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Las inserciones pueden añadir desde unos pocos nucleó-
tidos hasta centenares de pares de bases, como es el caso de
la inserción de 220 kb en el gen de la distrofina. La inserción
de secuencias largas repetidas dispersas (LINE) en exones de
determinados genes es también causa de trastornos patológi-
cos (en determinados casos de hemofilia A, se ha observado
la inserción de un elemento LINE en el exón 14 del gen del
factor VIII). Las duplicaciones de determinados segmentos
de un gen pueden producir alteraciones, como ocurre con el
gen de la distrofina, en el que la duplicación del segmento
que va desde el exón 13 al 42 conduce a un gen anómalo que
da lugar a una proteína mayor, con un tamaño de 600 kDa, en
lugar de los 400 kDa de la proteína normal.
Recientemente, se ha puesto de manifiesto un nuevo
mecanismo de mutación (mutación dinámica), derivado de
la inestabilidad y la expansión de ciertos tripletes que se
encuentran repetidos en algunos genes. Así sucede con los
genes del receptor de andrógenos y el de la huntingtina,
que tienen el triplete CAG (codificador de glutamina) repe-
tido entre 10 y 30 veces en una zona codificadora de los
mismos. La expansión del número de repeticiones por enci-
ma de un cierto número origina enfermedades como la atro-
fia muscular espinobulbar o la enfermedad neurológica de
Huntington. La expansión de tripletes localizados en zonas
no codificadoras de un gen, como son las regiones no tra-
ducidas 5’ o 3’ de los ARNm, también está asociada a enfer-
medades, como la enfermedad del locus frágil X o la dis-
trofia miotónica.
El mecanismo molecular por el que se produce la amplifi-
cación de tripletes no está definitivamente establecido, pero se
cree que por causa de las repeticiones de tripletes se puede
producir un apareamiento incorrecto por deslizamiento de una
hebra sobre la otra durante la replicación de esta zona, que en
determinados casos produce inserciones del triplete (desliza-
miento de 3xn nucleótidos). En el caso de la amplificación de
tripletes codificantes, como el de (CAG)n se produce un cam-
bio en la proteína codificada (aumento del número de repeti-
ciones de las glutamina consecutivas) con una ganancia de
función que determina un fenotipo dominante. En el caso de la
amplificación de tripletes de zonas no codificantes o de zonas
no transcritas, la expansión puede afectar a la traducción del
ARNm o la metilación y expresión del gen o genes adyacen-
tes a la secuencia, y en determinados casos puede llegar, inclu-
so, a afectar la estabilidad de la cromatina.
25.3 ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS
La replicación del ADN y la distribución ordenada de cada
cromosoma entre las células hijas asegura que éstas no pre-
senten excesos ni pérdidas de la información genética.
Cuando esto no ocurre así y se producen errores en estos
procesos, se obtienen células con un número incorrecto de
cromosomas o con cromosomas que presentan alteraciones
estructurales (por pérdidas o duplicaciones de segmentos),
las cuales son detectables por observación microscópica.
Estas alteraciones se conocen con el nombre de anomalías o
aberraciones cromosómicas.
Las alteraciones cromosómicas se pueden originar en
cualquier célula. Cuando se producen en el adulto en una
célula somática diferente a las células germinales, todas las
células descendientes de la misma van a portar dicha altera-
ción cromosómica. Estas alteraciones somáticas son comu-
nes, por ejemplo, en muchas células cancerosas. Si se produ-
cen en una célula durante la formación del embrión, todas las
células descendientes de la célula anómala estarán alteradas,
obteniéndose un individuo portador de un mosaicismo cro-
mosómico (células normales y células alteradas). Las altera-
ciones cromosómicas completas, que afectan a todas las
células del organismo, son las que se han producido en una
célula germinal precursora de los gametos, por lo que todo el
embrión, formado a partir del óvulo o el espermatozoide alte-
rado, portará la anomalía, la cual se puede transmitir a su
descendencia.
Las alteraciones cromosómicas se pueden dividir en dos
grandes grupos: las que afectan al número de cromosomas
(anomalías numéricas) y las que afectan a la estructura de
los cromosomas (anomalías estructurales). Las primeras son
alteraciones que provocan enfermedades más claras que las
segundas, ya que en éstas la gravedad de los efectos fenotí-
picos va a depender de la cantidad y calidad del material
genético alterado, bien por supresión (deleción) o bien, por
inserción, translocación o formación de isocromosomas
(Tabla 25-2).
Se distinguen tres clases de alteraciones numéricas de los
cromosomas: poliploidías, aneuploídias y mixoploidías. En
las poliploidías, el número de cromosomas es múltiplo ente-
ro (diferente a 2) de la dotación cromosómica haploide. Las
más comunes son las triploídias (69 cromosomas) y las tetra-
ploidías (92 cromosomas). 
En individuos sanos, pueden existir células tetraploides
(hígado u otros tejidos) y células, como los eritrocitos y pla-
quetas, que carecen de núcleo y que se denominan nuliploides.
En las aneuploidías, el número de cromosomas no es múltiplo
entero de la dotación haploide, debido a la existencia de un
cromosoma de más o de menos. Las más corrientes son las que
afectan al cromosoma 21 o al X; en estos casos, las alteracio-
nes pueden consistir en la presencia de tres copias del mismo
cromosoma (trisomía del 21 o síndrome de Down) o en la
ausencia de un cromosoma (monosomía del X o síndrome de
Turner). Esto no quiere decir que no se produzcan aneuploi-
días que afecten a otros cromosomas, sino que al ser más leta-
436 | Genoma, patología molecular y terapia génica
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	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
	SECCIÓN V GENOMA, PATOLOGÍA MOLECULAR Y TERAPIA GÉNICA
	25 PATOLOGÍA MOLECULAR Y TERAPIA GÉNICA
	25.3 ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS