Descarga la aplicación para disfrutar aún más
Vista previa del material en texto
decir, que no han sido sintetizadas por la propia célula pre- sentadora. Se conocen dos rutas intracelulares para la generación del complejo péptido-MHC, dependiendo de si la molécula MHC es de clase I o de clase II. En el primer caso, las cadenas α de las moléculas de clase I aparecen en el RE a medida que van siendo sintetizadas, donde se unen rápidamente a la β2−micro- globulina y a los péptidos antigénicos disponibles en el RE. Estos péptidos son generados en el citosol celular, a partir de proteínas que son degradadas por el principal sistema proteo- lítico citosólico, el proteasoma (véase el Cap. 16). Los genes LMP2 y LMP7 (proteosoma multifuncional grande, del inglés large multifunctional proteasome), que están también locali- zados en la región de MHC clase II (Fig. 31-9), codifican sen- das proteínas que forman parte del proteasoma. Pero los péptidos son incapaces de atravesar las membra- nas biológicas por difusión pasiva, por lo cual no podrían introducirse en el RE sin la valiosa ayuda de las proteínas TAP (Transportadores Asociados con el Procesamiento de Antígenos). Los polipéptidos TAP, que están codificados por dos genes localizados dentro de la región MHC de clase II (TAP1 y TAP2, Fig. 31-9), se asocian para formar dímeros, cuya función consiste en transportar los péptidos generados en el citosol hacia el interior del RE, en una forma de tráfico intra- celular específica para estos fragmentos (véase el Cap. 26). En el RE, las moléculas de clase I interaccionan con la β2-microglobulina y el péptido correspondiente y así migran al aparato de Golgi para sufrir modificaciones postraduccio- nales (véase el Cap. 26). Posteriormente, las moléculas de clase I ya maduras, se dirigen hacia la membrana plasmática siguiendo la ruta de exocitosis común a otras proteínas secre- toras y de membrana. En condiciones normales, las molécu- las de clase I no tienen el locus de presentación vacío, sino que contienen péptidos propios, que provienen de proteínas codificadas por genes celulares. En este caso, los linfocitos T los reconocen como propios y no generan una respuesta cito- lítica. En el caso de que las moléculas de clase I contengan péptidos extraños, por ejemplo, de una proteína viral de un virus que se está replicando, los linfocitos T destruyen la célula para evitar la propagación del virus. 31.8.2 Presentación de antígenos en moléculas de clase II A diferencia de las moléculas de clase I, las moléculas de clase II son capaces de presentar péptidos procedentes de proteínas exógenas, generalmente de patógenos fagocitados por macró- fagos o endocitados por células dendríticas o linfocitos B. Durante su biosíntesis en el RE, las cadenas α y β se asocian rápidamente para producir moléculas MHC de clase II. Algunos de estos heterodímeros son capaces de unirse a los péptidos presentes en el RE y salir hacia el exterior por la ruta exocítica (igual que las moléculas de clase I). Sin embargo, las moléculas de clase II se asocian rápidamente en el RE con una tercera proteína, conocida como cadena invariante. Esta cadena acompañará a las moléculas de clase II en su periplo celular con una doble misión: bloquear el sitio de unión del péptido y retener el complejo dentro de la célula, desviándolo hacia la ruta endocítica. En esta ruta, las molé- culas de clase II aparecen en compartimentos celulares espe- ciales, denominados CPL (compartimientos de carga de pép- tidos, del inglés, compartment peptide loading) que tienen características diferentes de los endosomas convencionales. Este compartimento vesicular contiene proteínas extracelu- lares y presenta un pH ácido con una actividad proteolítica alta. La cadena invariante comienza a ser degradada en este medio ácido y continúa, a medida que los complejos de clase II se desvían a los CPL desde la ruta de endocitosis. En los CPL, la mayor parte de la cadena invariante está ya degrada- da y solamente permanece unido a las moléculas de clase II un trozo de la misma, un pequeño péptido denominado CLIP, que ocupa precisamente la hendidura de unión al péptido. Este péptido debe ser reemplazado por los péptidos endoso- males que han de ser presentados en la clase II. El intercambio de CLIP por péptidos endosomales se facilita por la acción de la molécula HLA-DM, un heterodí- mero codificado por genes del complejo MHC (Fig. 31-9) formado por dos cadenas, α y β, de estructura parecida a las otras moléculas MHC de clase II, aunque no se exporta a la membrana, ni presenta péptidos a los linfocitos T. Su función es facilitar la liberación de CLIP de las moléculas de clase II cuando éstas se localizan en el endosoma. Las proteínas anti- génicas también son desviadas a esta ruta endosómica, sufriendo una degradación proteolítica que genera péptidos, con características adecuadas para unirse a MHC de clase II. Una vez cargadas de péptido las moléculas de clase II son transportadas a la superficie celular para presentar dichos péptidos a los linfocitos T cooperadores. 31.9 RESTRICCIÓN POR MHC Antes de conocerse la naturaleza dual y multicomponente de la interacción MHC-péptido-TcR, esquematizada en la Figura 31-14, se observó que la respuesta de los linfocitos T estaba restringida a la presentación de antígenos por células singénicas. Es decir, los linfocitos T de un animal inmuniza- do sólo reconocen el antígeno en presencia de células pre- sentadoras de antígeno del mismo animal; y no reconocen el mismo antígeno en presencia de células presentadoras de antígeno alogénicas (de otro animal de la misma especie). Hoy sabemos que el fenómeno de restricción por MHC se 554 | El nivel molecular en biomedicina 31 Capitulo 31 8/4/05 15:10 Página 554 BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...) CONTENIDO PARTE III EL NIVEL MOLECULAR EN BIOMEDICINA 31 LA RESPUESTA INMUNITARIA 31.8 PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS A LOS LINFOCITOS T 31.8.2 Presentación de antígenos en moléculas de clase II 31.9 RESTRICCIÓN POR MHC
Compartir