad celular.
No origina mecanismos o reacciones nuevas.
Estimula o inhibe procesos propios de la célula.
Estas sustancias pueden ser compuestos administrados para lograr un efecto terapéutico beneficioso sobre el paciente o por su efecto tóxico sobre procesos reguladores en microorganismos que infectan al paciente.
Otras denominaciones: droga, medicamento (fármaco con fines médicos).
FARMACO
DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS
Acciones del cuerpo sobre el fármaco.
Procesos que regulan la:
Absorción
Distribución
Metabolismo o biotransformación
Excreción
de los fármacos (ADME).
Importancia práctica para la selección y administración de un fármaco particular en un paciente determinado.
La comprensión y utilización de los principios farmacocinéticos incrementa la probabilidad de éxito terapéutico y puede reducir la aparición de efectos adversos.
FARMACOCINETICA
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Estudio de las relaciones cuantitativas o medibles de las transformaciones que le hace el organismo a la droga.
Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y su mecanismo de acción.
Acciones del fármaco sobre el organismo.
Relación fármaco-receptor-efecto.
Determina el grupo en el que se clasifica el compuesto.
Constituye el factor principal para decidir si el fármaco es el tratamiento apropiado para un síntoma o enfermedad particular.
FARMACODINAMIA
FARMACOCINETICA
La cantidad de fármaco en el cuerpo no permanece estática, varía.
ABSORCION
DISTRIBUCION
METABOLISMO
ELIMINACION
FARMACOCINETICA
Consiste en el desplazamiento de un fármaco desde el sitio de administración (tracto GI, músculo, piel, mucosas, pulmón etc) hasta la sangre.
Se toma en cuenta
La velocidad a la que ocurre la absorción del medicamento.
La cantidad de medicamento absorbido que alcanza la circulación sistémica.
Mecanismos de absorción:
Difusión pasiva.
Difusión facilitada.
Transporte activo.
Endocitosis.
ABSORCION
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No requiere energía.
A favor de un gradiente de concentración o electroquímico.
Difusión pasiva (no saturable). Sustancias liposolubles
Difusión facilitada (utiliza un transportador; saturable).
Transporte paracelular (importante en la filtración glomerular).
TRANSPORTE PASIVO
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LEY DE FICK
1.- Mientras mayor es el área de absorción de un órgano mayor será la cantidad de droga que se absorba.
2.- A mayor gradiente de concentración que alcance la droga en el sitio de absorción, mayor será la magnitud del paso de la droga a la sangre.
3.- El flujo sanguíneo al órgano u órganos donde la droga es absorbida es de importancia capital.
Requiere energía.
Desplazamiento contra un gradiente electroquímico.
Capacidad de saturación.
Selectividad.
Inhibición competitiva por compuestos transportados conjuntamente.
Se subdivide en:
Primario: Se enlaza directamente con la hidrólisis de ATP.
Secundario: Impulsada por el transporte de otro soluto.
TRANSPORTE ACTIVO
TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
	MECANISMO	DIRECCION	REQUIERE ENERGIA	PROTEINA TRANSPORTADORA	SATURABLE
	Difusión pasiva	A favor del gradiente	No	No	No
	Difusión facilitada 	A favor del gradiente	No	Si	Si
	Transporte activo	Contra gradiente (concentración, eléctrica)	Si	Si	Si
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Segundo nivel
Tercer nivel
Cuarto nivel
Quinto nivel
Tasa de absorción = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x Area
 Grosor
DIFUSION PASIVA
“LEY DE FICK”
A mayor área de absorción mayor cantidad de droga que se absorbe.
A mayor gradiente de concentración que alcance la droga en el sitio de absorción, mayor será la magnitud del paso de la droga a la sangre.
El flujo sanguíneo en el sitio donde la droga se absorbe es de gran importancia.
Factores determinantes de la difusión:
Diferencia de concentraciones del fármaco
Área de absorción y grosor de la membrana
Flujo sanguíneo adyacente a la membrana
Tamaño del fármaco
Liposolubilidad del fármaco
Grado de ionización del fármaco
Adolf Eugen Fick (1829-1901)
Médico Fisiólogo, Alemán
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Ley que describe la difusion de la sustancia en una membrana
Tamaño y forma molecular.
Grado de ionización (diferencia de pH a través de la membrana).
Solubilidad relativa en lípidos (variantes ionizada y no ionizada).
Enlace con proteínas séricas e hísticas.
Características del fármaco que permiten pronosticar su desplazamiento en las membranas y su disponibilidad en sitios de acción.
TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
GRADO DE IONIZACION
pKa: pH en el cual la mitad del fármaco se halla en forma ionizada.
En estado de equilibrio:
Un fármaco ácido se acumulará en el lado más alcalino de la membrana.
Un fármaco alcalino se acumulará en el lado más ácido de la membrana
Influencia del pH en la distribución de un ácido débil entre el plasma y el jugo gástrico separado por una barrera lipídica
	NO IONIZADAS	LIPOSOLUBLES. Difunden a través de membranas.
	IONIZADAS	Escasa liposolubilidad. No penetran membranas lipídicas por sí solas.
TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
GRADO DE IONIZACION
La forma sin carga es la más liposoluble:
Mayor proporción de un ácido débil se encontrará en la forma liposoluble en un pH ácido
			 HA 		A- + H+
Mayor proporción de un agente alcalino estará en su forma liposoluble en un pH alcalino.
			B + H+		BH+
		pH ácido	pH alcalino
	Fármaco ácido	Predomina la forma no ionizada (LIPOSOLUBLE)
Facilita absorción y dificulta eliminación	Predomina la forma ionizada (HIDROSOLUBLE)
Dificulta la absorción y facilita eliminación
	Fármaco alcalino 	Predomina la forma ionizada (HIDROSOLUBLE)
Dificulta la absorción y facilita eliminación 	Predomina la forma no ionizada (LIPOSOLUBLE)
Predomina la absorción y dificulta eliminación
TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
IMPORTANTE:
La alcalinización de la orina favorece la excreción de ácidos débiles (p.e.ácido acetilsalicílico, aspirina).
