BETALACTÁMICOS

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ANTIMICROBIANOS: BETALACTÁMICOS 
Un antimicrobiano es cualquier sustancia de origen biológico, sintético o semisintético capaces de inhibir, o incluso de destruir determinadas especies microbianas de forma específica y sin toxicidad (o muy baja) para el hombre. Pueden ser: antibacterianos, antifúngicos, antivírico, antiprotozoario o antihelmíntico. 
Características: 
· Especificidad. 
· Mecanismos de acción: pueden actuar sobre diversos componentes. 
· La pared bacteriana: interfiriendo en su desarrollo (betalactámicos-vancomicina). 
· Sobre la membrana celular bacteriana: estas drogas son péptidos catiónicos con actividad tipo detergente que disrumpen la porción fosfolipídica de la membrana de las bacterias Gram - polimixinas como polimixina B y E o colistín. 
· Inhibir 	la 	síntesis 	de 	proteínas: aminoglucósidos, macrólidos, tetraciclinas. 
· Pueden alterar la síntesis de los ácidos nucleicos: los agentes que actúan a nivel de los ácidos nucleicos son varios y sus sitios de acción son diversos. Entre ellos tenemos a las sulfamidas y trimetoprima cuya acción como antimetabolitos impide la síntesis de folatos, por parte de la célula bacteriana. Las fluoroquinolonas actúan a nivel de las cadenas de ADN, impidiendo el superenrrollamiento, por inhibición de una topoisomerasa, la girasa de ADN. 
· Potencia biológica. 
· Toxicidad selectiva. 
Otros antibióticos son: 
· Los nitroimidazoles, como metronidazol y tinidazol dan lugar a la disrupción de las cadenas de ADN, impidiendo su reparación. 
· Los nitrofuranos, por su parte impiden la lectura codónica ADN-ARN mensajero. 
Los β-lactámicos se componen de cuatro grandes grupos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos y monobactámicos. 
Penicilinas 
Compuestas por un anillo tiazolidínico, anillo B lactámico y una cadena lateral (determina el espectro antibacteriano y las propiedades farmacológicas de las penicilinas en particular). 
· Mecanismo de acción: bactericidas en fase de crecimiento bacteriano. Inhiben la síntesis de la pared celular, al interrumpir la reacción de transpeptidación necesaria para la biosíntesis del peptidoglicano (muropéptido o mureína). Las penicilinas se fijan e inactivan las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) situadas en la superficie interna de la membrana bacteriana. Las PBPs (transpeptidasas, carbopeptidasas, endopeptidasas) son enzimas implicadas en los estadios terminales de la síntesis de la pared bacteriana y en su organización durante el crecimiento y división. La inactivación de algunas PBPs (PBP-IA, IBS, 2 y 3) causa muerte de la bacteria. 
· Clasificación: penicilinas naturales (penicilina V y penicilina G) se utilizan ante bacterias gram + no productoras de B lactamasas, anaeróbios y neisserias, penicilina resistentes a penicilinasa ( meticilina, nafcilina, isoxasoilpenicilinas: oxacilina- cloxacilina, dicloxacilina) son fármacos de elección para Staphylococcus aureus y epidermidis resistentes a la penicilina y aminopenicilinas (amoxicilina y ampicilina) son activos sobre cocos gram negativos, enterobacterias no productoras de beta lactamasas. Las carboxipenicilinas (carbanicilina y ticarcilina) y acilureidopenicilinas (azlocilina, mezlocilina y piperacilina) son antipseudomonas. 
 
· Propiedades farmacológicas: la absorción en vía oral es buena para la penicilina V, ampicilina y amoxicilina, pero es escasa para la penicilina G, meticilinas, Penicilinas antipseudomonas. Su concentración máxima en 1 a 2 horas. Se unen a proteínas séricas 17% (aminopenicilinas) a 97% (dicloxacilina), en especial albúmina. Se excretan por riñón en menor medida por vía biliar. Se distribuyen bien en la mayoría de los tejidos (pulmón, hígado, riñón, músculo, hueso y placenta). Penetran bien en tejidos inflamados (serosas, oído medio, abscesos). Son relativamente insolubles en lípidos. La distribución en ojo, cerebro, próstata es nula sin inflamación. 
