anticoagulantes

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ANTICOAGULANTES
Dr. Julio C. Arana Delgado
Cátedra de Farmacología Clínica
FMH-UDCH
Esquema de la Coagulación
Injuria Vascular
Subendotelio expuesto
Adhesión, Liberación, Agregación, Tapón Plaq.
Coagulación ( Tapón hemostático)
 Formación de fibrina
 FIBRINOLISIS
Hemostasia
Primaria
Hemostasia
Secundaria
Permeabilidad
del vaso
Hemostasia Primaria
Hemostasia Secundaria
Coagulopatías: Hereditarias y Adquiridas
Purpuras Vasculares
Congenitos y Adquiridos
Alteraciones Plaquetarias
 Trombocitopenias
Coagulación in vivo
Modelo celular enfatiza la interacción entre los factores solubles y las superficies celulares: células como elementos esenciales capaces de dirigir el proceso hemostático.
Complejo FT-FVIIa en estrecha interacción con la superficie celulares activa a los diferentes factores de coagulación para la generación de trombina y no por dos vías humorales distintas.
Rol que tienen los receptores específicos para factores de coagulación, sobre todo en la plaqueta y en la célula endotelial.
Coagulación in vivo
Formación de complejos que se ensamblan sobre superficie de células estimuladas alrededor de la INJURIA (plaquetas act, cel endotelio, monocitos).
Coagulación es un proceso que ocurre en tres fases que se sobreponen :
INICIACION
AMPLIFICACION
PROPAGACION
3 complejos
Tenasa extrínseca
Tenasa intrínseca
Complejo protrombinasa
Teoría Celular de la Hemostasia
Inhibidores de Coagulación
Antitrombina III. (IXa, Xa, XIa y XIIA)
Cofactor II de la heparina.
Heparan sulfato y heparina (endotelio)
Macroglobulina alfa 2.
Antitripsina alfa 2.
Inactivador del C 1.
Proteína C.
Anticoagulantes : Clasificación
Anticoagulantes orales.
Anticoagulantes parenterales
Antiagregantes plaquetarios.
Fármacos de mas frecuente uso
HEPARINAS
HEPARINA
Se encuentra en la mayoría de tejidos humanos (hígado y pulmón).
Se almacena en granulaciones de basófilos y mastocitos.
Mucopolisacárido de 16.000 dalton ( unidades de glicosamina sulfatada y ác. D- gluocrónico conectados por enlaces glucosídicos)
Posee carga negativa, une Sust. Básicas (Protamina)
Residuos de sulfato dan el poder anticoagulante.
FASE PLASMATICA DE COAGULACION
Formación del complejo Protrombinasa:
Vía intrínseca: contacto con subendotelio XII—XI---XIa , XII y XI +Ca activan al IX; IX + V + C activan Xa.
Xa + V + fosfolípidos+ Ca(protrombinasa)
Protrombinasa convierte protrombina en trombina.
Vía Extrínseca III---XII +Ca------Xa.
TIPOS DE HEPARINAS
Heparina no fraccionada o clásica HNF.
Heparinas de bajo peso molecular:
 distintas fracciones de heparina clásica 
Compuestos heparinoides:
 polisacáridos sulfatados diversos semisintéticos o extraídos de tejidos animales.
Generalidades
Estos fármacos inhiben la fase plasmática de la coagulación.
Actúan sobre la síntesis hepática de factores (anticoagulantes orales) o impidiendo la actuación de los factores ya formados (heparinas).
La heparina es generalmente utilizada en procesos agudos y los anticoagulantes orales para le prevención de recurrencias y manejo crónico.
MECANISMO DE ACCION
HNF (heparina clásica)
Acelera formación de complejos entre AT III y factores de coagulación: II, IX, X, XI, XII, plasmina y calicreína.
No modifica alostericamnete AT III.
Incrementa la velocidad de formación de complejos AT III y trombina.
HNF se une a Trombina por fuerzas electrostáticas dependientes de longitud de molécula. 
Mecanismo de acción de la HNF y la HBPM sobre la trombina en el factor Xa
Mecanismo de Acción
HBPM (Heparinas de bajo peso molecular)
No modifican unión de AT III con Xa, sin embargo este no puede unirse a trombina.
Mantiene esta propiedad hasta los 6.000 a 8.000 dalton.
Relación antiXa/antiIIa, en HBPM es 3-4 y en HNF es de 1.
No inhiben trombina y puede actuar en hemostasia fisiológica.
Por esta razón la heparina clásica se llama anticoagulante, y las HBPM se llaman
antitrombóticas.
Otras acciones de heparina
Acción lipolítica: liberación de lipoproteinlipasa y TG lipasa hepática.
Acción sobre plaquetas: activan función plaquetaria aumentando adhesividad al endotelio y modifica los mecansimos de acción intraplaquetarios.
Acción sobre fibrinolisis. HBPM.
FARMACOLOGIA
Vías de administración:
 I.V. muestra su actividad anticoagulante inmediata y dura 6 horas
S.C., el efecto máximo es a las 3 horas y perdura 12 h o más según la dosis administrada.
