BIOLOGIA VASCULAR DE LA ARTEROESCLEROSIS

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PARTE VI Cardiología preventiva
859© 2019. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
PERSPECTIVA GENERAL 
Y ANTECEDENTES, 859
ESTRUCTURA DE LA ARTERIA 
NORMAL, 859
Tipos de células presentes en una arteria 
normal, 859
Capas de la arteria normal, 861
INICIO DE LA ATEROESCLEROSIS, 864
Acumulación de lípidos extracelulares, 864
Infiltración y retención leucocítica, 865
Focalidad de la formación de las lesiones, 865
Acumulación de lípido intracelular: formación 
de células espumosas, 866
EVOLUCIÓN DEL ATEROMA, 867
Inmunidad innata y adaptativa: mecanismos 
de la inflamación en la aterogenia, 867
Migración y proliferación de las células 
musculares lisas, 867
Muerte de las células musculares lisas 
durante la aterogenia, 868
Matriz extracelular arterial, 868
Angiogenia en las placas, 868
Mineralización de la placa, 869
COMPLICACIONES 
DE LA ATEROESCLEROSIS, 869
Estenosis arterial e implicaciones clínicas, 869
Trombosis y complicación del ateroma, 869
Rotura de la placa y trombosis, 869
Trombosis causada por erosión superficial 
de las placas, 870
Trombosis y reparación en la progresión 
del ateroma, 872
Naturaleza difusa y sistémica 
de la susceptibilidad a la rotura 
e inflamación de la placa 
en la aterogenia, 872
CASOS ESPECIALES 
DE ARTERIOESCLEROSIS, 873
Reestenosis tras una intervención arterial, 873
Arterioesclerosis acelerada tras el trasplante, 
873
Enfermedad aneurismática, 874
Infección, el microbioma y ateroesclerosis, 874
BIBLIOGRAFÍA, 875
44 Biología vascular de la ateroesclerosisPETER LIBBY
PERSPECTIVA GENERAL Y ANTECEDENTES
El siglo XX fue testigo de una notable evolución de los conceptos 
relativos a la patogenia de la ateroesclerosis. Esta enfermedad tiene 
una historia venerable, que ya dejó trazas en las arterias de las momias 
egipcias.1 La ateroesclerosis se convirtió en epidémica a medida que 
las poblaciones fueron aumentando su supervivencia en relación con la 
mortalidad precoz asociada a enfermedades infecciosas y malnutrición. 
El desarrollo económico y urbanístico fomenta determinado tipo de 
dieta (p. ej., exceso de grasas saturadas) y la disminución de la actividad 
física, que pueden favorecer la aterogenia (v. capítulos 1, 45, 49 y 50). 
Estos factores ambientales se han globalizado en la actualidad, de modo 
que nos enfrentamos a una epidemia de ateroesclerosis que afecta no 
solo a los países occidentales.2
En la actualidad, ya no se considera a las arterias como tubos inanima-
dos. A mediados del siglo XIX, Rudolf Virchow descubrió la participación 
de las células en la aterogenia. Debido a ello, surgió una agria controversia 
entre Virchow, que consideraba a la ateroesclerosis como una enfermedad 
proliferativa, y Carl von Rokitansky, para quien los ateromas derivaban de 
la cicatrización y reabsorción de trombos. Experimentos realizados en la 
primera parte del siglo XX utilizaron modulaciones dietéticas para producir 
lesiones grasas en las arterias de conejos y terminaron por identificar al 
colesterol como el culpable de las lesiones. Estas observaciones, a las 
que siguió la caracterización de las partículas lipoproteínicas humanas 
a mediados del siglo XX, favorecieron el concepto de la acumulación 
de los lípidos como causa de la ateroesclerosis. De hecho, elementos de 
todos estos mecanismos participan en la ateroesclerosis. En este capítulo 
se resumen las evidencias obtenidas gracias a estudios en personas, 
experimentos en animales y trabajos in vitro y se presenta de forma 
resumida la aterogenia desde una perspectiva biológica.3
Para el médico clínico resulta útil el conocimiento detallado de 
la ateroesclerosis. El contacto diario con esta enfermedad habitual 
induce a la cómoda creencia de que la conocemos mejor de lo que 
realmente lo hacemos. Por ejemplo, apenas estamos empezando a 
comprender los motivos por los que la ateroesclerosis afecta de manera 
preferente a determinadas regiones del árbol arterial y las causas de que 
sus manifestaciones clínicas ocurran solo en determinados momentos. 
La ateroesclerosis puede afectar de manera difusa tanto a las arterias 
de gran calibre como a las de mediano calibre.4 Los estudios clínicos 
de autopsia y de ecografía intravascular demuestran un engrosamiento 
generalizado de la íntima en los pacientes con ateroesclerosis. Muchas 
personas asintomáticas tienen lesiones en la íntima de las arterias 
coronarias o carótidas, ya incluso en los primeros decenios de su vida. 
Al mismo tiempo, la ateroesclerosis constriñe focalmente algunas áreas 
de los vasos afectados en mucha mayor medida que otras.
La ateroesclerosis también es heterogénea en el tiempo y es una 
enfermedad que produce manifestaciones tanto crónicas como agudas. 
Pocas enfermedades humanas tienen un período de «incubación» más 
largo que la ateroesclerosis, que en muchos estadounidenses comienza 
a afectar a las arterias en la segunda o tercera décadas de sus vidas 
(fig. 44-1). De hecho, muchos norteamericanos jóvenes presentan un 
engrosamiento anormal de la íntima de la arteria coronaria; sin embargo, 
los síntomas de la ateroesclerosis aparecen varias décadas después y es 
típico que se presenten incluso de forma más tardía en las mujeres. A 
pesar de esta evolución temporal silenciosa y del prolongado período 
de inactividad clínica, es habitual que las temibles complicaciones del 
ateroma –infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovas-
cular– ocurran de manera brusca y a menudo sin previo aviso.
Otro aspecto mal conocido de la aterogenia es su participación en el 
estrechamiento o estenosis de algunos vasos y en la dilatación o en la 
ectasia de otros. Tradicionalmente, los cardiólogos se han centrado en 
la estenosis de las arterias coronarias, pero la ateroesclerosis se 
manifiesta también como aneurismas, como en la aorta. Incluso en 
la evolución natural de una lesión ateroesclerótica única existe una 
fase de ectasia, conocida como remodelación positiva o dilatación 
compensadora, que precede a la formación de las lesiones estenóticas. 
La actual biología vascular está empezando a arrojar luz sobre algunos 
de estos aspectos sorprendentes de la ateroesclerosis.
ESTRUCTURA DE LA ARTERIA NORMAL
Tipos de células presentes en una arteria 
normal
Células endoteliales
La célula endotelial (CE) de la íntima arterial forma la superficie de 
contacto esencial con la sangre. Las CE arteriales tienen numerosos 
mecanismos altamente regulados de importancia capital en la 
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homeostasis vascular que a menudo se alteran en la patogenia de las 
enfermedades arteriales. Por ejemplo, la CE forma una de las únicas 
superficies, naturales o sintéticas, que pueden mantener la sangre 
en estado líquido durante un contacto prolongado (fig. 44-2). Esta 
notable compatibilidad con la sangre se debe en parte a la expresión 
de moléculas del proteoglucano heparano sulfato en la superficie de 
la CE. Estas moléculas, igual que la heparina, actúan como cofactor 
de la antitrombina III provocando un cambio de conformación que 
permite al inhibidor unirse a la trombina e inactivarla. La superficie 
de la CE contiene también trombomodulina que se une a las moléculas 
de trombina y puede tener propiedades antitrombóticas mediante 
activación de las proteínas S y C. Si comienza a formarse un trombo, 
la CE normal tiene mecanismos fibrinolíticos potentes asociados a su 
superficie. La CE puede producir activadores del plasminógeno tisular 
y de tipo urocinasa. Estas enzimas –t-PA y u-PA, respectivamente– 
catalizan la activación del plasminógeno para formar plasmita, una 
enzima fibrinolítica. (Para una exposición completa de la participacióndel endotelio en la hemostasia y en la fibrinólisis, véase el capítulo 93.)
FIGURA 44-1 Mapas de prevalencia de estrías adiposas y lesiones elevadas en la aorta abdominal: representación seudocoloreada del análisis morfométrico de los datos compuestos 
procedentes del estudio Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) obtenidos en más de 2.800 aortas de norteamericanos menores de 35 años de edad que 
fallecieron por causas no cardíacas. A. Obsérvese la afectación precoz por estrías adiposas de la superficie dorsal de la aorta abdominal infrarrenal, seguidas por lesiones elevadas. 
B. Una progresión parecida de las lesiones, aunque algo más lenta, afecta a la arteria coronaria derecha. Las escalas debajo de cada grupo muestran el código de colores. (Tomado 
de Strong JP, Malcolm GJ, McMahan CA, et al. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescents and young adults. JAMA 1999;281:727.)