La acidificación de la orina favorece la excreción de bases débiles.
VIAS DE
ADMINISTRACION 
DE FARMACOS
VIAS DE ADMINISTRACION
Enteral:
Oral
Sublingual
Rectal
Parenteral
Endovenosa
Subcutánea
Intramuscular
Intraarterial
Transdérmica
Pulmonar
Aplicación local (tópica):
Piel
Mucosas:
Conjuntiva
Nasofaringe
Bucofaringe
Oido
Vagina
Otras
Area de superficie de absorción.
Flujo sanguíneo en el sitio de absorción.
Estado físico del fármaco (líquido, sólido).
Hidrosolubilidad del fármaco.
Concentración del fármaco en el sitio de absorción.
Vaciamiento gástrico.
Factores que determinan la absorción de fármacos en el tubo digestivo
ABSORCION GASTROINTESTINAL
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La absorción describe el paso de un fármaco desde el tracto gastrointestinal, músculo, piel, mucosa bucal, pulmón etc. hacia la sangre.
Toma en cuenta	a. La velocidad a la que ocurre la absorción del medicamento, y b. La cantidad de medicamento absorbido que alcanza la circulación sistémica.
Los fármacos ácidos débiles se absorben mejor en el estómago (pH: 1-2) que en el duodeno-yeyuno (pH: 3-6) y viceversa para las bases débiles.
Estómago: revestido por una capa mucosa gruesa. Superficie de absorción pequeña.
Duodeno-yeyuno: extensa superficie de absorción.
Rapidez e índice de absorción: intestino delgado >estómago.
El aumento del vaciamiento gástrico acelera la absorción de fármacos y viceversa.
ABSORCION GASTROINTESTINAL
Fármacos que son destruidos por las secreciones gástricas o que provocan irritación gástrica se administran con una capa entérica (aspirina).
La velocidad de absorción de los preparados sólidos depende (entre otros) de la velocidad de disolución en los líquidos GI.
Existen preparados de liberación prolongada, extendida o sostenida, de acción prolongada. Absorción lenta y uniforme durante 8h o más. Menor frecuencia de administración
ABSORCION GASTROINTESTINAL
Flujo sanguíneo regional aumentado:
Ejercicio
Masaje
Calor local
Músculo: 
Deltoide/Vasto lateral > Glúteo
Vehículo oleosos:
Absorción lenta pero controlada 
ABSORCION INTRAMUSCULAR
Aumentan la absorción
BIODISPONIBILIDAD
Fracción del fármaco sin cambios que alcanza la circulación sistémica, después de la administración por cualquier vía
Depende de:
 Dosis administrada.
 Fracción de la dosis que se absorbe.
 Fracción de la dosis que evita la eliminación de 1er paso (intestinal o hepática).
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FRACCION DE LA DOSIS QUE SE ABSORBE Y ESCAPA DE LA ELIMINACION DE PRIMER PASO.
The body will eventually try to eliminate xenobiotics, including drugs. For many drugs, this first requires metabolism or biotransformation, which takes place partly in the gut wall during uptake, but primarily in the liver. The figure shows where metabolism occurs during the absorption process. The fraction of the initial dose appearing in the portal vein is the fraction absorbed, and the fraction reaching the blood circulation after the first-pass through the liver defines the bioavailability of the drug. 
Traditionally, a distinction is made between phase I and phase II metabolism, although these do not necessarily occur sequentially. In phase I metabolism, a molecule is functionalized, for example, through oxidation, reduction or hydrolysis. The most important enzymes involved are the cytochrome P450s. In particular, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 and CYP2C19 are important for the metabolism of drugs in humans. In phase II metabolism, the functionalized drug molecule is further transformed in so-called conjugation reactions. These include for example, glucuronidation and sulfation, as well as conjugation with glutathione. It should be noted that the metabolism in animals might be different from that in humans, and therefore the prediction of human pharmacokinetics and metabolism from animal data might not be straightforward.
Para un fármaco administrado por vía endovenosa se asume una biodisponibilidad del 100%.
Para un fármaco administrado por vía oral la biodisponibilidad puede ser menor (absorción incompleta y eliminación de primer paso).
Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje o con una fracción de 0 a 1 (F= 0,6 ó 60%).
BIODISPONIBILIDAD
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Se conoce como Biodisponibilidad de una droga administrada por vía oral al porcentaje de la droga que llega al sistema luego de pasar a través de intestino e hígado donde ésta puede sufrir destrucción o metabolismo presistémico en el hígado.
Desactivación metabólica en hígado o pared intestinal, del fármaco administrado, antes de llegar a la circulación general.
Limita de manera significativa la biodisponibilidad de fármacos de administración oral que son altamente metabolizados.
