Antiasmaticos

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I. PRINCIPIOS GENERALES
El asma bronquial es un síndrome caracterizado por la
obstrucción generalizada reversible de las vías aéreas,
que se instaura de forma recurrente, provocada por estí-
mulos que por sí mismos no son nocivos y que no afectan
a individuos que no son asmáticos. Como factor subya-
cente existe una hiperreactividad bronquial o, lo que es
lo mismo, una tendencia incrementada a la broncocons-
tricción como respuesta a una gran variedad de estímu-
los: alergenos (individuos atópicos), ejercicio, frío, infec-
ciones respiratorias, tabaco, contaminantes atmosféricos,
estados emocionales, etc.
1. El asma como enfermedad inflamatoria
A pesar de que se conoce desde hace mucho tiempo
que en los casos de asma fatal existe una importante
reacción inflamatoria en la submucosa de las vías aéreas,
el asma concebida como enfermedad inflamatoria es un
concepto introducido recientemente. Hoy en día está
claro que, incluso en los casos de asma leve, existe infil-
tración de células inflamatorias, en particular eosinófilos,
y que el grado de inflamación de las vías aéreas condi-
ciona el grado de hiperreactividad bronquial y la grave-
dad de la enfermedad. Comienza a describirse el asma
como «bronquitis crónica eosinofílica descamativa».
En la mayoría de los casos, la crisis de asma está in-
tegrada por dos fases principales (fig. 42-1). La fase ini-
cial o respuesta inmediata se instaura bruscamente y se
caracteriza sobre todo por la existencia de broncospasmo.
Las células implicadas son fundamentalmente los mas-
tocitos, aunque también podrían participar plaquetas y
macrófagos alveolares. Las células cebadas activadas
y otras células liberan una variedad de sustancias bioló-
gicamente activas (tabla 42-1) con propiedades espas-
mogénicas, vasoactivas y quimiotácticas. Los mediadores
liberados proceden de tres orígenes. En primer lugar hay
una liberación inmediata de sustancias almacenadas en
los granos (histamina, heparina, proteasas y factor de ne-
crosis tumoral [TNF]). Asimismo, la activación del me-
tabolismo de los lípidos de la membrana da lugar a la pro-
ducción de prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos y
factor activador de las plaquetas (PAF). Por último se ac-
42
Fármacos antiasmáticos y bro
M. A. Hurlé
tiva la transcripción de diversos genes y la síntesis de me-
diadores inflamatorios proteicos denominados citocinas
(interleucinas [IL1-8], factor estimulante de la colonia
granulocito/macrófago [GM-CSF], factor de necrosis tu-
moral, etc.). Los factores quimiotácticos atraen a las cé-
lulas inflamatorias poniendo en marcha la fase inflama-
toria tardía, que se caracteriza por broncospasmo
acompañado de vasodilatación, edema de la mucosa e hi-
persecreción de moco y, a la larga, hipertrofia de la mus-
culatura lisa. En esta fase se produce la infiltración y ac-
tivación de eosinófilos y, en menor grado, de neutrófilos,
macrófagos, linfocitos y plaquetas. Estas células inflama-
torias, a su vez, liberan mediadores espasmogénicos, va-
soactivos y quimiotácticos que perpetúan el proceso.
Además, los eosinófilos liberan sustancias altamente le-
sivas para el epitelio bronquial, como son el propio fac-
tor activador de las plaquetas, la proteína básica prin-
cipal, neurotoxina derivada de eosinófilos, proteínas
catiónicas, anión superóxido y peróxido de hidrógeno. La
lesión epitelial originada favorecería la exposición de las
terminaciones sensitivas a los agentes irritantes, siendo
estimuladas más fácilmente (v. I, 2). Todos estos fenó-
menos que ocurren durante la fase tardía condicionan el
grado de hiperreactividad bronquial y, por lo tanto, la gra-
vedad de la enfermedad.
Los fármacos broncodilatadores (adrenérgicos y teo-
filina) son eficaces antagonizando la fase precoz de la cri-
sis asmática, pero carecen de efectos sobre la fase infla-
matoria tardía. Los corticoides, por el contrario, inhiben
la fase tardía, mejorando a la larga la hiperreactividad
bronquial. Los agentes antiasmáticos como el cromogli-
cato previenen la aparición de ambas fases.
2. Participación de mecanismos neurógenos
Uno de los mecanismos invocados en el intento de ex-
plicar la etiopatogenia de la hiperreactividad bronquial
es la existencia de una disfunción en la regulación autó-
noma del tono bronquial. En efecto, los individuos as-
máticos presentan una elevada actividad tónica del sis-
tema parasimpático broncoconstrictor, un aumento de la
actividad a-adrenérgica y un incremento de la actividad
excitadora no adrenérgica no colinérgica (taquicininas o
péptido relacionado con el gen de la calcitonina), frente
705
ncodilatadores
706 Farmacología humana
a una hipofunción del sistema simpático broncodilatador
b y del sistema inhibidor no adrenérgico no colinérgico
(VIP y congéneres).
Actualmente se supone que este desequilibrio vegeta-
tivo podría ser consecuencia del estímulo de las termi-
naciones sensitivas, desprotegidas por un epitelio tra-
queobronquial lesionado, por parte de alguno de los
mediadores químicos liberados por los mastocitos du-
rante la crisis asmática (probablemente, la bradicinina);
se desencadenaría entonces un reflejo vagal broncocons-
trictor mediado por acetilcolina, junto con la activación
del sistema excitador no adrenérgico no colinérgico el
cual, además de broncospasmo, provocaría vasodilata-
ción, exudación plasmática, secreción de moco, recluta-
MASTOCITO
EPITELIO
Antígeno
Aferente
Eferente
NERVIO VAGO Me
q
Mediadore
químicos
A
BASO
EosHis LT
CTX
B
Fig. 42-1. A) Respuesta inmediata de la mucosa bronquial a la in
superficie, que aumentan la permeabilidad epitelial y permiten el
lación de estos mastocitos estimula la contracción del músculo liso
lación de antígeno; hay abundante infiltrado de células propias de
la broncoconstricción, secreción de moco, edema y destrucción ep
histamina; LT: leucotrienos; PMN: polimorfonuclea
miento y activación de células inflamatorias, contribu-
yendo así a amplificar y a extender la reacción inflama-
toria propia del asma.
3. Clasificación de los antiasmáticos
Dada la importancia del componente inflamatorio en
la patogenia del asma, se ha modificado el criterio de
abordar su tratamiento, acentuando más el recurso a la
acción antiinflamatoria que a la estrictamente broncodi-
latadora. Y, dentro de esta última, se prefiere utilizar fár-
macos de acceso directo a la pared bronquial y de acción
rápida como los b2-adrenérgicos que otros de acción más
lenta e insegura, como la teofilina. Además continúa el
MÚSCULO LISO
diadores
uímicos
Mediadores
químicos
s
PMN Eos
CTX
LT
LT
halación de un antígeno: los mastocitos liberan mediadores en la
 acceso del antígeno a los mastocitos subepiteliales; la desgranu-
 y la secreción de moco. B) Fase tardía de la respuesta a la inha-
 la respuesta inflamatoria, que contribuyen al mantenimiento de
itelial. BASO: basófilos; CTX: citotoxinas; Eos: eosinófilos; His: 
res. (Modificado de Schleimer, con autorización).
42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 707
esfuerzo por encontrar antagonistas de mediadores es-
pecíficos que sirvan para situaciones en las que estos me-
diadores constituyan un factor especial de mantenimien-
to del asma.
De acuerdo con ello, la clasificación es la siguiente:
Tabla 42-1. Fenómenos biológicos que ocurren en el asma
bronquial y que pueden ser atribuidos a acciones de los media-
dores químicos propios de la anafilaxis
1. Broncospasmo
Histamina
PAF (factor activador de plaquetas)
SRS-A (LTC4, LTD4, LTE4) y TXA2
PGF2a y PGD2
Bradicinina
Acetilcolina
2. Edema de la mucosa
Histamina
PAF
PGE
SRS-A
Bradicinina
3. Proliferación de mastocitos
Interleucinas
4. Infiltración de eosinófilos
PAF
Histamina
Citocinas
HETES
LTB4
5. Infiltración de neutrófilos
Citocinas
Factores inflamatorios de la anafilaxis
HETES
LTB4
6. Secreción de moco
Histamina
Acetilcolina
Agonistas a-adrenérgicos
Prostaglandinas
HETES
SRS-A
Secretagogo de moco en macrófagos
Factor generador de prostaglandinas
7. Descamación
Proteína principal de eosinófilos
Proteínas básicasde eosinófilos
Neurotoxina derivada de eosinófilos
PAF
Superóxidos y radicales libres
Enzimas proteolíticas
8. Engrosamiento de la membrana basal
Superóxidos y radicales libres
Enzimas proteolíticas
a) Broncodilatadores: comprenden los estimulantes
de b2-adrenoceptores, los relajantes directos de la fibra
muscular lisa (teofilina y derivados), y los inhibidores de
la actividad parasimpática (bromuro de ipratropio).
b) Modificadores de la respuesta inflamatoria: corti-
costeroides.
c) Inhibidores de la liberación de histamina y media-
dores: cromoglicato y nedocromilo.
d) Antagonistas de mediadores: antihistamínicos y
antileucotrienos (zafirlukast).
II. FÁRMACOS ADRENÉRGICOS
1. Concepto y mecanismos fundamentales
Aunque el sistema nervioso simpático no tiene un pa-
pel preponderante en el mantenimiento fisiológico del
tono bronquial, existen abundantes b2-adrenoceptores
ampliamente distribuidos por el músculo liso de las vías
aéreas de grueso y pequeño calibre (desde la tráquea
hasta los bronquiolos terminales), así como en el epitelio
traqueobronquial, las glándulas submucosas, el músculo
liso vascular y las paredes alveolares. Su activación ori-
gina broncodilatación, vasodilatación, inhibición de la
liberación de mediadores, aumento del aclaramiento
mucociliar, etc. En el árbol traqueobronquial también
existen receptores a, aunque en mucha menor porpor-
ción, de forma que en preparaciones aisladas la acción
broncoconstrictora de los agonistas adrenérgicos sólo se
pone de manifiesto si existe bloqueo b. El bloqueo b-adre-
nérgico no modifica el tono bronquial en el individuo
sano, pero provoca broncoconstricción en el asmático, lo
que indica que en estos enfermos existe una activación
tónica de los b-adrenoceptores, necesaria para mantener
un bajo nivel de resistencia al flujo aéreo.