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Las CE tienen un origen común pero adquieren características «especí-
ficas del lecho» durante el desarrollo. Las CE que forman el revestimiento 
interno de todos los vasos sanguíneos aparecen durante la embriogenia en 
regiones conocidas como «islotes sanguíneos» localizadas en la periferia 
del embrión. Los angioblastos, predecesores de las CE, comparten este 
lugar con los precursores de las células sanguíneas. A pesar de esta 
procedencia común, las células presentan gran heterogeneidad durante 
el desarrollo embriológico y posnatal inicial. Aunque las CE derivan 
presumiblemente de un precursor común, las señales que reciben 
durante la formación de los vasos son distintas. Cuando empiezan a 
formarse los vasos sanguíneos rudimentarios los precursores endoteliales 
interaccionan con las células adyacentes. Este intercambio permite los 
gradientes espaciales y temporales de distintos estímulos y sus receptores 
sobre las CE responsables de esta heterogeneidad de tipos celulares en 
el adulto. La heterogeneidad de la CE depende de estímulos ambientales 
y de rasgos epigenéticos adquiridos durante el desarrollo.5 Los ARN 
no codificantes pueden ser cruciales en la regulación de las funciones 
endoteliales relacionadas con la aterogenia6 (v. capítulo 7).
Las células que forman los distintos compartimentos de la pared 
arterial pueden originarse en la médula ósea durante la vida posnatal 
o tener un origen embriológico tradicional. En concreto, la sangre 
periférica puede contener células precursoras endoteliales que pueden 
ayudar a reparar zonas de descamación endotelial, un concepto que ha 
generado una controversia considerable.
Células musculares lisas arteriales
El segundo tipo celular principal en la pared arterial normal, la célula mus-
cular lisa (CML), tiene numerosas funciones importantes en la homeostasis 
vascular, como diana terapéutica y en la patogenia de las enfermedades 
arteriales.7 Estas células se contraen y relajan, y de este modo controlan 
el flujo sanguíneo a través de los distintos lechos arteriales, por lo general 
a nivel de las arteriolas musculares. En las arterias de mayor calibre 
afectadas por la ateroesclerosis, la contracción anormal la CML puede 
provocar vasoespasmo, una complicación de la ateroesclerosis que 
puede empeorar la obstrucción del flujo sanguíneo. Las CML sintetizan 
la mayor parte de la matriz extracelular (MEC) arterial mixta que tiene 
una función clave en la homeostasis vascular así como en la formación 
y complicación de las lesiones ateroescleróticas. Estas células también 
pueden migrar y proliferar contribuyendo a la formación de lesiones hiper-
plásicas de la íntima como la ateroesclerosis y reestenosis o estenosis de 
endoprótesis tras una intervención coronaria percutánea, o la hiperplasia 
anastomótica como complicación de los injertos venosos. La muerte de 
la CML puede promover la desestabilización de las placas ateromatosas 
o la remodelación ectásica con formación de un aneurisma.
En contraste con las CE derivadas de un precursor común, las CML 
tienen diversos orígenes (fig. 44-3). Después de que las CE forman 
tubos, el precursor rudimentario de los vasos sanguíneos, atraen las 
células que se convertirán en CML o pericitos (células similares al mús-
culo liso asociadas a los microvasos). En la aorta descendente y en las 
arterias de la región inferior del cuerpo, el mesodermo regional es el 
origen de los precursores del músculo liso. Las células mesodérmicas 
en los somitas forman las CML que revisten gran parte de la aorta 
distal y sus ramas. No obstante, en las arterias de la región superior 
del cuerpo las CML pueden derivar en realidad de una capa germinal 
completamente diferente, el neuroectodermo. Antes del cierre del 
tubo neural, las células neuroectodérmicas migran y se convierten en 
precursoras de las CML en la aorta ascendente y algunas de sus ramas 
como las arterias carótidas. Las CML de las arterias coronarias derivan 
del mesodermo pero de un modo especial. Los precursores de las 
CML de las arterias coronarias tienen otro origen embriológico, una 
estructura denominada órgano proepicárdico.
Los análisis de vinculación indican que se originan grandes placas 
de CML en las arterias como expansiones de unos pequeños clones que 
se establecen en ellas en fases precoces del desarrollo. Una pequeña 
población de células precursoras puede residir en la túnica media de las 
arterias normales que dan lugar a CML que se acumulan en las arterias 
dañadas o ateroescleróticas. Los factores de transcripción factor similar 
a Krüppel 4 y miocardina regulan el fenotipo de las CML vasculares 
(fig. 44-4). La heterogeneidad de las CML puede tener una implicación 
clínica directa en la comprensión de varias observaciones frecuentes, 
como la tendencia de determinadas arterias o regiones de las mismas 
a sufrir ateroesclerosis o el aumento de la respuesta frente a la lesión 
(p. ej., arteria coronaria descendente anterior izquierda proximal) y la 
degeneración de la media (p. ej., la aorta proximal en el síndrome de 
Marfan). Las respuestas diferenciales de las CML frente a los reguladores 
de la MEC ayudan a explicar por qué las manifestaciones clínicas de los 
defectos sistémicos en la fibrilina y la elastina se localizan de forma típica 
en la aorta ascendente (v. capítulo 63). La plasticidad de las CML puede 
llegar incluso a dar lugar a células con las características y las funciones 
de los fagocitos mononucleares en las placas ateroescleróticas murinas.7
Capas de la arteria normal
Íntima
Un requisito indispensable para comprender la patogenia de la ateroes-
clerosis es el conocimiento de la estructura y biología de las arterias nor-
males, así como de los tipos celulares que las componen. Las arterias 
normales tiene una estructura trilaminar bien desarrollada (fig. 44-5). 
La capa más interna, o túnica íntima, es delgada al nacer, tanto en el ser 
humano como en muchas otras especies. Aunque a menudo se representa 
como una capa única de CE adosadas directamente a una lámina basal, 
la íntima humana adulta tiene, de hecho, una estructura mucho más 
compleja y heterogénea. Las CE de la íntima arterial constituyen la 
superficie de contacto crucial con la sangre. La monocapa endotelial 
descansa sobre una membrana basal con colágeno de tipo no fibrilar 
como el colágeno de tipo IV, laminita, fibronectina y otras moléculas 
de la MEC. Con el envejecimiento, las arterias humanas desarrollan una 
íntima más compleja, provista de CML arteriales y formas fibrilares de 
colágeno intersticial (tipos I y III). Estos componentes de la MEC de laíntima arterial son productos fabricados por las CML. La presencia de 
una íntima más compleja, conocida por los anatomopatólogos como 
«engrosamiento difuso de la íntima», es una característica habitual de 
la mayoría de las arterias humanas adultas. Algunas localizaciones de 
árbol arterial tienden a desarrollar íntimas más gruesas que las de otras 
regiones, incluso en ausencia de ateroesclerosis (fig. 44-6). Por ejemplo, 
la porción proximal de la arteria coronaria descendente anterior izquierda 
suele contener un cojinete de la íntima de CML más desarrollado de lo 
habitual en las arterias típicas. El proceso de engrosamiento difuso de 
la íntima no es necesariamente paralelo al de la acumulación de lípidos 
y puede observarse en personas sin afectación ateromatosa importante. 
La membrana elástica interna se une a la parte más externa de la túnica 
íntima y actúa como frontera entre ella y la túnica media subyacente.
Túnica media
La túnica media se halla bajo la íntima y la lámina elástica interna. En las 
arterias elásticas, por ejemplo en la aorta, contiene capas concéntricas 
de CML bien desarrolladas, entretejidas con capas de MEC rica en 
elastina (v. fig. 44-5). Parece que esta estructura está bien adaptada 
al almacenamiento en las paredes de las grandes arterias de la energía 
FIGURA 44-2 Equilibrio trombótico endotelial. El diagrama muestra las funciones 
profibrinolíticas anticoagulantes de las células endoteliales (izquierda) y determinadas 
funciones procoagulantes y antifibrinolíticas (derecha).
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FIGURA 44-3 Diversidad de orígenes embriológicos de las células musculares lisas (CML) vasculares. Los distintos colores representan orígenes embriológicos diferentes de las 
CML, como indican las imágenes de los recuadros de la parte lateral de la figura. La línea amarilla indica la contribución local y sistémica de los distintos orígenes de las células 
madre vasculares. El «mapa de localización» (centro) muestra la distribución variada de las CML procedentes de las diversas fuentes en la aorta y sus ramas principales. Con algunas 
excepciones, los límites exactos de las CML procedentes de cada fuente en las arterias mostradas son inciertos; por tanto, los límites representados son aproximados. En el recuadro 
de la izquierda etiquetado Somitas se observa la estrecha proximidad de la aorta dorsal (Ao) en desarrollo con el esclerotoma ventral (EV) del somita (So). Los límites específicos de 
cada estirpe que se presentan pueden variar durante el crecimiento y envejecimiento de los vasos. CN, cresta neural; TN, tubo neural; VD, ventrículo derecho. (Tomado de Majesky 
MW. Developmental basis of vascular smooth muscle diversity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1248.)
FIGURA 44-4 Este dibujo resume el conocimiento actual sobre la identidad y los orígenes de las células musculares lisas vasculares (CMLV), los fagocitos mononucleares y sus 
supuestos derivados en los ateromas. Las líneas continuas muestran vías conocidas de lesión celular; las líneas discontinuas con «¿?» indican vías posibles sin confirmación directa 
en animales o en el ser humano. Acta2, actina α músculo liso; KLF4, factor parecido a Krüppel 4. CMM, célula madre mesenquimatosa. (Dibujo de Ben Smith.) (Tomado de Bennett 
MR et al. Vascular smooth muscle cells in atherosclerosis. Circ Res 2016;118:692-702.)