 
· Propiedades individuales: las penicilinas naturales G o V se pueden administrar por vía oral o parenteral. La peni G (disolución acuosa) también se puede administrar por vía endovenosa, intramuscular, subcutánea o intradural. Las penicilinas resistentes a la penicilasa como la meticilina se administra por vía oral pero no tiene buena acción en medios ácidos y la oxacilina-cloxacilina-dicloxacilina se administra por vía oral pero no con alimentos. No están disponibles en Argentina y son reemplazadas por las cefalosporinas. La ampicilina puede darse por vía oral (no junto a alimentos) o parenteral. Y la amoxicilina sólo se diferencia por un grupo hidroxilo (sus actividades en vitro son idénticas), la comida no disminuye su absorción. 
 
· Reacciones adversas: alergias que pueden ser por anticuerpos IgE que generan anafilaxia y pueden llevar a la muerte o una urticaria precoz. La alergia también puede ser provocada por unión a Ac citotóxicos que van a dar una anemia hemolítica. Otras reacciones pueden ser la enfermedad por complejos, la enfermedad del suero e hipersensibilidad retardada. Estas reacciones las producen TODAS las penicilinas, pero la más frecuente es la penicilina G. Pero para la enfermedad del suero e hipersensibilidad retardada la más frecuente es la ampicilina. Siguiendo con las reacciones adversas podemos nombrar idiopáticas (exantema cutáneo, fiebre, urticaria), gastrointestinales (diarrea, enterocolitis) generalmente causadas por ampicilina y hematológicas (anemia hemolítica, neutropenia y disfunción plaquetaria) la más frecuente es la penicilina G, hepáticas (aumento de las transaminasas), alteración electrolítica (Na+, K+), neurológicas (convulsiones), renales (nefritis intersticial, cistitis hemorrágicas). 
Usos clínicos 
Penicilina G: 
· De elección en infecciones que involucre S. pyogenes. 
· Cepas sensibles a S. pneumonie. 
· Cepas sensibles a Enterococcus. 
· Elección en meningitis neumococcicas, y meningococcicas con CIM (concentración inhibitoria mínima) adecuada (menor a 0,1 G/ml). Sólo si el aislamiento es totalmente sensible. 
· Para endocarditis estreptococcicas y enterococcica siempre combinada con gentamicina. 
· Las cepas de Neisseria gonorrheae tienen susceptibilidad variable a penicilina (gonococo genera cepas productoras de B lactamasas o alteración de las PBP por lo tanto hoy en día las penicilinas NO son los fármacos de elección para el gonococo). 
· Sífilis en todas sus etapas (peni G en neurosífilis y sífilis congénita, y peni benzantínica en el resto de las etapas). 
· Streptococcus agalactiae pre y puerperales. 
· Infecciones clostridiales. 
 
Penicilinas resistentes a la penicilinasa 
· Cepas de Staphylococcus sensibles a la meticilina (fármacos de elección). 
· También a S. viridans, pyogenes, neumococos, cocos Gram + anaerobios, bacilos Gram + anaerobios. 
· Inactivos frente a Listeria monocitógenes, Enterococcus y SAMR (cepas productoras de PBP2). 
Amino-penicilina 
· Infecciones respiratorias altas y bajas (otitis media, bronquitis, neumonías). 
· Gastroenteritis bacterianas (ampicilinas). 
· Endocarditis bacteriana. 
· Meningitis. 
· Infecciones urinarias. 
· Infecciones por h. Pylori. 
· Todas estas aminopenicilinas se presentan también unidas a los inhibidores de las betalactamasas. 
Ampicilina-Sulbactam, Amoxicilina-Clavulánico, Piperacilina/tazobactam  	Actúan sobre cocos Gram +, bacilos Gram -, anaerobios. 
· Neumonías. 
· Infecciones intraabdominales. 
· Pie diabético. 
· Infecciones de piel y partes blandas complicadas. 
· Infecciones urinarias. 
· Infecciones multirresistentes. 
Penicilina antipseudomónica 
· Infecciones graves por bacilos Gram -. 
· Infecciones nosocomiales. 
· Infecciones en pacientes inmunocomprometidos (diabetes). 
· Se usan combinadas con aminoglucósidos. 
· Ticarcilina+clavulánico. 
· Piperacilina+tazobactam. 