En el asma no se ha podido demostrar modificación al-
guna en la función de los receptores a, pero existen cla-
ras alteraciones en la de los b. En efecto, a medida que
aumenta la gravedad del asma, disminuye la capacidad
broncodilatadora de los agentes b-adrenérgicos, sin que
se produzca una disminución en el número de receptores
b presentes en la musculatura lisa bronquial. También
existe disfunción de los receptores b de membrana en los
linfocitos pulmonares de individuos asmáticos. Se pro-
pone que la fosfolipasa A2 activada por el alergeno, a tra-
vés de la movilización de ácido araquidónico y del factor
activador de las plaquetas, no sólo está vinculada a la
reacción inflamatoria, sino que también es capaz de re-
ducir la función de los b-adrenoceptores. Se sugiere que
la lisofosfatidilcolina y los metabolitos del ácido araqui-
dónico pueden producir desacoplamiento entre el recep-
tor y la adenililciclasa.
Los agonistas b-adrenérgicos relajan la musculatura lisa bronquial
mediante la activación de la adenililciclasa y la elevación del AMPc in-
tracelular (v. cap. 15). Este mecanismo tiene una doble consecuencia.
En primer lugar, la activación de la proteín-cinasa A y la fosforilación
708 Farmacología humana
de la cinasa de la cadena ligera de miosina, la cual, fosforilada, es inac-
tiva ya que pierde afinidad por el complejo Ca2+-calmodulina. En se-
gundo lugar, la disminución del Ca2+ libre intracelular por tres posibles
mecanismos: secuestro en organelas, inhibición de la entrada e incre-
mento de la salida. La consecuencia será una menor formación del com-
plejo Ca2+-calmodulina. En ambas circunstancias habrá una menor fos-
forilación de la miosina y un menor acoplamiento actina-miosina.
En la actualidad, los estimulantes b2-adrenérgicos de-
sempeñan un papel esencial en el tratamiento del asma y
de la EPOC. Las características farmacológicas de los
adrenérgicos ya se han explicado en el capítulo 15; en este
capítulo se analizarán sus peculiaridades en relación con
la acción antiasmática.
2. Acciones farmacológicas
Los fármacos b-adrenérgicos son los broncodilatado-
res más rápidos y eficaces de que se dispone. Los prin-
cipales efectos beneficiosos en el asma se derivan de la
acción b2-adrenérgica; por esta razón, aunque los ago-
nistas inespecíficos b (adrenalina e isoprenalina) se uti-
lizaron durante mucho tiempo, fue preciso modificar la
estructura de las catecolaminas para incrementar la se-
lectividad por los b2-adrenoceptores y reducir los incon-
venientes de la acción b1. Además, la rápida inactivación
de las catecolaminas por los mecanismos de captación y
degradación enzimática (MAO y COMT; v. cap. 15) de-
termina la brevedad de sus efectos y la escasa utilidad de
la vía oral; por ello, otro objetivo ha sido modificar la es-
tructura catecol para incrementar su resistencia a la inac-
tivación y conseguir de este modo una mayor biodispo-
nibilidad y la prolongación de los efectos.
Los agentes b-adrenérgicos originan relajación de to-
das las vías aéreas, desde la tráquea hasta los bronquiolos
terminales, independientemente del espasmógeno impli-
cado, protegiendo frente a cualquier estímulo bronco-
constrictor. La acción broncodilatadora aumenta con la
dosis pero, por encima de una dosis máxima, que varía en
función del cuadro clínico y de su gravedad, no aumenta
la intensidad sino la duración del efecto. Además, inhi-
ben la liberación de mediadores por los mastocitos y la
de acetilcolina en las terminaciones colinérgicas pregan-
glionares de las vías aéreas, disminuyen la secreción de
moco y favorecen el aclaramiento mucociliar. Sin em-
bargo, la relevancia terapéutica de estas acciones no está
perfectamente establecida. Los b2-agonistas no inhiben
la función de los macrófagos y eosinófilos pulmonares por
lo que, incluso en tratamientos prolongados, no modifi-
can la respuesta inflamatoria tardía a los alergenos ni
suprimen la hiperreactividad bronquial. Cuando se utili-
zan exclusivamente b2-adrenérgicos en el tratamiento
profiláctico del asma, su potente acción broncodilatadora
puede ocultar el comienzo o la exacerbación de la infla-
mación bronquial subyacente y provocar fenómenos de
rebote al suspender la medicación. Asimismo, permite
una mayor exposición a los agentes desencadenantes am-
bientales, con el consiguiente agravamiento de la infla-
mación bronquial y, por lo tanto, de la propia enferme-
dad. A la luz de estos conocimientos, cada vez parece más
clara la necesidad de asociarlos a medicación antiinfla-
matoria.
Cuanto mayor es la selectividad por los b2-adreno-
ceptores, menor es el efecto taquicardizante y arritmó-
geno b1 para un determinado efecto broncodilatador.
Pero los b2-adrenérgicos también producen taquicardia
por varios mecanismos: a) como mecanismo reflejo a la
vasodilatación y la hipotensión; b) porque la selectividad
b1 es sólo relativa y dosis suficientemente elevadas pue-
den producir efectos b1, y c) porque en el corazón existe
una pequeña población de receptores b2.
La selectividad de los efectos b2 sobre los b1 y, por lo
tanto, el índice terapéutico, aumenta considerablemente
al utilizar la vía inhalatoria, ya que se consiguen concen-
traciones en la pared de las vías respiratorias tan eleva-
das como las que se obtienen por la vía IV u oral, pero
con concentraciones plasmáticas mucho más bajas. De
ahí que la broncodilatación obtenida por vía inhalatoria
llegue a ser tan rápida e intensa como por vía IV, pero
con menos reacciones adversas o de menor intensidad. El
inconveniente de la técnica inhalatoria reside en la difi-
cultad para utilizarla con el máximo rendimiento, con lo
que se puede perder buena parte de la dosis administrada
y no alcanzar el objetivo deseable; en estos casos será pre-
ciso completar con vías alternativas.
La acción adrenérgica a puede ser útil como descongestionante, para
reducir el edema de mucosas de las vías respiratorias altas y bajas como
consecuencia de la vasoconstricción arteriolar de la mucosa; sin em-
bargo, otros efectos resultan contraproducentes: la contracción de la
musculatura lisa bronquial, la facilitación de la liberación de mediado-
res, el aumento de las secreciones bronquiales, la vasoconstricciónvenu-
lar, la hipertensión con bradicardia y arritmias reflejas, etc.
3. Características de los principales
adrenérgicos broncodilatadores
Sus acciones se resumen en la tabla 42-2. Las ca-
racterísticas farmacocinéticas de los b2-adrenérgicos son
similares. Por vía oral sufren un primer paso muy im-
portante, absorbiéndose sólo el 10 % de la dosis admi-
nistrada; el tmáx es de 2-4 horas y la semivida plasmática
varía entre 3 y 8 horas. Los principales inconvenientes de
la vía oral son la elevada incidencia de efectos secunda-
rios y la necesidad de administrar 3-4 tomas diarias. La
introducción de profármacos inactivos, que se transfor-
man en el producto activo en el pulmón y los nuevos dis-
positivos de liberación controlada han aumentado la
selectividad y permiten incrementar los intervalos de ad-
ministración. Por vía inhalatoria también se ha conse-
guido aumentar la duración del efecto y se están desa-
rrollando nuevos fármacos cuya eficacia se prolonga
durante más de 10 horas.
La adrenalina, con acciones a y b (v. cap. 15, III, A, 1), presenta una
duración de acción muy breve, inferior a 1 hora; se utiliza todavía por
42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 709
vía SC en el tratamiento agudo de las crisis asmáticas graves en el niño
y algunos autores continúan considerándola de elección. La efedrina
(v. cap. 15, III, D, 1) no es una catecolamina, por lo que su metabolismo
es más lento y su acción, más prolongada y puede administrarse por vía
oral; pero su acción es igualmente poco selectiva y su acción broncodi-
latadora, débil; su asociación con teofilina en un mismo preparado
aporta más efectos secundarios que ventajas terapéuticas. La seudo-
efedrina, utilizada en los catarros de vías altas, tiene menor acción pre-
sora y estimulante cerebral que la efedrina, pero ejerce una buena ac-
ción descongestionante, reduciendo la resistencia al paso del aire por
las fosas nasales.
La isoprenalina mantiene una fuerte acción b1, que
provoca efectos cardíacos indeseables, incluso por vía in-
halatoria cuando se abusa de esta vía. Su acción, un poco
más prolongada que la de la adrenalina (1-2 horas), con-
tinúa siendo muy corta y tampoco puede utilizarse por
vía oral. La orciprenalina o metaproterenol carece de ac-
ción a y su acción b1 es notablemente inferior a la de la
adrenalina y la isoprenalina; su acción es, además, más
prolongada (3-4 horas) y puede administrarse no sólo por
vía inhalatoria y parenteral, sino también por vía oral.
El salbutamol, el fenoterol, la terbutalina y la hexo-
prenalina presentan mayor selectividad b2 y mayor resis-
tencia a la COMT, con lo que ha mejorado la seguridad
de su acción, la duración del efecto (4-8 horas) y la posi-
bilidad de utilizar la vía oral. De este modo, su empleo se
amplía no sólo al tratamiento agudo del asma, sino tam-
bién al crónico. El rimiterol es b2 selectivo, pero de ac-
ción corta; es útil para alcanzar con rapidez el nivel esta-
ble por vía IV. El procaterol prolonga su actividad hasta
8-12 horas por vía oral. El bitolterol es un profármaco que
se transforma en el principio activo colterol por hidrólisis
mediante una esterasa; la mayor existencia de esterasas
en el pulmón que en el corazón hace su acción aún más
selectiva. Aunque el colterol es una catecolamina de ac-
ción breve, similar a la de la isoprenalina, la lenta hidró-
Tabla 42-2. Propiedades farma
Acción
a b1 b2
Adrenalina +++ ++ ++
Efedrina ++ + ++
Seudoefedrina ++ ± ±
Isoprenalina — +++ +++
Isoetarina — + +++
Hexoprenalina — + +++
Rimiterol — + +++
Bitolterol — + +++
Fenoterol — + +++
Orciprenalina — ++ +++
Salbutamol — + +++
Terbutalina — + +++
Carbuterol — + +++
Procaterol — + +++
Formoterol — + +++
Salmeterol — + +++
A: aerosol; N: nebulizador
lisis en el pulmón determina que la acción del bitolterol
en el organismo se prolongue durante más tiempo. El
bambuterol es un profármaco de la terbutalina con gran
estabilidad metabólica, por lo que puede administrarse
una sola vez al día por vía oral. El salmoterol y el formo-
terol inhalados son eficaces durante más de 12 horas, por
lo que resultan particularmente útiles en el tratamiento
del asma nocturna.
