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I. CONCEPTOS FUNDAMENTALES
1. Ansiedad: definición
La ansiedad puede ser una emoción normal y un tras-
torno psiquiátrico, dependiendo de su intensidad y de
su repercusión sobre la actividad de la persona. En con-
diciones normales constituye uno de los impulsos vitales
que motiva al individuo a realizar sus funciones y a en-
frentarse a situaciones nuevas. La ansiedad se convierte
en patológica cuando adquiere tal categoría que, en lu-
gar de favorecer el comportamiento, interfiere en él y
cuando alcanza tal protagonismo que el individuo des-
plaza hacia ella toda su atención.
En términos patológicos, la ansiedad puede describirse
como la vivencia de un sentimiento de amenaza, de ex-
pectación tensa ante el futuro y de alteración del equilibrio
psicosomático en ausencia de un peligro real o, por lo me-
nos, desproporcionada en relación con el estímulo desen-
cadenante. En ella coexisten, en proporción diversa, varios
componentes: a) un sentimiento penetrante de aprensión,
temor o angustia, frente a algo que se valora como ame-
nazante; b) un estado de irritabilidad que puede llegar a la
pérdida de la capacidad de concentración, y c) un conjunto
de síntomas somáticos variables: sudoración, palpitaciones,
opresión precordial, fatiga, micciones frecuentes, cefalea,
mialgias, insomnio, molestias digestivas, etc.
La ansiedad se inserta como síntoma principal en una
gran variedad de cuadros patológicos psiquiátricos. Los
trastornos por ansiedad no psicótica incluyen: ansiedad
generalizada, fobias, pánico, trastornos obsesivo-com-
pulsivos y estrés postraumático. También pueden cursar
con ansiedad enfermedades de carácter propiamente
psicótico, como los estados esquizofrénicos, los maníacos
y los depresivos.
2. Mecanismos psicofisiológicos
Son muchos los modelos que, desde distintas pers-
pectivas teóricas, tratan de explicar la génesis y el esta-
blecimiento de las modificaciones afectivas que definen
la ansiedad y la organización de los mecanismos neuro-
fisiológicos responsables de las manifestaciones vegeta-
tivas, somáticas y conductuales.
26
Fármacos ansiolíticos y sedan
M. A. Hurlé
Suelen mencionarse cuatro tipos de estímulos capaces
de despertar la ansiedad: las señales de carácter punitivo,
las señales carentes de imagen gratificante, los estímulos
novedosos que originan perplejidad, recelo, duda, y los
estímulos que producen miedo de forma innata. A estos
estímulos de carácter ambiental se suman las propias vi-
vencias y sentimientos que introducen su tonalidad in-
terpretativa. La reacción a estos estímulos en términos de
conducta operante se expresa a tres niveles: un incre-
mento en la atención, un incremento en el estado vigi-
lante (arousal) y una mayor expresión de la conducta de
carácter inhibidor que se manifiesta en fenómenos de evi-
tación y de defensa del estímulo aversivo.
Se supone que determinadas estructuras del sistema
límbico (fig. 26-1) integran el núcleo de un sistema bio-
lógico de alarma, que sería activado por percepciones
amenazantes, o erróneamente evaluadas como amena-
zantes, procedentes del entorno (vía sensorial) o bien pro-
cedentes del interior del organismo (vía visceral), en base
a condicionamientos cognitivos o por una alteración pri-
maria en el funcionamiento de estas estructuras. Dentro
del sistema límbico, el complejo septo-hipocámpico, en
gran parte de naturaleza colinérgica (v. cap. 24), se consi-
dera elemento central en la instauración de la ansiedad;
actuaría en función de la información que le llega (estí-
mulos), una vez que la compara con experiencias pasadas
o con expectativas futuras. Si la comparación resulta ne-
gativa frena la conducta, trata de evitar el estímulo o busca
alternativas; por esto se asigna a este complejo el papel de
sistema de inhibición de la conducta en términos de con-
ducta operante. Presumiblemente, la activación del sis-
tema originaría ansiedad, mientras que los fármacos an-
siolíticos reducirían la actividad del sistema.
El núcleo central de la amígdala desempeña un papel
fundamental en diversos modelos animales de ansie-
dad y miedo. De él parten proyecciones al hipotálamo,
sustancia gris central, locus coeruleus, núcleos del rafe,
núcleos vagales, etc., cuya activación es responsable de
numerosas alteraciones conductuales, somáticas y vege-
tativas propias de los estados de ansiedad y miedo.
Los principales sistemas de neurotransmisión implica-
dos en la génesis y expresión de la sintomatología ansiosa
son el complejo receptor GABAA-benzodiazepínico, el
sistema serotonérgico y el sistema noradrenérgico.
453
tes
454 Farmacología humana
Las vías monoaminérgicas ascendentes de naturaleza
noradrenérgica, serotonérgica y dopaminérgica proce-
den de núcleos del tronco del encéfalo, alcanzan estruc-
turas límbicas, incluido el sistema septo-hipocámpico y
regulan su función.
El sistema noradrenérgico proviene del locus coeru-
leus, recibe información de diversos núcleos y vías sen-
soriales, y proyecta ampliamente a la corteza y a diversas
áreas del sistema límbico (hipotálamo, amígdala e hipo-
campo). La estimulación eléctrica o farmacológica del
locus coeruleus produce en monos un patrón de com-
portamiento que se ha relacionado con la ansiedad y el
miedo. Por el contrario, la disminución de la actividad de
las neuronas de dicho núcleo o su destrucción tiene pro-
piedades ansiolíticas. La hipótesis más aceptada es que
se comporta como un sistema de alerta general y alarma,
y su activación promovería un incremento del estado vi-
gilante y de atención. Numerosos datos experimentales
sugieren que en los estados de ansiedad y, particular-
mente en los trastornos de pánico, existe un exceso pa-
roxístico de liberación de noradrenalina debido a una dis-
función en los receptores a2-adrenérgicos inhibidores. En
efecto, los antagonistas a2, como la yohimbina, tienen
propiedades ansiogénicas, mientras que el agonista clo-
nidina se comporta como ansiolítico.
El sistema serotonérgico proviene de los núcleos del
rafe del tronco del encéfalo. Diversas áreas neocortica-
les y estructuras límbicas reciben fibras procedentes de
los núcleos dorsal, mediano y mesencefálico del rafe.
Dentro del cerebro límbico es particularmente rica la
Haz cingulado
BO
CC
Fórnix
ET
EM
HAB
TA
BD HIP
CM
Hipocampo
Presubículo
Circunvolución
hipocámpica Aferencias
somáticas y
viscerales
GC
G
HPM
IP
Se
pt
o
AM
BD
Fig. 26-1. Esquema del cerebro límbico. AM: amígdala; BD:
banda diagonal de Broca; BO: bulbo olfatorio; CC: cuerpo ca-
lloso; CM: cuerpo mamilar; EM: estría medial; ET: estría ter-
minal; G: núcleo de Gudden; GC: sustancia gris central; HAB:
habénula; HIP: hipotálamo; HPM: haz prosencefálico medial;
IP: núcleo interpeduncular; TA: tálamo anterior. (Adaptado de
Kuhar, 1986.)
inervación serotonérgica del complejo septo-hipocám-
pico, por lo que se considera que puede influir decisiva-
mente sobre los sistemas relacionados con la inhibición
de la conducta. En general, la reducción de la transmi-
sión serotonérgica mediante maniobras farmacológicas
muy variadas (bloqueo de receptores, lesiones, toxinas,
depleción de 5-HT e inhibición de la síntesis) origina
efectos ansiolíticos en el animal de experimentación; por
el contrario, el aumento de la actividad del sistema se-
rotonérgico, mediante agonistas 5-HT o estimulación
eléctrica del rafe, origina un efecto ansiogénico. Ade-
más, la utilidad de la buspirona en la ansiedad generali-
zada y la eficacia de los inhibidores de la recaptación
de serotonina en los trastornos obsesivo-compulsivos y
en el pánico sugieren una disfunción del sistema sero-
tonérgico como sustrato neurobiológico de dichas pato-
logías.