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cinética procedente de la sístole ventricular izquierda. Además, la 
estructura laminar contribuye indudablemente a la integridad estructural 
de los troncos arteriales. La media de las arterias musculares de menor 
calibre suele tener una organización menos estereotipada. Las CML de 
estas arterias de menor calibre suelen estar inmersas en la matriz que las 
rodea, adoptando una disposición más continua que laminar. Las CML 
de las arterias normales rara vez proliferan. De hecho, en circunstancias 
normales, los porcentajes tanto de división celular como de muerte 
celular son muy bajos. En la arteria normal suele prevalecer un estado 
de homeostasis de la MEC. Como la MEC nunca se acumula ni se atrofia, 
los índices de síntesis y de disolución de la matriz arterial suelen estar 
equilibrados. La lámina elástica externa se une por fuera a la túnica 
media, formando la frontera con la capa adventicial.
Adventicia
En general, la adventicia de las arterias ha recibido poca atención, 
aunque ha crecido el interés por su posible participación en la homeos-
tasis y la patología arteriales. La adventicia contiene fibras de colágeno 
dispuestas de una forma más laxa de la que habitualmente se observa en 
la íntima. En esta capa más externa de la pared arterial se encuentran los 
FIGURA 44-5 Estructura de las arterias normales. A. Arteria elástica. Obsérvense las láminas concéntricas de tejido elástico que forma «emparedados» de capas sucesivas de 
células musculares lisas (CML). Cada nivel del árbol arterial elástico tiene un número característico de láminas elásticas. B. Arteria muscular. Las CML están rodeadas por una matriz 
de colágeno, pero la arquitectura carece de los anillos concéntricos de tejido elástico característicos de las arterias de mayor tamaño.
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vasa vasorum y las terminaciones nerviosas. La población celular de la 
adventicia es menor que la de las otras capas arteriales. Entre las 
células presentes en esta capa destacan los fibroblastos y los mastocitos 
(v. fig. 44-5). Hallazgos recientes indican la participación de los mas-
tocitos en la formación del ateroma y del aneurisma en modelos anima-
les, aunque su importancia en el ser humano es dudosa.8
INICIO DE LA ATEROESCLEROSIS
Acumulación de lípidos extracelulares
Los primeros pasos de la aterogenia humana siguen siendo en gran 
medida objeto de conjetura. Sin embargo, la integración de las 
observaciones realizadas en tejidos procedentes de personas jóvenes 
con los resultados de los estudios experimentales sobre aterogenia 
en animales proporciona información a este respecto. Tras el inicio 
de una dieta aterogénica, es decir, de una dieta rica en colesterol y 
grasas saturadas, se produce una acumulación de pequeñas partículas 
lipoproteínicas en la íntima (fig. 44-7, puntos 1 y 2). Parece que estas 
partículas lipoproteínicas se adosan a los proteoglucanos de la íntima 
arterial y tienden a reunirse en agregados (fig. 44-8). Estudios cinéticos 
detallados hechos con partículas lipoproteínicas marcadas indican que, 
en el conejo, las localizaciones de las lesiones iniciales se caracterizan 
por un tiempo de residencia prolongado. La unión de las lipoproteínas 
FIGURA 44-6 Corte transversal de un cojinete en la íntima de la arteria carótida 
interna de un lactante de 10 semanas. Las zonas en las que se forman cojinetes en la 
íntima al principio de la vida tienen tendencia a la formación de ateromas años más tarde. 
Barra = 0,5 mm. (Tomadode Weniger WJ, Muller GB, Reiter C, et al. Intimal hyperplasia 
of the infant parasellar carotid artery: A potential developmental factor in atherosclerosis 
and SIDS. Circ Res 1999;85:970.)
FIGURA 44-7 Esquema de la evolución de la placa ateroesclerótica. 1. Acumulación de partículas de lipoproteína en la íntima (esferas amarillas). El color más oscuro representa 
la acumulación de estas lipoproteínas. Las modificaciones consisten en oxidación y glucación. 2. El estrés oxidativo, incluidos los productos asociados a las lipoproteínas modificadas, 
puede inducir la elaboración local de citocinas (esferas verdes). 3. A su vez, las citocinas pueden aumentar la expresión de moléculas de adherencia (botones azules sobre la superficie 
endotelial) en los leucocitos, favoreciendo su fijación, y de moléculas de quimiotaxina, que dirigen su migración hacia la íntima. 4. Cuando los monocitos de la sangre penetran 
en la pared arterial en respuesta a las citocinas quimiotácticas como la proteína quimiotáctica de los monocitos 1 (MCP-1), encuentran incitadores, como el factor estimulante de 
las colonias de macrófagos, que pueden incrementar su expresión de receptores de antioxidantes. 5. Los receptores de antioxidantes intervienen en la captación de partículas 
de lipoproteína modificada y fomentan el desarrollo de las células espumosas. Las células espumosas macrofágicas son una fuente de mediadores como nuevas citocinas y 
moléculas efectoras como el ácido hipocloroso, el anión superóxido (O2
− ) y las metaloproteinasas de matriz. 6. Las células musculares lisas (CML) migran desde la media a la íntima. 
7. A continuación, las CML pueden dividirse y elaborar MEC, favoreciendo su acumulación en la placa ateroesclerótica en crecimiento. De esta forma, la estría adiposa puede 
evolucionar hacia la lesión fibroadiposa. 8. En las últimas fases puede haber calcificación (no se muestra), mientras la fibrosis continúa, acompañada a veces de la muerte de las 
CML (incluida la producida por muerte celular programada o apoptosis), llevando a la formación de una cápsula fibrosa acelular que rodea a un núcleo central rico en lípidos y en 
el que también puede haber células muertas o en vías de necrosis y sus restos. IL, interleucina; LDL, lipoproteína de baja densidad.
O2−
FIGURA 44-8 Fotografía con microscopio de barrido de una preparación grabada 
congelada de aorta de conejo tras la inyección intravenosa de lipoproteína de baja 
densidad (LDL) humana. Las partículas redondeadas de LDL decoran las hebras de 
proteoglucanos que se encuentran en la región subendotelial de la íntima. Al unirse a 
las partículas de LDL, las moléculas de proteoglucanos pueden retrasar su viaje por la 
íntima y favorecer su acumulación. Parece que los proteoglucanos asociados a LDL son 
especialmente propensos a la oxidación. La acumulación de partículas extracelulares de 
lipoproteínas es una de las primeras modificaciones morfológicas que se producen cuando 
se inicia una dieta aterógena en los animales de experimentación. (Tomado de Nievelstein 
PF, Fogelman AM, Mottino G, Frank JS. Lipid accumulation in rabbit aortic intima 2 hours 
after bolus infusion of low density lipoprotein: a deep-etch and immunolocalization study 
of ultrarapidly frozen tissue. Arterioscler Thromb 1991;11:1795.)
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a los proteoglucanos de la íntima conlleva la captura y retención de 
estas partículas y es la responsable de la prolongación de su tiempo de 
residencia. Las partículas lipoproteínicas unidas a los proteoglucanos 
son más proclives a la oxidación y a otras modificaciones químicas, 
que muchos autores consideran implicadas en la patogenia de la 
ateroesclerosis inicial (v. fig. 44-7, punto 2). Otros estudios sugieren 
una permeabilidad aumentada de la capa única endotelial en los lugares 
de lesión con predilección por las lipoproteínas de baja densidad (LDL). 
Los factores que -contribuyen al estrés oxidativo en el ateroma naciente 
son las oxidasas del dinucleótido de nicotinamida adenina reducido/
fosfato del dinucleótido de nicotinamida adenina (NADH/NADPH) 
expresadas por las células vasculares, lipooxigenasas expresadas por 
leucocitos infiltrantes o la enzima mieloperoxidasa.
Infiltración y retención leucocítica
Otro aspecto clave de la aterogenia es la llegada y acumulación de 
leucocitos (v. fig. 44-7, punto 4), que se produce también en las 
primeras fases de la producción de la lesión (fig. 44-9). En general, 
las CE normales resisten las interacciones de adherencia con los 
leucocitos. Incluso en los tejidos inflamados, la mayor parte de la 
llegada y tráfico de leucocitos tiene lugar en las vénulas poscapilares 
y no en las arterias. Sin embargo, en una fase muy precoz tras el inicio 
de la hipercolesterolemia, los leucocitos se adhieren al endotelio y se 
mueven entre las uniones de las CE o incluso penetran a través de ellas 
(transcitosis) para entrar en la íntima, donde comienzan a acumular 
lípidos y a convertirse en células espumosas9-11 (v. fig. 44-7, punto 5). 
Además de los monocitos, los linfocitos T también tienden a acumularse 
en las lesiones ateroescleróticas precoces humanas y animales.12 La 
adherencia de los monocitos y de los linfocitos T al endotelio está 
regulada por la expresión de determinadas moléculas de adherencia 
leucocítica en la superficie de las CE.5 Existen varias categorías de 
moléculas de adherencia leucocítica. Entre los miembros de la 
superfamilia de inmunoglobulina (Ig) se encuentran estructuras como 
la molécula de adherencia celular vascular 1 (VCAM-1) 
o CD106. Esta molécula de adherencia tiene un interés 
especial en el contexto de la aterogenia precoz, pues 
interactúa con una integrina, antígeno 4 muy tardío 
(VLA-4) que se expresa característicamente solo en 
las clases de leucocitos que se acumulan en el ateroma 
inicial –los monocitos y los linfocitos T–. Además, 
estudios experimentales demostraron expresiones de 
VCAM-1 en las CE que revisten las lesiones ateromatosas 
muy precoces. Otra molécula de adherencia leucocítica, 
miembro de la superfamilia de las Ig, es la molécula de 
adherencia leucocítica intercelular 1 (ICAM-1). Esta 
molécula es más ubicua, tanto en lo que se refiere a los 
tipos de leucocitos a los que une como porque muestra 
una expresión amplia y constitutiva en concentraciones 
bajas en las CE de muchas regiones de la circulación.
