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FARMACOCINÉTICA: LIBERACIÓN, ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y EXCRECIÓN Unidad 1 Semana 3 Quiz N°1: ¿Qué estudia la Farmacocinética ? Quiz N°2: ¿La absorción de los fármacos de qué dependen? Quiz N°3: ¿Qué órganos participan en el metabolismo? https://www.youtube.com/watch?v=x_JaFhWlO Zo&ab_channel=AMBOSS%3AMedicalKnowle dgeDistilled INTERÉS AGENDA 1. Generalidades. 2. Liberación. 3. Absorción 4. Excreción 5. Metabolísmo LOGRO DE LA SESIÓN • Al finalizar, el estudiante debe interiorizar como conocimiento la información científica sobre los mecanismos de acción de la Farmacocinetica y sus aplicaciones Principio Activo o farmaco. • El principio activo o farmaco es una sustancia pura de estructura química definida, de origen natural, semi-sintética o sintética, con actividad farmacológica demostrada, y que se administra a los pacientes como parte de un medicamento. • Profarmaco: Un producto inactivo que se convierte enzimáticamente en un fármaco activo. Glosario DIGEMID Medicamento. • Es aquel preparado farmacéutico obtenido a partir de uno o más principios activos, que puede o no contener excipientes, que es presentado bajo una forma farmacéutica definida, dosificado y empleado para la prevención, diagnóstico o tratamiento de una enfermedad o estado patológico o para modificar sistemas fisiológicos en beneficio de la persona a quien le fue administrado. • Excipiente: Sustancia por lo común inactiva, que se mezcla con los medicamentos para darles la consistencia, forma, sabor, etc. para facilitar su utilización. • Polifarmacia: Según la OMS, Polifarmacia es consumir más de 3 medicamentos simultáneamente. Glosario DIGEMID MEDICAMENTO INNOVADOR Un producto innovador o de patente es aquel medicamento que resulta de un proceso de investigación, que está protegido por una patente y es fabricado de manera exclusiva por el laboratorio farmacéutico que lo desarrolló. MEDICAMENTO DE MARCA Es aquel producto farmacéutico que se comercializa bajo un nombre o una marca que el fabricante registra para asegurar su uso exclusivo. MEDICAMENTO GENÉRICO Es el producto farmacéutico cuyo nombre corresponde a la Denominación Común Internacional del principio activo, recomendado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y no es identificado con el nombre de marca. Se comercializa tras haber vencido la patente y otros derechos de exclusividad”. Pero el Comité de Expertos de la OMS establece que el término “producto genérico” tiene significados diferentes en distintas jurisdicciones. Los productos genéricos se pueden comercializar ya sea bajo el nombre común aprobado o bajo un nuevo nombre comercial (de patente). La Denominación Común Internacional, también llamada DCI (o INN, del inglés International Nonproprietary Name), es el nombre oficial no comercial o genérico de una sustancia farmacológica (medicamento o droga). Fue establecido por el Comité de Nomenclaturas de la Organización Mundial de la Salud en 1950. MEDICAMENTO BIOLOGICO Sustancia producida con un organismo vivo o sus productos; se usa para prevenir, diagnosticar o tratar enfermedades. Entre los medicamentos biológicos se incluyen los anticuerpos, las interleucinas y las vacunas. También se llama producto biológico y sustancia biológica. DCI (INN en inglés): Paracetamol British Approved Name (BAN): Paracetamol United States Adopted Name (USAN): Acetaminophen Otros nombres genéricos: N-acetil-p-aminofenol, APAP, p-Acetamidofenol, Acetamol,... Nombres comerciales: Tylenol®, Gelocatil®, Efferalgan®, Panadol®, Panamax®, Perdolan®, Calpol®, Doliprane®, Tachipirina®, Ben-u- ron®,Atasol®,Tapsin, DOLEX®, SC®, Zolben®. Nomenclatura IUPAC: N-(4-hidroxifenil) etanamida Este concepto fue propuesto por la OMS con el fin de optimizar los recursos