La eficacia de las benzodiazepinas en el tratamien-
to de los trastornos por ansiedad y la demostración de
que su efecto terapéutico está mediado por el receptor
GABAA sugiere un papel importante del sistema GA-
BAérgico en la génesis de la ansiedad. El GABA es el
principal neurotransmisor inhibidor del SNC. Regula
la transmisión nerviosa de aproximadamente un terciode los impulsos cerebrales, entre ellos sistemas como el
adrenérgico o el serotonérgico que, están implicados en
la base neurobiológica de los trastornos por ansiedad. De
hecho, se ha propuesto que la acción ansiolítica de las
benzodiazepinas podría ser consecuencia de la inhibición
de la liberación de serotonina en estructuras límbicas.
Asimismo, el aislamiento de un péptido endógeno, ago-
nista inverso de los receptores benzodiazepínicos, deno-
minado péptido inhibidor de la fijación del diazepam
(DBI), sugiere la existencia de sustancias endógenas ce-
rebrales que podrían intervenir en la génesis de la pato-
logía ansiosa. También se ha propuesto que, dada la gran
diversidad de subtipos de receptor GABAA expresados
en el SNC, los trastornos por ansiedad podrían ser con-
secuencia de anomalías estructurales del receptor GA-
BAA en determinadas regiones cerebrales.
Aunque aún poco estudiados, no se puede descartar la
participación de sistemas de neuropéptidos en la génesis
y regulación de los mecanismos de ansiedad. Existen di-
versos péptidos con propiedades ansiogénicas, entre los
cuales cabe destacar la hormona liberadora de cortico-
tropina (CRH) y la colecistocinina (CCK).
3. Ansiolíticos: definición y objetivos
Fármaco ansiolítico es aquel que alivia o suprime el
síntoma de ansiedad, sin producir sedación o sueño.
Existe una clara tendencia a considerar el efecto ansiolí-
tico como el primer paso de una línea continua de efec-
tos progresivos: el de los ansiolíticos-sedantes-hipnóticos.
Según ello, dosis crecientes de cualquiera de los compo-
nentes producirán sedación, sueño, anestesia, coma y
muerte. Este concepto se fundamenta en la realidad im-
26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 455
puesta por el desarrollo histórico de los fármacos: barbi-
túricos, meprobamato y benzodiazepinas. Pero es posi-
ble que haya que rectificarlo a medida que se conocen
mejor las estructuras nerviosas responsables de cada uno
de esos efectos, la especificidad creciente de los nuevos
fármacos y los mecanismos moleculares que fundamen-
tan dichas acciones, como se verá a lo largo de este capí-
tulo y el siguiente.
Con los barbitúricos era difícil diferenciar en la prác-
tica la acción ansiolítica de la sedante e hipnótica. El me-
probamato significó un avance en la diferenciación entre
ansiólisis y sedación. Las benzodiazepinas se acercaron
al ansiolítico ideal porque, aunque a dosis elevadas pro-
ducen sedación y sueño, es posible manejarlas con mayor
eficacia y menor riesgo. Recientemente, la introducción
de ansiolíticos no benzodiazepínicos, como la buspiro-
na, cuyo mecanismo de acción no está relacionado con la
transmisión GABA y que carecen de acciones sedante,
anticonvulsionante y relajante muscular, ha supuesto un
nuevo paso hacia delante en la definición de la acción an-
siolítica. Además, el análisis de la acción molecular de los
fármacos ansiolíticos está contribuyendo a revelar las
anomalías neuroquímicas que acompañan los diversos
cuadros de ansiedad y a conseguir su normalización o
ajuste mediante moléculas farmacológicas.