La otra gran categoría de moléculas de adherencia 
leucocítica son las selectinas. De ellas, el prototipo es la 
selectina E o CD26E (E de «endotelial», el tipo celular que 
expresa de manera selectiva este miembro específico 
de la familia), probablemente no intervenga en la atero-
genia precoz. La selectina E atrae de forma preferente a 
los leucocitos polimorfonucleares, estirpe celular que se 
encuentra en el ateroma inicial (pero que es un protago-
nista evidente de la inflamación aguda y de las defensas 
del huésped contra los patógenos bacterianos). Las CE 
que revisten el ateroma no expresan concentraciones 
elevadas de esta molécula de adherencia. Otros miem-
bros de la familia, entre ellos la selectina P o CD62P 
(P de «plaqueta», la fuente original de esta molécula 
de adherencia), podrían ser más importantes para la 
atracción de los leucocitos hacia el ateroma, ya que las 
CE que recubren el ateroma humano las expresan. Las 
selectinas tienen a fomentar la locomoción saltatoria o 
de marginación de los leucocitos en el endotelio. Las 
moléculas de adherencia de la clase inmunoglobulina 
tienden a fomentar interacciones de adherencia 
más fuertes y ainmovilizar a los leucocitos. Estudios 
realizados en ratones modificados genéticamente 
demostraron la participación de la VCAM-1 y de la selectina P (tanto de 
la selectina P derivada de las plaquetas como la producida por las CE) en la 
ateroesclerosis experimental. Van en aumento los indicios a favor de 
la acumulación en los ateromas de fagocitos mononucleares de distintos 
subtipos.13,14 Las consecuencias funcionales de esta heterogeneidad 
de las poblaciones de macrófagos en las placas precisan estudios 
adicionales, sobre todo en el ser humano. En los ratones se acumula 
un subgrupo de monocitos de actividad especialmente proinflamatoria 
en el bazo y en la sangre periférica en respuesta a la hipercolesterolemia, 
y pueblan mayoritariamente el ateroma naciente.13
Una vez adheridos al endotelio, los leucocitos deben recibir una 
señal para atravesar la monocapa endotelial y penetrar en la pared 
arterial (v. fig. 44-7, punto 4). El concepto actual de migración 
dirigida de los leucocitos implica la acción de moléculas proteí-
nicas conocidas como citocinas quimioatrayentes o quimiocinas. 
Observaciones en ateroma humano y estudios funcionales in vitro y 
en ratones genéticamente alterados apuntan a papeles causales de 
distintas quimiocinas en la aterogenia.5,15 Además de la atracción, 
la acumulación de leucocitos en la pared arterial depende de 
factores que causan su retención en las lesiones de la íntima. 
Los factores de retención son netrina-1 interactuando con su receptor 
UNC5b (inducidos ambos por hipoxia), una proteína que altera los 
macrófagos de las placas salientes.16
Focalidad de la formación de las lesiones
La heterogeneidad espacial de la ateroesclerosis ha sido difícil de 
explicar con métodos mecánicos. Las concentraciones de factores 
de riesgo transportados por la sangre, por ejemplo de lipoproteínas 
que bañan el endotelio de todo el árbol vascular, son iguales. Resulta 
difícil comprender por qué una lesión producida por el humo de un 
cigarrillo produce un efecto local en lugar de un efecto general en todas 
las arterias, sin embargo, las estenosis secundarias a los ateromas se 
producen típicamente de forma focal. Algunos autores proponen un 
FIGURA 44-9 Estudio con microscopio electrónico de las interacciones de los leucocitos en la pared 
arterial de primates no humanos con hipercolesterolemia. A y B. Microfotografías electrónicas de barrido 
que muestran la adherencia de los fagocitos mononucleares al endotelio intacto a los 12 días del inicio de 
una dieta hipercolesterolémica en monos. C y D. Microfotografías electrónicas de transmisión. Obsérvense las 
abundantes interdigitaciones y la íntima asociación del monocito con el endotelio en C. En D, un monocito 
parece introducirse entre dos células endoteliales para penetrar en la íntima. (Tomado de Faggiotto A, Ross 
R, Harker L. Studies of hypercholesterolemia in the nonhuman primate. I. Changes that lead to fatty streak 
formation. Arteriosclerosis 1984;4:323.)
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origen multicéntrico de la aterogenia y sugieren que los ateromas nacen 
de leiomiomas de la pared arterial. La monotipia de distintos marcadores 
moleculares en cada ateroma concreto, respalda esta hipótesis mono-
clonal de la aterogenia. Sin embargo, la predilección por los lugares de 
lesión en las partes proximales de las arterias después de los puntos 
de ramificación o de las bifurcaciones donde el flujo se divide sugiere 
una base hidrodinámica para el desarrollo de las lesiones iniciales. Las 
arterias que no tienen muchas ramas (p. ej., arterias mamaria interna y 
radial) no tienden a desarrollar ateroesclerosis.
Existen dos conceptos que pueden ayudar a comprender la manera 
en que las alteraciones locales del flujo podrían hacer que determinadas 
localizaciones tuvieran predilección por las lesiones. La distorsión local 
del flujo podría inducir alteraciones que favorecerían los primeros 
pasos de la aterogenia. Otra posibilidad es que el flujo laminar que 
habitualmente existe en los sitios que no tienden a desarrollar lesiones 
iniciales desencadene mecanismos homeostáticos antiaterógenos 
(funciones arterioprotectoras).5 Las CE experimentan el estrés de 
cizallamiento laminar del flujo normal y del flujo alterado (que, en 
general, reduce el estrés de cizallamiento) en los lugares predispuestos. 
Los mecanismos traductores que actúan para señalar la zona del estrés 
de cizallamiento local a las CE son muchos.17 Por ejemplo, estas células 
tienen cilios en su superficie luminal y receptores de adhesión en la 
membrana celular lateral que pueden detectar la tensión, transmitir 
fuerzas hacia el citoesqueleto cortical y, quizás, regular los canales 
iónicos o los receptores acoplados a proteína G que señalan los cambios 
de la expresión génica (fig. 44-10). Los datos in vitro indican que el 
estrés de cizallamiento laminar puede aumentar la expresión de genes 
que podrían proteger frente a la ateroesclerosis, incluidos los que 
codifican formas de las enzimas superóxido dismutasa (SOD) y óxido 
nítrico sintasa (NOS). La SOD puede reducir el estrés oxidativo mediante 
la catálisis de los aniones superóxido reactivos y lesivos. La NOS de 
las CE induce la bien conocida sustancia vasodilatadora endógena 
óxido nítrico. Sin embargo, además de sus acciones vasodilatadoras, 
el óxido nítrico (NO) puede oponerse a la activación inflamatoria de 
funciones endoteliales como la expresión de VCAM-1. Parece que el 
NO ejerce este efecto antiinflamatorio actuando sobre la expresión de 
genes, mediante interferencia en el factor nuclear de regulación de la 
transcripción kB (NF-kB). El NO aumenta la producción de un inhibidor 
intracelular (IkBα) de este importante de factor de transcripción. El 
sistema NF-kB regula numerosos genes que, en general, participan en 
las respuestas inflamatorias y, en particular, en la aterogenia.
Otros factores que se han implicado son los de transcripción, prin-
cipalmente el factor 2 de tipo Krüppel (KLF2), ya que son reguladores 
importantes de las propiedades antiinflamatorias del endotelio. El KLF2 
induce la expresión de la NOS y también inhibe la función del NF-kB, 
al secuestrar los cofactores necesarios para reforzar su actividad de 
transcripción. Con ello, se inhibe la expresión del casete de los genes 
dependientes del NF-kB implicados en las vías inflamatorias que actúan 
durante la aterogenia.5 Lo que lleva a pensar que hay mecanismos atero-
protectores que actúan de manera que el endotelio expresa tónicamente 
una función antiinflamatoria que actúa localmente en las condiciones 
habituales de cizallamiento laminar del flujo normal. En estudios en 
cerdos intactos y en seres humanos, se demuestra que el estrés de 
cizallamiento bajo en las arterias coronarias se asocia al desarrollo de 
las características de las placas relacionadas con rotura y trombosis.18,19
Acumulación de lípido intracelular: 
formación de células espumosas
Una vez que los monocitos llegan a la íntima arterial, pueden acumular 
lípidos y convertirse en células espumosas o macrófagos cargados 
de lípidos (v. fig. 44-7, punto 5). Aunque casi todas las células pueden 
expresar el clásico receptor de la superficie celular para la LDL, este 
receptor no interviene en la acumulación de los lípidos de las células 
espumosas (v. capítulo 48). Esta afirmación es coherente con el hallaz-
go clínico de xantomas tendinosos llenos de macrófagos espumosos 
presentes en pacientes que carecen de receptores LDL funcionales 
(homocigotos con hipercolesterolemia familiar). Los receptores de LDL 
no intervienen en la formación de las células espumosas porque están 
regulados demanera específica por el colesterol. Tan pronto como una 
célula acumula el colesterol suficiente, procedente de la captura de LDL, 
para cubrir sus necesidades metabólicas, un elegante mecanismo de 
control de la transcripción anula la expresión del receptor.20
Parece que, en lugar del clásico receptor de LDL, son varias las 
moléculas conocidas como receptores limpiadores (scavenger) que 
intervienen en la captación excesiva de lípidos característica de la 
formación de las células espumosas. Estas moléculas de superficie, 
que pertenecen a varias familias, se unen a lipoproteínas modificadas 
en lugar de a lipoproteínas originales y participan en su paso al interior 
de las células.21 Dado que los receptores limpiadores realizan varias 
funciones, como el reconocimiento de las células apoptósicas y las 
lipoproteínas modificadas, posiblemente tengan papeles complejos 
durante las distintas fases de la ateroesclerosis. (Véase la tabla 48-3 
para consultar una lista de receptores limpiadores.)