financieros limitados de un sistema de salud. El concepto se refiere a un conjunto de medicamentos que son básicos, indispensables, con valor terapéutico significativo, seguros, de bajo costo y que satisfagan necesidades médicas de la gran mayoría de la población. MEDICAMENTO ESENCIAL Glosario DIGEMID EFECTO FARMACOLÓGICO Es el efecto ocasionado por un medicamento en el organismo, el cual involucra: a. Efecto terapéutico b. Efectos secundarios. EFECTO TERAPÉUTICO Los efectos positivos que producen los medicamentos para tratar una enfermedad o condición, es decir, el efecto deseado por la cual la droga fue introducida en el cuerpo. Aspirina: disminución del dolor o antiagregante plaquetario. EFECTOS SECUNDARIOS (EFECTO COLATERAL) Efecto adicional producido por un fármaco, bien sea positivo o negativo (efecto adverso). Una sensación o síntoma indeseable causado por una opción de tratamiento para una enfermedad o dolencia, que sin embargo generalmente no tiene nada que ver con el propósito del tratamiento. EFECTO ADVERSO O REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS Reacción nociva o no intencionada que ocurre a las dosis habituales empleadas en el ser humano para la profilaxis, diagnóstico o tratamiento de enfermedades o para modificar las funciones fisiológicas. Ej. el desarrollo de una úlcera péptica en un paciente que recibe aspirina comoo antiagregante plaquetario. EVENTO ADVERSO O EXPERIENCIA ADVERSA Cualquier suceso médico desfavorable que puede aparecer durante el tratamiento con un producto farmacéutico pero que no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento. Ej. la aparición de apendicitis en un paciente que concomitantemente toma ácido acetilsalicílico; no existe una relación de causalidad clara entre la administración del farmaco y la generación de la patología en cuestión. EFECTOS FARMACOCINETICA Rama de la farmacología que estudia como se mueven las moléculas de las drogas o sus metabolitos en el organismo. Es lo que el organismo produce en la droga. Incluye el conocimiento de los mecanismos de absorción de las drogas, como atraviesan los fármacos las mb cel desde las distintas vías de administración, los mecanismos de transporte plasmático, la distribución de la droga en el organismo, como las drogas se metabolizan o biotransformación y los mecanismos de eliminación o excreción (OMS, 1970). Descubrimiento PARÁMETROS DE L FARMACOCINETICA • Es el tiempo que tarda una droga en disminuir un 50% su cc en sangre. Indica el T¢ en que la droga se degrada, duración de acción farmacológica. Vida media • Es la cantidad y la V con las que un principio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica, determinada mediante la curva cc/Tꞌo la excreción urinaria. Biodisponibilidad • Dos medicamentos son bioequivalentes cuando sus biodisponibilidades son ≈ después de la administración de = dosis de tal forma que pueda esperarse que sus efectos sean =. Bioequivalencia • Relación entre la dosis administrada con la resultante concentración plasmática alcanzada por una droga. Volumen aparente de distribución • Volumen de plasma que es aclarado o eliminado de una droga por unidad de tiempo. Clearance o aclaramient o LIBERACION • Todo medicamento usa un principio activo que es el responsable de la acción farmacológica. Un mismo principio activo puede ser administrado al paciente en diferentes formas farmacéuticas. • Cada forma farmacéutica es un producto farmacéutico terminado el cual determinará si el principio activo será liberado mas rápido o mas lento, lo cual se denomina índice de disolución. ETAPAS DE LIBERACION DE UN FARMACO Desintegración del fármaco Desagregación del fármaco desintegrado Disolución de sustancias desagregadas Principio activo disuelto o liberado. ABSORCION • El grado en el cual una sustancia determinada penetra