Eliminación: una forma rápida unida a células en -doteliales y macrófagos, y otra forma lenta median-te aclaramiento renal. No atraviesa la placenta.
La relación dosis-respuesta no es lineal y la vida media se incrementra al aumentar la dosis.
FARMACOLOGIA
No se absorben por VO.
Vía de elección parenteral: IV para HNF sódica y SC para HNF cálcica.
Se unen a proteínas aprox. 70%, desaparecen rápido de plasma por función renal y atrape de RES.
HBPM mejor absorción SC, eliminación renal más lenta, menos unión a células RES, VM más prolongada.
EFECTOS INDESEABLES
Hemorragia.
Trombocitopenia.
Osteoporosis.
Necrosis dérmica.
Inhibe producción de aldosterona. 
INDICACIONES Y USO
Prevención de TVP.
Tratamiento de TVP no quirúrgica.
Prevención de reestenosis por PTCA.
Tratamiento de TEP.
Tratamiento de IMA.
Tratamiento de Oclusiones arteriales.
CID.
ANTICOAGULANTES ORALES
ANTICOAGULANTES ORALES
Son de utilidad clínica los Cumarínicos entre los que se encuentran: 
Cumadina ( Warfarina ) y acenocumarina ( Sintróm ) con un solo núcleo cumarínico
Etil-biscumacetato ( Tromexano ) y bi- hidroxicumarina ( Dicumarol ) con dos núcleos.
Composición Química
MECANISMO DE ACCION
Interfieren la interconversión cíclica de la Vitamina K activa y la Vitamina K epóxido.
La Vitamina K es un cofactor para conversión del ácido glutámico Glu ) a ácido γ-carboxiglutámico ( Gla )de las proteínas vitamino K dependientes.
La presencia de los residuos Gla permite la unión de estas proteínas , mediante puentes de Ca ++ , a los fosfolípidos plaquetarios.
Los cumadínicos inhiben la Epóxido-reductasa y posiblemente la Quinona reductasa.
Al inicio del tratamiento la acción anticoagulante depende de sólo la disminución del Factor VII que tiene vida media corta ( 6 horas ) pero que para que sea eficaz precisa de los otros factores vitamino K dependientes cuya vida media es más larga ( 3 – 5 días ).
Esta es la base para la administración de Hepari- na simultánea en los primeros 3 - 5 días en la TEV.
Respuesta en Días de Warfarina
Mecanismo de Acción
Antagonizan a la vitamina K.
Varios factores proteínicos dependen de ella como cofactor para su activación: II, VII, IX y X.
Bloquean la gammacarboxilación de varios residuos de glutamato en trombina y de factores mencionados.
Este bloqueo produce moléculas incompletas e inactivas por pérdida de cadenas laterales necesarias para el enlace de calcio.
DOSIFICACION DE WARFARINA
Se administra una dosis inicial entre 5 – 10 mg./ día por los dos primeros días, con dosis diarias que se ajustan al INR deseado.
Las grandes dosis de carga inicial tiene potencia-les complicaciones; exceso de anticoagulación y un estado transitorio hipercoagulable.
Dosis de 5 mg. de carga es menos probable que produzca exceso de anticoagulación que 10 mg.
A causa de las diferencias en la velocidad del metabolismo de la Vit. K , la dosis de Warfarina debe ser individualizada.
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL TRATAMIENTO CON CUMARINICOS
Ingesta y absorción de la Vitamina K
Aclaramiento metabólico de los anticoagulantes orales
Síntesis y aclaramiento de las proteínas de la coagulación vitamino K dependientes
Fármacos o enfermedades que alteran la coagulación sanguínea o la función plaquetaria 
Factores genéticos
Farmacología
Se absorben rápido y completamente por vía oral.
Alimento no dificulta su absorción.
Gran enlace con albúmina que impide su penetración al LCR.
Se metabolizan por oxidasas de función mixta, son luego glucoronoconjugados, excretandose por orina y heces.
Atraviesanplacenta y leche materna.
Deben ser controlados con el tiempo de protrombina.
COMPLICACIONES HEMORRAGICAS
El mayor riesgo de sangrado está relacionado con el grado de anticoagulación.
El riesgo incrementa con INR > 4.0. Tambión cuando se asocia a AAS.
Frecuencia dela hemorragia: variable, pero oscila alrededor del 5 % trasun año tratamiento y 10 % tras 24 meses.
Para reducir su insidencia hay que tener en cuenta las contraindicaciones
CONTRAINDICACIONES
ABSOLUTAS
Diátesis hemorrágica grave
Hemorragia gastrointestinal activa
Hipertensión arterial grave
Hemorragia intracraneal reciente
Aneurisma cerebral
RELATIVAS
Retinopatía hemorrágica, alcoholismo, S.malab-ción, epilepsia, embarazo, falta colaboración, etc.
Potenciación efecto anticoagulante
Mecanismo de Acción de Anticoagulantes
Coagulation Cascade
XIIa
XIa
IXa
Intrinsic Pathway
(surface contact)
Xa
Extrinsic Pathway
(tissue factor)
VIIa
Thrombin (IIa)
Thrombin-Fibrin
Clot
aPTT
PT
Heparin / LMWH
(AT-III dependent)
Hirudin/Hirulog
(direct antithrombin)
Courtesy of VTI 
Nuevos Anticoagulantes Orales
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
Dr. Julio C. Arana Delgado
Cátedra de Farmacología Clínica
FMH-UDCH
Oral Antiplatelet Agents
Mechanism of Action 
Collagen
Thrombin
TXA2
ADP
(Fibrinogen
Receptor)
ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.
clopidogrel bisulfate
TXA2
ADP
dipyridamole
phosphodiesterase
ADP
Gp IIb/IIIa
Activation
COX
ticlopidine HCl
aspirin
Available Antiplatelet Agents
Advantages
1Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.
2Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 
1996:chap 27.
 Dipyridamole1
Used in combination with aspirin for 2o prevention of stroke
Numerous generics
 Aspirin1
Effective
Once-daily 
dosing
Widely available (OTC)
Broadly used
Inexpensive
 Ticlopidine2
More effective 
than aspirin 
in 2o prevention 
of stroke/TIA
Used clinically 
in high-risk, 
aspirin-intolerant patients or 
stent patients
Available Antiplatelet Agents 
Disadvantages
 Dipyridamole1,2
Questionable efficacy
GI distress
Headache
Multiple dosing
required
High-dose regimen
 Aspirin1
GI intolerance
Bleeding 
complications
 Ticlopidine1–3
Hematologic warnings:
Severe neutropenia
Thrombocytopenia
CBC monitoring
required
Diarrhea
Rash
Multiple dosing 
with food
1Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 1996:chap 27.
2Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.
3Ticlid package insert.
Currently Available Antiplatelet Agents
1Antiplatelet Trialists’ Collaboration. BMJ. 1994;308:81–106. 
2Diener HC et al. J Neurol Sci. 1996;143:1–13. 
3Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. 
Philadelphia, PA: WB Saunders; 1996:chap 27.
4Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199–209.
Aspirin
Ticlopidine
Dipyridamole
Mechanism
of Action
TXA2
ADP binding 
to receptor
cAMP
Efficacy
25%1
33%1
16%2
Significant 
Side Effects
GI bleeding,
GI intolerance3
Severe neutropenia,
rash, diarrhea4
GI distress, 
headache4
Fármacos asociados a alteraciones de la Coagulación
TROMBOLITICOS
The Procoagulant State in Thrombolysis
Amplification
Vascular Injury
Activation of Platelets
And Coagulation
Xa 
Thrombin (IIa)
Thrombolytic Drugs
Streptokinase
sk-plasmin(ogen) complex possess high plasmin generating activity
antigenic, allergic reactions
fibrinolytic half-life 12-18 min
APSAC
fibrinolytic half-life 40-60 min
single bolus administration
Urokinase, scu-PA
Tissue Plasminogen Activator
t-PA
rt-PA (altepalse)
r-PA (reteplase)
TNK-rt-PA
3rd generation agents
n-PA (lanoteplase)
bat-PA (Desmodus rotundus)
bifunctional molecules
conjugating t-PA with monoclonal antibody 
Antithrombotics and Thrombolytics
Platelets
(hemostasis)
Coagulants
Thrombin
(thrombosis)
Fibrin
(fibrinolysis)
aspirin
thienopyridine: ticlopidine, clopidogrel
GP IIb/IIIa inhibitors
heparin, LMWH
danaparoid, pentasaccharide 
warfarin
hirudin, bivalirudin
streptokinase, APSAC
tPA, r-TPA, TNK-tPA
Fármacos Antifibrinolíticos
DEFINICION :
Inhiben la fibrinólisis normal o aumentada
CONSECUENCIA :
Persistencia de la fibrina dando tiempo a la regeneración tisular
Fármacos Antifibrinolíticos
CLASIFICACION
1.- NATURALES : Aprotinina
2.- SINTETICOS : -Acido - Epsilon - Aminocaproico
			 -Acido - Tranexamico
INDICACIONES
Síndromes hemorrágicos con fibrinolisis aumentada
ABSOLUTAS
CONTRAINDICIACIONES PARA EL USO DE TROMBOLITICOS
DCV HEMORRAGICO, DCV Isquémico (último año)
Neoplasia intracerebral conocida
Hemorragia interna activa
Sospecha de disección de aorta
RELATIVAS
HTA severa no controlada al ingreso ( P.A. > 180/110 mmHg) o historia de HTA severa crónica
Historia de DCV isquémico > 1 año 
Uso de anticoagulantes en dosis terapéutica (INR > 2); Diátesis hemorrágica conocida.
Trauma reciente ( 2 – 4 sem.), incluyendo TEC o RCP prolongada (>10min) ó cirugía mayor ( < 3 sem.)
Acceso vascular no compresible
Hemorragia interna reciente (2 – 4 sem.)
Uso previo de STK ó Anistreplase (dentro 5 días a 2 años)
Embarazo
Ulcera péptica activa
Alteraciones en Laboratorio