4. Reacciones adversas
La mayoría de las reacciones adversas son conse-
cuencia de su acción adrenérgica y guardan relación con
la dosis y la vía de administración. Por vía oral producen
con frecuencia temblor fino de las extremidades (efecto
b2), taquicardia y palpitaciones (por acción directa bl y
por vasodilatación), intranquilidad y nerviosismo. Estas
reacciones son menores y prácticamente indetectables si
se administran adecuadamente por vía inhalatoria a las
dosis prescritas. Por vía SC son más frecuentes los efec-
tos cardiovasculares. Las arritmias se observan más a me-
nudo por vía IV cuando hay alteraciones cardíacas pre-
vias o en asociación con teofilina. En algunos casos puede
aparecer una disminución de la PO2 debido a una modifi-
cación en la distribución del flujo sanguíneo pulmonar
y un cambio en la relación ventilación/perfusión; esto
puede ocurrir sobre todo en el asma aguda grave, en la
que existe intensa hipoxemia, y debe corregirse mediante
la administración de oxígeno.
Es posible que aparezca tolerancia con disminución de
la eficacia, pero existe una gran disparidad de opiniones
sobre su incidencia real y su valor clínico. La ineficacia
progresiva que a veces se observa puede deberse a una
hiposensibilidad real de los receptores b2 o al agrava-
miento del curso natural de la enfermedad.
cológicas de los b2-adrenérgicos
Duración tmáx t1/2 Vía de
(h) (h) (h) administración
1-2 A, N, IM, SC
2-3 PO
PO
2-3 A, IV
2-3
2-3 A, N, IV, PO
2-3 A, IV
4-6 0,5-2 3 A, IV
4-6 2 6-7,5 A, N, PO, SC
3-5 2-4 6 A, N, IM, IV, SC
4-6 3-4 5,6 A, N, IV, PO
4-6 2-4 3,5 A, N, PO, SC
4 A, N, PO, SC
6-8 PO
12 A, PO
12 A, PO
710 Farmacología humana
En ocasiones se han producido brotes epidémicos de
muertes por asma que han sido atribuidas al uso inade-
cuado de aerosoles con isoprenalina, en la década de los
sesenta, y la utilización de fenoterol, en la de los setenta.
Se piensa, sin embargo, que la causa puede estar en el de-
sarrollo de una excesiva confianza en el valor absoluto de
los agonistas b por parte del enfermo, recurriendo poco
y tarde a la orientación médica apropiada, es decir, a la
utilización de agentes antiinflamatorios, como son los
corticosteroides.
5. Aplicaciones terapéuticas
Por su rapidez de acción, eficacia y seguridad, los ago-
nistas inhalatorios b2-adrenérgicos son idóneos para el
alivio inmediato del broncospasmo, por lo que consti-
tuyen el tratamiento de elección en las exacerbaciones
agudas del asma. También son útiles para prevenir la
broncoconstricción precipitada por el ejercicio y otros es-
tímulos. Los que presentan una semivida larga pueden
ser útiles en el tratamiento del asma nocturna.
En el asma intermitente benigna y esporádica, los
broncodilatadores betamiméticos de acción corta inhala-
dos constituyen el único tratamiento necesario. Pue-
de asociarse cromoglicato sódico antes del ejercicio y de
la exposición a alergenos. Cuando el asma se torna per-
sistente y los síntomas son diarios o frecuentes y el trata-
miento con un agonista b-adrenérgico resulta insufi-
ciente, es preciso recurrir a un tratamiento adicional con
corticoides inhalados. En niños es preferible intentar pre-
viamente un tratamiento profiláctico con cromoglicato o
nedocromilo. Para la prevención de los episodios noc-
turnos de asma y el asma inducido por ejercicio se reco-
mienda la utilización de b-adrenérgicos de acción pro-
longada inhalados.
Tabla 42-3. Recomendaciones para el uso correcto de inha-
ladores
Expulsar con golpes de tos las posibles secreciones
Agitar el inhalador y colocarlo en posición vertical, con el frasco 
por encima de la boquilla
Exhalar el aire lenta y profundamente
Inclinar la cabeza ligeramente hacia atrás
En la técnica con la boca cerrada: colocar la boquilla del inha-
lador dentro de la boca, sobre la lengua y con los labios ce-
rrados alrededor de la boquillaEn la técnica con la boca abierta; colocar la boquilla entre los 
labios abiertos, evitando que los dientes o la lengua obstru-
yan el acceso del aerosol
Empezar a inspirar, activar el inhalador y, sin detener la inspi-
ración, seguir hasta finalizarla de forma lenta y profunda
Contener la respiración durante 10 seg
Exhalar el aire lentamente por la nariz
Enjuagar la boca y esperar al menos 1 min (y, siempre que sea 
posible, 10 min) antes de repetir la inhalación
En la bronquitis crónica y el enfisema, los agonistas b2
son también útiles, pero muchos autores prefieren co-
menzar el tratamiento con fármacos anticolinérgicos
dada su eficacia demostrada.
En el tratamiento agudo del asma los agonistas b2 de
acción corta se administran preferentemente en forma
de aerosol o, cuando éste no sea posible o eficaz, en forma
de nebulizador. Puede ser necesario asociar corticoste-
roides inhalados. En casos graves puede ser necesaria la
administración parenteral SC o IV, ya que el acceso por
vía inhalatoria puede estar muy reducido por la propia
obstrucción bronquial. Pacientes que no responden a
b2-adrenérgicos por vía inhalatoria pueden hacerlo tras
un tratamiento con corticoides; por ello, se debe admi-
nistrar corticoides intravenosos tanto a niños como a
adultos que ingresan en el hospital con una crisis asmá-
tica aguda grave. No está claro que la asociación de teo-
filina mejore la respuesta terapéutica en los pacientes
tratados con corticoides sistémicos y b-adrenérgicos in-
halados.
6. Vías y formas de administración
La indudable eficacia de estos fármacos depende en
alto grado del modo en que se administren, por lo que
debe tenerse en cuenta algunas consideraciones de ca-
rácter práctico.
6.1. Vía inhalatoria
a) Inhaladores. El 80-90 % de la dosis administrada
con un inhalador se deposita en la boca, la orofaringe, la
laringe y la tráquea y, en su mayor parte, es deglutida. La
cantidad absorbida en el tubo digestivo y a través de los
bronquios es responsable de los efectos secundarios sis-
témicos que se observan cuando se utilizan dosis altas por
vía inhalatoria. La cantidad que llega a su lugar de acción
bronquial varía del 5 al 15 % de la dosis, dependiendo de
la técnica de administración. El 70 % de los pacientes uti-
lizan incorrectamente los inhaladores; con adecuadas ins-
trucciones este porcentaje mejora, pero todavía queda
el 40 % de los pacientes que no es capaz de utilizarlos
correctamente, por dificultad para entender las instruc-
ciones, por falta de coordinación entre la activación del
inhalador y la inspiración o por dificultad manual (niños,
ancianos, deficientes mentales, artríticos, etc.). Por ello
es preciso enseñar al enfermo a que siga las recomen-
daciones que se resumen en la tabla 42-3.
Para facilitar la coordinación «activación del inha-
lador-inspiración», existen dispositivos acoplados al in-
halador que se intercalan entre éste y la boca del pacien-
te. Estos dispositivos permiten operar el inhalador antes
de iniciar la inspiración; asimismo, evitan el depósito de
grandes gotas de medicación en la orofaringe, la tráquea
y los bronquios principales (donde producen muy escaso
beneficio) y favorecen el acceso de las gotas más peque-
ñas del broncodilatador a las vías aéreas periféricas. Ade-
42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 711
más, reducen el impacto del aerosol en la pared posterior
de la orofaringe que en algunos pacientes interrumpe la
inspiración.
Aunque lo más habitual es efectuar 2 inhalaciones,
4 veces al día, puede conseguirse un mayor efecto bron-
codilatador y/o un efecto más prolongado con 3 o incluso
4 inhalaciones seguidas.
b) Nebulizadores. Con los nebulizadores, el aerosol
se administra por medio de una corriente de aire creada
por el propio paciente o, con mayor frecuencia, mediante
un compresor. Aunque la mayor parte de la dosis utili-
zada queda en la unidad de inhalación, en el tubo o en la
máscara facial, o se pierde en el aire, el 20 % de la dosis
llega al paciente. La eficacia broncodilatadora de los ne-
bulizadores es mayor que la de los inhaladores, pero tam-
bién hay mayor riesgo de efectos secundarios, de aquí que
con frecuencia se restrinja su utilización al medio hospi-
talario o a los casos en que no puedan emplearse inhala-
dores. El hecho de que puedan utilizarse compresores de
aire en lugar de respiradores de presión positiva, así como
la mayor disponibilidad de compresores portátiles, faci-
lita su aplicación ambulatoria.
6.2. Administración oral
Menos selectiva que la vía inhalatoria, su principal in-
dicación es el tratamiento crónico de pacientes que no
pueden utilizar un inhalador y no tienen acceso a un ne-
bulizador. El efecto se inicia más lentamente que por vía
inhalatoria y su duración es similar. Existen tabletas de
liberación retardada que pueden administrarse 2-3 tomas
al día en lugar de las 3-4 tomas habituales.
6.3. Administración parenteral
Se ha propuesto sustituir las clásicas inyecciones SC
de adrenalina por b2-adrenérgicos más selectivos (terbu-
talina y salbutamol) ya que, con eficacia similar, podrían
ser mejor tolerados y ejercer una acción más prolongada.
También se ha propuesto utilizarlos por vía IV en el tra-
tamiento agudo de la crisis asmática en lugar de la ami-
nofilina IV. En muchos casos, el riesgo de posibles efec-
tos secundarios, especialmente de tipo cardiovascular,
limita su utilización al tratamiento hospitalario, en el que
puede realizarse una monitorización estricta.
III. GLUCOCORTICOIDES
El hecho de considerar el asma enfermedad inflama-
toria bronquial ha representado un importante cambio
en el enfoque terapéutico que acentúa el tratamiento
antiinflamatorio sobre el broncodilatador. De hecho, es
bien conocida la capacidad de los glucocorticoides para
revertir la obstrucción en los enfermos asmáticos, pero el
miedo a sus importantes efectos secundarios ha limitado
su uso crónico restringiéndolos al tratamiento agudo del
status asmático. La introducción de esteroides inhalato-
rios redujo notablemente los efectos tóxicos, permitiendo
su uso crónico. Este enfoque ha sido uno de los avances
más importantes de los últimos años en la terapia del
asma, hasta el punto de que hoy en día son el tratamiento
de elección en el tratamiento crónico del asma. Por el con-
trario, su eficacia en la bronquitis crónica y en el enfisema
es mucho menor y motivo de controversia.