METABOLISMO DE PRIMER PASO
VIAS DE ADMINISTRACION
	VIA	ABSORCION	VENTAJAS	DESVENTAJAS
	Oral	Variable, afectada por muchos factores	Vía más segura, conveniente, económica y común	Limitada absorción de algunos fármacos. Las comidas y otros fármacos afectan su absorción. Es necesaria la colaboración del paciente. La droga puede ser metabolizada antes de la absorción sistémica
	Endovenosa	No requiere absorción	Puede producir efectos inmediatos. Adecuada para sustancias irritantes y mezclas complejas. Ideal para dosificaciones grandes volúmenes. Ideal en situaciones de emergencia. Permite ajuste de dosis. Ideal para proteínas y péptidos de alto PM	Inadecuada para sustancias oleosas. La administración en bolos puede producir efectos adversos. La mayoría debe administrarse en forma lenta. Requiere estrictas técnicas de asepsia
	Subcutánea	Depende del diluente: Acuoso: rápida. Depósito: lenta y sostenida	Adecuada para drogas de liberación lenta. Ideal para suspensiones poco solubles	Dolor o necrosis si la droga es irritante. Inadecuada para la administración de grandes volúmenes
	Intramuscular	Depende del diluente: Acuoso: rápida. Depósito: lenta y sostenida	Adecuada si el volumen es moderado. Adecuada para vehículos oleosos y ciertas sustancias irritantes. Preferible a la EV si el paciente puede auto administrársela	Afecta ciertos test de laboratorio (CPK). Puede ser muy dolorosa. Puede causar hemorragia IM (pacientes anticoagulados)
VIAS DE ADMINISTRACION
	VIA	ABSORCION	VENTAJAS	DESVENTAJAS
	Transdérmica	Lenta y sostenida	Evita metabolismo hepático de 1er paso. Conveniente e indolora. Ideal para drogas lipofílicas con baja biodispobilidad oral	Algunos pacientes son alérgicos a los parches (irritación). La droga debe ser altamente lipofílica. Puede haber retardo en la llegada de la droga al sitio de acción. Limitado a drogas que pueden ser usadas a bajas dosis
	Rectal	Errática y variable	Evita parcialmente metabolismo hepático de 1er paso. Ideal si la droga causa vómitos. Ideal en pacientes con vómitos o en coma	La droga puede ser irritante para la mucosa rectal. No es una vía bien aceptada
	Inhalada	Puede ocurrir absorción sistémica (no siempre deseable)	Rápida absorción, puede tener efectos inmediatos. Efectiva para pacientes con problemas respiratorios. Pocos efectos adversos sistémicos	El paciente puede tener dificultad para regular la dosis. Algunos pacientes tienen dificultad utilizando inhaladores
	Sublingual	Depende del fármaco	Evita metabolismo hepático de 1er paso. Evita destrucción por ácido estomacal. Puede producir efectos clínicos inmediatos	Uso limitado a cierto tipo de fármacos. Limitado a drogas que pueden ser usadas a bajas dosis. Se pierde parte de la dosis si es deglutida
VIAS DE ADMINISTRACION
FORMAS FARMACEUTICAS
SEGÚN SUS CARACTERISTICAS FISICOQUIMICAS
	SOLIDAS	SEMISOLIDAS	LIQUIDAS	GASEOSAS	OTRAS
	Cápsula
Tableta
Comprimido
Gragea
Granulado
Polvo
Supositorio
Ovulo	Crema
Ungüento
Pomada
Gel	Jarabe
Elixir
Emulsión
Suspensión
Solución inyectable.
Solución oftálmica, nasal, ótica
Enema	Inhaladores
Aerosoles	Parches
ABSORCION
DISTRIBUCION
METABOLISMO
ELIMINACION
FARMACOCINETICA
Luego de su absorción (o administración en la sangre) un fármaco se distribuye en los líquidos intersticial e intracelular
Factores que determinan la rapidez de llegada yla posible cantidad de fármaco que se distribuye en los tejidos:
Gasto cardíaco.
Corriente sanguínea regional.
Volumen hístico.
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS
Primera fase: órganos con mayor riego sanguíneo reciben la mayor parte del medicamento (hígado, riñón, encéfalo, otros).
Segunda fase: más lenta, abarca mayor masa corporal (músculo, vísceras, piel, grasa).
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS
Factores que determinan la partición sangre/tejido:
Liposolubilidad.
Gradiente de pH entre LEC y LIC (ácidos y bases débiles).
Unión relativa del fármaco a proteínas plasmáticas o macromoléculas tisulares.
Proteínas plasmáticas:
Albúmina: transportador principal (fármacos ácidos).
Glucoproteína ácida α1: se une a ciertos fármacos básicos.
Proteínas transportadoras de hormonas.
Casi siempre reversible.
Fenómeno saturable, no lineal.
UNION A PROTEINAS PLASMATICAS
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Las moléculas de fármacos unidos a proteínas son demasiado grandes y polares (no se transportan a través de la membrana). Solo la forma libre se puede desplazar a través de la membrana. Los complejos fármaco-proteína constituyen un reservorio de fármaco inactivo que puede influir en los efectos terapéuticos e indeseables.
El efecto de un fármaco, terapéutico o adverso, depende de la fracción libre.
El fármaco unido a proteína no penetra tejido.
A mayor unión a proteínas plasmáticas menor volumen de distribución.
Limita la filtración glomerular.
Puede ser modificada por enfermedades (hipoalbuminenia: sindrome nefrótico, hepatopatía grave)
UNION A
PROTEINAS PLASMATICAS
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Las moléculas de fármacos unidos a proteínas son demasiado grandes y polares (no se transportan a través de la membrana). Solo la forma libre se puede desplazar a través de la membrana. Los complejos fármaco-proteína constituyen un reservorio de fármaco inactivo que puede influir en los efectos terapéuticos e indeseables.
Se unen a proteínas, fosfolípidos, proteínas nucleares.
Es reversible.
Puede constituir un reservorio, prolongando la acción del fármaco.
Puede causar efectos tóxicos (los aminoglicósidos se acumulan en riñón y en el sistema vestibular).
Tejido adiposo: depósito importante de productos liposolubles.
Hueso: los bisfosfonatos se fijan en la matriz ósea.
UNION DE FARMACOS A TEJIDOS
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Las moléculas de fármacos unidos a proteínas son demasiado grandes y polares (no se transportan a través de la membrana). Solo la forma libre se puede desplazar a través de la membrana. Los complejos fármaco-proteína constituyen un reservorio de fármaco inactivo que puede influir en los efectos terapéuticos e indeseables.