Inhibidores de las B-lactamasas 
Como el Sulbactam, Clavulánico, Tazobactam y Avibactam. Son inhibidores suicidas potentes de muchas B-lactamasas, codificadas por plásmidos y cromosomas. Restauran la actividad antibacteriana de amoxicilina, ampicilina, piperacilina, mezlocilina, cefoperazona,susceptibles de ser destruidas por las B lactamasas de gram positivas y negativas. Sólo son eficaces frente a las B-lactamasas de clase A (penicilinasas), producidas de Staphylococcus aureus, H. influenzae, Moraxella cararrhalis, bacteroides. El Tazobactam es el de mayor espectro antibacteriano (cocos Gram +, bacilos Gram -, pseudomonas, anaeróbios) y el Avibactam actúa sobre un grupo de bacterias multiresistentes que son productoras de una enzima que se llama KPC (karbapenemasas). 
Uso preventivo de la penicilina 
· Prevención y tratamiento de la fiebre reumática (penicilina benzantínica, 1.2millones-2,4 millones) una vez al mes. 
· Amoxicilina o ampicilina vía oral a niños con asplenia funcional o agamaglobulinemia, para evitar infecciones por H. influenzae y S. pneumonie. 
· Prevención de endocarditis infecciosa. 
 	 
Cefalosporinas 
· Son derivadas del Cephalosporim acremonium, hoy Acremonium crysogenum. 
· Son de amplio espectro, de baja toxicidad, fáciles de administrar y tienen bajo costo. 
· Inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana. 
· Bactericida. 
· Tiempo-dependientes: significa que la dosis del fármaco siempre tiene que estar por encima de la concentración inhibitoria mínima para cada germen. cada seis u ocho horas. 
· Se unen a las PBP de cocos y de bacilos gram negativos. 
· No tienen acción en infecciones que involucre Enterococcus. 
· Es el primer betalactámico con acción en SAMR. 
· En un 5 al 7% tienen alergia cruzada con las penicilinas. 
Clasificación 
· La de primera, segunda y tercera tienen formulaciones vía oral y EV. 
· Las de cuarta y quinta solo son de uso parenteral. 
· A medida que avanzan en generación aumentan el espectro sobre bacilos gram negativos. Las de primera y segunda son fundamentalmente dirigidos sobre cocos gram positivos, Staphylococcus aureus y epidermidis, Streptococo. 
· Ninguna cefalosporina oral tiene acción en LCR. 
· Las de tercera son los fármacos de elección en infecciones del sistema nervioso central (meningitis). 
· La eliminación es predominantemente renal, por lo que se debe ajustar la dosis en insuficiencia renal. 
Usos clínicos 
 Cefalosporinas de 1º generación 
· Alternativas a las penicilinas en infecciones staphilococcicas y streptococcicas. 
· Infecciones cutáneas y de tejidos blandos. 
· De elección en infección que involucre SAMS (Streptococcus aureus meticilino sensible). 
· Alternativa de penicilina en endocarditis infecciosa. 
· Primera elección en profilaxis quirúrgicas. 
· Eficaces en ITU (infecciones urinarias no complicadas. 
Cefalosporinas de 2º generación 
· Cefaclor, cefprozilo, cefuroxima, cefoxitina (cefamicinas). 
· Las verdaderas cefalosporinas. Tienen acción en haemophilus, Moraxella, Neisserias. 
· Las cefalomicinas, sobre bacilos gram negativos y anaeróbios. 
· Mejor cobertura sobre S. pneumoniae, H. influenzae, M catarrhalis. (NAC, Sinusitis). 
· Mejoran la cobertura sobre algunos anaeróbios (B. fragilis), (mordedura de can). 
· NAC, sinusitis, bronquitis purulentas, EPOC reagudizado, meningitis en niños. 
Cefalosporinas de 3º generación 
· Fármacos, esenciales en infecciones graves. 
· Elevada potencia antibacteriana, algunas con actividad anti-pseudomonas. 
· Amplio espectro. 
· Baja toxicidad. 
· Buena penetración en LCR. 
· Se pueden dividir en: 
· Las que no tienen acción sobre pseudomonas como la Ceftriaxona que trata: NAC, meningitis bacteriana, infección urinaria complicada, gonococcia, Lyme, alternativa en sífilis, fiebre tifoidea. 
· Las que tienen acción sobre pseudomonas como la Ceftazidina que trata: cuadros neutropénicos febriles, meningitis nosocomial, ectimagangrenoso, se la puede asociar a amoniglucósidos. El uso irracional genera bacterias productoras de betalactamasas y por lo tanto resistencia. 
Cefalosporinas de 4º generación 
· Cefepime. 
· Espectro más amplio de todas las cefalosporinas, incluidos pseudomonas. 