Una vez que los macrófagos han asentado su residencia en la íntima y se 
convierten en células espumosas, pueden replicarse. El reclutamiento de 
monocitos procedentes de la sangre puebla inicialmente la lesión naciente 
con fagocitos mononucleados en la ateroesclerosis experimental en 
ratones, pero, en la lesión establecida, predomina la proliferación local.11,22 
Los factores que desencadenan la división de los macrófagos en la placa 
ateroesclerótica comprenden factores de crecimiento hematopoyéticos, 
como el factor estimulante de las colonias de los macrófagos (M-CSF), el 
factor estimulante de las colonias de granulocitos--macrófagos (GM-CSF) y 
la interleucina 3 (IL-3). Estos comitógenos y los factores de supervivencia 
de los fagocitos mononucleados se encuentran en las lesiones de ateromas 
naturales y experimentales en el ser humano.
FIGURA 44-10 La hemodinámica determina las funciones endoteliales. Análisis computacionales de patrones de flujo sanguíneo in vivo en la bifurcación de una arteria carótida 
humana sana obtuvieron ondas de tensión de cizallamiento cerca de la pared representativas de dos localizaciones hidrodinámicamente distintas con diferente predilección por la 
aterogenia: la carótida interna distal (una región que generalmente se resiste a la formación de lesión) y el seno carotídeo (una localización frecuente de formación de placa). La exposición 
de monocapas de células endoteliales humanas en cultivo a estos entornos biomecánicos diferentes halló funciones y morfologías celulares sustancialmente diferentes (representadas 
mediante tinción de actina citoesquelética). El flujo laminar pulsátil (unidireccional) aumentó la producción de factores de transcripción cruciales (factor parecido a Krüppel [KLF]-2, 
KLF4 y factor relacionado-2 eritroide con factor nuclear [Nrf]-2), que activan de manera coordinada diversas funciones ateroprotectoras. Por el contrario, el flujo alterado (oscilante) 
aumentó la expresión de factor nuclear de regulación de la transcripción kB (NF-kB), un factor de transcripción importante que dirige diversas funciones proinflamatorias y proaterógenas.
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Hasta este momento en el desarrollo del ateroma naciente, la lesión 
consiste, principalmente, en macrófagos ingurgitados con lípidos, y 
las características más complejas, como la fibrosis, la trombosis y la 
calcificación, no son propias de la estría grasa, la lesión precursora del 
ateroma complejo. Según varias líneas de datos, estas estrías adiposas 
pueden involucionar, al menos hasta cierto punto. La contribución 
relativa del descenso del reclutamiento, de la muerte de las células 
dentro de las lesiones y de la salida de las células para reducir la acumu-
lación de los fagocitos mononucleados en los ateromas en condiciones 
de descenso de los lípidos sigue siendo motivo de controversia.
EVOLUCIÓN DEL ATEROMA
Inmunidad innata y adaptativa: mecanismos 
de la inflamación en la aterogenia
En el último decenio, los datos básicos y clínicos han convergido para 
demostrar también la importancia fundamental de la inflamación y la 
inmunidad en la aterogenia23-27 (v. capítulo 45). Las células espumosas 
macrofágicas reunidas en la pared arterial al principio del proceso no 
actúan solo como un reservorio para el exceso de lípidos, pero en lesio-
nes ateroescleróticas consolidadas también hay numerosos mediadores 
inflamatorios, como proteínas (p. ej., citocinas, quimiocinas), distintos 
eicosanoides y otros mediadores lipídicos. En el ambiente de la placa 
ateroesclerótica, estas células fagocíticas pueden elaborar también 
grandes cantidades de especies oxidantes del tipo del anión superóxido 
o el ácido hipocloroso. Este conjunto de mediadores de la inflamación 
puede fomentar la respuesta inflamatoria en la placa y contribuir así a 
la progresión de las lesiones. El término inmunidad innata se refiere a 
este tipo de amplificación de la respuesta inflamatoria que no depende 
de una estimulación antigénica (fig. 44-11).
Además de la inmunidad innata, existen pruebas crecientes de la 
importante participación de la inmunidad adaptativa o específica de 
antígeno en la formación de la placa.25,28 Además de los fagocitos mononu-
cleares, las células dendríticas de las lesiones ateroescleróticas pueden 
presentar los antígenos a los linfocitos T, que constituyen una minoría 
importante de la población leucocítica de estas lesiones.11 Los antígenos 
capaces de estimular esta respuesta inmunitaria adaptativa serían las lipo-
proteínas modificadas u originales, las proteínas del golpe de calor, la β2 
glucoproteína 1b y los agentes infecciosos.25 Las células presentadoras de 
antígenos (macrófagos, células dendríticas o CE) permiten una interacción 
entre el antígeno y los linfocitos T que se traduce en la activación de estos 
últimos. Los linfocitos T activados pueden entonces secretar grandes 
cantidades de citocinas aptas para modular la aterogenia.
Los linfocitos T colaboradores (que expresan CD4) pertenecen a dos 
categorías generales. Las células pertenecientes al subtipo 1 (Th1) elaboran 
citocinas proinflamatorias como el interferón (IFN) γ, la linfotoxina, el 
ligando CD40 y el factor de necrosis tumoral (TNF) α. Este conjunto de 
citocinas Th1 puede, a su vez, activar a las células de las paredes vasculares 
y orquestar alteraciones de la biología de la placa inductoras de la deses-
tabilización y del aumento de su capacidad trombógena. Por otra parte, los 
linfocitos T colaboradores dirigidos hacia la producción de citocinas Th2 
del tipo de la interleucina 10 (IL-10) podrían actuar como inhibidores de 
la inflamación en el contexto de la aterogenia. Los linfocitos T citolíticos 
(que contienen CD8) pueden expresar el ligando Fas y otros factores 
citotóxicos estimulantes de la citólisis y la apoptosis de células diana, entre 
ellas las CML y endoteliales y los macrófagos. En la lesión ateroesclerótica, 
estos tres tipos de células pueden morir, lo que contribuye a la progresión 
y las complicaciones de las placas. Los linfocitos T reguladores (Treg) 
pueden elaborar factor transformador del crecimiento (TGF-β), así como 
IL-10. Los linfocitos Treg tienen los marcadores CD4 y CD25. Tanto el TGF-β 
como la IL-10 pueden tener efectos antiinflamatorios. Varias preparaciones 
experimentales indican una función antiateroesclerótica de los linfocitos 
Treg in vivo.25,29 Distintos de estos mecanismos antiinflamatorios, los 
mediadores operativos de resolución pueden proporcionar otra vía para 
atenuar la respuesta inflamatoria durantela aterogenia.30,31
Por el momento, no se conoce por completo la posible participación 
de los linfocitos B y de los anticuerpos en la ateroesclerosis. La 
inmunidad humoral podría tener propiedades tanto arterioprotectoras 
como aterógenas, dependiendo de las circunstancias.26 Los linfocitos B1 
que producen anticuerpos naturales, muchos de los cuales reconocen 
las LDL modificadas mediante oxidación, pueden proteger frente a la 
ateroesclerosis experimental. Los linfocitos B2 agravan la ateroesclerosis 
en ratones al favorecer la producción de citosinas proinflamatorias, que 
ha creado interés por la inmunoterapia para mitigar la ateroesclerosis.32,33
Migración y proliferación de las células 
musculares lisas
En las primeras fases de la iniciación del ateroma intervienen sobre 
todo la alteración de la función endotelial y la atracción y acumulación 
de leucocitos, en la evolución posterior del ateroma hacia placas más 
complejas participan también las CML (v. fig. 44-7, puntos 6 y 7). En la 
túnica media arterial normal, las CML son bastante distintas de las que se 
FIGURA 44-11 Inmunidad innata y adquirida en la ateroesclerosis. Diagrama de las vías de la inmunidad innata (izquierda) y adquirida (derecha) que actúan durante la aterogenia. 
BAFF, factor activador de los linfocitos B; IFN-γ, interferón γ; IL, interleucina; MΦ, macrófago; TGF-β, factor transformador del crecimiento β; Th, T colaborador. (Adaptado de 
Hansson G, Libby P, Schoenbeck U, Yan ZQ: Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res 91:281, 2002.)