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS
BARRERA HEMATOENCEFALICA
Las células del endotelio de capilares encefálicos muestran uniones estrechas.
La penetración de fármacos en el tejido encefálico depende del transporte transcelular (sustancias liposolubles).
Algunos fármacos penetran a través de transportadores.
La inflamación meníngea y encefálica aumenta la permeabilidad local.
ABSORCION
DISTRIBUCION
METABOLISMO
ELIMINACION
FARMACOCINETICA
El metabolismo o biotransformación de los fármacos en metabolitos más hidrofílicos resulta esencial para la eliminación de los mismos y la terminación de su actividad biológica.
En forma general la biotransformación genera metabolitos inactivos o menos activos que la droga original más polares, que se excretan con facilidad.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
En algunos casos genera metabolitos con potente actividad biológica (profármacos).
Los sistemas enzimáticos que participan se encuentran sobretodo en hígado (aunque cualquier tejido posee cierta actividad metabólica).
El aparato digestivo, los riñones y los pulmones también tienen potencial metabólico notable.
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
Reacciones de funcionalización: FASE I
Por lo general provocan la pérdida de la actividad farmacológica.
Reacciones biosintéticas: FASE II (reacciones de conjugación).
Formación de un enlace covalente entre el compuesto original o metabolito de la fase I con: ácido glucurónico, sulfato, glutatión, aminoácidos y acetato.
Da origen a conjugados fuertemente polares, suelen ser inactivos, se excretan con rapidez por orina y heces. 
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
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Factores que afectan el metabolismo de los fármacos: induccion enzimatica, inhibicion enzimatica, polimorfismo genetico.
	FASE DEL METABOLISMO	TIPOS DE REACCION	ENZIMAS
	FASE I	Oxidación
Reducción
Hidrólisis	Citocromo P450 (CYPs)
Flavin-monooxigenasas (FMOs)
Hidrolasas
	FASE II	Glucuronidación
Sulfatación
Acetilación
Metilación
Glutationilación	UDP-glucuroniltransferasas (UGTs)
Sulfotransferasas (SULTs)
N-acetiltransferasas (NATs)
Metiltransferasas (MTs)
Glutationtranferasas (GSTs)
METABOLISMO O BIOTRANSFORMACION
Algunos fármacos son sustratos para las mismas enzimas metabolizadoras y de esta manera compiten por el metabolismo (INTERACCION FARMACOCINÉTICA).
- Inducción enzimática
- Inhibición enzimática
- Polimorfismo genético
FACTORES QUE AFECTAN EL
METABOLISMO DE LOS FARMACOS
Precursor químico inactivo que debe transformarse en el compuesto activo mediante procesos biológicos dentro del organismo, para poder ejercer su acción terapéutica:
Clopidogrel, Prasugrel
Prednisona, Metilprednisona, Deflazacort
Nitazoxanida
Enalapril
IBPs: Omeprazol, Pantoprazol
PROFARMACO
ABSORCION
DISTRIBUCION
METABOLISMO
ELIMINACION
FARMACOCINETICA
Los fármacos se pueden eliminar del organismo sin cambios (forma activa, droga madre), o en forma de metabolitos (principalmente). 
Los órganos excretores eliminan compuestos polares con mayor facilidad que sustancias liposolubles (excepto pulmón).
Los fármacos liposolubles deben ser transformados en compuestos polares para ser excretados del organismo.
EXCRECION DE FARMACOS
La eliminación de fármacos y sus metabolitos del organismo puede darse por:
Excreción renal (más importante)
Excreción biliar y fecal
Excreción por otra vías: insignificante desde el punto de vista cuantitativo:
Sudor.
Saliva.
Lágrimas.
Pulmones.
Leche materna.
Cabello, piel (medicina forense)
EXCRECION DE FARMACOS
Incluye tres procesos:
Filtración glomerular: la cantidad de fármaco que penetra en los túbulos depende de la filtración glomerular y de la unión a proteínas del fármaco (se filtra solo la forma libre).
Secreción tubular activa: túbulo renal proximal; mediada por transportadores (secreción de aniones anfipáticos y metabolitos conjugados).
Reabsorción tubular pasiva: ocurre principalmente en el túbulo renal distal a través de transportadores de membrana (formas no ionizadas). Depende del pH.
EXCRECION RENAL
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Filtración: forma libre, bajo PM.
Reabsorción tubular: Fármacos liposolubles, ácidos y bases débiles.
Excreción de ácidos débiles:
Orina alcalina: se excretan con rapidez y en mayor magnitud (están más ionizados y disminuye la resorción pasiva).
Orina ácida: la fracción ionizada disminuye y su excreción se reduce (aumenta resorción pasiva).
Excreción de bases débiles:
Orina ácida: se excretan con rapidez y en mayor magnitud (están más ionizados y disminuye la resorción pasiva).
Orina alcalina: La fracción ionizada disminuye y su excreción se reduce (aumenta resorción pasiva).
EXCRECION RENAL
ACIDO DEBIL
	ORINA ALCALINA	Favorece excreción de ácidos débiles
	ORINA ACIDA	Favorece excreción de bases débiles
BASE DEBIL
		pH ácido	pH alcalino
	Fármaco ácido	Predomina la forma no ionizada (LIPOSOLUBLE)
Facilita absorción y dificulta eliminación	Predomina la forma ionizada (HIDROSOLUBLE)
Dificulta la absorción y facilita eliminación
	Fármaco alcalino 	Predomina la forma ionizada (HIDROSOLUBLE)
Dificulta la absorción y facilita eliminación 	Predomina la forma no ionizada (LIPOSOLUBLE)
Predomina la absorción y dificulta eliminación
TRANSPORTE DE FARMACOS
A TRAVES DE LAS MEMBRANAS
IMPORTANTE:
En ciertas intoxicaciones medicamentosas es posible acelerar la excreción del fármaco alcalinizando o acidificando la orina.