en el organismo a través del sitio de absorción. • Para que un fármaco actúe debe llegar a su sitio de acción: la sustancia tiene que absorberse (alcanzar el compartimiento acuoso del organismo). ABSORCION SITIO DE ADMINISTRACION • Es el lugar por donde los medicamentos son administrados. • La vía de administración influye significativamenteen la tasa de absorción. • Es SITIO DE ABSORCION el lugar donde los sonmedicamentos absorbidos. • Las vías de son: el absorción epitelio gastrointestinal, epitelio respiratorio ycutáneo, vascular. • Proceso utilizado > drogas. Pasan a través de la mb lipídica desde el sitio de > [ ] al sitio de de < [ ], sin gasto de E° Difusión simple • Sust. Insolubles en lípidos, pueden unirse a un transportador, que facilita su pasaje, es un proceso pasivo, sin consumo de E°metabólica y a favor de gradiente de [ ]. • Características: saturable, selectivo y pasible a competición. • Ejm: glucosa, el proceso puede ser modulado por fármacos: insulina↑ el transporte de glu. Difusión facilitada • Se requiere gasto de E° • Ejm: exocitosis y la endocitosis de grandes moléculas (Ig). Transporte activo MECANISMOS DE PASAJE Los procesos de la mayoría de las drogas es a través de mb biológicas. PASO DE LOS FARMACOS A TRAVES DE LAS MEMBRANAS http://3.bp.blogspot.com/_XJLAzcEDdHc/TMTboIeNDWI/AAAAAAAAAEU/DJ-YcUPauLg/s1600/transporte.gif CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS DE LOS FARMACOS PESO Y TAMAÑO MOLECULAR SOLUBILIDAD pHGRADO DEIONIZACION LIPOSOLUBILIDAD SOLUBILIDAD Coeficiente de partición Es la capacidad del fármaco de disolverse completamente en el medio que lo rodea. LIPOSOLUBILIDAD liposoluble es una droga: + fácil atraviesa la mb: se absorbe + cantidad y + rápido. Medicamentos liposolubles e hidrosolules. CARACTERISTCAS FISICO-QUIMICAS DE LOS FARMACOS PESO Y TAMAÑO MOLECULAR • A mayor tamaño molecular, mayor peso y por lo tanto menos capacidad de filtrado. • + pequeña es una molécula: + fácil. • El diámetro promedio de las membranas celulares es de 4 A, mientras que el diámetro promedio de los poros de las membranas del endotelio es de 40 A CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS DE LOS FARMACOS La cantidad de sustancia no ionizada es función de la constante de disociación (pka) del tóxico y del pH del medio. Esto tiene mucho interés desde el punto de vista toxicológico porque las formas no ionizadas son más liposolubles y, por tanto, son capaces de atravesar la membrana biológica. Lo contrario ocurre con las formas ionizadas, que son hidrosolubles. La proporción forma ionizada/forma no ionizada se puede manejar terapéuticamente, controlando así la absorción de algunos tóxicos. De aquí podemos sacar algunas conclusiones prácticas: los ácidos débiles está poco disociados en medio ácido (estómago) y se absorben con facilidad, al predominar las formas no ionizadas (liposolubles). Desde el punto de vista terapéutico estas intoxicaciones se benefician de una alcalinización gástrica. Todo lo contrario sucede con las bases débiles. FACTORES QUE MODIFICAN LA ABSORCIÓN Peso, forma y tamaño molecular Solubilidad y solubilidad relativa en lípidos Grado de ionización y pH Concentración y vía de administración de la droga Superficie y circulación en la absorción Enlace a proteínas séricas y tisulares Cantidad de alimentos en estómago DEPENDIENTES DEL FARMACO La solubilidad: • Las soluciones acuosas, por ejemplo, se absorben mejor que las oleosas y las suspensiones ya que estas ultimas tienen mayor dificultad para mezclarse con la fase acuosa en el TG. La concentración: • Las soluciones de alta concentración se absorben mas rápido. FACTORES QUE MODIFICAN LAABSORCION DEPENDIENTES DEL AREA DE ABSORCION • Vascularización de la zona de absorción: • La vía que pose mayor tasa de absorción hasta la menor: • VI, VP, VR, VIM, VO, VSC, VD • Área de absorción: • El área expuesta a la droga BIODISPONIBILIDAD • El grado en que un fármaco alcanza un sitio de acción. • Determina la cc del xenobiótico (sustancia exógena) en humanos resulta invasivo. • Es el % de la dosis de un fármaco o nutriente, que llega a la circulación sistémica. • La cc de droga en la sangre + significativa es la que sale desde el V izq y se distribuye a la aorta: DEGRADACIÓN PRESISTÉMICA. • Se determina la cc de droga en sangre venosa. AREA BAJO LA CURVA O EXPOSICIÓN SISTEMÁTICA • cc plasmática alcanzada en un momento dado (C) • cc plasmática máxima (Cmax). • Factor predictivo del efecto farmacológico es la curva descripta por la cc plasmática ( C ) en función del tiempo ( t ). • Esta curva C x t se representa gráficamente. Su área o superficie (“área bajo la curva”: ABC): cuantifica la exposición sistemática, los niveles de droga en plasma y los tejidos en equilibrio. • El principal determinante de la acción farmacológica es la cc de droga en la biofase (se halla en eq. dinámico con la cc plasmática de la droga, lugar del organismo en el que un fármaco ejerce su acción.). AREA BAJO LA CURVA O EXPOSICIÓN SISTEMÁTICA • Para tener ≈ efecto, 2 comprimidos de ≠ marca que contengan c/u = cantidad del mismo fármaco, deberán generar similares curvas C x t, con ≈ ABC, si se desea producir efectos farmacológicos ≈ BIOEQUIVALENTES: • Misma molécula activa. • Misma dosis. • Misma forma farmaceútica (ej. Comprimidos). • Similares curvas C x t (cc en función del T¢) y similar ABC (dentro de un margen de tolerancia). LA CINÉTICA DE LA ABSORCIÓN DEL FARMACO CONCENTRACION MAXIMA (Cmax) • Es la cantidad máxima que puede alcanzar en la sangre en una unidad de tiempo. TIEMPO DE CONCENTRACION MAXIMA (Tmax) • Tiempo en el que se alcanza la máxima concentración de fármaco libre en examen. CONCENTRACION MINIMA EFECTIVA (CME) • Concentración por encima de la cual empiezan a observar efectos terapéuticos. CONCENTRACION MAXIMA TOXICA (CMT) • Concentración a partir de la cual se empiezan a observar efectos tóxicos. LA CINÉTICA DE LA ABSORCIÓN DEL FARMACO INDICE TERAPEUTICO (IT) • CMT/CME. Mientras mas se acerque el cociente a 1, mayores precauciones se deberá tener en el manejo del medicamento. INDICE DE EFECTO (IE) • Se refiere al espacio que va desde la Cmax hasta la CME. PERIODO DE LATENCIA (PL) • Es el tiempo que transcurre desde que el fármaco es administrado hasta que alcanza la CME. TIEMPO DE EFECTO (TE) • Representa el tiempo que transcurre a partir que el medicamento supera la CME y el momento en que su concentración cae por debajo de la CME. LA CINÉTICA DE LAABSORCIÓN DEL FARMACO ENSAYO DE BIOEQUIVALENCIA • El estudio de bioequivalencia se realiza en forma comparativa, extrayendo sangre venosa en ≠ Tꞌ luego la administración de una dosis definida del fármaco, administrada a voluntarios. • Drogas genéricas: Para que una droga sea genérica debe haberse comprobado que el área baja la curva de la droga copia es = a la original. DISTRIBUCIÓN • La droga se distribuye a partir del comportamiento sanguíneo, al líquido intersticial e IC. La sangre presenta 2 fases: • Acuosa • Sólida: eritrocitos, leucocitos, plaquetas y proteínas. • + hidrosoluble es una droga: > capacidad de disolverse en la fase acuosa. • + liposoluble: transportadas por la sangre unidas a las proteínas, una peq fracción de droga disuelta en el plasma. PROTEÍNAS COMO MODIFICADORES DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA • Albúmina: transportador fundamental para fármacos ácidos. • Glucoproteína ácida a1 se une a fármacos básicos, se • satura rápidamente, los fármacos básicos se unen a la albúmina. • Los fármacos se pueden unir a proteínas transportadoras de hormonas: • Globulinas estrógenos, testosterona o tiroxina. • Fenómeno de unión a prot