· Mejor actividad frente a Enterobacter-Citrobacter. Serratia. 
· Excelente actividad frente a SAMS. 
· Son menos sensibles a inactivación por las B-lactamasas tipo Amp. C. 
· Se administran 2 veces por día. 
· Sus usos más frecuentes son para: NAC, Neutropénico febril, infecciones de piel y partes blandas. 
Cefalosporinas de 5º generación 
· Ceftaroline. 
· Ceftobiprole. 
· Primera cefalosporina con acción sobre el SAMR. 
· Usos aprobados por FDA: Neumonías de la comunidad e Infección de piel y partes blandas por SAMR. 
Mecanismos de resistencia 
· Beta lactamasas 
· Penetración reducida a través de las PBP. 
· Potenciación del bombeo del fármaco del espacio periplásmico. 
· Alteración en la PBP diana. 
Efectos adversos 
Son muy similares a los de betalactámicos e incluyen: 
· Hipersensibilidad: Exantema, urticaria, enfermedad del suero, anafilaxia. 
· Gastrointestinal: diarrea, náuseas/vómitos, elevación transitoria de las transaminasas, barro biliar. 
· Hematológico: eosinofilia, neutropenia, trombocitopenia, hipoprotrombinemia, alteración de la agregación plaquetaria, anemia hemolítica. 
· Renal: nefritis intersticial. 
· SNC: convulsiones, encefalopatía. 
· Falsos positivos en pruebas de laboratorio: coombs positivo, glucosuria, creatinina sérica. 
· Otros: Fiebre farmacológica, reacción tipo disulfiram, sobreinfección, flebitis. 
Carbapenémicos 
Son bactericidas de amplio espectro, tiempo-dependientes, buena tolerancia, se usa en infecciones graves nosocomiales, son de elección en cepas Blee+ y se pueden usar en el embarazo. Son cuatro grupos: imipenem, meropenem, ertapenem y doripenem. 
Tienen muy buena afinidad por las PBP y atraviesan la membrana externa de las bacterias Gram -. Ausencia de resistencia cruzada entre carbapenemes. No son hidrolizados por las penicilinasas ni por las cefalosporinasas. Tienen mayor efecto sinérgico asociado a aminoglucósidos y polimixinas en infecciones multirresistentes. La actividad antibacteriana: 
· Son similares en su aspecto antibacteriano. 
· Imipenen es algo más activo sobre bacterias Gram +. 
· Todos tienen excelente actividad in vitro frente a los Streptococcus (neumococo peniR). 
· Buena acción sobre E. fecalis. 
· No tienen buena acción sobre el E. faecium. 
Ertapenem 
· Vida media larga. 
· Se administran por vía parenteral ev o im. 
· Una vez al día. 
· No requiere catéter central. 
· Actúa frente a cepas blee. 
· Buena actividad sobre: cocos +, bacilos g- y anaeróbios. 
· Desventajas: no es activo frente a pseudomonas ni acinetobacter. Stenotrophomona maltophilia y burkhodelia cepacea son intrínsecamente resistentes a los carbapenemes. No tiene acción sobre e. fecalis. No es activo frente a samr. 
Doripenem 
· Carbapenémico de última generación. 
· Diseñado para infecciones nosocomiales que involucren pseudomonas multicilino resistente, (R a imipenem y meropenem). 
· Indicado para: neumonía nosocomial (incluida la neumonía asociada a la ventilación mecánica), infecciones intraabdominales complicadas e infecciones urinarias complicadas 
Monobactámicos 
De ellos, el monobactámicos aztreonam es un betalactámico monocíclico. Activo frente a bacterias aeróbicas Gram -. 
Se une a las PBP3 de enterobacterias y pseudomonas. Resistente a hidrólisis de las B-lactamasas. Se absorbe por vía IM, alcanzando niveles adecuados en 1 hora. Se excretan por riñón. 
Como efecto colateral pueden generar exantemas cutáneos. Puede usarse con seguridad en pacientes con exantemas o reacciones de hipersensibilidad a las penicilinas u otros B-lactámicos, pues no existe reactividad cruzada. 
Entre sus usos clínicos se encuentran: cistitis, pielonefritis aguda, neumonías, bronquitis aguda, sepsis, infección de piel y parte blandas, quemaduras, infecciones ginecológicas, en infecciones graves se lo debe asociar a (clindamicina, metronidazol, vancomicina). Su dosis es de 1 a 2 gramos cada seis u ocho horas.