La alcalinización de la orina favorece la excreción de ácidos débiles (p.e. ácidoacetilsalicílico, aspirina).
La acidificación de la orina favorece la excreción de bases débiles.
En los túbulos renales el fármaco liposoluble (sin carga) puede reabsorberse por difusión pasiva.
EXCRECION RENAL
Los medicamentos eliminados por las heces son:
Fármacos ingeridos no absorbidos.
Metabolitos excretados por la bilis (fármacos y metabolitos presentes en la bilis se expulsan hacia el aparato digestivo). Transportadores en la membrana canalicular del hepatocito
Metabolitos secretados directamente a la luz del tubo digestivo (los enterocitos presentan transportadores secretores en su membrana apical).
EXCRECION BILIAR Y FECAL
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Excrecion biliar: compuestos de alto PM, polares
CIRCULACION ENTEROHEPATICA
Los fármacos y metabolitos pueden reabsorberse en el intestino.
En ciertos casos se requiere que la microflora intestinal realice hidrólisis enzimática (metabolitos conjugados, como los glucurónidos). 
Cuando es extenso, prolonga la presencia del fármaco (o toxina) y sus efectos dentro del organismo.
RECICLAJE ENTEROHEPATICO
FARMACOCINETICA CLINICA
Parámetros principales que rigen la disposición de los fármacos:
Biodisponibilidad.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN: medida del espacio disponible en el organismo para contener el fármaco.
ELIMINACIÓN: medida de la eficacia del organismo para eliminar el fármaco de la circulación general (CL, clearance, depuración, aclaramiento).
SEMIVIDA DE ELIMINACIÓN: medida de la velocidad con la que se expulsa el fármaco de la circulación.
META: mantener una concentración estable del fármaco, dentro del intervalo terapéutico, asociado a una máxima eficacia terapéutica y mínima toxicidad 
El volumen de distribución (Vd) relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración del mismo (C) en la sangre o plasma. Considerando al organismo como un solo compartimiento homogéneo.
Es un volumen aparente.
Fármacos con un elevado volumen de distribución, se concentran en los tejidos (p.e. Primaquina).
Fármacos con un volumen de distribución bajo se unen a las proteínas, gran porcentaje a las proteínas plasmáticas (p.e. Manitol)
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Vd
Se utiliza para calcular la dosis de carga o inicial para alcanzar con rapidez niveles eficaces en situaciones de emergencia.
Amplio Vd: la mayor parte de la droga está en el espacio extravascular y no está disponible para los órganos excretores. Indica considerable secuestro del fármaco (tejidos o compartimentos).
Cualquier factor que aumente Vd puede aumentar la vida media y extender la duración de la acción del fármaco.
VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN
Vd
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Drogas con un elevado volumen de distribución, se concentran en los tejidos Ej: Primaquina
* Drogas con un volumen de distribución bajo se unen a las proteínas en gran porcentaje a las proteínas plasmáticas.
Dosis de saturación inicial, dosis de impregnación.
Forma parte de una dosis o serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de la terapia con el objetivo de alcanzar la concentración adecuada requerida rápidamente. Esta se puede determinar por la siguiente relación matemática
Dosis de carga Cp x Volumen de Distribución 
			F
Ejemplos: Digoxina, Fenitoína, Amiodarona.
Desventaja: riesgo de toxicidad
DOSIS DE CARGA
=
El Clearance o Depuración relaciona la velocidad de eliminación del fármaco con la concentración plasmática
						Se expresa en ml/min/kg.
Depende de la droga y de las condiciones del órgano de eliminación en cuestión.
El Clearance es el parámetro que mejor describe la capacidad del organismo para eliminar una sustancia, ya sea por un proceso activo (metabolismo), o por un proceso pasivo (filtración glomerular).
El Clearance de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo.
CLEARANCE
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No indica la cantidad de fármaco eliminado sino el volumen de líquido biológico (sangre o plasma) del cual se tendría que eliminar por completo el fármaco para explicar la eliminación
El clearence se refiere al volumen de plasma que es procesado, por unidad de tiempo, para eliminar un determinado fármaco. La cantidad de fármaco eliminado es proporcional a la concentración sanguínea del fármaco. Si elclearence es muy alto significa que la capacidad de eliminación del órgano es enorme; si es muy bajo, significa que el órgano no tiene mucha capacidad de eliminar el fármaco, de modo que éste se mantiene por más tiempo en el organismo, tanto en la sangre como en los tejidos. 
Eliminación o cinética de cero orden: Los mecanismos de eliminación se saturan. Una CANTIDAD CONSTANTE del fármaco se elimina por unidad de tiempo. La tasa de metabolismo no se incrementa cuando Incrementa la concentración de la droga
Eliminación o cinética de primer orden: La cantidad de fármaco que se elimina por unidad de tiempo es proporcional a la concentración. La mayoría de los fármacos se eliminan siguiendo esta cinética.
CINETICA DE ELIMINACION
	
En la mayoría de las situaciones clínicas las drogas son administradas en una serie de dosis repetitivas o como una infusión continua para mantener una concentración en estado de equilibrio en un rango terapéutico deseado. Esta puede ser obtenida mediante la siguiente relación matemática:
				
	Dosis de Mantenimiento Cp x Depuración
				 F
DOSIS DE MANTENIMIENTO
=
Es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad del fármaco en el organismo durante la eliminación, para que se reduzca la concentración plasmática en 50%.