Lo que antecede no excluye, en modo alguno, el in-
menso valor de otras formas de terapéutica no farmaco-
lógica para afrontar el tratamiento de las diversas formas
de neurosis, cursen o no con ansiedad como síntoma pre-
dominante. Más aún, debe prevalecer el criterio de que
el fármaco ansiolítico es sólo un complemento y no el pro-
tagonista de la terapia ansiolítica (v. II, 7.1).
4. Clasificación de los ansiolíticos
Desde un punto de vista funcional, los ansiolíticos se
clasificaron de la siguiente manera:
a) Los que producen, además, un efecto sedante-
hipnótico: benzodiazepinas, barbitúricos y meproba-
mato.
b) Los agonistas parciales de los receptores 5-HT1A:
las azaspirodecanodionas buspirona, ipsapirona y gepi-
rona.
c) Los que producen, además, un bloqueo de algún
componente vegetativo: antihistamínicos, neurolépticos,
antidepresivos y bloqueantes b-adrenérgicos.
II. BENZODIAZEPINAS Y DERIVADOS
1. Características químicas
El núcleo común es el anillo benzodiazepinico (figu-
ra 26-2). La mayoría posee los N del anillo benzodia-
zepínico en posición 1 y 4, pero algunas los tienen en posi-
ción 1 y 5, como el clobazam. Todas poseen un radical en
posición 7, generalmente Cl– (diazepam, flurazepam y oxa-
zepam, temazepam, etc.) o NO2 (nitrazepam, flunitraze-
pam y clonazepam). En posición 1, algunas incluyen un ra-
dical metilo (diazepam y temazepam); con frecuencia existe
un grupo carbonilo en posición 2. Pueden estar hidroxila-
das en posición 3 (oxazepam y lorazepam). Mediante la in-
troducción de anillos adicionales se han obtenido series de-
rivadas como las triazolobenzodiazepinas (alprazolam).
Las diversas sustituciones provocan cambios en el es-
pectro farmacológico relativo, en la potencia farmaco-
lógica con que ejercen un efecto determinado y en las
propiedades farmacocinéticas, que influyen de manera
decisiva en la distribución del producto y en la duración
de su efecto.
2. Acciones farmacológicas
La mayor parte de las benzodiazepinas producen an-
siólisis, sedación, hipnosis, efectos anticonvulsivantes y
miorrelajación central. Las diferencias entre ellas no son
sustanciales, pero a la vista de su eficacia relativa para al-
gunos de estos efectos y de sus propiedades cinéticas,
algunas pueden tener una indicación más clara en una
determinada circunstancia clínica. De todos modos, el ex-
cesivo número de productos existentes en el mercado in-
vita a exagerar propiedades y extremar conveniencias clí-
nicas con fines meramente publicitarios.
2.1. Acción ansiolítica
En personas sanas y a dosis terapéuticas, no alteran la
realización de ejercicios físicos o mentales, pero a dosis
mayores y en función del ambiente y del producto em-
N
N
 CH3
I O
CI
7
2
3
45
1
6
9
8
Diazepam
(1,4-benzodiazepina)
N
N
N
 CH3
F
7
2
3
45
1
6
9
8
II
O
O
II
–C–OC2H5
Flumazenilo
N
N
N N–(CH2)4–N
O
O
Buspirona
Fig. 26-2. Fórmulas químicas de algunos ansiolíticos y anta-
gonistas.
456 Farmacología humana
pleado causan sopor, letargia, sueño, ataxia y debilidad
muscular. En los pacientes con ansiedad alivian tanto la
tensión subjetiva como los síntomas objetivos: sudor, ta-
quicardia, molestias digestivas, etc.; su acción puede ma-
nifestarse de forma profiláctica o curativa. En ciertas per-
sonas, a la vez que alivian la ansiedad, pueden aumentar
los signos objetivos de irritabilidad y hostilidad.
Aunque las benzodiazepinas son útiles en los estados
de ansiedad generalizada, son mucho menos eficaces en
los trastornos de pánico y completamente ineficaces
en los trastornos fóbicos, así como en la ansiedad de tipo
no neurótico (depresión y esquizofrenia). En contraste,
el alprazolam ha mostrado eficacia en los trastornos de
pánico y en las formas depresivas de ansiedad.
