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a) Mediante la adenilsuccinato sintasa y la adenilsucci- nato liasa, de un modo análogo a lo que sucedía en el ciclo de la urea (en el paso desde citrulina hasta argi- nina), el nitrógeno del aspartato se introduce en la molécula aceptora del IMP, que se convierte en AMP, con la ayuda de la energía de hidrólisis de un GTP. b) Con el concurso de la IMP deshidrogenasa, el IMP se transforma en XMP que, mediante la GMP sintasa, conduce hasta GMP, necesitándose la energía de hidrólisis de un ATP hasta AMP y PPi. Del modo descrito queda resuelta la biosíntesis de los corres- pondientes nucleósidos monofosfato purínicos. Desde el AMP, con la adenilato quinasa, se obtiene el ADP, que a tra- vés fundamentalmente de la fosforilación oxidativa se con- vierte en ATP, el cual, a su vez, actúa como dador de la ener- gía de hidrólisis y de los fosfatos necesarios para ir fosforilando el resto de los nucleósidos monofosfato hasta la forma difosfato o trifosfato, mediante las correspondientes quinasas. 16.10.2 Regulación de la biosíntesis de los nucleótidos purínicos La regulación del proceso ofrece ciertas peculiaridades dependiendo del organismo considerado, pero el esquema básico (Fig. 16-19b) consiste en que las dos enzimas inicia- les de la vía, es decir, la pirofosfoquinasa y la transferasa, son reguladas por retroinhibición por los nucleósidos mono- fosfato finales IMP, AMP y GMP. Un hecho análogo sucede tras la bifurcación protagonizada por el IMP, ya que cada una de las dos ramas se inhibe específicamente por sus pro- ductos finales respectivos. Por otra parte, la participación del ATP (GTP) es necesaria para que se produzca el GMP (AMP) en la otra rama, lo que también sirve de mecanismo compensatorio. Asimismo, el ATP y el GTP pueden favore- cer la síntesis de la vía alternativa a la suya propia, mediante las activaciones de las enzimas que transforman, respectiva- mente, GMP y AMP en IMP. 16.10.3 Catabolismo purínico Como podemos observar en el esquema de la Figura 14-20, la degradación de los nucleótidos purínicos mediante las nucleotidasas o nucleótidos fosfatasas y nucleósidos fosfori- lasas correspondientes, conduce hasta sus bases constituti- vas, salvo en el caso de la adenosina que, mediante la ade- nosina desaminasa, se transforma en inosina, al no existir una adenosina fosforilasa. De un modo parecido, la base gua- nina se convierte en xantina. Finalmente, es la enzima xanti- na oxidasa la que actúa catalizando la oxidación, mediante oxígeno, de la hipoxantina a xantina. Esta última molécula, producto de la reacción, se convierte en sustrato de la misma enzima y se oxida hasta ácido úrico, producto final, excreta- ble por la orina en la mayoría de los primates, entre ellos el ser humano, y por algunas aves. En otros seres vivos, el ácido úrico puede continuar la ruta degradativa hasta alantoína (mamíferos no primates, ciertos reptiles y moluscos), ácido alantoico (peces teleósteos), o incluso urea y amoníaco (otros peces y anfibios). En la enfermedad de la gota existe una superproducción de ácido úrico, y la poca solubilidad del urato sódico hace que se depositen cristales de éste en las articulaciones y el riñón (Recuadro 16-4). La falta de otra enzima del metabo- lismo, la adenosina desaminasa, debida a una mutación en su gen, situado en el cromosoma 20, es la responsable de un cierto número de casos de inmunodeficiencia combinada grave («niños burbuja»). La introducción de este gen, en 1991, en dos niñas afectadas fue el primer caso de terapia génica realizada con éxito, abriendo un nuevo camino tera- péutico. 16.10.4 Metabolismo de los nucleótidos pirimidínicos La principal diferencia entre la biosíntesis de los nucleó- tidos pirimidínicos y purínicos es que el núcleo pirimidíni- co se sintetiza desde la base, no desde el nucleótido. La ruta biosintética (Fig. 16-21) comienza y finaliza en el cito- plasma, aunque una de sus etapas (dihidroorotato deshi- drogenasa) es intramitocondrial. Se inicia la biosíntesis con la formación de carbamoilfosfato, al igual que en el ciclo de la urea, pero en esta ocasión la carbamoilfosfato o fosfato de carbamoilo sintetasa II es citoplasmática, está distribuida extrahepáticamente de un modo amplio, su dador nitroge- nado es glutamina en lugar de NH4 +, y no se controla por N- acetilglutamato. La enzima es regulable por retroinhibi- ción, por el UMP, mientras que el PRPP la activa. Tras ella, actúa la aspartato carbamoiltransferasa y otras dos enzi- mas más, con lo que se consigue la ciclación pirimidínica en forma de la base ácido orótico, que mediante la orotato fosforribosiltransferasa, de un modo semejante al anterior- mente descrito para las vías de recuperación purínicas, cataliza la síntesis del nucleótido purínico ácido orotidílico (con el carboxilo en posición 6), cuya descarboxilación conduce al UMP. La enzima orotidilato descarboxilasa hace que la reac- ción de descarboxilación se produzca cien mil millones de veces más rápida que la no catalizada enzimáticamente. El CTP deriva del UTP mediante la CTP sintasa, reacción en la que la glutamina proporciona el nitrógeno necesario y el ATP, su energía de hidrólisis. Metabol ismo ni trogenado | 295 16 Capitulo 16 8/4/05 11:12 Página 295 BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...) CONTENIDO PARTE I: ESTRUCTURA Y METABOLISMO SECCIÓN III METABOLISMO ENERGÉTICO 16 METABOLISMO NITROGENADO 16.10 METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS 16.10.2 Regulación de la biosíntesis de los (...) 16.10.3 Catabolismo purínico 16.10.4 Metabolismo de los nucleótidos pirimidínicos
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