Algunos fármacos tienen una vida media “terminal” prolongada como consecuencia de su acumulación en los tejidos (por su administración crónica o durante períodos cortos pero a dosis altas)
	
VIDA MEDIA o SEMIVIDA
t1/2
V: Volumen de Distribución
CL: Clearance o Depuración
Conocido también como nivel estable.
Cuando la cantidad de fármaco que sale iguala a la que entra, la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión.
El tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable es importante para saber cuánto tardará en observarse el máximo efecto.
Si se expresa el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable en semividas, se observa que en una semivida se alcanza el 50% del nivel estable, en dos el 75%, en tres el 87,5%, en cuatro el 93,8% y en cinco el 96,9%. En la práctica, se considera que en tres semividas se alcanza un nivel próximo al nivel estable y que en cinco semividas se ha alcanzado el nivel estable.
ESTADO DE EQUILIBRIO
Farmacología humana, Flórez
La concentración estable finalmente se obtiene cuando el fármaco se administra a una velocidad constante. En este punto la eliminación del fármaco será igual a la biodisponibilidad del mismo.
ESTADO DE EQUILIBRIO
En cada intervalo de dosificación, la concentración del fármaco se incrementa con la absorción y disminuye como consecuencia de la eliminación.
Se logra después de 4 					 vidas medias
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Drogas con un elevado volumen de distribución, se concentran en los tejidos Ej: Primaquina
* Drogas con un volumen de distribución bajo se unen a las proteínas en gran porcentaje a las proteínas plasmáticas.
FARMACODINAMIA
Son macromoléculas específicas, en su mayoría proteínas reguladoras, transportadoras, estructurales y enzimas, localizados en la membrana celular, en el citoplasma y en el núcleo.
El receptor debe:
Ser SELECTIVO (especificidad): evita la activación constante del receptor mediante la unión no selectiva de diferentes ligandos.
Cambiar su función al unirse el agonista, alterando la función del sistema biológico: modificación del flujo de iones, de la actividad de múltiples enzimas, de la síntesis y/o actividad de diversas proteínas.
RECEPTOR FARMACOLOGICO
RECEPTOR FARMACOLOGICO: macromoléculas celulares con las que los fármacos son capaces de interactuar de forma selectiva, y que como consecuencia de ello generan una modificación constantey específica en la función celular. Constituye la base de las acciones de los fármacos.
La mayoría de los fármacos actúan mediante la unión a receptores específicos.
La afinidad de un fármaco por su receptor y su actividad intrínseca depende de su estructura química
RECEPTOR FARMACOLOGICO
Receptor de insulina
Un fármaco que interactúa con un solo tipo de receptor que se expresa en cantidades limitadas de células diferenciadas mostrará gran especificidad (p.e. ranitidina, bloqueador H2).
Si un receptor se expresa en diversas células, en diferentes tejidos, el fármaco mostrará efectos amplios, lo que podría producir efectos secundarios graves si el receptor tiene una función importante en los tejidos donde se expresa (p.e. metotrexate)
ESPECIFICIDAD FARMACOLOGICA
Receptor de insulina
RELACION FARMACO - RECEPTOR
La acción de un fármaco depende de 2 factores:
 De la fijación o unión del fármaco al receptor.
 De la habilidad del fármaco para producir una acción al unirse al receptor.
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C= Agonista alostérico o coagonista
CURVA DOSIS – RESPUESTA GRADUAL
Ilustra el efecto observado en un individuo con un fármaco en función de su concentración en el compartimiento del receptor.
Por lo general a medida que se aumenta la dosis se observa mayor magnitud de la respuesta
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Relación dosis respuesta cuántica en la población: el porcentaje de la población en la que se observa el efecto se incrementa conforme incrementa la dosis. Es cuantica porque el efecto se presenta o no en un determinado individuo. Muy importante de toxicologia y se emplea para determinar la dosis letal media
Emax (efecto máximo): respuesta máxima que puede producirse con un fármaco. Es un indicador de eficacia.
EC50, ED50 (dosis eficaz 50): concentración o dosis del fármaco que produce el 50% del efecto máximo. Es un indicador de potencia.
Kd (constante de disociación): concentración a la cual están ocupados el 50% de los receptores. Caracteriza la afinidad del fármaco para unirse al receptor (Kd baja=alta afinidad, Kd alta = baja afinidad).
CONCEPTOS FARMACODINAMICOS
EFICACIA
Relacionada con la intensidad del efecto farmacológico (Emax) y con la efectividad clínica.
Esencial para la toma de decisiones clínicas.
Drogas con efectos farmacológicos similares pueden tener diferentes niveles de eficacia.
In vitro la eficacia se refiere a la respuesta máxima que las drogas pueden lograr.
En terapéutica, la eficacia se refiere al efecto terapéutico máximo que es posible lograr en el paciente sin efectos tóxicos serios.
CONCEPTOS FARMACODINAMICOS
	POTENCIA
Se relaciona con la concentración (EC50) o dosis (ED50) requerida de un fármaco para producir el 50% del efecto máximo.
Se relaciona con la afinidad del fármaco por su receptor.
A mayor potencia menor cantidad de fármaco se necesita para conseguir el efecto determinado.
Solo pueden ser comparadas las potencias de fármacos que producen curvas dosis-respuesta de pendientes y eficacia similares.
Fármacos con un mismo mecanismo de acción pero con diferentes potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas.
CONCEPTOS FARMACODINAMICOS
Se unen al receptor y lo activan para que emita una señal, lo que induce un efecto (EFICACIA INTRÍNSECA).
Agonista completo: activan el receptor a la máxima extensión. Eficacia intrínseca alta.
Agonista parcial: no inducen una respuesta tan intensa, sin importar su concentración. Eficacia intrínseca intermedia.
Agonista inverso (antagonismo negativo): producen un efecto farmacológico opuesto al generado por el agonista. Actividad intrínseca negativa.
