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células circundantes. La muerte celular por necrosis comien-
za con el hinchamiento de las células y sus orgánulos, sobre
todo, las mitocondrias. Posteriormente, la membrana celular
se rompe y se liberan componentes celulares. Esta salida de
material intracelular, incluyendo enzimas proteolíticas y
otras hidrolasas, puede disparar una respuesta inflamatoria
del tejido circundante.
La apoptosis cumple importantes funciones biológicas.
Durante el desarrollo embrionario, participa en procesos
como la eliminación de las membranas interdigitales, la
fusión palatina o el desarrollo del sistema nervioso o de 
la mucosa intestinal. En el adulto, la apoptosis se produce de
forma continua en los tejidos de crecimiento lento, como el
hepático, contrarrestando el crecimiento mitótico del tejido.
Además, la apoptosis contribuye a la eliminación de células
defectuosas o con el material genético alterado, por lo que su
funcionamiento correcto es un componente esencial de las
defensas del organismo frente al cáncer. Las disfunciones de
la regulación de la apoptosis pueden, por tanto, constituir la
base molecular de procesos tan diferentes como la aparición
de malformaciones congénitas, de muchos tipos de cáncer o de
algunas enfermedades degenerativas. De hecho, además de
con el cáncer, una regulación defectuosa de la apoptosis se ha
relacionado con las enfermedades de Alzheimer y de
Hodgkin, con el rechazo de injertos y de órganos trasplanta-
dos, con enfermedades autoinmunitarias y con el SIDA, entre
otros trastornos. 
27.6.2 La maquinaria apoptótica. Caspasas
Existen múltiples señales inductoras y diferentes mecanis-
mos de activación de la apoptosis, pero las distintas vías
apoptóticas convergen en la activación de una serie de protea-
sas citosólicas, denominadas caspasas. El término hace refe-
rencia a las propiedades catalíticas de estas enzimas, ya que
«c» denota que se trata de cisteína proteasas, y «aspasa» que
cortan enlaces peptídicos situados tras un residuo de ácido
aspártico. Desde el punto de vista estructural, las caspasas
forman una familia bien definida que puede dividirse en tres
subfamilias, atendiendo a la homología de secuencia: las
subfamilias de la caspasa 1 (caspasas 1, 4, 5, 11 y 12), de la
caspasa 3 (caspasas 3, 6, 7, 8, 9 y 10), y de la caspasa 2, que
comprende este único miembro. Todas las caspasas se sinte-
tizan como proenzimas inactivas, de 30 a 55 kDa de masa
molecular. En respuesta a estímulos proapoptóticos, se acti-
van por autoproteólisis o mediante una cascada de activación
secuencial, en la que intervienen varios miembros de la fami-
lia. El resultado final es una proteína dimérica activa (Fig.
27-8). 
Desde un punto de vista funcional, las caspasas se clasifi-
can en dos tipos: las iniciadoras y las ejecutoras. Las caspasas
iniciadoras son las que disparan la cascada de activación pro-
teolítica que conduce a la muerte celular, y las principales son
la 2, 8, 9 y 10. Normalmente se activan en respuesta a señales
que alcanzan la membrana plasmática de la célula, aunque
como veremos más adelante, pueden responder a estímulos
del interior de la propia célula. Las caspasas ejecutoras, como
la 3, 6 y 7 se activan más tardíamente, como consecuencia de
un corte proteolítico específico catalizado por una caspasa ini-
ciadora. Las caspasas ejecutoras hidrolizan, entonces, proteí-
nas citosólicas y nucleares y provocan la muerte de la célula.
Algunos de los sustratos de las caspasas ejecutoras son pro-
teína quinasas citosólicas implicadas en el control del meta-
bolismo y del ciclo celular, componentes estructurales del
núcleo, la endonucleasa responsable de la fragmentación
internucleosomal de la cromatina, o enzimas como la
poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP). La activación de las
caspasas parece necesaria y suficiente para provocar la apop-
tosis, de manera que el proceso puede bloquearse mediante
inhibidores específicos de estas proteasas.
27.6.3 Regulación de la apoptosis 
Existen tres tipos de vías que pueden conducir a una activación
de las caspasas y, por tanto, de la apoptosis. Una de estas vías
comienza con la unión de determinados ligandos extracelula-
Aspectos moleculares del crecimiento y la di ferenciación celular | 479
Figura 27-8. Activación proteolítica de las
caspasas. Las caspasas se sintetizan como pro-
enzimas inactivos. Su activación depende de
dos cortes proteolíticos distintos, uno, verifica-
do cerca del extremo amino-terminal, y el otro,
más interno. Como consecuencia de estos dos
cortes, se producen tres fragmentos. El frag-
mento N-terminal, de menor tamaño, se pierde,
mientras que los otros dos interaccionan entre
sí formando un dímero enzimáticamente activo.
Procaspasas
COOHH2N
Activación proteolítica
= Sitio de corte proteolítico
Caspasas activas
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	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE II: BIOLOGÍA Y PATOLOGÍA MOLECULAR
	SECCIÓN VI BIOLOGÍA MOLECULAR Y CELULAR
	27 CRECIMIENTO Y LA DIFERENCIACIÓN CELULAR
	27.6 APOPTOSIS
	27.6.2 La maquinaria apoptótica (...)
	27.6.3 Regulación de la apoptosis