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encuentran en la íntima de un ateroma en evolución.7 Es 
probable que algunas CML lleguen a la íntima arterial en 
las primeras fases de la vida y otras se acumulan en la fase 
avanzada del ateroma tras ser reclutadas desde la media 
subyacente a la íntima o se originan en precursores de 
origen hematológico. Algunas células con marcadores 
de macrófago en los ateromas en ratones pueden derivar 
de leucocitos fagocíticos mononucleares.7,34
El fenotipo de las CML de la íntima ateroesclerótica 
parece menos maduro que el de las CML en reposo 
de la capa media de las arterias normales. En lugar de 
expresar sobre todo las isoformas de la miosina muscular 
lisa características de las células del adulto, las que se 
encuentran en la íntima tienen concentraciones elevadas 
de la isoforma embrionaria de la miosina del músculo liso. 
Por tanto, algunas CML de la íntima parecen recapitular 
un fenotipo embrionario. Además, estas CML de la íntima 
presentan una morfología característica, como una mayor 
cantidad de retículo endoplásmico rugoso y menos fibras 
contráctiles, que las CML adultas normales.
Aunque en el ateroma humano maduro la replicación 
de las CML en estado estable parece poco frecuente, 
durante la evolución natural de una lesión ateromatosa 
determinada pueden producirse brotes de replicación. 
Por ejemplo, como se comenta más adelante, los 
episodios de rotura de la placa con trombosis exponen 
a las CML a la acción de potentes mitógenos, entre los 
que se encuentra el factor de la coagulación trombina. 
Así pues, el proceso de acumulación de CML durante la 
ateroesclerosis y del crecimiento de la íntima puede no ser continuo 
ni producirse de manera lineal, sino que más bien, a lo largo de la 
evolución de un ateroma pueden aparecer «crisis» puntuales durante 
las cuales ocurren brotes de actividad de las CML (fig. 44-12).
Muerte de las células musculares lisas 
durante la aterogenia
Además de la replicación de las CML, la muerte de estas células puede 
contribuir también a las complicaciones de la placa ateroesclerótica 
(v. fig. 44-7, punto 8). Al menos algunas CML del ateroma humano 
avanzado muestran una fragmentación de su ADN nuclear caracterís-
tica de la muerte celular programada o apoptosis. La apoptosis puede 
producirse en respuesta a las citocinas inflamatorias que se sabe existen 
en el ateroma en evolución. Además de las citocinas solubles con 
capacidad para desencadenar la muerte celular programada, podría 
haber una participación de los linfocitos T del ateroma, con eliminación 
de algunas CML; más en concreto, algunas poblaciones de linfocitos T 
que se sabe se acumulan en las placas pueden expresar el ligando Fas en 
su superficie. El ligando Fas puede unirse al receptor Fas de la superficie 
de las CML y, en combinación con las citocinas proinflamatorias solu-
bles, conducir a la muerte de la célula muscular.
Por tanto, la acumulación de CML en las placas ateroescleróticas en 
crecimiento se debe probablemente a una lucha entre la replicación y 
la muerte celulares. La actual investigación sobre la biología celular y 
molecular ha permitido identificar candidatos que intervendrían tanto 
en la replicación como en la pérdida de CML, un concepto que procede 
de las cuidadosas observaciones morfológicas de Virchow realizadas 
a mediados del siglo XIX. Refiriéndose a las CML de la íntima, Virchow 
señaló que la aterogenia inicial implica una «multiplicación de sus 
núcleos» pero también reconoció que las células de las lesiones pueden 
«acelerar su propia destrucción».
Matriz extracelular arterial
La mayor parte del volumen de una placa arterioesclerótica avanzada 
corresponde más a la MEC que a las células propiamente dichas. Por 
tanto, los componentes extracelulares de la placa merecen considera-
ción. Las principales macromoléculas de la MEC que se acumulan en 
el ateroma son colágenos intersticiales (tipos I y III) y proteoglucanos, 
como versicano, biglucano, agrecano y decorina. Además, en las placas 
ateroescleróticas también pueden acumularse fibras de elastina. Las CML 
arteriales producen estas moléculas de la MEC durante la enfermedad, al 
igual que lo hacen durante el desarrollo y el mantenimiento de la arteria 
normal (v. fig. 44-7, punto 7). Entre los estímulos para una producción 
excesiva de colágeno por parte de las CML se encuentran el factor de 
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y TGF-β, un elemento de 
los gránulos plaquetarios y un producto de muchos tipos de células 
presentes en las lesiones como los linfocitos Treg.
Como en la acumulación de las CML, la secreción de la MEC depende 
también de un equilibrio. En este caso, el contrapeso de la biosíntesis de 
las moléculas de la MEC es la degradación catalizada en parte por enzimas 
catabólicas, principalmente las metaloproteinasas de matriz (MMP). Induda-
blemente, la disolución de las macromoléculas de la MEC contribuye a la 
migración de las CML cuando penetran en la íntima desde la media a través 
de la MEC densa, atravesando la lámina elástica interna rica en elastina.
También es probable que la disolución de la MEC intervenga en la 
remodelación arterial que acompaña al crecimiento de las lesiones. 
Durante la primera parte de la evolución natural de una lesión ateromatosa, 
la placa crece hacia fuera en dirección contraria a la luz, en lugar de hacia 
dentro, de una forma que daría lugar a un estrechamiento de la luz. Este 
crecimiento hacia fuera de la íntima determina un aumento del calibre 
de la totalidad de la arteria en su conjunto. Es la llamada remodelación 
positiva o dilatación compensadora e implica un recambio de las 
moléculas de la MEC para acomodarse al crecimiento circunferencial de 
la arteria. La estenosis luminal tiende a ocurrir solo cuando el volumen de 
la placa supera aproximadamente el 40% del área transversal de la arteria.
Angiogenia en las placas
Las placas ateroescleróticas desarrollan su propia microcirculación 
al crecer por migración y replicación endotelial. El estudio histológico 
usando los marcadores adecuados para las CE ponede manifiesto esta rica 
neovascularización en las placas en evolución. Posiblemente estos vasos se 
forman como respuesta a unos péptidos antigénicos sobreexpresados en 
el ateroma. Entre estos factores angiogénicos destacan las formas de factor 
de crecimiento endotelial vascular (VEGF) de los factores de crecimiento 
fibroblásticos, el factor de crecimiento placentario (PIGF) y la oncostatina M.
Es probable que los microvasos de las placas tengan una considerable 
importancia funcional. Por ejemplo, los abundantes microvasos de 
las placas proporcionan una superficie relativamente grande para 
el tráfico, tanto de entrada como de salida, de los leucocitos. En 
realidad, en la placa ateroesclerótica humana avanzada, el endotelio 
microvascular contiene moléculas de adherencia selectivas de las 
células mononucleares, como VCAM-1, en mucha mayor cantidad que el 
endotelio macrovascular que recubre la placa. La microvascularización 
de las placas puede facilitar también su crecimiento, soslayando las 
FIGURA 44-12 Evolución temporal de la ateroesclerosis. Izquierda. Tradicionalmente, se enseñaba 
que el ateroma se formaba siguiendo una evolución progresiva inexorable dependiente de la edad, como 
se demuestra en la curva ascendente continua. Derecha. Los conocimientos actuales proponen un modelo 
diferente, una función escalonada en lugar del ascenso monótono de la evolución de la lesión con el tiempo, 
como se representa por la curva serpenteante. Según este último modelo, a lo largo de la historia vital de una 
lesión los períodos de relativa quietud están salpicados por «crisis». Estas crisis podrían seguir a episodios de 
rotura de la placa, con trombosis mural y cicatrización que darían lugar a brotes de proliferación del músculo 
liso y de depósito de matriz. La hemorragia en el interior de la placa debida a la rotura de un microvaso 
friable podría producir una situación similar. Estos episodios pasarían, en general, inadvertidos en la clínica. 
Ciertos acontecimientos extravasculares, como las infecciones intercurrentes con citocinemia o endotoxemia 
sistémicas, despertarían «ecos» en la pared arterial, con ciclos de expresión de los genes de las citocinas locales 
por los leucocitos inflamatorios «profesionales» residentes en la lesión. El modelo episódico de progresión de 
la placa se adapta a los datos angiográficos humanos mejor que el modelo tradicional continuo.
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limitaciones a la difusión de oxígeno y nutrientes, según un concepto 
análogo al de los factores angiógenos tumorales y el crecimiento de las 
lesiones malignas. La administración de inhibidores de la angiogenia 
a ratones con ateroesclerosis experimental limita la expansión de las 
lesiones. Además, los microvasos de la placa podrían ser friables y 
propensos a la rotura, como sucede con los neovasos de la retina dia-
bética. La hemorragia y las trombosis in situ podrían fomentar un ciclo 
local de proliferación de las CML y acumulación de matriz en el área 
inmediatamente adyacente a las roturas microvasculares (fig. 44-13). 
Esta situación ilustra un caso especial de las «crisis» ya descritas de la 
evolución de la placa ateromatosa (v. fig. 44-12). El intento de aumentar 
la perfusión miocárdica potenciando el crecimiento de vasos nuevos 
mediante la transferencia de proteínas angiógenas o de sus genes puede 
tener efectos adversos y fomentar el crecimiento de las lesiones o las 
complicaciones clínicas de los ateromas a través de estos mecanismos.