AGONISTA
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Actividad intrínseca: capacidad de un fármaco para producir una respuesta tras su unión al receptor
Se une al receptor pero no lo activa. Impide la unión de moléculas agonistas. Cero actividad intrínseca. Cero eficacia.
Competitivo
Reversible
Irreversible
No competitivo
Reversible
Irreversible
ANTAGONISTA
Antagonismo competitivo: bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. 
Antagonismo competitivo reversible: Su acción se contrarresta con el aumento de la dosis del agonista (antagonismo superable). El Emax del agonista se mantiene. La curva de concentración-efecto se desplaza a la derecha.
Antagonismo competitivo irreversible: establece uniones fuertes con el receptor que son irreversibles o casi irreversibles. Su acción no se contrarresta con el aumento de la dosis del agonista. Reducen la Emax del agonista. 
ANTAGONISMO
Antagonismo no competitivo:
Se unen a un sitio diferente al agonista (alostérico).
Su acción no se contrarresta con el aumento de la dosis del agonista.
El Emax del agonista disminuye.
Pueden ser reversible o irreversible. 
ANTAGONISMO
REGULACION DE RECEPTORES FARMACOLOGICOS
DESENSIBILIZACION
Ciclo biológico de los receptores de membrana
La estimulación continua con agonistas por lo general da origen a un estado de DESENSIBILIZACIÓN (adaptación, falta de respuesta). Disminuye el efecto después de la exposición continua.
Inaccesibilidad temporal del receptor al agonista: internalización, degradación de receptores, disminución en la síntesis de receptores. Regulación en baja de receptores.
TAQUIFILAXIA: desensibilización rápida (agonistas beta adrenérgicos, asma)
REGULACION DE RECEPTORES FARMACOLOGICOS
SENSIBILIDAD EXCESIVA A LOS AGONISTAS
Ciclo biológico de los receptores de membrana
Puede aparecer después de la interrupción del uso prolongado de un antagonista.
Aumento en el número de receptores (aumento de la síntesis, disminución de la degradación) o incremento de la afinidad.
Puede ser consecuencia de las respuesta de los tejidos a estados patológicos.
Son respuestas todo o nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga produce una respuesta específica en una población.
En las curvas dosis-respuesta cuánticas la ED50, es la dosis o la concentración de la droga que produce el efecto deseado en el 50% de los individuos.
CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTICA
DOSIS EFICAZ MEDIA 50 (ED50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran la respuesta deseada.
DOSIS TOXICA MEDIA 50 (TD50) es la dosis a la cual el 50 % de los individuos muestran un efecto tóxico específico.
DOSIS LETAL MEDIA 50 (LD50) es la dosis a la cual se produce la muerte en la mitad de los animales estudiados.
INDICE TERAPEUTICO es el cociente entre LD50 ó TD50 y ED50
CURVA DOSIS-RESPUESTA CUANTICA
Relaciona la dosis de un fármaco requerida para obtener el efecto deseado y la dosis que produce un efecto indeseado.
Cuantifica la seguridad relativa de un fármaco
Puede ir desde 1, 2 hasta > 100.
Fármacos con un TI bajo deben administrarse con precaución.
Valor ideal mayor o igual a 10
INDICE TERAPEUTICO
(TI, therapeutic index)
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INTERVALO TERAPEUTICO: Refleja el límite de concentración que es eficaz sin ocasionar efectos secundarios (ventana terapéutica).
Indice terapéutico estrecho:
Digoxina	
Warfarina
Aminoglicósidos
Anticonvulsivantes
Teofilina
Litio
Inmunosupresores
Antiarrítmicos
INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO
Existe una diferencia pequeña entre las concentraciones que producen eficacia y los efectos tóxicos, por lo que se han establecido límites de concentraciones plasmáticas para este fármacos, que se acompañan de eficacia del tratamiento
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IT estrecho: Digoxina Warfarina Aminoglicósidos Fenitoína Teofilina Litio Levotiroxina Carbamazepina
VIGILANCIA DE LAS CONCENTRACIONES TERAPEUTICAS
Equivalentes terapéuticos o químicos: medicamentos con los mismos ingredientes activos, la misma potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas.
Fármacos Bioequivalentes: la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado.
BIOEQUIVALENCIA
REACCION ADVERSA A MEDICAMENTO
(RAM)
“Cualquier respuesta a un fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la profilaxis, diagnóstico, o tratamiento...".
Son efectos no deseados ni intencionados de un medicamento,incluidos los efectos idiosincrásicos, que se producen durante su uso adecuado.
Difieren de la dosificación excesiva accidental o intencionada o de la mala administración de un fármaco.
Pueden estar relacionadas directamente con las propiedades del fármaco administrado, reacciones de tipo "A“ (hipoglicemia inducida por SU).
Pueden no estar relacionadas con el efecto farmacológico conocido del fármaco, las reacciones de tipo "B“ (reacción alérgica a las penicilinas). 
Principales factores predisponentes: extremos de la edad, enfermedades intercurrentes, interacciones farmacológicas.
Organización Mundial de la Salud
REACCION ADVERSA A MEDICAMENTO
(RAM)
Suelen ser molestos pero no nocivos.
Otros efectos adversos pueden caracterizarse como efectos tóxicos, por lo general la frecuencia y gravedad de los mismos tienen relación con la dosis y duración del tratamiento:
Toxicidad farmacológica
Toxicidad patológica
Efectos genotóxicos
Reacciones alérgicas o de hipersensibilidad
Reacciones ideosincrásicas
EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS
EFECTO
EFECTO
TERAPEUTICO
EFECTOS
ADVERSOS
DESEABLE
NO DESEABLE
La toxicidad puede ser:
SISTÉMICA (requiere absorción y distribución del fármaco): El SNC es el más involucrado en toxicidad sistémica seguido del sistema circulatorio, sangre y sistema hematopoyético, y vísceras como el hígado, riñones y pulmones y la piel.