1. Características químicas
En el capítulo 52 se exponen las características quí-
micas generales de los glucocorticoides. Por vía sistémica
se emplean la prednisona y derivados, la hidrocortisona,
la triamcinolona, etc.; con el fin de incrementar la acción
tópica producida por vía inhalatoria y de reducir el paso
a la circulación general para evitar efectos secundarios,
se han sustituido los grupos hidroxilo en el C18 o el C19
de la molécula de hidrocortisona por grupos éster o
cetónico. Así, han aparecido los esteroides halogenados
14a, 21-dipropionato de beclometasona, 17-valerato de
betametasona, acetónido de triamcinolona y flunisolida
y el no halogenado budesonida. La relación entre acti-
vidad tópica y actividad sistémica es de 1 para la bu-
desonida, 0,11 para el dipropionato de beclometasona, y
0,05 para la flunisolida y el acetónido de triamcinolona.
2. Efecto antiasmático y mecanismo de acción
Aunque el mecanismo de acción no está todavía de-
masiado claro, los corticosteroides posiblemente actúen
sobre varios componentes de la respuesta inflamatoria en
el asma. En dosis única, no bloquean la respuesta inme-
diata a alergenos (broncoconstricción, hipersecreción
mucosa y edema), pero en cambio bloquean la respuesta
inflamatoria tardía y la consecuente hiperreactividad
bronquial. Además, inhiben la infiltración pulmonar tar-
día por células inflamatorias (macrófagos, eosinófilos,
linfocitos T, etc.) que ocurre tras la exposición a un aler-
geno. Esto implica que la acción antiasmática aguda de
los corticosteroides no es inmediata sino que tarda 4-
6 horas en manifestarse; asimismo, la reducción dela
hiperreactividad bronquial es gradual y puede requerir
meses. La administración continuada de corticosteroides
también reduce la respuesta inmediata a alergenos y pre-
viene el asma provocada por el ejercicio.
Los corticosteroides no inhiben la liberación de me-
diadores por los mastocitos en el pulmón, aunque sí lo ha-
cen sobre macrófagos y esosinófilos. A la larga reducen la
cantidad de mastocitos en las vías aéreas posiblemente por
disminuir la producción de diversas citocinas como la in-
terleucina 3 (linfocina trófica de mastocitos). Los esteroi-
des también reducen la extravasación microvascular cau-
sada por los mediadores inflamatorios, posiblemente por
una acción directa sobre las células epiteliales. Por último,
inhiben la infiltración pulmonar tardía por células in-
flamatorias que ocurre tras la exposición a un alergeno.
712 Farmacología humana
A nivel molecular se sabe que los corticoides inhiben
la transcripción de diversas citocinas implicadas en los
procesos inflamatorios crónicos y particularmente en el
asma. También antagonizan sus efectos inhibiendo la sín-
tesis de diversos receptores para citocinas. Además, al-
gunas citocinas producen sus efectos activando factores
de transcripción que, a su vez, activan o reprimen deter-
minados genes. La transcripción de estos genes es regu-
lada en sentido opuesto por los corticoides. Los corti-
costeroides incrementan la síntesis de lipocortina 1 (v.
cap. 52) proteína que inhibe la fosfolipasa A2 y, por lo
tanto, la producción de eicosanoides derivados del ácido
araquidónico (leucotrienos y prostaglandinas) y del fac-
tor activador de las plaquetas. También inhiben directa-
mente la transcripción de diversas enzimas implicadas en
la síntesis de dichos mediadores lipídicos. Por último, in-
hiben la síntesis de la óxido nítrico-sintentasa, enzima res-
ponsable de la síntesis de óxido nítrico. En las zonas in-
flamadas, el óxido nítrico produce incremento del flujo
sanguíneo local y exudación plasmática.
Esto explica la latencia de horas tras dosis única, hasta
que se manifiesta la reabsorción de exudados, la desapa-
rición de la secreción y la reducción de la contracción
muscular, y el hecho de que los corticosteroides sean par-
ticularmente útiles en la fase tardía de la reacción asmá-
tica de origen alérgico, en la que, con tratamiento con-
tinuado, llegan a producir reparación del epitelio y dis-
minución de la hiperreactividad bronquial. Su eficacia
también se aprecia en el asma no alérgica.
Adicionalmente, los glucocorticoides sensibilizan los
b-adrenoceptores pulmonares y previenen y antagonizan
su desensibilización, probablemente aumentando la
transcripción de proteína receptora. Por lo tanto, incre-
mentan la respuesta a los fármacos b-adrenérgicos y pre-
vienen el desarrollo de tolerancia tras el tratamiento pro-
longado con altas dosis. Este fenómeno se produce tanto
en las fibras musculares lisas como en las células infla-
matorias.
3. Características farmacocinéticas
A pesar de utilizar la vía inhalatoria, pasan a la circu-
lación en variada proporción. La metabolización hepá-
tica es bastante rápida para la budesonida y flunisolida,
cuyas semividas plasmáticas son de 150 y 100 min, res-
pectivamente, mientras que la de la beclometasona es de
15 horas. La duración del efecto a nivel pulmonar es
de 6-8 horas para todos los preparados.
4. Reacciones adversas
Con los corticosteroides inhalados son leves e in-
frecuentes cuando se utilizan a dosis bajas (< 400 µg/día).
Pueden producir candidiasis orofaríngea, cuya incidencia
se incrementa con la dosis. Puede reducirse enjuagando
la boca después de la inhalación. La afonía es más fre-
cuente, reversible y puede deberse a miositis de las cuer-
das bucales. Estos efectos secundarios locales, especial-
mente la candidiasis, se reducen utilizando dispositivos
—ya comentados para los simpaticomiméticos— que se
intercalan entre la boquilla del inhalador y la boca, dis-
minuyendo el depósito orofaríngeo y aumentando el pul-
monar. Sin tratamiento concurrente con corticoides ora-
les, los corticosteroides inhalados a dosis menores de
1.500 µg/día en adultos y 400 µg/día en niños carecen de
efectos relevantes sobre la función adrenal. Aunque la
mayoría de los estudios avalan la inocuidad de los corti-
costeroides inhalados, existen algunos datos aislados que
sugieren la aparición de osteoporosis en el adulto o inhi-
bición del crecimiento en niños. Asimismo, algunos pa-
cientes refieren efectos secundarios sistémicos, como au-
mento de peso o fragilidad capilar. Todo ello obliga a
mantener una actitud expectante ante las posibles con-
secuencias a largo plazo del tratamiento con corticoides
inhalados.
Los corticosteroides por vía oral pueden producir to-
dos sus característicos efectos secundarios (v. cap. 52):
osteoporosis, aumento de peso, hipertensión, diabetes,
miopatía, alteraciones psiquiátricas, fragilidad cutánea,
etc. Por lo tanto, si hay que recurrir a la vía oral, se utili-
zarán preparados de acción corta, a la dosis mínima ne-
cesaria y, si es posible, mediante la modalidad de tera-
péutica alternante. La asociación de otros fármacos,
como b2-adrenérgicos o teofilina, aumenta la eficacia de
los corticoides sistémicos y permite reducir la dosis. En
casos extremos se ha propuesto la asociación de meto-
trexato o sales de oro.
5. Aplicaciones terapéuticas
Tradicionalmente se los ha considerado terapia de ter-
cera línea después de los agonistas b-adrenérgicos y la
teofilina para el tratamiento crónico del asma del adulto.
Actualmente está claro que los corticosteroides inhala-
dos constituyen el tratamiento de elección para el asmá-
tico adulto que necesite tratamiento broncodilatador con
agonistas adrenérgicos más de 2 veces al día. Incluso, cada
vez son más los autores que consideran de primera elec-
ción la terapia antiinflamatoria con aerosoles de corti-
coides en los casos de asma leve. Esteroides como el
dipropionato de beclometasona, la budesonida, el acetó-
nido de triamcinolona y la flunisolida son activos tópica-
mente y capaces de controlar la enfermedad sin efectos
sistémicos ni supresión adrenal, con muy pocas diferen-
cias entre ellos. La respuesta clínica a los corticosteroi-
des es dosis-dependiente. Debería comenzarse el trata-
miento con una dosis diaria de unos 400 µg en adultos,
teniendo en cuenta que algunos pacientes sólo responden
a dosis elevadas y que la dosis necesaria puede variar para
un mismo paciente dependiendo de factores como el aler-
geno desencadenante, infecciones víricas, temperatura
ambiente, etc. Se recomienda ajustar la dosis al mínimo
necesario para mantener la función respiratoria lo más
parecida posible a la normal. La dosis máxima recomen-
42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 713
dada, por debajo de la cual no aparecen efectos sisté-
micos, es aproximadamente de 1.200 µg/día. Antes de
considerar el tratamiento de mantenimiento con corti-
costeroides orales, debería usarse hasta 2.000 µg diarios.
Hoy en día se considera que el tratamiento, en la mayo-
ría de los casos, es igualmente eficaz dividiéndolo en 2 to-
mas diarias que en 4, con las consiguientes ventajas para
el enfermo. Sin embargo, en ocasiones el asma se ines-
tabiliza, siendo preferible el régimen de 4 dosis diarias.
En los niños, antes de utilizar corticosteroides inhalados
debe intentarse un tratamiento profiláctico con cromo-
glicato o nedocromilo.
Los corticosteroides por vía oral (prednisona, predni-
solona, metilprednisolona) son una parte segura y esen-
cial del tratamiento de las exacerbaciones del asma gra-
ves o rápidamente deteriorantes. Tratamientos cortos
(menos de 2 semanas) con dosis bajas (30 mg) suelen ser
suficientes, y si se interrumpe antes de 5 días, no es ne-
cesario hacerlo de forma gradual. Como medicación de
mantenimiento, los glucocorticoides orales son en oca-
siones necesarios, a pesar de sus inconvenientes, cuando
el asma se torna grave y resistente a una terapéutica co-
rrecta con broncodilatadores y dosis elevadasde corti-
costeroides inhalados. Esta asma corticodependiente
afecta a un número escaso de pacientes, en los que la gra-
vedad de la enfermedad supera los riesgos de una tera-
péutica prolongada con efectos secundarios muy impor-
tantes. Debe utilizarse la dosis mínima para mantener la
H3C
N
N
N
N
I
 CH3
O
O
II
H
I
2
H2C–NH2
H2C–NH2
Teofilina Etilenodiamina
Aminofilina
H2C CH
H2C CH
HC–N+
H3C
H3C
II
O
O
II
O
ONaOOC
OCH2CHCH2O
COON
I
 OH
Cromoglicato disódico
Fig. 42-2. Estructura de fármacos 
función pulmonar casi normal teniendo en cuenta que do-
sis superiores a 10 mg de los derivados de la prednisona
producen efectos secundarios, que aunque pueden mini-
mizarse, administrándolos en días alternos, en ocasiones
disminuye la eficacia. En estos pacientes pueden ser ne-
cesarias dosis elevadas de corticoides (más de 60 mg de
prednisolona diarios) durante las exacerbaciones. La hi-
drocortisona IV se ha asociado a reacciones anafilácticas
y miopatía aguda, y debería reservarse para los casos en
que la terapia oral es inadecuada.
