CONTROL DE LA EXPRESION GENETICA

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¿PODEMOS RECREAR UN T-REX?
En la película Parque Jurásico, los científicos aislaron DNA 
de dinosaurios, a partir de mosquitos preservados en ámbar 
que se habían alimentado de estos reptiles, y lo insertaron en 
el genoma de un huevo de lagarto. Los genes de dinosaurios 
causaron que los lagartos se desarrollaran como dinosaurios. 
En realidad, no es posible obtener cantidades significativas 
de DNA de dinosaurio de muestras antiguas en ámbar, pero 
incluso si se pudiera lograr que los genes de dinosaurios se 
expresen y regulen de forma adecuada en un genoma de la-
garto es un desafío extraordinario. Como se verá en este ca-
pítulo, la expresión genética está controlada por una gran 
cantidad de elementos de DNA en el genoma, y la inserción 
de un gen en un sitio aleatorio en el genoma a menudo da 
como resultado un gen que se expresa incorrectamente, si es 
que se expresa en absoluto. Además de sus aplicaciones hi-
potéticas en la reencarnación de dinosaurios, el control de la 
expresión genética también es importante en el mundo real, 
por ejemplo, en estudios que intentan corregir defectos ge-
néticos implantando versiones normales del gen defectuoso 
en el genoma de un paciente (terapia genética).
Control de la expresión 
genética
B O S Q U E J O D E L C A P Í T U L O
 12.1 Control de la expresión genéti-
ca en las bacterias
 12.2 Estructura de la envoltura nu-
clear
 12.3 Empaquetado del genoma eu-
cariota
 12.4 Heterocromatina
 12.5 Estructura de un cromosoma 
mitótico
 12.6 PERSPECTIVA HUMANA:
 Aberraciones cromosómicas y 
trastornos humanos
 12.7 Epigenética: hay más para he-
redar que DNA
 12.8 El núcleo como un organelo 
organizado
 12.9 Descripción general de la re-
gulación genética en eucario-
tas
 12.10 Generación de perfiles de la 
actividad genética
 12.11 Papel de los factores de trans-
cripción en la regulación de la 
expresión genética
 12.12 Estructura de los factores de 
transcripción
 12.13 Sitios de DNA implicados en la 
regulación de la transcripción
 12.14 Ejemplo de activación trans-
cripcional: el receptor de glu-
cocorticoides
 12.15 Activación transcripcional: el 
papel de los potenciadores, 
promotores y coactivadores
 12.16 Activación transcripcional de 
polimerasas pausadas
 12.17 Represión transcripcional
 12.18 Control del procesamiento de 
RNA
 12.19 Control transduccional 
 12.20 Papel de los microRNA en el 
control transduccional 
 12.21 Control postraduccional: deter-
minación de la estabilidad de 
la proteína
12 CAPÍTULO
Mosquito preservado en ámbar
Fuente: © Museo de Historia Natural/Alamy Inc.
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APÍTU
LO
 12 • C
ontrol de la expresión genética
456 12.1 Control de la expresión genética 
en las bacterias
A pesar de sus obvias diferencias en forma y función, las células 
que componen un organismo multicelular contienen un conjunto 
idéntico de genes. La información genética presente en todas las 
células se puede comparar con un libro de planos proyectados 
para la construcción de un edificio grande y polivalente. En dife-
rentes momentos, se necesitarán todos los planos, pero sólo se 
consulta un pequeño subconjunto mientras se trabaja en un piso 
o sala en particular. Así mismo, un óvulo fertilizado contiene un 
conjunto completo de instrucciones genéticas que se replica con 
fidelidad y se distribuye a cada célula de un organismo en desa-
rrollo, pero sólo un subconjunto de genes se expresa en cualquier 
célula en particular. Los organismos unicelulares, como las bacte-
rias y los protistas, también contienen un conjunto completo de 
genes, pero únicamente un subconjunto se expresa en algún mo-
mento, según las señales ambientales o las fuentes de alimentos. 
Por tanto, las células de todos los organismos portan mucha más 
información genética de la que utilizarán en una circunstancia 
determinada. Las células poseen mecanismos que les permiten 
regular con precisión su información genética, expresando genes 
sólo cuando son necesarios. Se cree que los cambios en la expre-
sión genética desempeñan un papel fundamental en la evolución, 
al permitir que los genes normalmente activos en una parte del 
embrión se activen en una región diferente, lo que lleva a un 
nuevo patrón de desarrollo para producir un nuevo organismo. 
En muchas enfermedades se observan cambios en la expresión 
genética, sobre todo en el cáncer, y en la actualidad, el 10% de 
todos los fármacos recetados, incluidos los análogos de hormonas 
esteroides, actúan en el ámbito de la expresión genética. En este 
capítulo, se examinarán algunas de las formas en que las células 
procariotas y eucariotas controlan la expresión genética y, de ese 
modo, aseguran que ciertos RNA y proteínas se sinteticen, mien-
tras que otros no. Gran parte de lo que se conoce sobre el control 
de la expresión genética se basa en estudios que investigan un 
gen único en diferentes circunstancias. Sin embargo, con el adve-
nimiento de las nuevas tecnologías y la secuenciación de geno-
mas completos, se empieza a comprender cómo se regula todo el 
repertorio de genes expresados.
Organización de genomas bacterianos
Los genomas procariotas se organizan de varias maneras diferen-
tes, pero los genomas de DNA de cadena doble circulares tienen 
una disposición común. Para estos organismos, casi no hay exce-
so de DNA; casi todo el DNA codifica RNA o proteínas con poco 
espacio entre unidades de transcripción individuales. Además, 
los genes involucrados en el mismo proceso biológico a menudo 
se agrupan para permitir la regulación coordinada de todo el gru-
po. Por ejemplo, puede haber un conjunto de genes implicados 
en la formación de flagelos directamente adyacentes a un grupo 
de genes que participan en el metabolismo del azúcar. Debido a 
esta disposición, es esencial que las decisiones sobre dónde y 
cuándo comenzar y detener la transcripción o la traducción estén 
reguladas con precisión.
El operón bacteriano
Una célula bacteriana vive en contacto directo con su entorno, el 
cual puede cambiar drásticamente en composición química o 
temperatura de un momento a otro. En ciertas circunstancias, 
puede estar presente una fuente alimenticia particular, mientras 
que otras veces ese compuesto está ausente. Considere las conse-
cuencias de transferir un cultivo de bacterias de un medio míni-
mo a uno que contenga 1) lactosa o 2) triptófano.
1. La lactosa es un disacárido (véase figura 2-16) compuesto por 
glucosa y galactosa, cuya oxidación puede proporcionar a la 
célula intermediarios metabólicos y energía. El primer paso 
en el catabolismo (es decir, la degradación) de la lactosa es la 
hidrólisis del enlace que une los dos azúcares (enlace β-galac-
tósido), una reacción catalizada por la enzima β-galactosidasa. 
Cuando las células bacterianas crecen en condiciones míni-
mas, las células no necesitan β-galactosidasa. En condiciones 
mínimas, una célula promedio contiene menos de cinco co-
pias de β-galactosidasa y una única copia del mRNA corres-
pondiente. A los pocos minutos de agregar lactosa al medio 
de cultivo, las células contienen aproximadamente 1 000 ve-
ces el número de moléculas de β-galactosidasa. La presencia 
de lactosa ha inducido la síntesis de esta enzima (FIGURA 12-1).
2. El triptófano es un aminoácido requerido para la síntesis de 
proteínas. En los humanos, el triptófano es un aminoácido 
esencial; debe provenir de la dieta. Por el contrario, las células 
bacterianas pueden sintetizar triptófano en una serie de reac-
ciones que requieren la actividad de múltiples enzimas. Las 
células que crecen en ausencia de triptófano activan los genes 
que codifican estas enzimas. Sin embargo, si el triptófano lle-
gara a estar disponible en el medio, las células ya no tendrían 
que sintetizar este aminoácido y, en pocos minutos, se repri-
miría la producción de las enzimas necesarias para sintetizar 
el triptófano.
En las bacterias, los genes que codifican las enzimas necesa-
rias para sintetizar triptófano se agrupan en el cromosoma en un 
complejo funcional llamadooperón. Todos los genes de un ope-
rón son controlados de manera coordinada por un mecanismo 
0 5 10 15
0.1
1.0
10
100
1000
Minutos
Crecimiento
mRNA
β-galactosidasa
Adición
de inductor
Eliminación
del inductor
β-
ga
la
ct
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a 
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RN
A
FIGURA 12-1 Cinética de la inducción de β-galactosidasa en E. coli. 
Cuando se añade un β-galactósido como la lactosa a un cultivo de estas 
bacterias, la producción de mRNA para la enzima β-galactosidasa comien-
za muy rápidamente, seguida, en un minuto más o menos, por la aparición 
de la proteína, cuya concentración aumenta con rapidez. La eliminación 
del inductor conduce a una caída precipitada en el nivel del mRNA, lo que 
refleja su rápida degradación. La cantidad de enzima se nivela, porque las 
nuevas moléculas ya no se sintetizan.
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ontrol de la expresión genética en las bacterias 
457
que Francois Jacob y Jacques Monod, del Instituto Pasteur en 
París, describieron por primera vez en 1961. Un operón bacteria-
no típico consiste en genes estructurales, una región promotora, 
una región operadora y un gen regulador (FIGURA 12-2).
●● Los genes estructurales codifican las enzimas ellos mismos. 
Los genes estructurales de un operón generalmente se en-
cuentran adyacentes entre sí, y la RNA polimerasa se mueve 
de un gen estructural al siguiente, transcribiendo todos los 
genes en un único mRNA. Un mRNA que contiene informa-
ción para más de un polipéptido se llama mRNA policistróni-
co. El mRNA policistrónico se traduce luego en las diversas 
enzimas individuales de la vía metabólica.
●● El promotor es el sitio donde la RNA polimerasa se une al 
DNA antes de comenzar la transcripción (se discute en la pá-
gina 408).
●● El operador normalmente reside adyacente o se solapa con el 
promotor (véase figura 12-4) y sirve como el sitio de unión 
para una proteína, por lo general un represor. El represor es 
un ejemplo de proteína reguladora del gen, una proteína que 
reconoce una secuencia específica de pares de bases dentro 
del DNA y que se une a esa secuencia con alta afinidad. Como 
será indudable en las secciones restantes de este capítulo, las 
proteínas de unión a DNA, como los represores bacterianos, 
desempeñan un papel destacado en la determinación de si se 
transcribe o no un segmento particular del genoma.
