BioquimicaYBiologiaMolecularParaCienciasDeLaSalud-473

Vista previa del material en texto

glutatión es el agente redox en la reacción de formación de
enlaces disulfuro. Esta molécula tiólica está en equilibrio entre
la forma reducida y la oxidada (GSH ↔ GS-SG) y, en el cito-
plasma, el equilibrio está muy desplazado a la izquierda, en
una proporción del orden de 50:1, de manera que no favorece
la formación de enlaces entre cisteínas. Sin embargo, en el
lumen del RE, la cantidad de glutatión oxidado y la proteína
disulfuro isomerasa (PDI) favorecen la formación de los enla-
ces disulfuro correctos, tanto intercatenarios como intracate-
narios.
La formación de estos enlaces es cotraduccional. Algunas
proteínas tienen más de un puente disulfuro y éstos se esta-
blecen de manera secuencial, es decir, a medida que aparecen
dos Cys consecutivas se unen covalentemente. A veces, las
Cys que han de formar el puente no son consecutivas, sino
alternas. En estos casos, la proteína disulfuro isomerasa con-
tribuye a formar los enlaces correctos a través de un interme-
dio enzima-sustrato transitorio. Esta enzima es muy abundan-
te en el RE de las células de tejidos secretores como hígado y
páncreas, e interviene en la conformación definitiva de
muchas proteínas de secreción, como la insulina.
Participación de peptidilprolil isomerasas,
chaperonas y lectinas
Muchas proteínas de secreción o de membrana están formadas
por dos o más subunidades. Estas proteínas oligoméricas se
ensamblan en el RE, y su estructura cuaternaria depende a
menudo de la formación de puentes disulfuro. Además de la
PDI, otras proteínas contribuyen a su plegamiento y ensam-
blaje. Las principales son las peptidilprolil isomerasas, las
chaperonas de las familias Hsp70 y Hsp90 y las lectinas cal-
nexina y calreticulina (véase más adelante). Sólo las proteínas
que están correctamente plegadas y ensambladas son transpor-
tadas desde el RE hasta el Golgi y, posteriormente, hasta los
lisosomas o la membrana plasmática. Por eso, el RE es el orgá-
nulo en el que se realiza el control de calidad del polipéptido.
Las peptidilprolil isomerasas (PPIasas) constituyen una
familia de proteínas presentes en la mayoría de los organis-
mos, tanto en el citoplasma, como en distintos orgánulos.
Son enzimas solubles o de membrana que aceleran la rota-
ción alrededor de los enlaces peptidilprolilo en las zonas no
plegadas del polipéptido. Alrededor del 6% de este tipo de
enlace peptídico tiene configuración cis, y dado que la iso-
merización de cis a trans y viceversa es el paso que limita la
velocidad de plegamiento de los dominios proteicos, las
PPIasas contribuyen decisivamente al plegamiento.
La familia de las chaperonas media procesos de ensambla-
je y de plegamiento de proteínas. La unión de las chaperonas a
las proteínas estabiliza las formas no plegadas e impide el ple-
gamiento incorrecto o la formación de agregados. Muchas de
las proteínas de esta familia fueron identificadas inicialmente
como proteínas de choque térmico, ya que se inducían en res-
puesta a una hipertermia para evitar la desnaturalización de
otras proteínas. Las chaperonas residentes en el lumen del RE
pertenecen a las familias de Hsp70 y de Hsp90. Estas chapero-
nas actúan uniéndose a una pequeña región hidrofóbica del
péptido que emerge en el lumen del RE de forma desplegada.
La interacción de la chaperona con la proteína estimula la acti-
vidad ATPasa de la primera, que da lugar a la disociación del
complejo. El plegamiento de la proteína se logra por múltiples
ciclos de asociación-disociación con las chaperonas. Una vez
que la proteína ha adquirido el plegamiento correcto, pierde
afinidad por la chaperona, que la deja libre para proseguir su
camino. También, algunas chaperonas como BiP se unen a las
proteínas mal plegadas o mal ensambladas por regiones hidro-
fóbicas que no están expuestas en la conformación correcta de
la proteína. Esta interacción evita la agregación de las proteínas
mal plegadas, que se produciría por interacciones intermolecu-
lares entre las regiones hidrofóbicas expuestas en la conforma-
ción incorrecta de la proteína. Por tanto, las chaperonas realizan
dos funciones importantes: contribuyen al plegamiento y al
ensamblaje correcto y se unen a las proteínas mal plegadas,
impidiendo el flujo hacia el Golgi. 
Las mutaciones puntuales en las proteínas de la ruta
secretora que impiden su plegamiento correcto causan un
bloqueo de su traslado al Golgi y a las vesículas de secreción.
Una mutación frecuente en individuos de raza caucásica en la
proteína α1-antiproteasa y las de algunas enzimas de la ruta
de síntesis de las melaninas son ejemplos que ilustran este
fenómeno de retención en el RE, con consecuencias patoló-
gicas (Recuadro 26-1). 
26.3.3 Retención de las proteínas del RE
Las proteínas que han adquirido la conformación nativa en
el RE se transportan al Golgi en vesículas no selectivas que
acarrean proteínas con destinos celulares distintos. Una vez
en el Golgi, las proteínas procedentes del RE se clasifican en
proteínas de membrana/secreción y proteínas lisosomales,
o bien, aquéllas que deben volver al RE por tratarse de pro-
teínas residentes en este orgánulo. Estas últimas poseen en
su secuencia una señal de residencia en el RE. Por eso, aun-
que el transporte vesicular anterógrado las lleva al Golgi,
vuelven al RE. La residencia en el RE está determinada por
la secuencia -KDEL- del extremo C-terminal de las proteí-
nas solubles y la secuencia -KKXX- del extremo C-termi-
nal citosólico de las proteínas transmembrana. En el Golgi,
un receptor específico de KDEL recupera proteínas solu-
bles que contengan la señal del RE, incorporándolas en
vesículas de transporte retrógrado. Estas vesículas están
revestidas de un complejo proteico llamado coatómero, for-
mado por la proteína COP I (Fig. 26-4). La energía necesa-
454 | Biología molecular y celular
26 Capitulo 26 8/4/05 11:53 Página 454
	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
	SECCIÓN VI BIOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR
	26 MODIFICACIÓN POSTRADUCCIONAL Y TRÁFICO INTRACELULAR DE PROTEÍNAS
	26.3 LA RUTA BIOSINTÉTICA-SECRETORA
	26.3.3 Retención de las proteínas del RE