IV. TEOFILINA Y DERIVADOS
1. Origen y características químicas
La teofilina, la cafeína y la teobromina son un conjunto
de alcaloides que pertenecen al grupo de las metilxanti-
nas (fig. 42-2). Su popularidad proviene del amplio con-
sumo de infusiones o bebidas que las contienen. El café
y el té contienen principalmente cafeína y, en menor
grado, teofilina; el cacao y el chocolate contienen sobre
todo teobromina; las bebidas con cola poseen cafeína que
proviene de la propia semilla (Cola acuminata), a la que
con frecuencia se añade cafeína exógena.
Las xantinas son dioxipurinas, relacionadas por tanto
con las purinas y con el ácido úrico. De ahí que puedan
fijarse a receptores adenosínicos (v. 3).
H3C
N
N
N
N
I
 CH3
O
O
II
 CH3
I H
N
N
N
N
I
 CH2
O
O
II
 H
I
–CH2–CH3
Cafeína Emprofilína
Ipratropio
CH2
CH2
–CH3 CH-O-CO-CH—
CH2OH
II
O
O
II
O
N COONa
Nedocromilo disódico
NaOOC
H3CCH2 CH2CH2CH3
broncodilatadores y antiasmáticos.
714 Farmacología humana
Como la teofilina es poco soluble, se han sintetizado complejos y
derivados que mejoran su solubilidad y absorción. Hay que distinguir
tres tipos de compuestos:
a) Sales inestables de teofilina. Dentro del organismo, a pH fisio-
lógico, liberan teofilina, por lo que sus acciones y características ciné-
ticas son las de la propia teofilina. El contenido en teofilina de estas
sales es variable, lo que tiene gran importancia para calcular la dosis.
En la tabla 42-4 se indican los diversos preparados y su proporción de
teofilina. De ellos, los más utilizados son la teofilina anhidra, el mo-
nohidrato de teofilina y el complejo de teofilina y etilenodiamina de-
nominado aminofilina, la cual proporciona niveles plasmáticos equi-
valentes al 80 % de los obtenidos con la misma dosis de teofilina
anhidra.
b) Preparados retard de teofilina o de aminofilina. Son modifica-
ciones galénicas del producto básico, dirigidas a reducir la velocidad de
absorción y prolongar así la duración del efecto farmacológico; esto per-
mite administrar menos dosis al día.
c) Derivados de teofilina. Son sales estables que no se transforman
en el organismo en teofilina, o modificaciones de la molécula de teofi-
lina; por lo tanto, sus características farmacocinéticas y farmacodiná-
micas son diferentes a las de la teofilina, requieren métodos analíticos
diferentes para medir sus niveles plasmáticos y tienen rangos terapéu-
ticos y pautas de administración diferentes a los de aquélla. Algunos de
estos derivados son la etamifilina (dietilaminoetilteofilina), la diprofi-
lina (dihidroxipropilteofilina), la proxifilina (hidroxipropilteofilina) y
la emprofilina (3-propilxantina).
2. Acciones farmacológicas
Las xantinas producen un espectro de acciones similar,
pero difieren en su actividad. La teofilina es muy activa
para relajar la fibra muscular lisa, en particular de los
bronquios y vasos, estimular la actividad cardíaca, acti-
var el SNC y aumentar la diuresis. La cafeína es la más
activa para incrementar la respuesta contráctil del múscu-
lo esquelético; la teobromina es la menos activa de las
tres.
2.1. Efectos bronquiales
La teofilina actúa directamente sobre el músculo liso
bronquial, sin necesidad de activar o bloquear receptores
de transmisores o mediadores. Su acción es más patente
cuando previamente hay constricción; en la actualidad, la
teofilina es un fármaco importante en el tratamiento del
asma bronquial y de la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC).
La acción broncodilatadora es proporcional a la con-
centración plasmática: se inicia con 5 µg/ml y aumenta de
Tabla 42-4. Sales y derivados de la teofilina y su contenido
en teofilina
Contenido en teofilina
(%)
Teofilina anhidra 100
Monohidrato de teofilina 91
Aminofilina 80
Teofilinato de colina (oxitrifilina) 60-65
Glicinato sódico de teofilina 51
Salicilato cálcico de teofilina 48
forma prácticamente lineal hasta 20 µg/ml. Hay una no-
table variabilidad individual en la respuesta, que de-
pende, entre otros factores, de la gravedad del cuadro
y de la existencia de factores irreversibles. Niveles de
5-10 µg/ml sólo son útiles en algunos pacientes con asma
moderada; la mayor parte de los pacientes mejoran con
niveles de 10-15 µg/ml y en los casos más graves pueden
ser necesarios 15-20 µg/ml. Por encima de 20 µg/ml, el
efecto broncodilatador aumenta poco y aparecen efectos
secundarios, que se vuelven más frecuentes y graves con
niveles superiores a 30 µg/ml.
La ampliación del calibre de las vías respiratorias se
manifiesta por la reducción de la resistencia pulmonar.
Disminuye la sintomatología subjetiva y objetiva, y en las
pruebas espirométricas se aprecia un aumento de: a) vo-
lumen espiratorio máximo expulsado en 1 seg (VEMS);
b) capacidad vital forzada (CVF), y c) flujo espiratorio
forzado entre el 25 y el 75 % de la capacidad vital forzada
(FEF25-75).
La teofilina no sólo no interfiere en la acción de otros
broncodilatadores o antiasmáticos, sino que, en algunos
casos, se observa una acción sinérgica entre teofilina y
b2-adrenérgicos: a) su administración restaura la eficacia
de los b2; b) con dosis bajas de teofilina y b2 pueden con-
seguirse efectos aditivos terapéuticos con pocos efectos
secundarios, y c) la asociación de teofilina puede au-
mentar el efecto máximo conseguido con un b2. La teofi-
lina aumenta también la acción antiasmática de los cor-
ticoides; menos clara es su posible acción sinérgica con
antimuscarínicos y cromoglicato.
Con independencia de la acción broncodilatadora directa, la teofi-
lina ejerce otros efectos que pueden repercutir directa o indirectamente
en la mejoría objetiva o subjetiva del paciente asmático o con EPOC:
a) protege frente al asma provocada por ejercicio a niveles plasmáticos
por encima de 10 µg/ml; b) inhibe la liberación de mediadores bronco-
constrictores; c) aumenta el aclaramiento mucociliar, aunque esta ac-
ción está muy reducida en bronquíticos crónicos y asmáticos graves, en
los que el aclaramiento mucociliar está deteriorado; d) estimula el cen-
tro respiratorio; e) aumenta la contractilidad del diafragma, lo que
puede ser útil en pacientes enfisematosos con escaso movimiento torá-
cico en los que la ventilación depende en gran medida de este músculo,
y f) tiene acción diurética que puede contribuir a reducir el edema pul-
monar. Además, la propia acción broncodilatadora favorece la eficacia
de la tos en la eliminación de secreciones.
2.2. Efectos cardiovasculares
La teofilina y, en menor grado, las otras xantinas esti-
mulan la contractilidad cardíaca de forma más rápida que
la digital y más prolongada que los b-adrenérgicos. Aun-
que durante años se utilizó como agente inotrópico para
ciertos casos de insuficiencia cardíaca, en la actualidad se
halla superada por otros agentes inotrópicos y vasodila-
tadores, aunque su acción puede ser útil en pacientes con
cor pulmonale.
Además de aumentar el volumen sistólico y el gasto cardíaco,y de
disminuir la presión telediastólica, puede aumentar ligeramente la fre-
cuencia cardíaca por estímulo directo y por acción refleja secundaria
42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 715
a la vasodilatación. A concentraciones elevadas produce taquicardia
franca y arritmias que pueden ser facilitadas por la hipoxia, por un tono
simpático elevado o la administración simultánea de b-adrenérgicos.
A dosis altas, convulsivantes, también puede observarse bradicardia y
aun paro cardiorrespiratorio por estimulación vagal central. Cuando la
teofilina se administra en inyección IV rápida, esta acción vagal puede
observarse antes que las convulsiones.
En los vasos, las xantinas producen dilatación del territorio muscu-
lar y esplácnico, y vasoconstricción de la circulación cerebral. A dosis
terapéuticas puede observarse una ligera disminución de la presión
diastólica y un ligero aumento de la presión sistólica sin cambios nota-
bles en la presión media, pero cuando la teofilina se administra en in-
yección IV puede producirse una intensa hipotensión. La acción en los
vasos pulmonares puede ser útil en la hipertensión pulmonar. En el
asma y en la EPOC, la dilatación de territorios contraídos por la hipo-
xia, unida al aumento del gasto cardíaco, puede originar una disminu-
ción de la PO2, que también se observa con los simpaticomiméticos. La
vasoconstricción cerebral puede ser directa o secundaria a la hiperven-
tilación y la hipocapnia. Esta acción vasoconstrictora en territorios sa-
nos podría mejorar el flujo sanguíneo en otros afectados y, de hecho,
se ha descrito cierta mejoría en enfermos con ataques agudos de is-
quemia cerebral. La acción vasodilatadora en las coronarias no tiene
valor práctico alguno.
2.3. Efectos en el sistema nervioso central
Las xantinas producen una activación generalizada del
SNC. En contra de lo que se creyó durante mucho tiempo,
la estimulación central de la teofilina es tan intensa o más
que la de la cafeína, y las aparentes diferencias pueden
deberse a que la cafeína atraviesa con mayor rapidez que
la teofilina la barrera hematoencefálica (BHE). Esta es-
timulación es dosis-dependiente: a dosis bajas, las xanti-
nas reducen la sensación de cansancio, aumentan la ca-
pacidad de mantener un esfuerzo intelectual —causa de
la popularidad de las bebidas xánticas— y tienden a pro-
ducir insomnio; con dosis altas aparecen nerviosismo,
temblor, hiperestesia, hiporreflexia, alteraciones manía-
cas y convulsiones (tabla 42-5). En pacientes epilépticos
pueden producirse convulsiones aun con dosis terapéuti-
cas; en pacientes no epilépticos, éstas se observan con ni-
veles por encima de 30 µg/ml.
A nivel bulbar estimulan el centro respiratorio, acción que puede
utilizarse en el tratamiento del nistagmo de Cheyne-Stokes y de la ap-
nea del prematuro, en la que las xantinas reducen el umbral de los qui-
miorreceptores al CO2. Otros efectos bulbares son la estimulación del
centro del vómito y la estimulación vagal. Las náuseas y los vómitos
aparecen con niveles por encima de 20 mg/ml y, en tratamientos cróni-
cos, constituyen un buen aviso de toxicidad. En intoxicaciones agudas
las arritmias o las convulsiones pueden preceder a los vómitos hasta en
el 50 % de pacientes.
Las xantinas ejercen acciones centrales que son comparables a las
que se producen por activación de sistemas dopaminérgicos; de hecho,
existen abundantes datos que indican que muchos de sus efectos se de-
ben a la liberación de dopamina en las terminaciones dopaminérgicas
del SNC.
2.4. Otros efectos farmacológicos
En el aparato digestivo, relaja la musculatura lisa de las vías biliares,
lo que puede ser útil en el tratamiento del cólico biliar, así como del car-
dias e intestino, si bien se prefieren otros compuestos para situaciones
de espasmo intestinal (v. cap. 44). Pero, además, estimula la secreción
gástrica de ácido y pepsina, lo que con frecuencia origina en los pa-
cientes intolerancia gástrica; esta acción es bloqueable con antihista-
mínicos H2. También la cafeína (e incluso el café descafeinado) esti-
mula la secreción ácida.
En el músculo esquelético, la cafeína (y, en menor grado, la teofi-
lina) aumenta la respuesta contráctil al estímulo nervioso y a cualquier
otro estímulo contráctil. La concentración ha de ser elevada, si bien se
ha propuesto que una pequeña fracción de la mejoría de la dinámica
respiratoria provocada por las xantinas en la EPOC puede deberse a
un aumento de la contractilidad del diafragma. La cafeína sensibiliza el
músculo esquelético para incrementar la respuesta contráctil a sustan-
cias capaces de producir contractura (síndrome de hipertermia maligna;
v. cap. 28).
En cuanto a la acción diurética, véase capítulo 47.
3. Mecanismo de acción
El mecanismo celular por el que la teofilina ejerce sus
acciones es todavía impreciso. Las xantinas inhiben la fos-
fodiesterasa del AMPc y del GMPc, aumentando los ni-
veles de dichos nucleótidos, y alteran la movilización de
Ca2+ intracelular, pero estas acciones se producen con
concentraciones de teofilina que superan las terapéuti-
cas. La hipótesis de acción actualmente más aceptada se
basa en la capacidad de las xantinas para bloquear re-
ceptores adenosínicos A1 y A2 (v. cap. 24, V, 1), a con-
centraciones equivalentes a las terapéuticas.
Tabla 42-5. Toxicidad y rango terapéutico de la teofilina
A. EFECTOS TÓXICOS DE LA TEOFILINA
Leves Graves
(> 20 µg/ml) (> 40 µg/ml)
Gastrointestinales Náuseas Vómitos en poso
Vómitos de café
Molestias Deshidratación
Diarrea
Sistema nervioso Vómitos Cuadro maníaco
central Irritabilidad Alucinaciones
Intranquilidad Convulsiones
Insomnio Coma
Hipertermia
Cardíacos Taquicardia Arritmias
B. RANGO TERAPÉUTICO Y TÓXICO
DE LA TEOFILINA
Concentración
plasmática
(µg/ml) Efecto clínico
0-5 Ineficaz
5-10 Niveles eficaces en algunos casos moderados
10-15 Buena eficacia con buena tolerancia
15-20 Puede aumentar la eficacia, pero es posible la
aparición de reacciones adversas mode-
radas
20-30 No aumenta más la eficacia, pero sí la frecuen-
cia y gravedad de las reacciones adversas
> 30 Efectos tóxicos frecuentes y graves, a veces
mortales
716 Farmacología humana
Las acciones de la adenosina en los diversos órganos son variadas.
En el SNC, la región más rica en receptores adenosínicos de todo el or-
ganismo, la activación de receptores A1 presinápticos reduce la libera-
ción de neurotransmisores tanto excitadores como inhibidores. A nivel
postsináptico, la activación de receptores A1 y A2 origina hiperpolari-
zación e inhibición de la actividad neuronal, que explica las propiedades
de la adenosina en el SNC: ansiólisis, sedación y sueño, depresión res-
piratoria, acción antiepiléptica y neuroprotectora en situaciones de cri-
sis epilépticas, hipoxia, isquemia e hipoglucemia y acción facilitadora
de la actividad antinociceptiva de los opioides. A nivel cardiovascular,
la adenosina tiene propiedades inotrópicas y cronotrópicas negativas
(A1) y provoca vasodilatación en la mayoría de los territorios con re-
ceptores A2, incluyendo coronarias y arterias cerebrales. Sobre el riñón,
la adenosina reduce el flujo sanguíneo, la velocidad de filtración glo-
merular (GFR) y la liberación de renina (A1); por lo tanto, originará
una disminución de la diuresis. Sobre la musculatura lisa bronquial, su
acción directa (A2) es broncodilatadora, pero la inhalación de adeno-
sina por individuos asmáticos genera una poderosa respuesta bronco-
constrictora, mientras que, paradójicamente, en individuos sanos no
modifica el calibre de las vías aéreas. Se propone que la adenosina fa-
vorece la liberación de mediadores por parte de los mastocitos preac-
tivados inmunológicamente y pone en marcha mecanismos inflamato-
rios neurógenos.
Todas estas acciones de la adenosina son antagonizadas por las me-
tilxantinas, justificando así la mayoría de sus acciones farmacológicas.
Sin embargo, la acción antiadenosínica de estos fármacos no explica
completamente sus acciones bronquiales, ya que está aún por dilucidarel papel real que pueda desempeñar la transmisión adenosínica en la
patogenia del asma y, por lo tanto, la relevancia que el bloqueo de sus
receptores pudiera tener en la respuesta terapéutica a la teofilina. Un
argumento utilizado en contra de la acción antiadenosínica de la teofi-
lina ha sido la escasa afinidad de la emprofilina por los receptores ade-
nosínicos. Sin embargo, se ha podido demostrar que en el SNC se com-
porta como un antagonista más potente que la teofilina sobre el subtipo
de receptor A2B.
4. Características farmacocinéticas
Por vía oral, tanto la teofilina como sus sales (ami-
nofilina o teofilinato de colina) se absorben de forma
completa. Los preparados líquidos (soluciones y cápsulas
llenas de líquido) tienen un tmáx de 30-60 min, y las
tabletas sin cubierta entérica (masticables o no) de 1-
2 horas.
Los preparados de liberación lenta tienen un tmáx de 4-6 horas. Son
más susceptibles que los de absorción rápida a la interferencia por di-
versos factores: a) los alimentos, que con frecuencia se administran junto
con la teofilina para reducir las molestias gástricas, pueden retrasar el
momento en que se alcanza la concentración máxima, de las 4 horas ha-
bituales a 12 horas; b) las variaciones del pH influyen en la absorción
de preparados cuya disolución es pH-dependiente; c) variaciones de
tipo circadiano, con absorción más rápida por la mañana que por la no-
che, y d) el tránsito intestinal. La lenta absorción de los preparados re-
tard determina que las fluctuaciones de los niveles plasmáticos sean in-
feriores a las de los preparados de absorción rápida y que se puedan
administrar menos veces al día.
Por vía IV sólo pueden utilizarse sales, como la ami-
nofilina, o derivados como la etamifilina, que son hidro-
solubles. La vía IM no está indicada ya que, además de
dolorosa, la absorción es irregular. Por vía rectal, los su-
positorios tampoco están indicados ya que la absorción
es errática y muy lenta; la absorción de soluciones recta-
les es más rápida y fiable, y puede utilizarse para conse-
guir efectos rápidos cuando no es posible emplear la vía
IV u oral, pero a la larga puede producir proctitis dolo-
rosa.
La teofilina se une en el 70 % a las proteínas del plasma.
Su volumen de distribución es de 0,3-0,7 l/kg. El volumen
de distribución está aumentado en el prematuro, en la ci-
rrosis y en la acidosis, y reducido en la obesidad. En pa-
cientes muy obesos la dosis inicial debe ser intermedia
entre la que corresponde al peso teórico y al real. La dis-
tribución de la teofilina es bicompartimental, alcanzán-
dose el máximo efecto bronquial a los 30-45 min de su ad-
ministración, incluso cuando se administra en inyección
IV rápida. Esta disociación entre los niveles plamáticos
y los efectos en el período distributivo no se observa cuan-
do la teofilina se administra mediante una infusión corta
de 20-30 min o por vía oral o rectal.
La teofilina se metaboliza en el 90 % en el hígado,
excretándose el 10 % restante por vía renal en forma
inalterada. En el recién nacido se metaboliza, además,
a cafeína cuya semivida de eliminación es muy prolon-
gada.
La velocidad de eliminación de la teofilina está au-
mentada en el niño de 1 a 4 años, en los fumadores de ta-
baco y marihuana, en los pacientes que toman dietas po-
bres en carbohidratos y rica en proteínas y en la acidosis,
así como cuando se administran simultáneamente iso-
prenalina IV, fenitoína, barbitúricos, benzodiazepinas o
alcohol.
La velocidad de eliminación está reducida en el an-
ciano, el obeso, los pacientes que consumen una dieta
rica en metilxantinas (café, té, chocolate, etc.), la cirrosis
descompensada y, en menor proporción, en la hepati-
tis, la insuficiencia cardíaca, el cor pulmonale y el ede-
ma agudo de pulmón. También está reducida en las
infecciones víricas y cuando se administra junto a tria-
cetiloleandomina, eritromicina, alopurinol, cimetidina
o b-bloqueantes.
La diprofilina y la emprofilina se eliminan princi-
palmente por vía renal en forma inalterada, con una se-
mivida de unas 2 horas. La etamifilina se absorbe muy
bien por vía oral, pero su cinética es menos conocida.
