Síndromes linfoproliferativos crónicos

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Síndromes linfoproliferativos crónicos
Entidad originada de la estimulación antigénica de linfocitos B que escapan a la muerte por señales externas o por apoptosis, para ser rellenado solo por precursores en proliferación.
Leucemia linfática crónica o LLC
Es una enfermedad caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos B inmunoincompetentes cuyas manifestaciones clínicas se deben a la infiltración progresiva en médula ósea, ganglios linfáticos, bazo y otros tejidos, y a las alteraciones inmunológicas. Es la leucemia más frecuente en adultos con una edad media de 70 años.
Particularidades que nos sirven como diagnóstico son:
· Linfocitosis B: por 3 meses hay >5.000/mm3.Estos parámetros corresponden a una linfocitosis B monoclonal
· Linfocitos pequeños y maduros: menos del 55% deben ser prolinfocitos.
· Clonalidad: se ve por citometría de flujo.
· Inmunofenotipo:
· Positivo intenso: CD19, CD5 y CD23.
· Positivo débil: Smlg, CD20 y CD79b.
En el 80% de los casos se presenta de forma asintomática, pero de presentarse sintomatología, es la siguiente:
	Síntoma
	Prevalencia
	Característica
	Astenia
	20%
	A veces sin relación con el grado de actividad de la enfermedad
	Síntomas B
	10%
	Fiebre, pérdida de peso y sudoración nocturna, que hacen pensar en
transformación
	Síndrome anémico
	10%
	De origen infiltrativo, hemolítico autoinmune o por eritroblastopenia
	Trombocitopenia
	10%
	De origen infiltrativo por hiperesplenismo o autoinmune
	Infecciones
	Fases avanzadas
	Bacterianas (capsulados), VHS, VHZ y oportunistas
	Transformación
	5-10%
	A prolinfocitoide o bien a síndrome de Richter
	Segundas neoplasias
	5%
	Triplica riesgo de neoplasias en piel, aparto digestivo y pulmón
En la exploración física encontramos al 70% de los pacientes normales, pero podemos encontrar adenopatías bilaterales y sistémicas (excepcionalmente mediastínicas e infiltración del anillo de Waldeyer), esplenomegalia y hepatomegalia. Muy poco frecuentemente podemos encontrar infiltración linfoide de piel, glándulas, riñones y pulmones.
Datos analíticos 
· Hemograma y frotis de sangre periférica: encontramos leucocitosis (15-150x109/L) y linfocitosis (>70%) compuesta por linfocitos pequeños y de cromatina condensada. Sombras de Gumprecht frecuentes. Menos del 55% de prolinfocitos.
· Médula ósea: infiltración medular observable tanto en el mielograma (>30% linfocitos) como en la BMO.
· Inmunofenotipo: LB (CD19+ y CD22+) con co expresión de CD% y CD23 y baja intensidad de SmIg y CD20. Un 50% presenta aumento de expresión de ZAP-70 y de CD49d.
· Otros: LDH y B2-microglobulina aumentadas, hipogammaglobulinemia, banda monoclonal, PAD positiva, alteraciones por FISH, mutaciones IgVH, mutaciones p53 y mutaciones NOTCH-1.
Se debe hacer diagnóstico diferencial con leucemia prolinfocítica, tricoleucemia, linfoma folicular leucemizado, linfoma de células del manto y con otros síndromes linfoproliferativos tanto de origen B como de origen T.
Estadificación 
La estadificación depende de factores tanto biológicos como clínicos:
1. Factores biológicos:
a. BCR: IgVH en estado no mutado y ZAP-70/CD49d aumentado.
b. Microambiente: proliferación con Ki67 aumentado y migración con CCL3 aumentado.
c. Alteraciones genéticas: anormalidad cromosómicas (13q>+12; >del11q; >del17p) y mutaciones genéticas en tp53, NOTCH-1, SF3B1 y MYD88.
2. Factores clínicos:
a. Paciente: comorbilidades y estado funcional, para excluir terapias intensivas,
b. Enfermedad: estado clínico avanzado, tiempo de duplicación linfocitaria <6 meses, transformación con síndrome de Richter y respuesta a terapia o refractariedad.
Estadificación RAI: incluye linfocitosis, adenopatías, hepatomegalia o esplenomegalia, anemia y trombocitopenia.
Estadificación BINET: linfocitosis, áreas linfoides (adenopatías cervicales, supraclaviculares, axilares e inguinales, hígado y bazo), anemia y trombocitopenia.
	
	RAI
	BINET
	
	Categoría
	Mediana de supervivencia
(años)
	Supervivencia a los 10 años
(%)
	Categoría
	Mediana de supervivencia
(años)
	Supervivencia a los 10 años
(%)
	Riesgo bajo
	Estadio 0: linfocitosis
aislada
	16
	65
	Estadio A: linfocitosis en
<3 áreas
	15
	65
	Riesgo intermedio
	Estadio I: linfocitosis y adenopatías Estadio II: linfocitosis y
H/E megalia
	8
	45
	Estadio B: linfocitosis en
>3 áreas
	5
	25
	Riesgo alto
	Estadio III: linfocitosis y anemia Estadio IV: linfocitosis y
plaquetopenia
	2,5
	15
	Estadio C: anemia y/o plaquetopenia
	2,5
	15
Síndromes linfoproliferativos no LLC
Están caracterizados por una proliferación clonal de células linfoides maduras B o T en sangre periférica y existen:
1. Primariamente leucémicos: LLC, leucemia prolinfocítica, tricoleucemia y leucemia de células grandes granulares.
2. Secundariamente leucemizados: comienzan en tejidos linfoideos e incluye linfomas leucemizados (folicular, del manto, zona marginal esplénico, LDCGB, linfocítico de células pequeñas, linfoplasmocítico) y linfoma cutáneo T.
3. Mixto: leucemia o linfoma T del adulto.
Leucemia prolinfocítica B 
Tiene una prevalencia del 5-10% de todos los SLPcr, se da principalmente en hombres mayores de 60 años y presentan una clínica con esplenomegalia, escasa expresión ganglionar, dolor abdominal y síntomas B. En laboratorio vemos leucocitosis con linfocitosis, anemia, trombocitopenia e hipogammaglobulinemia. Morfológicamente encontramos prolinfocitos que son de mayor tamaño que un linfocito, tienen moderada basofilia citoplasmática, cromatina condensada y un nucléolo prominente. La cifra de estos prolinfocitos es >55%. La BMO da un patrón difuso o mixto (nodular + intersticial) y en el bazo vemos una afectación primaria de la pulpa blanca (formaciones pseudonodulares) con o sin afectación de la pulpa roja.
Tricoleucemia 
Es el 2-5% de los SLC, se da en hombre entre 30-80 años y como síntomas tenemos astenia, esplenomegalia, infecciones (por Gram + y – y oportunistas) y trombocitopenia. Al examen físico encontramos esplenomegalia, hepatomegalia y adenomegalias (últimas dos menos frecuentes), osteólisis, infiltración cutánea y fenómenos autoinmunes (vasculitis y artritis).
El rasgo más relevante es la pancitopenia con monocitopenia, además de la aplasia medular. En cuanto a la morfología tenemos el tricoleucocito que es una célula grande con finas prolongaciones citoplasmáticas en forma de “pelos”, núcleo excéntrico, con forma variable, cromatina de aspecto esponjoso y citoplasma amplio y azulado. Es positivo a fosfatasa ácida resistente al tartrato (TRAP positivo). La médula ósea está seca, el BMO es 50% hipercelular y el otro 50% es normo o hipocelular, aplanado por fibras reticulínicas. En el bazo vemos infiltración difusa de la pulpa roja por tricoleucocito con compresión y reemplazo de pulpa blanca.
· Inmunofenotipo: origen B por expresión de SmIg, Ag B (CD19, CD20 y CD22). Los estudios inmunofenotípicos revelan un estadio madurativo avanzado posterior a LLC, se acerca al plasmocito. Positividad intensa CD11c, CD103 y CD25. Negatividad de CD10, CD5 y CD23.
· Formas variantes de TL: presentan anemia, trombocitopenia, esplenomegalia, leucocitosis, monocitos normales en cantidad y negatividad TRAP y CD25. Las formas esplénicas cursan con escasa o nula afectación de la MO y el hiperesplenismo es el responsable de la pancitopenia.
Leucemia de linfocito grandes granulares 
Hay una proliferación de LTc activados donde parecen estar implicados, en su activación, mecanismos de activación antigénicas, citocinas o proteínas retrovirales. En la clínica encontramos 1/3 de casos indolentes y 2/3 agresivos, se da en
>60 años sin predominio de sexo y la manifestación clínica más importante son las infecciones secundarias a neutropenia. El 20.30% presentan síntomas B y en 1/3 hay antecedentes de fenómenos autoinmunes o neoplasias. Se da el síndrome de Felty con neutropenia, artritis reumatoide y esplenomegalia que dan, en conjunto, LLGG y artritis reumatoide haplotipo DR4.
· Exploración física: esplenomegalia moderada, hepatomegalia y adenopatías con infiltración cutánea.· Hemograma: linfocitosis con neutropenia, anemia y trombocitopenia.
· Diagnóstico: SP >2000 LGG/mm3 por más de 6 meses y reordenamiento clonal del TCR.
· Morfología: linfocitos más grandes con citoplasma abundante basófilo y con gránulos azurófilos.
· CTQ: FAC y b-glucuronidasa positivos y ANAE negativos.
· Inmunofenotipo: CD3+, TCRab+ y CD8+ (80%).
· Evolución: crónica progresiva.
· Causa de muerte: neutropenia y progresión de enfermedad.
Leucemia/linfoma T del adulto 
Se asocia a la infección por HTLV-1 que es de transmisión sexual, EV o IM, por hemoderivados, por leche y vertical. Edad 35-70 años sin predominio de sexo.
· Clínica: adenopatías, hepatoesplenomegalia, lesiones cutáneas, lesiones pulmonares e infecciones oportunistas.
· Laboratorio: LDH elevada, hipercalcemia y HTLV-1 + como primer evento oncogénico.
· Formas clínicas: aguda, linfomatosa, crónica e indolente.
· Morfología: linfocitos con núcleos convolutos o polilobulados como pétalos de flor.
· CMF: CD4 + y CD8 -. Otros son CD2 y CD5 +, CD7 – y CD3 variable.
Linfoma de la zona marginal esplénica 
Es una neoplasia de LB maduros que infiltran la MO y la pulpa blanca del bazo y se disemina a sangre periférica, pero no suele infiltrar ganglios linfáticos. Se da a los 70 años, es de curso indolente progresivo (riesgo de transformación 5-10%, 1/3 mueren por segundas neoplasia o complicaciones de edad), tiene relación con estímulo antigénico por VHC y malaria donde al tratar la infección desaparece la enfermedad. En la clínica encontramos:
· Penias progresivas por infiltración o secuestro con linfocitos que tienen prolongaciones vellositarias polares.
· Esplenomegalia progresiva sin adenopatías.
· LDH normal.
· Síntomas B <5%.
· Pico monoclonal (IgM o IgG) por crioglobulinemia mixta tipo II. En la anatomía patológica vamos a observar:
· Bazo: afectación de la pulpa blanca, patrón miliar e infiltración de la zona marginal de los folículos por LB clonales CD5 – que colonizan los CG y los cordones y sinusoides de la pulpa roja. Los LB son de mediano tamaño y morfología heterogénea, pequeños, monocitoides o plasmocitoides.
· Médula ósea: infiltración intrasinusoidal. Puede haber infiltración intersticial o nodular y coexistir con los diferentes patrones.
· Ganglios linfáticos: infiltración de zona marginal.
· Inmunofenotipo: PanB con CD19, CD20 y CD79a. CD23, CD10, CD43, CD5, Ciclina D1 y Bcl-6 negativos. FMC7, Bcl- 2 e IgS positivos.
· CTG y BGM: -7q31, -q32, +3q, +12q, +5, +9q, +18 y +20q. Ausencia de t(11:14), t(14:18) y MYD88.