●● El gen regulador codifica la proteína represora.
La clave para la expresión del operón radica en la secuencia 
del operador y la presencia o ausencia de un represor. Cuando el 
represor se enlaza con el operador (FIGURA 12-3), impide que la 
RNA polimerasa inicie la transcripción. La capacidad del repre-
sor para unirse al operador e inhibir la transcripción depende de 
la conformación del represor, que se regula alostéricamente me-
diante un compuesto clave en la ruta metabólica, la lactosa o el 
triptófano. Es la concentración de esta sustancia metabólica clave 
lo que determina si el operón está activo o inactivo en cualquier 
momento dado.
EL OPERÓN TRP En un operón reprimible, como el ope-
rón triptófano (o trp), el represor no puede unirse al operador 
DNA por sí mismo. En cambio, el represor es activo como una 
proteína de enlace de DNA sólo cuando forma complejo con un 
factor específico, como el triptófano (figura 12-3a), que funciona 
como un correpresor. En ausencia de triptófano, la conformación 
del represor no permite la unión a la secuencia del operador, lo 
que permite que la RNA polimerasa se una al promotor y trans-
criba los genes estructurales del operón trp, lo que conduce a la 
producción de las enzimas que sintetizan triptófano. Una vez que 
el triptófano está disponible, las enzimas de la vía biosintética del 
triptófano ya no son necesarias. En estas condiciones, la mayor 
concentración de triptófano conduce a la formación del complejo 
triptófano-represor, que se une al operador y bloquea la transcrip-
ción.
EL OPERÓN LAC El operón lac es un conjunto de genes 
que regula la producción de las enzimas necesarias para degradar 
la lactosa en las células bacterianas. El operón lac es un ejemplo 
de un operón inducible, en el que la presencia de una sustancia 
metabólica clave (en este caso, lactosa) induce la transcripción del 
operón, lo que permite la síntesis de las proteínas codificadas por 
los genes estructurales (figura 12-3b). El operón lac contiene tres 
genes estructurales en tándem: el gen z, que codifica β-galactosi-
dasa; el gen y, que codifica la galactosidasa permeasa, una proteí-
na que promueve la entrada de lactosa en la célula; y el gen α, que 
codifica la tiogalactósido transacetilasa, una enzima cuyo papel 
fisiológico no está claro. Si la lactosa está presente en el medio, el 
disacárido entra a la célula a través de cantidades limitadas de 
galactósido permeasa, donde se une al represor lac, cambiando la 
conformación del represor y haciéndolo incapaz de unirse al 
DNA del operador. Esto libera RNA polimerasa para transcribir 
el operón, seguido de la traducción de las tres proteínas codifica-
das. Por tanto, en un operón inducible, la proteína represora se 
une al DNA sólo en ausencia de lactosa, que funciona como in-
ductor.1 A medida que disminuye la concentración de lactosa en 
Promotor (P)
Operador (O)
Genes estructurales
(código para enzimas de
la misma vía metabólica)
DNA bacteriano
Gen 
regulador
Gen 1 Gen 2 Gen 3
Los componentes
del operón se
muestran en naranja
Proteína
represora
FIGURA 12-2 Organización de un operón bacteriano. Las enzimas que componen una vía metabólica están codificadas por una serie de genes estructu-
rales que residen en una matriz contigua dentro del cromosoma bacteriano. Los genes estructurales de un operón se transcriben en un único mRNA poli-
cistrónico, que se traduce en polipéptidos separados. La transcripción de los genes estructurales está controlada por una proteína represora que se sin-
tetiza mediante un gen regulador, que también es parte del operón. Cuando se une al sitio operador del DNA, la proteína represora bloquea el 
movimiento de la RNA polimerasa desde el promotor hasta los genes estructurales.
1 El inductor real es la alolactosa, que se deriva y difiere de la lactosa por el 
tipo de enlace que une los dos azúcares. Esta característica se ignora en la 
discusión.
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Enzimas
Enzimas
Sustrato
(lactosa)
Vía catabólica
Transcripción
La transcripción está bloqueada
La transcripción está bloqueada
Producto final
(triptófano)
Genes estructurales
P O z y a
z y a
P O
P O E D C B A
E D C B A
P O
Represor 
inactivo
Represor
inactivo
Estado
inducido
Represor
activo
Correpresor
(p. ej., triptófano)
Inductor
(p. ej., lactosa)
mRNA
mRNA
Genes estructurales
 Su biosíntesis se detuvo, la concentración de
triptófano cae a medida que se utiliza.
OPERÓN INDUCIBLEOPERÓN REPRESIBLE
RNA 
polimerasa
a) b)
Represor
inactivo
11
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
8
7
Estado inducidoEstado reprimido
Estado deprimido
Estado reprimido
 La concentración de lactosa cae
a medida que se degrada.
Transcripción
RNA
polimerasa
FIGURA 12-3 Regulación genética por operones. Los operones inducibles y reprimibles funcionan según un principio similar: si el represor es capaz de 
unirse al operador, los genes se desactivan; si el represor se inactiva y es incapaz de unirse al operador, los genes se expresan. a) En un operón reprimi-
ble, como el operón trp, el represor, por sí solo, no puede unirse al operador, y los genes estructurales que codifican las enzimas se transcriben activa-
mente. Las enzimas del operón trp catalizan una serie de reacciones que dan como resultado la síntesis del aminoácido esencial triptófano. (1) Cuando el 
triptófano es abundante, las moléculas de triptófano actúan como correpresores al unirse al represor inactivo y (2) cambiar su forma, lo que les permite 
unirse al operador, (3) de modo que impiden la transcripción de losgenes estructurales. Por tanto, cuando la concentración de triptófano es alta, el ope-
rón se reprime, evitando la sobreproducción de triptófano. (4) Cuando la concentración de triptófano es baja, las moléculas represoras carecen de un co-
rrepresor y, por consiguiente, no se unen al operador, permitiendo la transcripción (5) y la traducción (6) de las enzimas (7) necesarias para sintetizar trip-
tófano (8). b) En un operón inducible, (1) el inductor (en este caso, el disacárido lactosa) se une a la proteína represora y (2) evita su unión al operador (O). 
(3) Sin el represor en la vía, la RNA polimerasa se une al promotor (P) y transcribe los genes estructurales. De esta manera, cuando la concentración de 
lactosa es alta, se induce el operón y se transcriben y traducen las enzimas que digieren el azúcar codificadas por el operón lac (4). A medida que el 
azúcar se metaboliza (5), su concentración disminuye, haciendo que las moléculas del inductor unido se disocien del represor, que luego recupera su ca-
pacidad de unirse al operador y evitar la transcripción (6). Por tanto, cuando la concentración del inductor es baja, el operón se reprime, lo que impide la 
síntesis de enzimas innecesarias.
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459el medio, el disacárido se disocia de su sitio de unión en la molé-
cula represora, lo cual permite que el represor se una nuevamen-
te al operador y reprima la transcripción.
REPRESIÓN CATABÓLICA Los represores, como los 
de los operones lac y trp, ejercen su influencia mediante el control 
negativo, ya que la interacción del DNA con esta proteína inhibe 
la expresión genética. El operón lac también está bajo control po-
sitivo, como se descubrió durante una investigación temprana de 
un fenómeno llamado el efecto de la glucosa. Si las células bacteria-
nas se abastecen con glucosa, así como con una variedad de otros 
sustratos, como lactosa o galactosa, las células catabolizan prime-
ro la glucosa e ignoran los otros azúcares. La glucosa en el medio 
actúa para reprimir la producción de diversas enzimas catabóli-
cas, tales como β-galactosidasa, que permitirían la utilización de 
los otros azúcares. En 1965, se realizó un descubrimiento sor-
prendente: se detectó AMP cíclico (cAMP), que anteriormente se 
pensaba que estaba involucrado sólo en el metabolismo eucario-
ta, en células de E. coli. Se encontró que la concentración de 
cAMP en las células estaba relacionada con la presencia de gluco-
sa en el medio; cuanto mayor es la concentración de glucosa, me-
nor es la concentración de cAMP. Además, cuando se añadió 
cAMP al medio en presencia de glucosa, las enzimas catabólicas 
que normalmente estaban ausentes fueron sintetizadas de mane-
ra repentina por las células.
Aunque el mecanismo exacto por el cual la glucosa disminuye 
la concentración de cAMP aún no se ha dilucidado, sí se com-
prende bien el mecanismo por el cual cAMP supera el efecto de 
la glucosa. El cAMP actúa en las células procariotas uniéndose a 
una proteína, la proteína receptora de cAMP (CRP, cAMP receptor 
protein). La CRP no puede unirse al DNA por sí misma. Sin em-
bargo, el complejo cAMP-CRP reconoce y se une a un sitio espe-
cífico en la región de control de lac (FIGURA 12-4). La presencia 
del cAMP-CRP unido provoca un cambio en la conformación del 
DNA, lo que hace posible que la RNA polimerasa transcriba el 
operón lac. El sitio de unión en el promotor del operón lac para 
RNA polimerasa no es un sitio de unión de alta afinidad, por lo 
que el inicio de la transcripción es extremadamente ineficiente, 
excepto en presencia del complejo cAMP-CRP. Incluso cuando 
está presente la lactosa y el represor lac está inactivado, la RNA 
polimerasa no puede transcribir el operón lac, a menos que los 
niveles de cAMP-CRP sean altos. Debido a la relación inversa en-
tre los niveles de cAMP y los niveles de glucosa, la transcripción 
del operón lac está así regulada por los niveles de glucosa. 
Siempre que la glucosa sea abundante, las concentraciones de 
cAMP permanecerán por debajo de las requeridas para promover 
la transcripción del operón.
ATENUACIÓN Debido a que el represor trp sólo puede 
unir al operador en presencia de triptófano, la concentración de 
triptófano sirve como un regulador de retroalimentación que con-
trola la transcripción del operón. Una segunda forma de regula-
ción de retroalimentación controla el operón trp regulando la 
terminación de la transcripción, un mecanismo denominado ate-
nuación. En presencia de altas concentraciones de triptófano, la 
RNA polimerasa cesa la transcripción poco después del inicio en 
una región llamada secuencia líder. Si la concentración de triptó-
fano es baja, la transcripción no termina hasta que se transcribe 
el operón completo. El mecanismo de atenuación vincula estruc-
turas secundarias de RNA alternativas a la terminación de la 
transcripción. Inmediatamente después de la transcripción, el 
RNA de la región líder se pliega en una de las dos estructuras 
secundarias alternativas. Una de estas estructuras es una señal de 
terminación de la transcripción que impide que la RNA polime-
rasa continúe hasta el final del operón. La estructura alternativa 
no contiene una señal de terminación de la transcripción y per-
mite la transcripción de un solo mRNA que codifica todos los 
genes estructurales. La decisión en cuanto a cuál de las dos es-
tructuras de RNA alternativas se formó, está regulada por la con-
centración de triptófano.
Riboswitches
En los últimos años, un tipo diferente de mecanismo ha captado 
el interés de los investigadores que estudian la regulación de ge-
nes bacterianos. Las proteínas como los represores lac y trp no 
son las únicas moléculas reguladoras de genes que están influidas 
por la interacción con metabolitos pequeños. Se han identifica- 
do varios mRNA bacterianos que pueden unirse a un pequeño 
metabolito, como la glucosamina o la adenina, con notable espe-
cificidad. El metabolito se une a una región 59 no codificante 
altamente estructurada del mRNA. Una vez que se unen al meta-
bolito, estos mRNA, o riboswitches, como se les llama, experi-
mentan un cambio en su conformación plegada que les permite 
alterar la expresión de un gen implicado en la producción de ese 
metabolito. Así, los riboswitches actúan por medio de un meca-
nismo de retroalimentación similar a las estructuras de RNA al-
ternativas que regulan la atenuación en el operón trp. La mayoría 
de los riboswitches suprimen la expresión genética, al bloquear la 
terminación de la transcripción o el inicio de la traducción. Al 
G A A A G C G G G C A G T G A G C G C A A C G C A A T T A A T G T G A G T T A G C T C A C T C A T T A G G C A C C C C A G G C T T T A C A C T T T A T G C T T C C G G C T C G T A T G T T G T G T G G A A T T G T G A G C G G A T A A C A A T T T C A C A C A G G A A A C A G C T A T G A C C A T G
C T T T C G C C C G T C A C T C G C G T T G C G T T A A T T A C A C T C A A T C G A G T G A G T A A T C C G T G G G G T C C G A A A T G T G A A A T A C G A A G G C C G A G C A T A C A A C A C A C C T T A A C A C T C G C C T A T T G T T A A A G T G T G T C C T T T G T C G A T A C T G G T A C
Secuencia
de DNA
Promotor
Sitio de unión
de cAMP-CRP
3'
5'
Gen I
mRNA
Operador
Gen Z
fM
et
M
et
Th
r
G
ly St
op
G
lnG
lu
Se
r
_ 100 _ 70 _ 60 _ 50 _ 40 _ 30 _ 20 _ 10 +1 +10 +20 +30_ 90 _ 80 +40
Sitio de unión de
RNA polimerasa
FIGURA 12-4 Secuencia de nucleótidos de las regiones de control del operón lac. El sitio de unión para la subunidad sigma de la RNA polimerasa (p. 
411) es un sitio de unión de baja afinidad en el operón lac. La transcripción del operón es altamente ineficiente, excepto en presencia de un complejo en-
tre cAMP y la proteína CRP. Debido a que la concentración de cAMP es inversamente proporcional a los niveles de glucosa, el operón lac no se activará, 
a menos que los niveles de glucosa sean bajos. El sitio de inicio de la transcripción se denota como +1, que está alrededor de 40 nucleótidoscorriente 
arriba del sitio en el que se inicia la traducción. Las regiones de simetría de secuencia en el sitio de CRP y el operador se indican mediante la línea roja 
horizontal. 
Fuente: Tomado de RC Dickson, et al. Science 1975;187:32; Copyright 1975, reimpreso con permiso de AAAS.
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460 igual que los represores que funcionan junto con operones, los 
riboswitches permiten a las células ajustar su nivel de expresión 
genética en respuesta a los cambios en los niveles disponibles de 
ciertos metabolitos. Dado que actúan sin la participación de co-
factores de proteínas, es probable que los riboswitches sean otro 
legado de un mundo de RNA ancestral (p. 429).
de unión a DNA en eucariotas tienen que encontrar sus sitios de 
unión preferidos en el contexto de un complicado complejo 
de DNA-proteína.
Teniendo en cuenta su importancia en el almacenamiento y la 
utilización de la información genética, el núcleo de una célula 
eucariota tiene, a primera vista, una morfología que se distingue 
bastante poco (FIGURA 12-5). Los contenidos del núcleo están 
presentes como una masa viscosa y amorfa de material encerrada 
por una envoltura nuclear compleja que forma un límite entre el 
núcleo y el citoplasma. Incluidos dentro del núcleo de una célula 
de interfase típica (es decir, no mitótica) están 1) los cromosomas, 
que están presentes como fibras de nucleoproteínas muy extendi-
das, denominadas cromatina; 2) uno o más nucléolos, que son es-
tructuras electrodensas de forma irregular que funcionan en la 
síntesis de RNA ribosómico y el ensamblaje de ribosomas (discu-
tido en la página 413); y 3) el nucleoplasma, la sustancia fluida en 
la que se disuelven los solutos del núcleo.
La separación del material genético de una célula del citoplas-
ma circundante puede ser la característica más importante que 
distingue a los eucariotas de los procariotas, lo que hace que la 
aparición de la envoltura nuclear sea un hito en la evolución bio-
lógica. La envoltura nuclear consiste en dos membranas celula-
res dispuestas paralelas entre sí y separadas por 10 a 50 nm (FI- 
GURA 12-6). Juntas, estas membranas contienen más de 60 pro-
teínas transmembrana distintas, incluidas varias especies que 
unen la membrana nuclear externa con elementos del citoesque-
leto (figura 12-6a). Las membranas nucleares inteRNA y exteRNA 
se fusionan en sitios que forman poros circulares que contienen 
conjuntos complejos de proteínas. La célula promedio de los ma-
míferos contiene varios miles de poros nucleares. Por lo general, 
la membrana externa está tachonada con ribosomas y es continua 
con la membrana del retículo endoplasmático rugoso. El espacio 
entre las membranas es continuo con la luz del ER (figura 12-6a).
La superficie interna de la envoltura nuclear de las células ani-
males está unida por proteínas de membrana integrales a una red 
filamentosa delgada, llamada lámina nuclear (FIGURA 12-7). La 
lámina nuclear proporciona soporte mecánico a la envoltura nu-
clear, sirve como un sitio de unión para las fibras de cromatina en 
REPASO
1. Describa la cascada de eventos responsables de los cambios 
repentinos en la expresión genética de una célula bacteriana 
después de la adición de lactosa. ¿Cómo se compara esto 
con los eventos que ocurren en respuesta a la adición de trip-
tófano?
2. ¿Cuál es el papel del AMP cíclico en la síntesis de β-galactosi-
dasa?
3. ¿Qué es un riboswitch?
12.2 Estructura de la envoltura nuclear
Una diferencia principal entre los organismos procariotas y euca-
riotas es la presencia de un núcleo en las células eucariotas. 
Además, la mayoría de los organismos eucariotas tienen genomas 
mucho más grandes, que están presentes como moléculas de 
DNA de doble cadena dispuestas en cromosomas lineales que 
pueden visualizarse con facilidad durante la mitosis (como en la 
figura 12-22b). Antes de examinar la regulación de la expresión 
genética en eucariotas, primero se analizarán las consecuencias 
de la compartimentación de los genomas dentro de los núcleos y 
cómo los grandes genomas se empaquetan en complejos de DNA-
proteína llamados cromatina. El DNA en organismos procario-
tas no está empaquetado en cromatina, como resultado, las pro-
teínas de unión a DNA, tales como la RNA polimerasa, los 
represores y los complejos CRP-cAMP pueden unirse directa-
mente a sus sitios de unión preferidos. En contraste, las proteínas 
FIGURA 12-5 Núcleo de la célula. a) Micrografía electrónica de un núcleo interfásico de células HeLa. La heterocromatina (p. 469) es evidente alrededor 
de toda la superficie interna de la envoltura nuclear. Se ven dos nucléolos prominentes, y se pueden observar grupos de cromatina diseminados por to-
do el nucleoplasma. b) Dibujo esquemático que muestra algunos de los principales componentes del núcleo.
Fuente: a) Tomado de Werner W Franke. Int Rev Cytol 1974;suppl 4:130, con permiso de Elsevier.
Poro nuclear
Nucléolo
Cromatina
Nucleoplasma
b)
Envoltura nuclear
Heterocromatina
a)
Envoltura nuclearEnvoltura nuclear
NucléoloNucléolo
Heterocromatina
12.2 • Estructura de la envoltura nuclear
461
la periferia nuclear (figura 12-6b) y tiene un papel poco conocido 
en la replicación y transcripción de DNA. Los filamentos de la 
lámina nuclear tienen aproximadamente 10 nm de diámetro y es-
tán compuestos de polipéptidos, llamados laminillas. Las lamini-
llas son miembros de la misma superfamilia de polipéptidos que 
se ensamblan en los filamentos intermedios de 10 nm del citoplas-
ma (véase tabla 9-2). El desensamblaje de la lámina nuclear antes 
de la mitosis se induce por fosforilación de las laminillas.
Las mutaciones en uno de los genes laminares (LMNA) son 
responsables de una serie de diversas enfermedades humanas, 
entre las que se incluye una forma rara de distrofia muscular (lla-
mada EDMD2), en la que las células musculares contienen nú-
cleos excepcionalmente frágiles. Las mutaciones en LMNA tam-
bién se han relacionado con una enfermedad, llamada síndrome 
de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS, Hutchinson-Gilford 
progeria syndrome), que se caracteriza por el envejecimiento pre-
maturo y la muerte durante la adolescencia por un ataque cardia-
co o accidente cerebrovascular. La figura 12-7c) muestra los nú-
cleos deformados de las células de un paciente con HGPS, lo que 
demuestra la importancia de la lámina nuclear como determinan-
te de la arquitectura nuclear. Es interesante observar que el feno-
tipo representado en la figura 12-7c) se ha rastreado hasta una 
mutación sinónima, es decir, una que generó un codón diferente 
para el mismo aminoácido. En este caso, el cambio en la secuen-
cia de DNA altera la forma en que se empalma la transcripción 
del gen, lo que lleva a la producción de una proteína acortada, 
que es lo que causa el fenotipo alterado. Este ejemplo ilustra cómo 
la secuencia de un gen sirve como un “código múltiple”: uno que 
dirige la maquinaria de traducción y otros que dirigen la maqui-
naria de empalme y el plegamiento de proteínas.
NPC
b)
NM
HC
FIGURA 12-6 Envoltura nuclear. a) Dibujo esquemático que muestra la 
doble membrana, el complejo de poro nuclear, la lámina nuclear y la conti-
nuidad de la membrana externa con el retículo endoplasmático rugoso 
(ER, endoplasmic reticulum). Ambas membranas de la envoltura nuclear 
contienen su propio complemento distintivo de proteínas. Los filamentos 
de actina y los filamentos intermedios del citoesqueleto están conectados 
a la membrana nuclear externa por proteínas fibrosas (nesprinas). b) 
Micrografía electrónica de una sección a través de una porción de la en-
voltura nuclear de una célula de la punta de la raíz de cebolla. Tenga en 
cuenta la doble membrana (NM) con espacio intermedio, los complejos de 
poro nuclear (NPC, nuclear pore complexes) y la heterocromatina (HC) 
asociada que no se extiende a la región de los poros nucleares.
Fuente: b) Tomado de Werner W Franke, et al. J Cell Biol 1981;91:47s, fig. 
8. Reproducidocon permiso de The Rockefeller University Press.
Citoplasma
Filamentos de actina
Nesprina
1/2 Nesprina 3
Proteína
integral
Filamentos intermedios Ribosoma
ER
rugoso
Membrana 
nuclear internaMembrana nuclear
externa
Complejo
poro nuclear
Espacio
intermembrana Lámina
Heterocromatina
a)
FIGURA 12-7 Lámina nuclear. a) Núcleo de una célula humana cultivada que ha sido teñida con anticuerpos marcados con fluorescencia contra la lámina 
A/C, para revelar la lámina nuclear (roja), que se encuentra en la superficie interna de la envoltura nuclear. Una proteína que se propone formar parte de 
una matriz nuclear (o andamiaje nuclear) aparece en verde. b) Micrografía electrónica de una envoltura nuclear liofilizada sombreada con metal de un 
ovocito de Xenopus que se ha extraído con el detergente no iónico Tritón X-100. La lámina aparece como una malla bastante continua que comprende fi-
lamentos orientados aproximadamente perpendiculares entre sí. El recuadro muestra un área bien conservada a partir de la cual se han eliminado de ma-
nera mecánica los poros nucleares. c) Estas micrografías muestran el núcleo dentro de un fibroblasto que se había cultivado tanto de un paciente con 
HGPS (fila inferior) como de un sujeto sano (fila superior). Las células se tiñen para la proteína laminar A (columna izquierda), para DNA (columna central) o 
se muestran en un estado vivo bajo el microscopio óptico de contraste de fase (columna derecha). El núcleo de la célula del paciente con HGPS se defor-
ma debido a la presencia en la lámina nuclear de una proteína laminar A truncada.
Fuente: a) Tomado de HMa, AJ Siegel y R Berezney. J Cell Biol 1999;146:535, fig. 2. Reproducido con permiso de la Rockefeller University Press; 
b) Tomado de U Aebi, J Cohn, L Buhle y L Gerace. Nature 1986;323:561. Reimpreso con permiso de Macmillan Publishers Limited; c) Tomado de Anna 
Mattout, et al. Cortesía de Yosef Gruenbaum. Curr Opin Cell Biol 2006;18:338, con el permiso de Elsevier.
c)
DNA
H
G
PS
Lámina A Fase
C
on
tr
ol
b)
a)
C
APÍTU
LO
 12 • C
ontrol de la expresión genética
462 El complejo de poros nucleares y su papel 
en el tráfico nucleocitoplasmático
La envoltura nuclear es la barrera entre el núcleo y el citoplasma, 
y los poros nucleares son las vías de acceso a través de esa barre-
ra. A diferencia de la membrana plasmática, que impide el paso 
de macromoléculas entre el citoplasma y el espacio extracelular, 
la envoltura nuclear es un centro de actividad para el movimiento 
de RNA y proteínas en ambas direcciones entre el núcleo y el ci-
toplasma. La replicación y la transcripción del material genético 
dentro del núcleo requieren la participación de un gran número 
de proteínas que se sintetizan en el citoplasma y se transportan a 
través de la envoltura nuclear. Por el contrario, los mRNA, los 
tRNA y las subunidades ribosómicas que se fabrican en el núcleo 
deben transportarse por medio de la envoltura nuclear en la di-
rección opuesta. Algunos componentes, como los snRNA del es-
pliceosoma (p. 426), se mueven en ambas direcciones; se sinteti-
zan en el núcleo, se ensamblan en partículas RNP en el citoplasma 
y luego se envían de vuelta al núcleo donde funcionan en el pro-
cesamiento de mRNA. Para apreciar la magnitud del tráfico entre 
los dos compartimientos celulares principales, considere una cé-
lula HeLa, que se estima que contiene alrededor de 10 000 000 de 
ribosomas. Para apoyar su crecimiento, un solo núcleo de células 
HeLa debe importar alrededor de 560 000 proteínas ribosómicas 
y exportar aproximadamente 14 000 subunidades ribosómicas 
por minuto.
¿Cómo pasan todos estos materiales a través de la envoltura 
nuclear? En una primera aproximación, se inyectó una suspen-
sión de pequeñas partículas de oro en las células y se observó el 
paso del material a través de la envoltura nuclear con el micros-
copio electrónico. Como se ilustra en la FIGURA 12-8a,b), estas 
partículas se mueven desde el citoplasma hacia el núcleo, pasan-
do en fila india a través del centro de los poros nucleares. Las 
micrografías electrónicas de las células fijadas en el curso normal 
de sus actividades también han demostrado que el material par-
ticulado puede pasar a través de un poro nuclear. En la figura 
12-8c) se muestra un ejemplo, en el que el material granular, que 
se supone que consiste en una subunidad ribosómica, se ve atra-
vesando uno de estos poros.
Dado el hecho de que materiales tan grandes como partícu-
las de oro y subunidades ribosómicas pueden penetrar en los 
poros nucleares, se podría conjeturar que estos poros son sim-
plemente canales abiertos, pero se trata justamente de lo contra-
rio. Los poros nucleares contienen una estructura en forma de 
rosquilla llamada complejo de poros nucleares (NPC), que 
abarca la envoltura nuclear, proyectándose en el citoplasma y el 
nucleoplasma. El NPC es un complejo supramolecular enorme 
—de 15 a 30 veces la masa de un ribosoma— que exhibe simetría 
octagonal debido a que varias estructuras se repiten ocho veces 
(figura 12-10). A pesar de su considerable tamaño y complejidad, 
los NPC contienen sólo unas 30 proteínas diferentes, llamadas 
nucleoporinas, que se conservan, en gran medida, entre la leva-
dura y los vertebrados. Cada nucleoporina está presente en múl-
tiples copias —8, 16 o 32 en número— de acuerdo con la simetría 
octagonal de la estructura.
La estructura del NPC se ve en las micrografías electrónicas 
de la FIGURA 12-9 y los modelos de la FIGURA 12-10. En el cora-
zón del NPC se encuentra un canal central, que está rodeado por 
un anillo de nucleoporinas, cuyos reordenamientos pueden cam-
biar el diámetro de la abertura de, aproximadamente, 20 a 40 nm. 
El NPC no es una estructura estática, como lo demuestra el ha-
llazgo de que muchas de sus proteínas componentes se reempla-
zan con nuevas copias en un periodo de segundos a minutos. 
Estudios recientes sugieren que este intercambio dinámico de 
nucleoporinas puede desempeñar un papel en la activación de la 
transcripción de la cromatina que está asociada con el NPC.
Entre las nucleoporinas se encuentra un subconjunto de pro-
teínas que poseen, dentro de su secuencia de aminoácidos, un 
gran número de fenilalanina-glicina repetidas (FG, por la letra 
inicial de sus nombres). Las repeticiones de FG se agrupan en 
una región particular de cada molécula llamada dominio FG. 
Debido a su composición inusual de aminoácidos, los dominios 
FG poseen una estructura desordenada (p. 55) que les proporcio-
na una organización flexible y extendida. Se cree que las nu-
cleoporinas que contienen repeticiones de FG recubren el canal 
central del NPC con sus dominios FG filamentosos que se extien-
den en el corazón del canal central. Los dominios FG forman una 
malla, o tamiz, hidrofóbica que bloquea la difusión libre de ma-
cromoléculas más grandes (más de aproximadamente 40 000 dal-
tones) entre el núcleo y el citoplasma.
En 1982, Robert Laskey y sus colegas en el Medical Research 
Council de Inglaterra descubrieron que la nucleoplasmina, una 
de las proteínas nucleares más abundantes de los ovocitos de an-
fibios, contiene un tramo de aminoácidos cerca de su terminal C 
que funciona como una señal de localización nuclear (NLS, 
nuclear localization signal). Esta secuencia permite que una proteí-
na pase a través de los poros nucleares y entre al núcleo. Las NLS 
mejor estudiadas o “clásicas” consisten en uno o dos tramos cor-
tos de aminoácidos cargados positivamente. El antígeno T codifi-
FIGURA 12-8 Movimiento de materiales a través del poro nuclear. a) 
Micrografía electrónica del borde nuclear-citoplasmático de un ovocito de 
rana tomado minutos después de la inyección con partículas de oro que 
habían sido recubiertas con una proteína que normalmente se encuentra 
en el núcleo. Estas partículas pasan a través del centro de los poros nu-
cleares (flechas) en su camino desde el citoplasma hasta el núcleo. b) A 
mayor aumento, las partículas de oro se ven agrupadas en una matriz li-neal dentro de cada poro. c) Micrografía electrónica de una sección a tra-
vés de la envoltura nuclear de una célula de insecto que muestra el movi-
miento de material granular (se presume que es una subunidad 
ribosómica) a través de un poro nuclear.
Fuente: a, b) Cortesía de CM Feldherr; c) Tomado de Barbara J Stevens y 
Hewson Swift. J Cell Biol 1966;31:72, fig. 23. Reproducido con permiso de 
Rockefeller University Press.
Cy
c)
a) b)
12.2 • Estructura de la envoltura nuclear
463
cado por el virus SV40, por ejemplo, contiene una NLS identifi-
cada como -Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val-. Si uno de los amino- 
ácidos básicos en esta secuencia es reemplazado por un ami- 
noácido no polar, la proteína no se localiza en el núcleo. Por el 
contrario, si esta NLS se fusiona con una proteína no nuclear, 
como la albúmina sérica, y se inyecta en el citoplasma, la proteína 
modificada se concentra en el núcleo. Por tanto, elegir como 
blanco de las proteínas al núcleo es similar, en principio, al tráfico 
de otras proteínas que están destinadas a la segregación den- 
tro de un organelo particular, como una mitocondria o un peroxi-
soma (sección 8.21). En todos estos casos, las proteínas poseen 
una “dirección” específica que es reconocida por un receptor es-
pecífico que media su transporte al organelo.
El estudio del transporte nuclear ha sido un área muy activa 
de investigación, impulsado por el desarrollo de sistemas in vitro 
capaces de importar selectivamente proteínas y RNPs al núcleo. 
Usando estos sistemas, los investigadores han identificado una 
familia de proteínas que funcionan como receptores de transporte 
móviles, que transportan macromoléculas a través de la envoltura 
nuclear. Dentro de esta familia, las importinas mueven las macro-
moléculas del citoplasma al núcleo y las exportinas mueven las 
macromoléculas en la dirección opuesta.
La FIGURA 12-11a) describe algunos de los principales pasos 
que ocurren durante la importación nuclear de una proteína, co-
mo la nucleoplasmina, que contiene una NLS clásica. La impor-
a)
b)
c)
NELNEL
FIGURA 12-9 Micrografías electrónicas de barrido del complejo de poro 
nuclear, a partir de envolturas nucleares aisladas de un ovocito anfibio. 
a) Cara citoplasmática de la envoltura nuclear que muestra el anillo cito-
plasmático periférico del complejo de poro nuclear. b) Cara nuclear de la 
envoltura nuclear que muestra la apariencia de cesta de la porción interna 
del complejo. c) Cara nuclear de la envoltura que muestra la distribución 
de los NPC y los lugares donde se conservan los parches intactos de la 
lámina nuclear (NEL). En todas estas micrografías, envolturas nucleares 
aisladas se fijaron, se deshidrataron, se secaron y se recubrieron con me-
tal.
Fuente: a-c) Tomado de: MW Goldberg y TD Allen. J Cell Biol 
1992;119:1431, Figuras 1-3. Reproducido con permiso de Rockefeller 
University Press.
FIGURA 12-10 Modelo de un complejo de poro nuclear vertebrado 
(NPC). a) Representación esquemática de un NPC vertebrado como está 
situado dentro de la envoltura nuclear. Esta elaborada estructura consta 
de varias partes, incluido un andamio y un anillo transmembrana que an-
cla el complejo a la envoltura nuclear, un anillo citoplasmático y nuclear, 
una cesta nuclear y ocho filamentos citoplasmáticos. Las nucleoporinas 
que contienen FG alinean un canal central con sus dominios desordena-
dos que contienen FG que se extienden dentro de la abertura y forman 
una malla hidrofóbica. b) Reconstrucción tridimensional de una porción de 
un complejo de poro nuclear que muestra la localización de moléculas de 
nucleoporinas individuales dentro de la estructura. Las nucleoporinas de 
FG se muestran en verde. Varias nucleoporinas transmembrana atraviesan 
la membrana del poro, formando un anillo exterior que ancla el NPC a la 
envoltura nuclear.
Fuente: b) Tomado de: Javier Fernández-Martínez y Michael P Rout. Curr 
Opin Cell Biol 2009;21:604, con el permiso de Elsevier.
b)
Nucleoporinas FG
Anillo de
nucleoporina
transmembrana
ONM
INM
NE
Proteína de
membrana 
NE
Filamentos 
citoplasmáticos
Citoplasma
Nucleoplasma
Dominios FG 
repetidas de 
nucleoporinas
FG
Andamio central
Anillo 
transmembrana
Anillo 
citoplasmático
Membrana 
nuclear 
externa
Envoltura 
nuclear
Membrana 
nuclear 
interna
Canal central
Anillo nuclear
Cesta nuclear
a)
C
APÍTU
LO
 12 • C
ontrol de la expresión genética
464
tación comienza cuando la proteína de carga que contiene NLS 
se une a un heterodimérico, receptor soluble de NLS denomina-
do importina α/β, que reside en el citoplasma (paso 1, figura 12-
11a). Se cree que el receptor de transporte escolta la carga de 
proteína a la superficie externa del núcleo, donde probablemente 
se acopla con los filamentos citoplasmáticos que se extienden 
desde el anillo exterior del NPC (paso 2). La figura 12-11b) mues-
tra un número de partículas de oro unidas a estos filamentos; 
estas partículas fueron recubiertas con una proteína nuclear que 
contiene NLS, que estaba siendo transportada a través del com-
plejo de poro nuclear. El complejo receptor-carga se mueve enton-
ces a través del poro nuclear (paso 3, figura 12-11a) participando 
en una serie de interacciones sucesivas con los dominios FG de 
las nucleoporinas que contienen FG, permitiendo el paso del 
complejo receptor-carga a través del NPC.
Una vez que la carga atada avanza a través del NPC, una pro-
teína de unión a GTP llamada Ran impulsa la liberación de la 
proteína transportada al compartimiento nuclear. Al igual que 
otras proteínas unidas a GTP, como Sar1 (p. 283) y EF-Tu (p. 445) 
tratadas en capítulos anteriores, Ran puede existir en una forma 
unida a GTP activa o en una forma inactiva unida a GDP. El papel 
de Ran en la regulación del transporte nucleocitoplasmático se 
basa en un mecanismo en el que la célula mantiene una alta con-
centración de Ran-GTP en el núcleo y una concentración muy 
baja de Ran-GTP en el citoplasma. El gradiente pronunciado de 
Ran-GTP a través de la envoltura nuclear depende de la compar-
timentación de ciertas proteínas accesorias (véase figura 15-21b 
para análisis adicional). Una de estas proteínas accesorias (llama-
da RCC1) está secuestrada en el núcleo, donde promueve la con-
versión de Ran-GDP a Ran-GTP, manteniendo así el alto nivel 
nuclear de Ran-GTP. Otra proteína accesoria (llamada RanGAP1) 
reside en el citoplasma, donde promueve la hidrólisis de Ran-
GTP a Ran-GDP, manteniendo así el bajo nivel citoplasmático de 
Ran-GTP. Por tanto, la energía liberada por la hidrólisis de GTP 
se usa para mantener el gradiente Ran-GTP a través de la envol-
tura nuclear. Como se verá más adelante, el gradiente Ran-GTP 
impulsa el transporte nuclear por un proceso que depende única-
mente de la difusión mediada por el receptor; no se han implica-
do proteínas motoras o ATPasas.
Ahora se puede volver a la descripción de la vía clásica de 
importación NLS. Cuando el complejo de importina-carga llega al 
núcleo, se encuentra con una molécula de Ran-GTP, que se une 
al complejo y provoca su desensamblaje, como se indica en el 
paso 4, figura 12-11a). Esta es la función aparente del alto nivel de 
FIGURA 12-11 Importación de proteínas desde el citoplasma al núcleo. 
a) Pasos propuestos para la importación de proteínas nucleares. Las pro-
teínas que llevan una señal de localización nuclear (NLS) se unen al re-
ceptor heterodimérico (importina α/β) (paso 1) formando un complejo que 
se asocia con un filamento citoplasmático (paso 2). El complejo recep-
tor-carga se mueve a través del poro nuclear (paso 3) y hacia el nucleo-
plasma, donde interactúa con Ran-GTP y se disocia (paso 4). La subunidad 
β importina, en asociación con Ran-GTP, se transporta de vuelta al cito-
plasma, donde se hidroliza Ran-GTP (paso 5). Ran-GDP se transporta pos-
teriormente de vuelta al núcleo, donde se convierte en Ran-GTP. Por el 
contrario, la importina es transportada de vuelta al citoplasma. b) La nu-
cleoplasmina es una proteína presenteen alta concentración en el nu-
cleoplasma de los ovocitos de Xenopus. Cuando las partículas de oro se 
recubren con nucleoplasmina y se inyectan en el citoplasma de un ovoci-
to de Xenopus, se observa que se unen a los filamentos citoplasmáticos 
(CF, cytoplasmic filaments) que se proyectan desde el anillo exterior del 
complejo de poro nuclear. Varias partículas también se ven en tránsito a 
través del poro (NP) en el núcleo.
Fuente: a) Basado en un modelo de M Ohno, et al. Cell 1998;92:327; Cell 
by Cell Press. Reproducido con permiso de Cell Press en el formato de re-
utilización de un libro/libro de texto mediante Copyright Clearance Center; 
b) Tomado de: WD Richardson, et al. Cell 1988;52:662; con permiso de 
Elsevier. Cortesía de AD Mills.
CF
b)
NP
N
C
Importina β
Importina α
Proteína NLS 1 2 3 5
Ran-GTP
Exportina
Nucleoplasma
Citoplasma
Ran-GDP
Ran-GTP
4
a)
465
12.3 • Em
paquetado del genom
a eucariota
Ran-GTP en el núcleo: promueve el desensamblaje de complejos 
importados del citoplasma. La carga importada se libera en el 
nucleoplasma, y una parte del receptor NLS (la subunidad β im-
portina) se envía de vuelta al citoplasma junto con el Ran-GTP 
unido (paso 5). Una vez en el citoplasma, la molécula de GTP 
unida a Ran se hidroliza, liberando Ran-GDP de la subunidad β 
importina. La Ran-GDP se devuelve al núcleo, donde se convier-
te de nuevo al estado GTP-unido para rondas de actividad adicio-
nales. La importina α es transportada de regreso al citoplasma 
por una de las exportinas. 
La Ran-GTP desempeña un papel clave en la escolta de ma-
cromoléculas fuera del núcleo, al igual que en su importación 
desde el citoplasma. Recuerde que Ran-GTP está esencialmente 
confinada al núcleo. Mientras que Ran-GTP induce el desensam-
blaje de complejos importados, como se muestra en el paso 4 de 
la figura 12-11a, Ran-GTP promueve el ensamblaje de complejos 
de exportación. Las proteínas exportadas desde el núcleo contie-
nen secuencias de aminoácidos (llamadas señales de exportación 
nuclear o NESs, nuclear export signals), que son reconocidas por los 
receptores de transporte que las llevan a través de la envoltura 
nuclear hacia el citoplasma.
Transporte de RNA
La mayor parte del tráfico del núcleo está formado por varios ti-
pos de moléculas de RNA (mRNA, rRNA, snoRNA, miRNA y 
tRNA) que se sintetizan en el núcleo y funcionan o se modifican 
en el citoplasma y vuelven a funcionar en el núcleo. Estos RNA 
se mueven a través del NPC como ribonucleoproteínas (RNP).
Al igual que con el transporte de proteínas, el de RNA implica 
la asociación de receptores de transporte que llevan complejos de 
mRNP a través de poros nucleares. El transporte de un mRNP 
desde el núcleo al citoplasma está asociado con remodelación ex-
tensa; ciertas proteínas se eliminan del mRNA, mientras que 
otras se agregan al complejo. Numerosos estudios han demostra-
do un vínculo funcional entre el empalme de premRNA y la ex-
portación de mRNA; sólo los mRNA maduros (es decir, totalmen-
te procesados) son capaces de exportación nuclear. Si un mRNA 
todavía contiene un intrón sin empalme, ese RNA se retiene en 
el núcleo.
DNA a partir de un solo cromosoma de más de 10 cm de longi-
tud. ¿Cómo es posible colocar los 46 cromosomas en un núcleo 
que tiene solo 10 μm (1 × 10–5 m) de diámetro y, al mismo tiempo, 
mantener el DNA en un estado accesible para las enzimas y las 
proteínas reguladoras? De igual importancia, ¿cómo se organiza 
la molécula de DNA única de cada cromosoma para que no se 
enrede irremediablemente con otros cromosomas? Las respues-
tas se encuentran en la extraordinaria manera en que una molé-
cula de DNA se empaqueta en las células eucariotas. 
Nucleosomas: el nivel más bajo 
de organización cromosómica
Los cromosomas están compuestos por DNA y proteínas asocia-
das, llamadas en conjunto cromatina. El empaquetado ordenado 
del DNA eucariota depende de las histonas, un grupo notable de 
proteínas pequeñas que poseen un contenido inusualmente alto 
de los aminoácidos básicos arginina y lisina. Hay cinco tipos de 
histonas llamadas H1, H2A, H2B, H3 y H4. Las secuencias de 
aminoácidos de las histonas, particularmente H3 y H4, han sufri-
do muy pocos cambios durante largos periodos evolutivos. Las 
histonas H4 de los guisantes y las vacas, por ejemplo, contienen 
102 aminoácidos, y sus secuencias difieren sólo en dos residuos 
de aminoácidos. ¿Por qué las histonas están tan altamente con-
servadas? Una razón es que las histonas cargadas positivamente 
interactúan con la estructura cargada negativamente de la molé-
cula de DNA, que es idéntica en todos los organismos. Además, 
casi todos los aminoácidos en una molécula de histona participan 
en una interacción con otra molécula, ya sea DNA u otra histona. 
Como resultado, muy pocos aminoácidos en una histona pueden 
reemplazarse por otros aminoácidos sin afectar gravemente la 
función de la proteína.
A principios de la década de 1970, se descubrió que cuando 
la cromatina se trataba con nucleasas inespecíficas, la mayoría del 
DNA se convertía en fragmentos de aproximadamente 200 pares 
de bases de longitud. Por el contrario, un tratamiento similar de 
DNA desnudo (es decir, DNA desprovisto de proteínas) producía 
una población de tamaño aleatorio de fragmentos. Este hallazgo 
sugirió que el DNA cromosómico estaba protegido del ataque en-
zimático, excepto en ciertos sitios periódicos a lo largo de su lon-
gitud. Se suponía que las proteínas asociadas con el DNA propor-
cionaban la protección. En 1974, utilizando datos de la digestión 
con nucleasa y otros tipos de información, Roger Kornberg pro-
puso una estructura completamente nueva para la cromatina. 
Kornberg expuso que el DNA y las histonas se organizan en 
subunidades repetitivas, llamadas nucleosomas. Ahora se sabe 
que cada nucleosoma contiene una partícula nuclear nucleosómi- 
ca que consta de 146 pares de bases de DNA superenrollado (p. 
381) envuelto casi dos veces alrededor de un complejo en forma 
de disco de ocho moléculas de histona (FIGURA 12-12a). El nú-
cleo de histona de cada nucleosoma consta de dos copias de cada 
una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4 ensambladas en un octá-
mero (FIGURA 12-13a). La histona restante tipo H1 reside fuera de 
la partícula nuclear del nucleosoma. La histona H1 se conoce co-
mo enlazador histona, porque se une a una parte del DNA enlaza-
dor que conecta una partícula nuclear del nucleosoma a la si-
guiente. Los estudios de fluorescencia indican que las moléculas 
H1 se disocian y se reasocian continuamente con la cromatina. 
Juntos, la proteína H1 y el octámero de histona interactúan con 
unos 168 pares de bases de DNA. Las moléculas de histona H1 
pueden eliminarse selectivamente de las fibras de cromatina so-
metiendo la preparación a soluciones de baja fuerza iónica. 
Cuando se observa cromatina depletada de H1 bajo el microsco-
pio electrónico, la partícula nuclear del nucleosoma y el DNA 
desnudo enlazador pueden verse como elementos separados, que 
juntos aparecen como “perlas en un collar” (figura 12-12b).
La comprensión del empaquetamiento de DNA ha avanzado 
mucho gracias a las imágenes de la partícula nuclear del nucleo-
REPASO
1. Describa los componentes que conforman la envoltura nu-
clear. ¿Cuál es la relación entre las membranas nucleares y el 
complejo de poro nuclear? ¿Cómo el complejo de poro nu-
clear regula el movimiento bidireccional de materiales entre el 
núcleo y el citoplasma?
12.3 Empaquetado del genoma 
eucariota
Los cromosomas parecen surgir de la nada al comienzo de la mi-
tosis y desaparecer una vez más cuando la división celular ha 
terminado. La aparición y desaparición de los cromosomas pro-
porcionó a los primeros citólogos una pregunta desafiante: ¿cuál 
es la naturaleza del cromosoma en la célula no mitótica?
Una célula humana promedio contiene aproximadamente 
6 400 millones de pares de bases de DNA divididos entre 46 cro-
mosomas (el valor de un número diploide de cromosomas). Cada 
cromosomacontiene una sola molécula de DNA continua; cuan-
to más grande es el cromosoma, más DNA contiene. El cromoso-
ma humano más grande contiene ~0.3 mil millones de pares de 
bases. Dado que cada par de bases tiene una longitud de 0.34 nm, 
0.3 mil millones de pares de bases constituirían una molécula de 
C
APÍTU
LO
 12 • C
ontrol de la expresión genética
466
soma obtenida mediante cristalografía de rayos X. Las ocho mo-
léculas de histona que comprenden una partícula nuclear del 
nucleosoma se organizan en cuatro heterodímeros: dos dímeros 
H2A-H2B y dos dímeros H3-H4 (figura 12-13a,b). La dimeriza-
ción de las moléculas de la histona está mediada por sus domi-
nios C terminal, que consisten principalmente en hélices α (re-
presentadas por los cilindros de la figura 12-13c) plegadas en una 
masa compacta en el núcleo del nucleosoma. En contraste, los 
segmentos N-terminal de cada histona nuclear (y también el seg-
mento C terminal de H2A) toman la forma de una cola larga y 
flexible (representada por las líneas discontinuas de la figura 
12-13c) que se extiende a través de la hélice de DNA que está 
envuelta alrededor de la partícula del núcleo. Durante muchos 
años, se pensó en las histonas como moléculas estructurales e 
inertes, pero los segmentos N-terminal que se extienden son ob-
jetivos de las enzimas clave que desempeñan un papel en hacer 
que la cromatina sea accesible para las proteínas. De esta manera, 
la cromatina es un componente celular dinámico en el que las 
FIGURA 12-13 Estructura de un nucleosoma. a) Representación esquemática de una partícula nuclear de nucleosoma con su octámero de histonas com-
puesto por cuatro heterodímeros de histona (dos dímeros H3/H4 y dos dímeros H2A/H2B). b) Estructura cristalográfica de rayos X de una partícula nu-
clear del nucleosoma vista en el eje central de la superhélice de DNA, que muestra la posición de cada una de las ocho moléculas de histona del octá-
mero del núcleo. Las histonas están organizadas en cuatro complejos diméricos. Cada dímero de histona se une a 27 a 28 pares de bases de DNA, con 
contactos que se producen cuando el surco menor del DNA se enfrenta al núcleo de la histona. c) Modelo simplificado y esquemático de la mitad de una 
partícula nuclear del nucleosoma, que muestra un giro (73 pares de bases) de la superhélice de DNA y cuatro moléculas de histona nuclear. Las cuatro 
histonas diferentes se muestran en colores separados, como lo indica la clave. Se considera que cada histona nuclear consta de 1) una región globular, 
llamada “pliegue de histonas”, que consta de tres hélices α (representadas por los cilindros) y 2) una cola N-terminal flexible y extendida (indicada por la 
letra N) que se proyecta fuera del disco de histonas y pasa la doble hélice de DNA. Los puntos intermitentes de interacción entre las moléculas de histo-
na y el DNA están indicados por ganchos blancos. Las líneas discontinuas indican la parte más externa de las colas de las histonas, que son sitios de mo-
dificación. Estas colas flexibles carecen de una estructura terciaria definida y, por tanto, no aparecen en la estructura de rayos X que se muestra en la 
parte b.
Fuente: a) Tomado de C David Allis, et al. Epigenética, fig. 3.5, p. 30, copyright 2007. Reimpreso con autorización de Cold Spring Harbor Laboratory 
Press; b) Tomado de Karolin Luger y Timothy J Richmond, et al. Nature 1997;389:252, fig. 1. Reimpreso con permiso de Macmillan Publishers Limited; c) 
Tomado del dibujo por D Rhodes; © 1997, por Macmillan Publishers Limited.
H3
H4
H2A
H2B
N
C
C
N
N
H4
H2B
H3'H3
NN
C
2
1
3
4
5
6
7
0

c)
N
b)
H2A H3
H4H2B
H2A
H3
H4
H4
H2B
a)
H3
H2A
FIGURA 12-12 Organización nucleosomal de la cromatina. a) Diagrama esquemático que muestra la estructura de una partícula nuclear de nucleosoma 
y una molécula de histona H1 asociada. La nuclear en sí misma consiste en, aproximadamente, 1.8 vueltas (146 pares de bases) de DNA negativamente 
superenrollado envuelto alrededor de ocho moléculas de histona nuclear (dos de cada una de H2A, H2B, H3 y H4). El enlazador histona H1 se une 
cerca de los sitios donde el DNA entra y sale del nucleosoma. Se muestran dos posiciones alternativas de la molécula H1. b) Micrografía electrónica de 
fibras de cromatina liberadas del núcleo de una célula de Drosophila. Las partículas nucleares del nucleosoma tienen un diámetro de alrededor de 10 nm 
y están conectadas por cadenas cortas de DNA desnudo enlazador, que tienen cerca de 2 nm de diámetro.
Fuente: b) Cortesía de Oscar L Miller, Universidad de Virginia.
b)
Octámero
de histona
DNA
a)
H1
12.3 • Em
paquetado del genom
a eucariota 
467histonas, las proteínas reguladoras y una variedad de enzimas se 
mueven dentro y fuera del complejo de nucleoproteínas para fa-
cilitar las complicadas tareas de transcripción, compactación, re-
plicación, recombinación y reparación de DNA.
La modificación de histonas no es el único mecanismo que 
altera el carácter de las histonas de los nucleosomas. Además de 
las cuatro histonas nucleares “convencionales” discutidas antes, 
varias versiones alternativas de las histonas H2A y H3 también se 
sintetizan en la mayoría de las células. La importancia de estas 
variantes de histonas, como se les llama, no se ha explorado en 
gran parte todavía, pero se cree que tienen funciones especializa-
das. La localización y la función aparente de una de estas varian-
tes, CENP-A, se aborda en la página 477. Otra variante, H2A.X, se 
distribuye a través de la cromatina, donde reemplaza a H2A con-
vencional en una fracción de los nucleosomas. H2A.X se fosfori- 
la en sitios de rotura de las cadenas de DNA y puede tener un 
papel en el reclutamiento de las enzimas que reparan el DNA. 
Otras dos variantes principales de histona nuclear, H2A.Z y H3.3, 
se han visto implicadas en numerosas actividades, incluida la acti-
vación de la transcripción, pero existe debate acerca de sus roles.
Esta sección comenzó con una pregunta: ¿cómo un núcleo de 
10 μm de diámetro puede empacar 200 000 veces esta longitud 
de DNA dentro de sus límites? El ensamblaje de nucleosomas es 
el primer paso importante en el proceso de compactación. Con 
una separación nucleótido–nucleótido de 0.34 nm, los 200 pares 
de bases de un solo nucleosoma de 10 nm se estirarían a casi 70 
nm, si se extendieran por completo. En consecuencia, se dice que 
la relación de empaquetamiento del DNA de los nucleosomas es 
aproximadamente de 7:1.
Niveles más altos de la estructura 
de la cromatina
Una molécula de DNA envuelta alrededor de partículas nucleares 
del nucleosoma de 10 nm de diámetro es el nivel más bajo de la 
organización de la cromatina. Sin embargo, la cromatina no exis-
te dentro de la célula en este estado relativamente extendido, 
“cuentas-en-un-collar”. Cuando la cromatina se libera del núcleo 
y se prepara con fuerza iónica fisiológica, se observa una fibra de 
aproximadamente 30 nm de grosor (FIGURA 12-14a). A pesar de 
más de dos décadas de investigación, la estructura de la fibra 
de 30 nm sigue siendo objeto de debate. Las reconstrucciones de 
microscopía crioelectrónica sugieren la estructura que se muestra 
en la figura 12-14b,c, en la cual los nucleosomas se alinean para 
terminar en dos pilas de nucleosomas que forman una estructura 
de doble hélice. Los nucleosomas sucesivos a lo largo del DNA se 
organizan en dos pilas diferentes y los nucleosomas alternados 
interactúan mediante la hélice a través de su DNA enlazador. El 
ensamblaje de la fibra de 30 nm aumenta la relación de empaque-
tamiento de DNA en 6 veces más o unas 40 veces en total.
El mantenimiento de la fibra de 30 nm depende de las in- 
teracciones entre las moléculas de histona de los nucleosomas 
vecinos. El enlazador histona y las histonas nucleares han sido 
implicadas en el empaquetamiento de la cromatina en el orden 
superior. Si, por ejemplo, las histonas enlazadoras H1 se extraen 
selectivamente de la cromatina compactada, las fibras de 30 nm 
se desenrollanpara formar el filamento más delgado y alargado 
que se muestra en la figura 12-12b). La adición de histonas H1 
conduce a la restauración de la estructura de orden superior. Las 
FIGURA 12-14 Fibra de 30 nm. a) Micrografía electrónica de una fibra de cromatina de 30 nm liberada 
de un núcleo después de la lisis de la célula en una solución salina hipotónica. b) Modelo para la estruc-
tura de la fibra de 30 nm que se basa en el ajuste de estructuras atómicas de nucleosomas en datos de 
microscopía crioelectrónica. Las histonas se muestran en rojo y verde. El DNA se muestra en azul, dora-
do y morado. Los nucleosomas se alinean para formar una doble hélice con pares de nucleosomas suce-
sivos en la cadena (representados aquí por el mismo color de DNA) que alternan entre las dos hélices, 
con DNA enlazador que se extiende a través de la mitad de la doble hélice. c) Esquema de la estructura 
de la fibra, que muestra 12 nucleosomas numerados N1-N12, que se acumulan en pares. Estos pares se 
asocian entonces de extremo a extremo para formar las dos cadenas de una doble hélice. El DNA enla-
zador se muestra en verde.
Fuente: a) Cortesía de Barbara Hamkalo y Jerome B Rattner; b, c) Tomado de: Feng Song, et al. Science 
2014;344:376-380.
b)
c)
Fibra de
30nm
Fibra de
30nm
a)
C
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ontrol de la expresión genética
468
histonas nucleares de los nucleosomas adyacentes pueden inte-
ractuar entre sí por medio de sus colas largas y flexibles. Los es-
tudios estructurales indican, por ejemplo, que la cola N-terminal 
de una histona H4 de una partícula nuclear del nucleosoma 
puede alcanzar y hacer un contacto extenso tanto con el DNA 
enlazador entre partículas del nucleosoma, como con el dímero 
H2A/H2B de partículas adyacentes. Se cree que estos tipos de 
interacciones median el plegamiento del filamento nucleosomal 
en una fibra más gruesa. De hecho, las fibras de cromatina pre-
paradas con histonas H4 que pierden sus colas no pueden plegar-
se en fibras de orden superior.
Se cree que la próxima etapa en la jerarquía del empaqueta-
miento de DNA ocurre cuando la fibra de cromatina de 30 nm se 
reúne en una serie de asas o dominios grandes superenrollados, 
que pueden compactarse en fibras incluso más gruesas (80-100 
nm). Las asas de DNA aparentemente se unen a sus bases para 
formar proteínas que pueden ser parte de un andamio nuclear 
poco definido. Normalmente, las asas de fibras de cromatina se 
extienden dentro del núcleo y no se pueden visualizar, pero su 
presencia puede revelarse en ciertas circunstancias. Por ejemplo, 
cuando los cromosomas mitóticos aislados se tratan con solucio-
nes que extraen histonas, se puede ver que el DNA libre de histo-
nas se extiende hacia afuera como asas de un andamio de proteína 
(FIGURA 12-15a). Entre las proteínas que se cree que desempeñan 
un papel clave en el mantenimiento de estas asas de DNA se en-
cuentra la cohesina, que se conoce mejor por su función en la re-
tención de moléculas de DNA replicadas juntas durante la mitosis 
(sección 14.7). La cohesina es una proteína con forma de anillo 
que puede actuar como se muestra en la FIGURA 12-15b).
El cromosoma mitótico representa lo último en cromatina 
compactada; 1 μm de longitud del cromosoma mitótico por lo 
común contiene aproximadamente 1 cm de DNA, lo que repre-
senta una relación de empaque de 10 000:1. Esta compactación se 
produce por un proceso poco conocido que se analiza en la sec-
ción 14.7. En la FIGURA 12-16 se muestra una visión general de los 
Doble hélice de DNA 
(2 nm de diámetro)
Partícula nuclear 
del nucleosoma
DNA Histona H1
Histonas 
nucleares
(8 subunidades)
Filamento de nucleosoma 
(10 nm de diámetro)
Fibra de 30 nm
Dominios
en asas
Andamio de 
proteínas
Cromosoma 
metafásico
FIGURA 12-15 Asas de cromatina: un nivel más alto de la estructura de la 
cromatina. a) Micrografía electrónica de un cromosoma mitótico que se ha-
bía tratado para eliminar histonas. El cromosoma sin histonas muestra asas 
de DNA que están unidas en sus bases a un andamio de proteína residual. 
b) Modelo simplificado por el cual los anillos de cohesión podrían desempe-
ñar un papel en el mantenimiento de las asas de DNA de interfase.
Fuente: a) Tomado de: James R Paulson y UK Laemmli. Cell 1977;12:823, 
con permiso de Elsevier.
b)
Anillo de 
cohesina
a)
AndamioAndamio
FIGURA 12-16 Niveles de organización de la cromatina. Las moléculas de DNA 
desnudo se envuelven alrededor de las histonas para formar nucleosomas, que re-
presentan el nivel más bajo de la organización de la cromatina. Los nucleosomas es-
tán organizados en fibras de 30 nm, que a su vez están organizadas en dominios de 
asas. Cuando las células se preparan para la mitosis, las asas se compactan aún más 
en los cromosomas mitóticos (véase figura 14-13).
12.4 • H
eterocrom
atina
469distintos niveles de organización de la cromatina, desde el fila-
mento nucleosomal hasta un cromosoma mitótico.
silencia de forma permanente. En las células de los mamíferos, la 
mayor parte de la heterocromatina constitutiva se encuentra 
en las regiones que flanquean los telómeros y el centrómero de 
cada cromosoma y en algunos otros sitios, como el brazo distal 
del cromosoma Y en los mamíferos machos. El DNA de la hetero-
cromatina constitutiva consiste sobre todo en secuencias repeti-
das (p. 384) y contiene relativamente pocos genes. De hecho, 
cuando los genes que son por lo común activos se mueven en una 
posición adyacente a estas regiones como resultado de la transpo-
sición o translocación, tienden a silenciarse transcripcionalmen-
te, un fenómeno conocido como efecto de posición. Se entiende 
que la heterocromatina contiene componentes cuya influencia 
puede extenderse hasta cierta distancia, afectando genes cer- 
canos. La propagación de heterocromatina a lo largo del cromo-
soma está bloqueada, en apariencia, por secuencias de barrera 
especializadas (elementos de límite) en el genoma. La heterocroma-
tina constitutiva también sirve para inhibir la recombinación ge-
nética entre secuencias repetitivas homólogas. Este tipo de re-
combinación puede conducir a duplicaciones y eliminaciones de 
DNA (véase figura 10-23).
La heterocromatina facultativa es la cromatina que se ha 
inactivado específicamente durante ciertas etapas de la vida de un 
organismo o en ciertos tipos de células diferenciadas (como en la 
figura 17-9b). Se puede ver un ejemplo de heterocromatina facul-
tativa al comparar los cromosomas sexuales en las células de un 
mamífero hembra con los de un macho. Las células de los machos 
tienen un cromosoma Y diminuto y un cromosoma X mucho más 
grande. Debido a que los cromosomas X y Y tienen sólo unos po-
cos genes en común, los machos tienen una copia única de la 
mayoría de los genes que se transportan en los cromosomas se-
xuales. Aunque las células de las hembras contienen dos cromoso-
mas X, sólo uno de ellos es transcripcionalmente activo. El otro 
cromosoma X permanece condensado como un grupo heterocro-
mático (FIGURA 12-17a) llamado cuerpo de Barr, por el investigador 
que lo descubrió en 1949. La formación de un cuerpo de Barr ga-
rantiza que las células de ambos sexos tengan el mismo número 
de cromosomas X activos y así sinteticen cantidades equivalen- 
tes de los productos codificados por genes vinculados a X.
REPASO
1. ¿Cuál es la relación entre las histonas y el DNA de una partí-
cula nuclear de nucleosoma? ¿Cómo se reveló por primera 
vez la existencia de nucleosomas? ¿Cómo se organizan los 
nucleosomas en niveles más altos de cromatina?
12.4 Heterocromatina
Una vez que se ha completado la mitosis, la mayor parte de la 
cromatina en los cromosomas mitóticos altamente compactados 
vuelve a su condición de interfase difusa. Sin embargo, alrededor 
de 10% de la cromatina permanece, por lo general, en una forma 
condensada y compactada en toda la interfase. Esta cromatina 
compactada y densamente teñida se concentra normalmente cer-
ca de la periferia del núcleo, a menudo cerca de la láminanuclear, 
como se indica en la figura 12-5a. La cromatina que permanece 
compactada durante la interfase se llama heterocromatina, para 
distinguirla de la eucromatina, que vuelve a un estado activo 
disperso. Cuando se administra un precursor de RNA marcado 
radiactivamente, como [3H] uridina a las células que se fijan, sec-
cionan y autorradiografían con posterioridad, las agrupaciones 
de heterocromatina se mantienen en gran parte sin marcar, lo 
que indica que tienen una actividad transcripcional relativamente 
pequeña. Se cree que las regiones periféricas del núcleo contie-
nen factores que promueven la represión transcripcional, lo que 
las convierte en un entorno favorable para la localización de la 
heterocromatina. Como se verá más adelante, el estado de una 
región particular del genoma, ya sea eucromático o heterocromá-
tico, se hereda de forma estable de una generación de células a la 
siguiente. 
La heterocromatina se divide en dos clases. La heterocroma-
tina constitutiva permanece en estado compactado en todas las 
células en todo momento y, por tanto, representa DNA que se 
FIGURA 12-17 Heterocromatina facultativa: el cromosoma X inactivo. a) El cromosoma X inactivado aparece como una estructura heterocromática con 
tinción oscura, llamada cuerpo de Barr (flechas). b) La inactivación aleatoria de cualquiera de los cromosomas X en diferentes células durante el desarro-
llo embrionario temprano crea un mosaico de parches de tejido y es responsable de los patrones de color en los gatos calicó. Cada parche comprende 
los descendientes de una célula que estaba presente en el embrión en el momento de la inactivación. Estos parches son visualmente evidentes en los 
gatos calicó, que son heterocigotos con un alelo para el color del pelaje negro que reside en un cromosoma X y un alelo para el pelaje naranja en el otro 
X. Esto explica por qué los calicós machos son prácticamente inexistentes, porque todas las células del macho tienen el alelo de color del pelaje negro o 
anaranjado. (Las manchas blancas en este gato se deben a un gen de color de pelaje autosómico diferente.) C) Este gatito fue clonado del gato que se 
muestra en b. Los dos animales son genéticamente idénticos, pero tienen diferentes patrones de pelaje, un reflejo de la naturaleza aleatoria del proceso 
de inactivación X (y probablemente otros eventos aleatorios de desarrollo).
Fuente: a) Cortesía de EG (Mike) Bertram; b-c) Cortesía de la Facultad de Medicina Veterinaria y Ciencias Biomédicas, Texas A & M University.
b) c)a)
C
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 12 • C
ontrol de la expresión genética
470 Inactivación del cromosoma X
Sobre la base de sus estudios acerca de la herencia del color del 
pelaje en ratones, la genetista británica Mary Lyon propuso lo 
siguiente en 1961:
1. La heterocromatinización del cromosoma X en las hembras de 
los mamíferos ocurre durante el desarrollo embrionario tem-
prano y conduce a la inactivación de los genes en ese cromo-
soma.
2. La heterocromatinización en el embrión es un proceso aleato-
rio en el sentido de que el cromosoma X derivado del padre y 
el cromosoma X derivado de la madre tienen la misma proba-
bilidad de quedar inactivados en cualquier célula dada. En con-
secuencia, en el momento de la inactivación, el X paterno 
puede inactivarse en una célula del embrión y el X mater- 
no puede inactivarse en una célula vecina. Una vez que el 
cromosoma X ha sido inactivado, su estado heterocromático 
se transmite a través de muchas divisiones celulares, de modo 
que el mismo cromosoma X está inactivo en todos los descen-
dientes de esa célula en particular. El proceso de inactivación 
del cromosoma X se estudia mejor in vitro durante la diferen-
ciación de células madre embrionarias (ES, embryonic stem) de 
ratón. Las células ES se derivan de embriones muy tempranos 
(p. 18) y, por tanto, tienen dos cromosomas X activos.
3. La reactivación del cromosoma X heterocromatinizado ocurre 
en células germinales femeninas antes del inicio de la meiosis. 
Por consiguiente, ambos cromosomas X están activos durante 
la ovogénesis, y todos los gametos reciben un cromosoma X 
eucromático. 
La hipótesis de Lyon fue confirmada pronto.2 Debido a que 
los cromosomas X maternos y paternos pueden contener alelos 
diferentes para el mismo rasgo, las hembras adultas son, en cierto 
sentido, mosaicos genéticos, donde los distintos alelos funcionan 
en diversas células. El mosaicismo del cromosoma X se refleja en 
la coloración de parches del pelaje de algunos mamíferos, inclui-
dos los gatos calicó (figura 12-17b,c). Los genes de pigmentación 
en los humanos no están localizados en el cromosoma X, de ahí 
la ausencia de “mujeres calicó”. Sin embargo, el mosaicismo de-
bido a la inactivación de X puede demostrarse en mujeres. Por 
ejemplo, si un haz estrecho de luz roja o verde brilla en los ojos 
de una mujer que es portadora heterocigota de ceguera para el 
rojo y el verde, se pueden encontrar parches de células de la reti-
na con una visión defectuosa del color intercalados entre parches 
con visión normal.
El mecanismo responsable de la inactivación de X ha sido un 
foco de atención desde un informe de 1992, en el que se sugirió 
que la inactivación es iniciada por una molécula de RNA no codi-
ficante, en lugar de por una proteína, que se transcribe desde uno 
de los genes (llamado XIST en humanos) en el cromosoma X que 
se desactiva (el Xi). El RNA XIST es una transcripción grande 
(más de 17 kb de longitud), lo cual lo distingue de muchos otros 
RNA no codificantes que tienden a ser bastante pequeños. De- 
bido a su tamaño, XIST se describe como un RNA largo no codi-
ficante (o lncRNA) y representa sólo el primero en una lista larga 
y creciente de lncRNA que se han descubierto como factores re-
guladores en las actividades celulares. De hecho, ahora se cree 
que al menos siete lncRNA distintos participan en la inactivación 
del cromosoma X; el presente debate se ceñirá a XIST. El RNA 
XIST se acumula selectivamente a lo largo del cromosoma X, des-
de el cual se transcribe, donde ayuda a reclutar ciertos complejos 
proteicos que inactivan los genes en sitios seleccionados.3 El gen 
XIST es necesario para iniciar la inactivación, pero no para man-
tenerla de una generación celular a la siguiente. Esta conclusión 
se basa en el descubrimiento de células tumorales en ciertas mu-
jeres que contienen un cromosoma X inactivado cuyo gen XIST se 
elimina. Se piensa que la inactivación de X se mantiene mediante 
la metilación de DNA (p. 500) y las modificaciones de histonas 
represivas, como se analiza en la próxima sección.
El código de histona y la formación 
de heterocromatina
La figura 12-13c muestra un modelo esquemático de la partícula 
nuclear del nucleosoma con sus colas de histonas que se proyectan 
hacia afuera. Pero esta es sólo una descripción general que oculta 
diferencias importantes entre los nucleosomas. Las células contie-
nen una notable variedad de enzimas que pueden agregar grupos 
químicos a, o eliminarlos de, residuos de aminoácidos específicos 
en las colas de histonas. Aquellos residuos que están sujetos a mo-
dificación, especialmente por metilación, acetilación, fosforilación 
o ubiquitinación, están indicados por barras de colores en la 
FIGURA 12-18. La última década ha visto surgir una hipótesis co-
nocida como el código de histonas, que postula que el estado y 
la actividad de una región particular de la cromatina dependen de 
las modificaciones específicas, o combinación de modificaciones, 
de las colas de las histonas en esa región. En otras palabras, el 
patrón de modificaciones que adornan las colas de las histonas 
nucleares contiene información codificada que gobierna las pro-
piedades de esos nucleosomas. Los estudios sugieren que las mo-
dificaciones de la cola de las histonas actúan de dos maneras para 
influir en la estructura y la función de la cromatina.
1. Los residuos modificados sirven como sitios de ataque para 
reclutar una colección específica de proteínas no histónicas,