Mineralización de la placa
A menudo, a medida que la placa evoluciona, se forman en ella áreas 
de calcificación. De hecho, Virchow describió las características 
morfológicas de formación de hueso en las placas ateroescleróticas en 
sus primeras descripciones microscópicas de la ateroesclerosis. Se ha 
progresado considerablemente en el conocimiento de la mineraliza-
ción durante la evolución de las placas ateroescleróticas.35 Algunas 
subpoblaciones de CML podrían favorecer la calcificación mediante 
una mayor secreción de citocinas, como las proteínas morfogenéticas 
óseas, homólogas al TGF-β. Las placas ateromatosas también pueden 
contener proteínas con residuos de ácido glutámico carboxilados en 
posición γ, especializadas en el secuestro de calcio y que, por tanto, 
fomentan la mineralización. La calcificación del ateroma comparte 
muchos de los mecanismos implicados en la formación del hueso. Parece 
que el activador del receptor del ligando NF-kB (RANKL), un miembro 
de la familia del TNF, induce la formación de mineral por las CML 
mediante una vía dependiente de la proteína morfogenética ósea 4. 
La osteoprotegerina puede antagonizar la mineralización de la placa 
inhibiendo la transmisión de señales por RANKL. La ausencia genética de 
osteoprotegerina incrementa la calcificación de los ateromas murinos y la 
administración de osteoprotegerina exógena la limita. El factor de trans-
cripción Runx-2 activado por los mediadores inflamatorios y el estrés 
oxidativos, entre otros estímulos, puede inducir la formación mineral 
por las CML, mediante la activación de AKT (es decir, proteína cinasa B). 
Los marcadores de inflamación se asocian a los focos de mineralización 
en los ateromas nacientes en el ratón.35 Las micropartículas elaboradas 
por los macrófagos aportan nidos para la calcificación de la placa, 
aportando otro enlace entre las células inflamatorias y la calcificación 
cardiovascular.36,37 La sortilina (Sort-1), un «logro» de un estudio de 
asociación del genoma completo (GWAS, genome-wide association 
study) en ateroesclerosis, regula la carga de fosfatasa alcalina en 
vesículas extracelulares, promoviendo de este modo la calcificación.38
COMPLICACIONES DE LA ATEROESCLEROSIS
Estenosis arterial e implicaciones clínicas
En general, las fases del proceso ateroesclerótico duran muchos 
años, durante los cuales la persona afectada no suele tener síntomas. 
Cuando la magnitud de las placas supera la capacidad de la arteria 
para remodelarse hacia fuera, comienza el estrechamiento de las luces 
arteriales. Durante la fase asintomática crónica o estable de la evolución 
de las lesiones, es probable que el crecimiento sea discontinuo, con 
períodos de reposo relativo salpicados por episodios de progresión 
rápida (v. fig. 44-12). Los estudios angiográficos humanos apoyan este 
crecimiento discontinuo de las estenosis de las arterias coronarias. En 
último término, las estenosis pueden progresar hasta alcanzar un grado 
tal que impida el flujo de la sangre a través de la arteria. Las lesiones 
causantes de estenosis superiores al 60% pueden provocar limitaciones 
del flujo cuando aumenta la demanda. Este tipo de enfermedad ateroo-
clusiva produce con frecuencia angina de pecho estable crónica o 
claudicación intermitente cuando aumenta la demanda. Por tanto, la 
fase sintomática de ateroesclerosis suele comenzar muchos decenios 
después de que se hayan iniciado las lesiones.
No obstante, en muchos casos de infarto de miocardio (IM) no hay 
antecedentes de angina estable previa que anuncie un ataque agudo. Los 
síndromes coronarios agudos (SCA) son consecuencia, a menudo, de 
trombos que se forman como consecuencia de la alteración de las 
placas, que no produce una estenosis crítica.39 Estas observaciones no 
implican que los ateromas pequeños sean la causa de la mayoría de los IM. 
De hecho, las lesiones responsables de los IM agudos pueden ser 
realmente grandes, pero es posible que no produzcan un estrechamiento 
crítico de la luz debido a la dilatación compensadora. Sin embargo, lasestenosis críticas producen IM y es más probable que las estenosis de 
alto grado provoquen IM agudos y no que su causa sean las lesiones no 
oclusivas. Sin embargo, como las estenosis no críticas son, con mucho, 
más frecuentes que las lesiones focales importantes en un árbol coronario 
determinado, las estenosis menores causan más IM, aunque las estenosis 
de mayor grado tengan una mayor probabilidad individual de hacerlo.
Trombosis y complicación del ateroma
Casi todos los trombos coronarios se deben a distintas formas 
importantes de rotura de la placa.39,40 En alrededor de dos terceras 
partes de los IM agudos, el primer mecanismo consiste en una fractura 
de la cobertura fibrosa (fig. 44-14, izquierda). Otro tipo consiste en la 
erosión superficial de la íntima (figs. 44-14, derecha, y 44-15), que es 
la responsable de un cuarto a un tercio de los IM agudos.
Rotura de la placa y trombosis
Es probable que la rotura de la cobertura fibrosa de la placa refleje 
un desequilibrio entre las fuerzas que inciden sobre la cobertura y 
FIGURA 44-13 Hemorragia en el interior de la placa alrededor de los neovasos del ateroma. A y B. Placa ateroesclerótica humana típica teñida para mostrar el factor de von 
Willebrand (vWF) (A) y el hierro con azul de Prusia (B). El vWF tiñe las células endoteliales que revisten los canales y los lagos microvasculares. Obsérvese el vWF extravasado, 
localizado en el mismo lugar que el depósito de hierro, que refleja un depósito de hemosiderina compatible con una hemorragia en el interior de la placa. (Tomado de Brogi E, 
Winkles JA, Underwood R, et al. Distinct patterns of expression of fibroblast growth factors and their receptors in human atheroma and non-atherosclerotic arteries: association 
of acidic FGF with plaque microvessels and macrophages. J Clin Invest 1993;92:2408.)
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la resistencia mecánica de la cobertura. Gran parte de la resistencia 
biomecánica a la rotura de la cobertura fibrosa reside en las formas 
intersticiales de colágeno. Por tanto, es probable que el metabolismo del 
colágeno intervenga en la regulación de la tendencia hacia la rotura de 
una placa (fig. 44-16). Los factores que reducen la síntesis de colágeno 
en las CML pueden alterar su capacidad para reparar y mantener la 
cobertura fibrosa de la placa. Por ejemplo, la citocina IFN γ, producida 
por los linfocitos T, produce una inhibición potente de la síntesis de 
colágeno en las CML. Por otra parte, como ya se ha dicho, determinados 
mediadores liberados a partir de los gránulos de las plaquetas durante 
la activación de estas (p. ej., TGF-β, PDGF) pueden aumentar la síntesis 
de colágeno en las CML, lo que tiende a reforzar la estructura fibrosa.
Además de la menor síntesis nueva de colágeno por las CML, el 
aumento del catabolismo de las macromoléculas de la MEC que cons-
tituyen la cobertura fibrosa puede contribuir también a debilitar su 
estructura y hacerla más propensa a la rotura y, por tanto, a la trombosis. 
Parece que las mismas enzimas que degradan la matriz y colaboran en la 
migración del músculo liso y la remodelación arterial podrían intervenir 
asimismo en el debilitamiento de la cobertura fibrosa39 (v. fig. 44-16). 
En el ateroma humano avanzado, los macrófagos sobreexpresan MMP 
y catepsinas elastolíticas con capacidad para degradar el colágeno 
y la elastina de la MEC arterial. En consecuencia, la resistencia de la 
cobertura fibrosa de la placa está sometida a una regulación dinámica 
que vincula la respuesta inflamatoria de la íntima con los determinantes 
moleculares de la estabilidad de la placa y, por tanto, las complicaciones 
trombóticas del ateroma. Las coberturas fibrosas finas de la placa se 
asocian a la rotura de la placa, lo que puede ser consecuencia del 
descenso de la síntesis de colágeno y del aumento de la degradación.
La ausencia relativa de CML también caracteriza a las placas que 
han provocado IM mortales. Como se ha explicado anteriormente, los 
mediadores inflamatorios, tanto solubles como asociados a la superficie 
de los linfocitos T, pueden provocar la muerte programada de las CML. 
La falta de las CML de las regiones de inflamación local dentro de las 
placas contribuye, probablemente, a la ausencia relativa de las CML 
en los puntos de rotura de la placa. Como esas células producen el 
colágeno nuevo necesario para reparar y mantener la matriz de la 
cobertura fibrosa, la ausencia de CML contribuye al debilitamiento de 
la cobertura fibrosa y a la propensión de la placa a la rotura.39
Las placas que han presentado una rotura con resultado mortal 
presentan otra característica microanatómica: la acumulación de una 
cantidad enorme de macrófagos que contienen una gran reserva de 
lípidos. Desde el punto de vista estrictamente biomecánico, esta gran 
reserva lipídica puede servir para concentrar las fuerzas bioquímicas 
en las regiones de la joroba de las placas, donde se fracturan con 
mayor frecuencia. Desde un punto de vista metabólico, los macrófagos 
activados característicos de la región central de la placa producen las 
citocinas y las enzimas que degradan la matriz que se cree regulan 
aspectos del catabolismo de esta y, a su vez, de la apoptosis de las CML. 