depende de la afinidad de la droga a los sitios de unión, N°de sitios libres. UNION DE FARMACO AALBUMINA Unión proteica y captura de fármaco: Un fármaco unido a Ia albumina u otras proteínas plasmáticas no puede difundirse desde el espacio vascular a los tejidos circundantes. Los fármacos que no se unen a las proteínas plasmáticas (Fármaco A), se difunden con rapidez al interior de los tejidos. Esto genera un alto nivel de unión al sitio de acción farmacológica (receptores) y un alto índice de eliminación (flujo a través de un órgano depurador). Los fármacos que exhiben altos niveles de unión a las proteínas plasmáticas (FármacoB) se requiere un nivel más alto de cc plasmática para asegurar una adecuada cc del fármaco libre (no unido en Ia circulación), ya que solo una pequeña fracción del agente puede difundirse dentro del espacio extravascular. PARÁMETROS La distribución de la droga en el organismo se realiza según los parámetros: Distribución de drogas según el flujo: • Las drogas llegarán 1ero a aquellos órganos con > flujo sanguíneo (hígado, rinón, pulmón) • Luego llegarán a aquellos órganos – irrigados (tejido adiposo, hueso). Distribución de drogas en el SNC: • Está protegido por una barrera que evita el pasaje de moléculas. • Barrera hematoencefálica es una modificación del endotelio capilar del SNC: presenta uniones estrechas que permite el pasaje de moléculas muy pequeñas, no ionizadas y + liposolubles. PARÁMETROS Distribución de drogas de al feto: • Casi todas las sustancias en la sangre materna llegan a circulación fetal, NO existe una verdadera barrera. NO pasan las moléculas muy hidrosolubles y de PM (Ej. Heparina). Pasaje a la LM: • LM es un ácido débil (pH = 5.2). Cualquier sustancia puede llegar a la LM, pero aquellas que son alcalinas se ionizan y quedan atrapadas en la leche, sin atravesar las mb hacia el TS materno. Las drogas básicas se acumulan y la cc alcanzada será > que en plasma por el atrapamiento iónico: Es clínicamente relevante para drogas alcalinas FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN Afinidad del fármaco por las moléculas transportadoras de la sangre. Flujo sanguíneo regional. Afinidad por los componentes de los tejidos, las barreras especiales (placenta, cerebro). Fisiológicos (pH, glicemia, etc.) Patológicos (inflamación o edema, diarrea, fiebre, etc.) Farmacológicos (interacción con otras sustancias). METABOLISMO METABOLISMO DROGA PRODROGA FARMACO INACTIVO FARMACO ACTIVO INACTIVACIÓN ACTIVACIÓN REACCIONES DE METABOLIZACION FASE I: Son procesos de óxido reducción que se producen en el citocromo P450 en el RE (microsomas). Reacciones no sintéticas: - Oxidación - Reducción - Hidrólisis FASE II: Son Rx de conjugación (agregar un grupo polar a los productos de las reacciones de la Fase I) con moléculas más hidrosolubles como ácido glucorónico, acetilación, aminoacidación, etc. Las Rx se realizan a nivel citoplasmático Reacciones sintéticas: - Conjugación FASE I FASE II UGT: uridinadifosfato glucuroniltransferasa ENZIMAS METABOLISMO 1.- Citocromos P450 (CYP). Son una superfamilia de enzimas que metabolizan casi todos los fármacos, tóxicos y sustancias endógenas (hormonas). Se cuenta con 57 genes de CYP humano. CYP1A2 Enzima individual Sub-familia Familia Utilidad: Conocer donde se metabolizan las sustancias. Drogas que se metabolizan en una misma enzima pueden interactuar farmacológicamente. TIPOS DE CYP CYP 3A4 La subfamilia CYP3A humano compone: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, y CYP3A43. 30% del total CYP se encuentra en el hígado humano (CYP3A4) Intestino delgado METABOLISMO 2.- Uridin difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) Consumo de berros, que es una rica fuente de fenil- isothiocianate, produce un aumento de la glucuronidación de cotinina en los fumadores. La cotinina es un alcaloide hallado en el tabaco y como metabolito de la nicotina producido por el organismo. Se utiliza para medir la exposición al humo , sobre todo, al pasivo. METABOLISMO 2.