LOCAL (simple contacto con piel o mucosas).
REACCIONES TOXICAS
Es una reacción de naturaleza inmunológica, ya que el fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico.
Se requiere un contacto sensibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto desencadenante que provoca la reacción antígeno-anticuerpo.
REACCIONES ALERGICAS O DE HIPERSENSIBILIDAD
Figure 12-2
REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
	TIPO	REACTANTE INMUNITARIO	MEDIADORES	ENFERMEDADES
	I
Anafiláctica	Anticuerpo IgE	Derivados de mastocitos y basófilos	Anafilaxia
Urticaria
Angioedema
	II
Citotóxicas	Anticuerpo IgM, IgG	Complemento	Anemia hemolítica
Neutropenia
Trombocitopenia
	III
Por complejos inmunes	Anticuerpo IgM, IgG	Complemento	Enfermedad del suero
	IV
Mediada por células.
Retardada	Linfocitos T	Citocinas producidas por linfocitos T	Dermatitis por contacto
Reacción anormal a una sustancia química específica en un determinado individuo, incluso a dosis pequeñas.
Reacciones anormales a los fármacos determinadas genéticamente.
Puede manifestarse como una sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento (anemia hemolítica por primaquina) o insensibilidad extrema a altas dosis (resistencia a la warfarina).
REACCIONES IDIOSINCRASICAS
	SEVERIDAD	DESCRIPCIÓN	EJEMPLO
	Leve	No requiere tratamiento	Antihistamínicos 1eraG: sedación
	Moderada	Requiere cambio en el tratamiento (dosis)
No requiere descontinuar el tratamiento	Calcioantagonistas: edema
	Severa	Requiere descontinuar el tratamiento y de tratamiento específico	IECA: angioedema
	Letal	Contribuye directa o indirectamente a la muerte del paciente	Acetaminofen (sobredosis): falla hepática fulminante.
Anticoagulantes: hemorragia 
EFECTOS ADVERSOS DE LOS FARMACOS
		DESCRIPCION	EJEMPLOS
	A	Estudios controlados en humanos (embarazadas) demuestran que no hay riesgo fetal, son las más seguras.	------------------------------------------------------
	B	Estudios en animales muestran que no hay riesgo, pero no hay estudios controlados en humanos. 
Estudios en animales muestran toxicidad, estudios en humanos no muestran riesgo.	Corticosteroides, Loratadina, Ondasetron, Metformina, Penicilinas, Cefalosporinas, Heparina de BPM
	C	Estudios en animales muestran toxicidad, estudios en humanos inadecuados (el beneficio de su uso puede superar los riesgos)	Fluoroquinolonas, Lamotrigina, Betabloqueantes, Bloqueadores de canales de Ca, Heparina, AINEs, Pseudoefedrina, Vitamina K
	D	Evidencia de riesgo en humanos (pero los beneficios pueden ser mayores)	Aminoglicósidos, Tetraciclinas, Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína, Valproato, IECA, BRA, Aspirina, Litio, Tiazidas, Cloranfenicol, Colchicina, BZD, AINES (>32sem), Metimazol
	X	Anomalías fetales en humanos (el riesgo excede el beneficio)	Warfarina, Metotrexate, Isotretinoina, Danazol, Progestinas. 
CATEGORIA EN EL EMBARAZO
INTERACCIONES DE LOS FARMACOS
Modificación de los efectos de un fármaco causado por la administración conjunta de otras sustancias: fármacos, alimentos, productos naturales.
Interacción farmacológica: acción que un fármaco ejerce sobre otro de modo que éste último experimente un cambio cuantitativo o cualitativo en sus efectos.
La interacción puede: aumentar o disminuir la acción farmacológica.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
Su probabilidad aumenta cuanto mayor sea el número de fármacos que se administren en forma simultánea (polifarmacia).
Es IMPORTANTE conocer las interacciones con riesgo potencial para la vida del paciente (p.e. interacciones de los anticoagulantes, hipoglicemiantes).
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
Una fármaco puede causar aumento o reducción en la absorción de otro fármaco.
Un fármaco puede sufrir desplazamiento de la unión a proteínas plasmáticas por otro fármaco.
Un fármaco puede inducir o inhibir la acción de enzimas (hepáticas) que metabolizan otros fármacos, alterando además su excreción.
FARMACOCINETICAS
Interacción a nivel de la unión al receptor.
Interacción por la acción terapéutica.
FARMACODINAMICAS
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
ADICION: La combinación produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada fármaco.
SINERGIA: La combinación produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada fármaco.
POTENCIACION: creación del efecto tóxico de un fármaco debido a la administración concomitante de otro fármaco
ANTAGONISMO: La combinación produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada fármaco. Interferencia de un fármaco con la acción de otro. Ventaja terapéutica cuando se utiliza como antídoto contra la toxicidad de otro.
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VARIABILIDAD INDIVIDUAL
EN LA RESPUESTA A FARMACOS
La administración de la misma dosis de un fármaco a un grupo de pacientes produce el efecto deseado en la mayoría de ellos, en algunos será ineficaz y en otros se observarán efectos tóxicos.
Factores que determinan variabilidad:
Factores genéticos.
Factores ambientales: dieta, alcohol, tabaco.
Factores fisiológicos: edad, embarazo.
Factores patológicos: enfermedad renal, hepática.
Factores iatrogénicos: interacciones medicamentosas.
	“La dosis hace el veneno”
Paracelso
 Cualquier sustancia puede ser nociva si se toma en la dosis incorrectas.
GRACIAS POR SU ATENCION...