Los macrófagos y las CML apoptósicas pueden generar el factor tisular 
en partículas, un potente instigador de la trombosis microvascular tras 
la rotura espontánea o yatrógena. Los buenos resultados del tratamiento 
reductor de los lípidos en cuanto a la disminución de la incidencia del 
IM agudo o de la angina inestable en los pacientes con riesgo podría 
deberse a la menor acumulación de lípidos y a la disminución de la 
inflamación y de la capacidad trombógena de la placa. Estudios en 
animales y los datos acumulados de la monitorización de marcadores 
periféricos de la inflamación en el ser humano apoyan esta idea.39,41,42
Trombosis causada por erosión superficial 
de las placas
Los mecanismos moleculares y celulares subyacentes de la erosión 
superficial han recibido mucha menos atención que los implicados en 
la rotura de la placa43 (v. fig. 44-14, izquierda). En la ateroesclerosis 
experimental de los primates no humanos, se observan áreas de pérdida 
endotelial y de depósito de plaquetas en las placas más avanzadas 
(v. fig. 44-15). La apoptosis de las CE podría contribuir a la descamación de 
estas células en las zonas de erosión superficial. Asimismo, las MMP, como 
determinadas gelatinasas especializadas en la degradación del colágeno no 
fibrilar de la membrana basal (p. ej., colágeno de tipo IV), también pueden 
cortar los anclajes de las CE a la lámina basal subyacente y fomentar su 
descamación. El vasoespasmo de las arterias coronarias ateroescleróticas 
de conejos favorece el daño endotelial, la trombosis y el IM.44
Las lesiones que provocan erosión superficial son bastante distintas de 
las que causan rotura de la placa (v. fig. 44-14). Las lesiones asociadas a 
erosión superficial contienen abundantes proteoglucanos y glucosamino-
glucanos, a diferencia de la cubierta fibrosa con depleción de colágeno 
característica de las placas rotas. Las lesiones erosionadas tienen menos 
macrófagos, pero en las placas rotas abundan estas células inflamatorias 
crónicas. Por el contrario, las placas complicadas por erosión superficial 
FIGURA 44-14 Distintos mecanismos pueden causar trombosis coronaria como consecuencia de la erosión superficial o de una rotura de la cubierta fibrosa. Izquierda. Trombosis 
causada por erosión, asociada a trombo «blanco» sésil superpuesto a una lesión con matriz extracelular abundante y escasa remodelación expansiva. La descamación o la muerte 
celular endotelialpueden dejar al descubierto el colágeno en el interior de la placa, que puede desencadenar estos trombos ricos en plaquetas. Los leucocitos polimorfonucleares 
(PMN) que llegan a esta zona pueden contribuir a un segunda oleada de amplificación y propagación de trombosis, como consecuencia de su elaboración de trampas extracelulares de 
neutrófilos (NET). La erosión puede causar también con más frecuencia infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST) que con elevación del segmento ST (IMEST). 
Derecha. Trombosis causada por rotura, habitualmente asociada a lesiones con una cubierta fibrosa fina. Estos trombos tienen más características de coágulo rico en fibrina 
«rojo». El factor tisular producido por los numerosos macrófagos en las placas rotas promueve la trombosis. Las lesiones que presentan rotura y causan trombos pueden presentar 
remodelación hacia el exterior con más frecuencia y tienen más probabilidades de causar IMEST que IMSEST.
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FIGURA 44-15 Erosión superficial de las lesiones ateroescleróticas experimentales en un microscopio electrónico de barrido. Las placas ateroescleróticas avanzadas pueden 
favorecer la trombosis a través de la erosión superficial de la capa endotelial, haciendo que la sangre y las plaquetas queden expuestas a la membrana basal subendotelial, rica en 
colágeno, que activa las plaquetas y estimula la trombosis. A. Con este bajo aumento se observa la rotura del endotelio. Los leucocitos (flechas) se han adherido al subendotelio, 
que está empezando a cubrirse con una alfombra de plaquetas. B. A mayor aumento de un campo seleccionado de la parte central de A, se aprecian los leucocitos y las plaquetas 
adheridos al subendotelio. C. Corte histológico visto con bajo aumento de una arteria coronaria trombosada con erosión superficial. D. Imagen tomada a mayor aumento de un 
corte histológico de una arteria coronaria trombosada por una erosión superficial. L, luz; T, trombo. (A y B, tomado de Faggiotto A, Ross R. Studies of hypercholesterolemia in the 
nonhuman primate. II. Fatty streak conversion to fibrous plaque. Arteriosclerosis 1984;4:341; C y D, tomado de Farb A, Burke AP, Tang AL, et al. Coronary plaque erosion without 
rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996;93:1354.)
FIGURA 44-16 La inflamación regula el metabolismo del colágeno fibrilar, que puede influir sobre la rotura de la placa de ateroesclerosis. El linfocito T libera citocinas proinflamatorias, 
como interferón (IFN) γ (inferior izquierda), que impiden a las células musculares lisas producir el nuevo colágeno necesario para que se deposite la matriz de colágeno de la cubierta 
fibrosa de la placa, que la protege de la rotura. La citocina producida por los linfocitos T CD40L estimula la elaboración por parte de los fagocitos mononucleares (centro) de colagenasas 
intersticiales, entre las que se incluyen metaloproteinasas de matriz (MMP) 1, MMP-8 y MMP-13, que catalizan la rotura proteolítica inicial de la fibrilla de colágeno intacta. El colágeno 
roto puede sufrir después una degradación adicional por las gelatinasas, como MMP-9. De este modo, la inflamación puede amenazar la estabilidad de las placas ateroescleróticas y 
aumentar su tendencia a la rotura, provocando una trombosis, que desencadena la mayor parte de los síndromes coronarios agudos. PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; 
TGF, factor transformador del crecimiento. (Tomado de Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. J Intern Med 2008;263:517.)
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tienen trombos que contienen muchos granulocitos, 
que son células inflamatorias agudas. Los gra-
nulocitos activados liberan muchos mediadores 
prooxidantes y proinflamatorios, y cuando mueren, 
expulsan su ADN nuclear para formar trampas 
extracelulares de neutrófilos (NET). Estas cadenas 
de ADN se unen a muchos de los productos liberados 
por los neutrófilos y suponen un «reactivo en estado 
sólido» que puede agravar el ambiente local proo-
xidante, proinflamatorio y protrombótico.45-47
Estudios recientes han implicado al receptor 
de tipo toll 2 (TLR2) de inmunidad innata en la 
señalización de alteraciones endoteliales que 
pueden predisponer a la erosión superficial.46,48 
Las CE expuestas a flujo alterado in vitro o las que 
están sobre las regiones propensas al ateroma de las 
arterias en ratones hiperlipidémicos sobreexpresan 
TLR2. El ácido hialurónico en las placas de tipo 
erosionadas puede actuar como ligando endógeno de 
TLR2 y causar activación endotelial crónica intensa 
que predispone al desprendimiento de estas células.46 
En condiciones experimentales, la depleción de 
neutrófilos preserva la función de barrera endotelial 
y disminuye la descamación de CE de la íntima en 
regiones con alteración del flujo en arterias con 
hiperplasia fibrosa de la íntima, de manera parecida 
a las placas que presentan erosión en el ser humano.48
Trombosis y reparación 
en la progresión del ateroma
En su mayoría, las roturas de la placa no provocan 
episodios coronarios clínicamente evidentes. Un 
cuidadoso estudio anatomopatológico de corazones 
de pacientes que fallecieron por causas no cardíacas 
reveló una frecuencia sorprendentemente elevada de 
roturas focales de las placas con trombos parietales 
limitados. Además, los corazones fijados inmediatamente después de la 
extracción en pacientes con ateroesclerosis coronaria estable crónica y 
grave receptores de trasplantes cardíacos por miocardiopatía isquémica 
mostraron signos similares de rotura progresiva pero asintomática de 
las placas. En los estudios experimentales en primates no humanos con 
ateroesclerosis, los trombos plaquetarios parietales pueden complicar las 
erosiones de las placas sin provocar oclusión arterial. En consecuencia, 
es probable que ciclos repetidos de rotura de las placas, trombosis in situ 
y cicatrización contribuyan a la evolución de las lesiones y al crecimiento 
de las placas. Estos episodios de trombosis y cicatrización constituyen 
una de las formas de crisis de la evolución natural de una placa que pueden 
provocar un brote de proliferación y migración de CML y de síntesis de 
la matriz (v. fig. 44-12).
Las roturas de la placa con cicatrización pueden ser la base de muchos 
trombos responsables de muerte súbita, lo que indica que la trombosis no 
oclusiva puede anteceder al episodio mortal con mucha mayor frecuencia 
de lo que antes se reconocía.49 TGF-β y PDGF liberados de los gránulos 
plaquetarios pueden inducir la cicatrización en el lugar de la trombosis 
estimulando la migración y la síntesis de colágeno por las CML, como se 
comentó antes. La trombina formada en los lugares de trombosis parietal 
puede estimular la proliferación de las CML. El ateroma «consumido» 
fibroso y calcificado representa un estadio tardío de una placa que 
anteriormente era rica en lípidos y con las características de la rotura, 
pero que ahora se ha vuelto fibrosa e hipocelular como consecuencia de 
una respuesta de curación de la herida mediada por los productos de la 
trombosis y la calcificación extendidos por la muerte celular.
Naturaleza