5. Reacciones adversas
Algunos efectos secundarios, como la irritación gas-
trointestinal, la agitación y el insomnio, pueden obser-
varse al comienzo del tratamiento, cuando éste se instaura
en forma brusca con dosis estándar. Estos efectos secun-
darios disminuyen notablemente cuando se inicia el tra-
tamiento con la mitad de la dosis y se aumenta de forma
gradual. Los efectos tóxicos pueden aparecer en oca-
siones con niveles entre 15 y 20 µg/ml (tabla 42-5); son
más frecuentes, aunque todavía moderados, entre 20 y
30 µg/ml y mucho más frecuentes y graves por encima de
40 mg/ml. Los efectos tóxicos moderados más comunes
son los gastrointestinales, neurológicos y cardíacos. En-
tre 20 y 30 µg/ml pueden aparecer intolerancia gástrica
42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 717
con ardor, dolor, náuseas, vómitos y diarrea, intranquili-
dad, irritabilidad e insomnio y taquicardia.
Por encima de 30 o 40 µg/ml, estos efectos tóxicos se
acentúan pudiendo aparecer vómitos en poso de café,
deshidratación (especialmente en el niño), manifestacio-
nes maníacas, alucinaciones, convulsiones, hipertermia,
coma, arritmias y muerte.
La gran popularidad de la teofilina asociada a su es-
caso margen terapéutico, hace que la frecuencia de into-
xicación crónica por sobremedicación sea muy elevada,
siendo el riesgo particularmente importante en ancianos.
6. Aplicaciones terapéuticas
La teofilina fue utilizada durante muchos años como
terapia de primera línea en el tratamiento del asma y de
la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Sin em-
bargo, su escaso margen terapéutico, la necesidad de mo-
nitorizar los niveles plasmáticos y las dudas respecto al
beneficio adicional que aportan sobre los broncodilata-
dores b-adrenérgicos han relegado a las xantinas a tera-
pia de tercera línea.
La principal indicación de los derivados de liberación
lenta de teofilina es el tratamiento del asma nocturno,
aunque los corticoides inhalados y los b-adrenérgicos de
duración prolongada son probablemente más eficaces.
En niños, las xantinas tampoco constituyen la mejor al-
ternativa a los corticoides inhalados ante el temor a la in-
hibición del crecimiento. El cromoglicato y el nedocro-
milo son igualmente eficaces y menos tóxicos. Algunos
autores continúan utilizando la teofilina de forma ruti-
naria para el tratamiento de las crisis agudas de broncos-
pasmo grave, pero no está claro que sea una ventaja res-
pecto al uso de corticoides intravenosos asociados a
b-adrenérgicos. En la tabla 42-6 se detallan las diversas
pautas de administración; en cualquier caso, y debido a
la gran variabilidad individual, estas cifras son mera-
mente orientativas, siendo conveniente ajustar la dosis
mediante la determinación de los niveles plasmáticos. El
contenido de teofilina de las distintas sales queda refle-
jado en la tabla 42-4.
Las causas más frecuentes de ineficacia son: utilización de dosis ba-
jas en pacientes que eliminan con rapidez la teofilina, irregularidades
en la toma de la medicación, empleo de sales con bajo contenido de
teofilina sin tenerlo en cuenta, utilización de intervalos de administra-
ción excesivamente prolongados y reducción excesiva de la dosis (p. ej.,
por la aparición de efectos tóxicos) sin tener en cuenta que, por la ci-
nética dosis-dependiente de la teofilina, el nivel puede bajar más de lo
que correspondería a la reducción de la dosis.
Las causas más frecuentes de toxicidad son: administración de ami-
nofilina en inyección rápida IV, administración de una dosis de choque
alta en un paciente que estaba tomando previamente teofilina, aumen-
tar la dosis de mantenimiento antes de haber alcanzado el nivel estable
o aumentarla en forma proporcional al nivel que se desea alcanzar, sin
tener en cuenta que, en los pacientes con cinética no lineal, el nivel
puede subir mucho más de lo que corresponde al aumento de dosis.En el tratamiento de la apnea del prematuro se han descrito buenos
efectos con niveles incluso por debajo de 5 µg/ml. El efecto se intensi-
fica entre 5 y 15 µg/ml; por encima de estos valores pueden aparecer
efectos indeseables. La diferencia respecto al rango terapéutico bron-
codilatador en el adulto se debe a que en el prematuro está reducida la
unión a proteínas por lo que un mismo nivel representa mayor con-
centración libre y, por lo tanto, mayor efecto.
Tabla 42-6. Dosificación de la teofilina y sus sales
TRATAMIENTO AGUDO
1. Dosis iniciala
Si no se ha tomado teofilina 48 horas antes: 4,5-7 mg/kg de 
teofilina (5,5-8,5 mg/kg de aminofilina)
Si se ha tomado teofilina en las 48 horas previas: 0,5 mg/kg 
de teofilina (0,6 mg/kg de aminofilina)
2. Dosis de mantenimientob
Teofilina Aminofilina
(mg/kg/h) (mg/kg/h)
Niños
Recién nacidos 0,15 0,19
Menores de 1 año 0,2-0,9 0,25-1,1
Entre 1 y 9 años 0,9 1,1
Mayores de 9 años 0,65 0,8
Adultos
Fumadores 0,65 0,80
No fumadores 0,45 0,55
Con insuficiencia cardíaca 0,20 0,25
Con insuficiencia hepática 0,20 0,25
Con insuficiencia cardíaca 0,10 0,12
y hepática
TRATAMIENTO CRÓNICOc
Teofilinato
Teofilina Aminofilina de colina
(mg/kg/día) (mg/kg/día) (mg/kg/día)
Niños
Recién nacidos 4 5 6
Menores de 1 año 5-24 6-30 8-37
De 1 a 9 años 24 30 37
De 9 a 12 años 20 25 31
De 12 a 16 años 18 23 28
Adultos
Fumadores 14 18 22
No fumadores 11 14 17
Con insuficiencia 8 10 12
cardíaca
Con insuficiencia 5 6 8
hepática
Con insuficiencia 2,5 3 4
cardíaca y
hepática
a Suele utilizarse una infusión corta (20-30 min) de aminofilina, pero en casos
moderados puede administrarse por vía oral empleando preparados de absorción
rápida.
b Suele administrarse en infusión continua de aminofilina, pero en ocasiones
puede administrarse cada 6 horas por vía IV o por vía oral (preparados de ab-
sorción rápida).
c Cuando sea posible, empezar con la mitad de la dosis, aumentar a 3/4 a los
2 días (preparados de absorción rápida) o 4 días (preparados retard) y, si es ne-
cesario, a la dosis completa. La dosis diaria se repartirá en 3 o 4 tomas para los
preparados de absorción rápida, y en 2 o 3 tomas para los preparados retard.
718 Farmacología humana
V. FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS
1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
Durante siglos se utilizó la atropina en forma de cigarrillos elabo-
rados con estramonio o con belladona, para el tratamiento de las afec-
ciones respiratorias. En la actualidad, el conocimiento de los mecanis-
mos colinérgicos que controlan el calibre de las vías aéreas y el desarrollo
de derivados sintéticos de la atropina que atraviesan mal las barreras
biológicas han reavivado el interés por los broncodilatadores anticoli-
nérgicos.
La principal inervación vegetativa de las vías aéreas en la especie
humana es de tipo parasimpático; las fibras eferentes vagales pregan-
glionares entran en el pulmón a través de los hilios, viajan a lo largo de
las vías aéreas y terminan en los ganglios parasimpáticos de las paredes
de los bronquios, con predominio en los grandes y medianos. Las ter-
minaciones posgangliónicas suplen a la musculatura lisa y las glándulas
submucosas de las vías aéreas y a estructuras vasculares. La liberación
de acetilcolina origina contracción de la musculatura lisa y secreción de
las glándulas submucosas, mediante la activación de receptores muscarí-
nicos (v. fig. 42-1). En condiciones normales, existe un bajo nivel de ac-
tividad tónica basal en la musculatura lisa bronquial, que depende del
tono colinérgico. La actividad parasimpática aumenta a través de refle-
jos neurales vagales broncoconstrictores, desencadenados por la esti-
mulación de terminaciones sensoriales próximas a las células epitelia-
les (receptores de «irritantes»). Los estímulos desencadenantes pueden
ser muy variados: inhalación de partículas, gases, aerosoles, aire frío o
caliente, etc. Tanto en el asma como en la bronquitis crónica existe una
hiperreactividad de los bronquios a estos estímulos, que puede deberse
a un estado de hiperexcitabilidad a cualquier nivel del arco reflejo va-
gal: receptores, centros integradores o células efectoras.
Los fármacos anticolinérgicos de tipo atropínico bloquean competi-
tivamente la acción de la acetilcolina liberada en las terminaciones que
llegan a la musculatura lisa bronquial. Su eficacia terapéutica, por lo
tanto, dependerá de hasta qué punto el reflejo colinérgico broncocons-
trictor contribuya al broncospasmo total presente en el cuadro clínico
concreto. Asimismo, si el tono colinérgico es excesivamente elevado, la
concentración de anticolinérgico alcanzada puede ser insuficiente para
provocar un bloqueo eficaz del efecto broncoconstrictor de la acetilco-
lina. Mediante la administración por vía inhalatoria es posible aumentar
la concentración localmente, minimizando los efectos secundarios pro-
pios del bloqueo muscarínico en otros órganos. La distribución predo-
minantemente central de los receptores colinérgicos en las vías aéreas
constituye otro factor limitante de la eficacia clínica de estos fármacos;
la broncodilatación ocurre sobre todo en bronquios grandes y medianos,
mientras que es mínima en bronquiolos, lo que implica una gran varia-
bilidad individual en la respuesta. Finalmente, el bloqueo colinérgico re-
duce la secreción bronquial, aunque las consecuencias son variables; en
situaciones de broncorrea es conveniente limitar la secreción, pero la
densificación del esputo puede hacer más difícil su expulsión.
La acción anticolinérgica se manifestará con independencia de la
causa que promueva la actividad vagal; por eso, estos fármacos son úti-
les en cuadros que cursan con hiperrespuesta a estímulos irritativos,
tanto en el asma como en la EPOC. Sin embargo, en términos genera-
les, el tono colinérgico es mayor en la EPOC que en el asma; además,
en el asma un componente broncoconstrictor fundamental es la libera-
ción de mediadores como histamina o leucotrienos, frente a los cuales
los fármacos anticolinérgicos son ineficaces. Todo ello determina que
estos agentes sean más útiles en la EPOC que en el asma.
2. Bromuro de ipratropio
Es un derivado cuaternario isopropílico de la atropina
(fig. 42-2). Por esta razón atraviesa muy mal las barreras
biológicas, pudiéndose describir como una forma tópica
de atropina.