- Uridin difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) Los inhibidores de la glucuronidación de drogas incluyen ácido valproico , ácido salicílico y probenecid Probenecid Ácido valproico aumenta del acido orina. la excreción úrico por la convulsiones Ácido salicílico METABOLISMO 3.- Glutationa -S-transferasa. Los medicamentos que se sabe que son sustratos en vivo para enzimas GST humanos incluyen acetaminofeno (dolor), ácido valproico, y busulfán (leucemia). Bruselas semanas aumento durante conduce a moderado de El consumo de coles de 1-3 un los niveles plasmáticos GSTA. ADMINISTRACION DE DOSIS REPETIDAS • Cuando se administra un fármaco repetidamente y a dosis cte: fármaco su cc en sangre hasta la ¼ vida media. • La cantidad de droga en eliminada es igual a la droga administrada: ESTADO DE EQUILIBRIO. • Cuando existe necesidad de comienzo de acción farmacológica rápida: se administra una DOSIS DE CARGA. Se puede usar = vía de administración y una dosis superior a la dosis que va mantener: DOSIS DE MANTENIEMIENTO u otras vías + rápidas (IM, IV). EXCRECIÓN • La acidificación ioniza las drogas alcalinas a nivel tubular e impide su absorción. • La alcalinización de la orina la ionización de los fármacos ácidos e impide su reabsorción: se excreta más. • La alcalinización o acidificación de la orina, se emplea para excreción urinaria de sustancias tóxicas. EXCRECION Las drogas son eliminadas del organismo inalteradas (moléculas de la fracción libre) o modificadas como metabolitos activos o inactivos. En lo que hace a la excreción de los fármacos el riñón es el principal órgano excretor. • Renal: filtración y secreción • Intestino • Sistema biliar • Pulmones VIAS Y MECANISMOS DE EXCRECIÓN EXCRECIÓN PULMONAR: Anestésicos Generales: líquidos volátiles y gases. Alcohol. Otros líquidos volátiles: gasolina, kerosene. EXCRECIÓN LACTEA: Importante por posible efectos en el niño lactante (ansiolíticos, antibióticos, alcohol, depresores del SNC, otros). OTRAS VIAS DE EXCRECIÓN. Saliva: difusión simple fármacos no ionizados. Conveniente para determinación concentración plasmática de fármacos. Sudor. Lágrimas. Piel, pelos: (Determinación de algunos metales pesados tóxicos: arsénico, mercurio). TRABAJO COLABORATIVO Juan, paciente varón de 26 años, es llevado al servicio de emergencia, luego de consumir los siguientes medicamentos indicados como supuesto tratamiento ambulatorio de Covid-19 leve: •- Paracetamol 1000 mg cada 4 horas por 7 días •- Ivermectima 180 gotas cada 8 horas x 3 días •Al realizar los exámenes de laboratorio, se encuentra que las transaminasas hepáticas están elevadas (más del doble del valor normal). Se plantea la posibilidad de tener Síndrome de Gilbert y como diagnóstico toxicidad por paracetamol. En base al enunciado, desarrolle las siguientes preguntas de aplicación: •a. Defina etiología, presentación clínica del Sindrome de Gilbert y la toxicidad hepática por paracetamol y cual es mecanismo molecular que lleva al paciente a emergencia (la relación del síndrome de Gilbert y la toxicidad por paracetamol). b. ¿Cuál es la diferencia entre el metabolismo de fármacos antes y después de la infancia/niñez/ adulto mayor? • Goodman y Gilman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Décimo tercera edición. Ed. Mc Graw Hill. México, 2019. • Dora Isolabella. Clarisa Reynoso. Actualización de farmacología para nutricionistas. Edición 2008. Ediciones cooperativas.Argentina. • Mestres Miralles Concepción, Duran Hortolá Marius. Farmacología en nutrición. Ed. Médica Panamericana. Argentina, 2012. Referencias
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