Cuando se administra por vía inhalatoria, menos del
1 % atraviesa el epitelio bronquial y los niveles san-
guíneos alcanzados son inapreciables. Al igual que con
otros fármacos, sólo alcanza los bronquios el 10 % del to-
tal inhalado; el resto se deglute, pero su escasa absorción
determina que la mayor parte se elimine por heces. La
escasa fracción que pasa a la sangre no atraviesa la BHE
y se elimina con un tl/2 de 3,5 horas. La dosis inhalatoria
es de 40-80 µg, que producen una broncodilatación com-
parable a la de 0,15 mg por vía IV o 15 mg por vía oral,
pero con una concentración plasmática 1.000 veces me-
nor. El efecto broncodilatador máximo se obtiene al cabo
de 1-2 horas de la inhalación, pero el 80 % se observa ya
a los 30 min. La duración total es de unas 6 horas, por lo
que se administra 3 o 4 veces al día.
A diferencia de la atropina, el ipratropio por vía in-
halatoria no modifica el volumen y las propiedades vis-
coelásticas de las secreciones bronquiales ni deprime el
aclaramiento mucociliar; tampoco origina efectos anti-
colinérgicos sistémicos, como sequedad de boca, visión
borrosa, retención urinaria, etc. Los efectos secundarios
son muy infrecuentes.
En el asma, el bromuro de ipratropio es menos eficaz
como broncodilatador que los agentes adrenérgicos, pero
puede ser útil como coadyuvante de éstos, particular-
mente durante las exacerbaciones del asma en ancianos
y en el status asmático. En pacientes con bronquitis cró-
nica y enfisema, el grado de broncodilatación y la dura-
ción de la acción del ipratropio son similares a los de los
agonistas b2; algunos pacientes responden mejor a los
b2-adrenérgicos y otros lo hacen al ipratropio.
El bromuro de oxitropio es unanálogo cuyas accio-
nes son similares a las del bromuro de ipratropio, pero
el efecto es más prolongado.
VI. BLOQUEANTES DE LA LIBERACIÓN
DE MEDIADORES Y ANTAGONISTAS
CELULARES
1. Cromoglicato disódico y nedocromilo
Sus estructuras se encuentran en la figura 42-2. El me-
canismo de acción de estos fármacos es todavía mal co-
nocido (v. cap. 19). Puesto que inhiben la respuesta bron-
coconstrictora inmediata desencadenada por alergenos y
frío, se propuso su capacidad para inhibir la liberación de
mediadores por parte de los mastocitos. Además, al con-
trario que otros fármacos estabilizadores de los mastoci-
tos, también inhiben la respuesta inflamatoria tardía y la
consiguiente hiperreactividad bronquial, lo que implica
una acción adicional sobre otras células inflamatorias,
como eosinófilos, neutrófilos, macrófagos, monocitos y
plaquetas. Asimismo, inhiben la liberación de histamina,
leucotrieno C4 y prostaglandina D2, factores quimiotác-
ticos, etc. Además, ambos fármacos son capaces de in-
hibir la broncoconstricción provocada por bradicinina,
42. Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores 719
la cual está mediada por reflejos neurales desencadena-
dos tras la activación de fibras sensitivas C bronquiales
(v. I, 2).
Estos fármacos no ejercen efectos broncodilatadores
y su acción antiasmática es eminentemente preventiva,
protegiendo a los enfermos susceptibles frente a diversos
estímulos provocadores de asma: asma estacional debida
a alergenos ambientales, asmas exógenas o endógenas re-
currentes de causas conocidas o desconocidas y bronco-
constricción provocada por el ejercicio físico. Estos fár-
macos no son eficaces en todos los pacientes y no es
posible establecer parámetros predictores de la res-
puesta. En general se considera que su mayor eficacia se
presenta en niños con asma alérgica, constituyendo el tra-
tamiento antiinflamatorio de elección. En adultos son
más eficaces los corticosteroides inhalados.
No se absorben en el tubo digestivo, por lo que su ad-
ministración ha de hacerse por vía inhalatoria. El cro-
moglicato puede utilizarse en forma de polvo seco admi-
nistrado con un dispositivo especial a la dosis de 20 mg o
disuelto en forma de aerosol a la dosis de 2 mg, 2-4 veces
al día. Los nebulizadores pueden ser especialmente úti-
les en niños de 2 a 5 años que tienen dificultad para usar
el inhalador. El nedocromilo es más potente (4 mg de
polvo, 2-4 veces al día) y no ofrece otras ventajas clínicas
sobre el cromoglicato.
Aunque puede observarse una respuesta inmediata al
comienzo del tratamiento (fundamentalmente en el bron-
cospasmo provocado por el ejercicio físico), el efecto má-
ximo suele alcanzarse tras 2 o 3 semanas de tratamiento y
en ocasiones pueden ser necesarios varios meses antes que
se pueda determinar el grado de beneficio que producen.
Como tienen un efecto protector frente a la hiperreacti-
vidad bronquial tardía, con frecuencia es posible reducir
el número de tomas al día a 3 a los 3 meses y a 2 a los
6 meses de tratamiento, conservando una buena eficacia.
Las reacciones adversas son mínimas por su escasa ab-
sorción. En ocasiones, el cromoglicato puede provocar
irritación local, responsable de sequedad, espasmo bron-
quial y tos irritativa. En algunos pacientes puede originar
eritema. En el caso del nedocromilo, los efectos secun-
darios más frecuentes son alteraciones del gusto, cefaleas,
náuseas, vómitos y mareos.
2. Ketotifeno
Es un antihistamínico H1 que inhibe la desgranulación
frente a algunos estímulos (v. cap. 19). Ni su acción ni su
eficacia son, en conjunto, comparables a las del cromo-
glicato, pero la administración prolongada consigue pre-
venir o reducir la incidencia de accesos asmáticos de ca-
rácter alérgico, o disminuir la necesidad de tomar otros
fármacos (agonistas b2 o corticosteroides). El comienzo
de su acción es lento, alcanzando su máximo efecto tras
varias semanas de tratamiento. A diferencia del cromo-
glicato, se absorbe bien por vía oral. La dosis habitual es
de 1-4 mg, 2 veces al día, según la intensidad del cuadro
y tolerancia. Las reacciones adversas más frecuentes son
la sedación y la somnolencia, sobre todo al principio del
tratamiento, por lo que es recomendable empezar con do-
sis pequeñas por la noche; puede producir también se-
quedad de boca, ligeros vértigos y aumento de peso.
Aunque es útil en el tratamiento de la rinitis alérgica,
solo o asociado al cromoglicato, su papel en el tratamien-
to del asma es moderado; sirve para asmas ligeras, espe-
cialmente en niños y en adultos que no toleran o no pue-
den utilizar la terapia inhalatoria.
3. Otros antagonistas
Los leucotrienos participan muy activamente en los
fenómenos de broncoconstricción, hiperreactividad ce-
lular, exudación, infiltración celular e hipersecreción
bronquial (tabla 42-1). El zafirlukast es un antagonista
específico de receptores leucotriénicos, en especial los
cisteinil-leucotrienos (LTC4-LTE4) (v. cap. 20). Ha mos-
trado eficacia en el asma experimental y en el asma clí-
nico crónico, mejorando diversas manifestaciones clíni-
cas. Sus efectos son aditivos con los de los agonistas b2.
Es eficaz por vía oral a la dosis de 20 mg, dos veces al
día.
BIBLIOGRAFÍA
Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995; 332:
868-887.
Barnes PJ, Adcock A. Anti-inflammatory actions of steroids: molecu-
lar mechanism. Trends Pharmacol Sci 1993; 14: 436-441.
Bierman CW, Williams PV. Therapeutic monitoring of theophylline.
Rationale and current status. Clin Pharmacokinet 1989; 17: 377-384.
Boulet LP. Long- versus short-acting b-agonists. Implications for drug
therapy. Drugs 1994; 47: 207-222.
Chanarin N, Johnston S. Leukotrienes as a target in asthma therapy.
Drugs 1994; 47: 12-24.
Editorial. Corticoides en asma. Traducción del Drug and Therapeutics
Bulletin, 28, 1990. Información terapéutica del Sistema Nacional de
Salud 1990; 14: 330-333.
Faulds D, Hollingshead LM, Goa KL. Formoterol. A review of its phar-
macological properties and therapeutic potential in reversible obs-
tructive airway disease. Drugs 1991; 42: 115-137.
Frew AJ, Holgate ST. Clinical pharmacology of asthma. Implications
for treatment. Drugs 1993; 46: 847-862.
Gonzalez JP, Brodgen RN. Nedocromil Sodium. A preliminary review
of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and the-
rapeutic efficacy in the treatment of reversible airways disease.
Drugs 1987; 34: 560-577.
Grant SM, Goa KL, Fitton A, Sorkin EM. Ketotifen. A review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeu-
tic uses in asthma and allergic disorders. Drugs 1990; 40: 412-448.
Gross NJ. Ipratropium bromide. N Engl J Med 1988; 319: 486-494.
Kesten S, Rebuck AS. Management of chronic obstructive pulmonary
disease. Drugs 1989; 38: 160-174.
Nelson HS. b-Adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995; 333: 499-
506.
Shannon M. Predictors of major toxicity after theophylline. Ann Intern
Med 1993; 119: 1161-1167.
Taburet AM, Schmit B. Pharmacokinetic optimisation of asthma
treatment. Clin Pharmacokinet 1994; 26: 396-418.
Van Osterhout AJM, Nijkamp FP. Role of cytokines in bronchial hy-
perresponsiveness. Pulm Pharmacol 1993; 6: 225-236.
	Índ. Capítulos
	Índ. Alfabético
	Fármacos antiasmáticos y broncodilatadores
	I. PRINCIPIOS GENERALES
	1. El asma como enfermedad inflamatoria
	2. Participación de mecanismos neurógenos
	3. Clasificación de los antiasmáticos
	II. FÁRMACOS ADRENÉRGICOS 
	1. Concepto y mecanismos fundamentales
	2. Acciones farmacológicas
	3. Características de los principales adrenérgicos broncodilatadores
	4. Reacciones adversas
	5. Aplicaciones terapéuticas
	6. Vías y formas de administración
	6.1. Vía inhalatoria
	6.2. Administración oral
	6.3. Administración parenteral
	III. GLUCOCORTICOIDES
	1. Características químicas
	2. Efecto antiasmático y mecanismo de acción
	3. Características farmacocinéticas
	4. Reacciones adversas
	5. Aplicaciones terapéuticas
	IV. TEOFILINA Y DERIVADOS 
	1. Origen y características químicas
	2. Acciones farmacológicas