2.2. Mecanismos y sitios de la acción ansiolítica
Los estudios experimentales que analizan la actividad
de los ansiolíticos sobre la conducta en animales de-
muestran de manera constante la capacidad de las ben-
zodiazepinas para liberar una respuesta que previamente
había sido suprimida mediante la presentación de un
estímulo desagradable (castigo). Esto se consigue es-
tableciendo inicialmente una respuesta frente a un pre-
mio (comida) e introduciendo después de forma perió-
dica, pero imprevisible, un estímulo aversivo junto con el
premio; esto desencadena un estado de conflicto que ge-
nera ansiedad y hace que el animal evite o retrase la res-
puesta al premio. Las benzodiazepinas restablecen la
prontitud de esta respuesta, sin afectar la actividad mo-
tora o el estado de vigilia o atención del animal.
Los estudios electrofarmacológicos demuestran que la
región más sensible a la acción de las benzodiazepinas es
el sistema límbico y, dentro de él, el hipocampo y la amíg-
dala. Deprimen tanto la actividad neuronal basal como
su capacidad de respuesta frente a la estimulación eléc-
trica. Esta acción se diferencia de la ejercida por barbi-
túricos y otros hipnóticos,los cuales ejercen su acción más
generalizada en la formación reticular. Dado el papel que
el hipocampo, el septo y la amígdala desempeñan en la
ansiedad (v. I, 2), se puede relacionar la actividad ansio-
lítica con la acción depresora ejercida selectivamente a
este nivel. Como se verá más adelante (v. II, 3), tal acción
farmacológica se debe a su capacidad de incrementar la
actividad inhibidora del GABA, ya sea directamente so-
bre el cerebro límbico o bien indirectamente inhibiendo
la actividad serotonérgica de los núcleos del rafe que pro-
yectan hacia la amígdala y el hipocampo.
2.3. Acción miorrelajante
El diazepam y otras benzodiazepinas producen rela-
jación de la musculatura esquelética en estados distóni-
cos, discinéticos, hipertónicos y espásticos (v. cap. 30).
La acción miorrelajante se ejerce sobre el SNC (no en la
placa motriz ni en el músculo) a varios niveles: a) en
la propia médula espinal, donde facilita fenómenos de
inhibición presináptica; b) en la formación reticular ac-
tivadora descendente del tronco del encéfalo; c) en los
ganglios basales, y d) en el cerebelo. En la práctica, la ac-
ción miorrelajante se observa con dosis que también pro-
ducen sedación, lo que puede limitar su utilidad.
2.4. Acción anticonvulsivante y antiepiléptica
Ejercen una acción anticonvulsivante generalizada
que se aprecia tanto frente a convulsiones provocadas por
agentes tóxicos (toxinas bacterianas y fármacos procon-
vulsivantes tipo cardiazol), como en las convulsiones fe-
briles, el síndrome de abstinencia a alcohol y barbitú-
ricos. Algunas son eficaces en determinados tipos de epi-
lepsia, concretamente en las ausencias y para revertir el
status epiléptico (v. cap. 29). La acción anticonvulsivante
requiere por lo general altas concentraciones cerebrales;
su eficacia es similar a la de los barbitúricos, pero al te-
ner las benzodiazepinas un índice terapéutico más favo-
rable, su empleo es más seguro.
2.5. Acción hipnótica
Es ampliamente analizada en el capítulo siguiente.
2.6. Otras acciones
Las dosis terapéuticas, incluidas las que se adminis-
tran por vía IV en anestesia, no afectan el aparato circu-
latorio en personas sanas, pero en pacientes cardíacos
pueden producir hipotensión y reducción del gasto car-
díaco. Dosis altas llegan a deprimir ligeramente el cen-
tro respiratorio y en administración IV rápida pueden
provocar depresión respiratoria aguda y apnea; sin em-
bargo, a dosis equiactivas, las benzodiazepinas causan
mucha menor depresión respiratoria que los barbitúri-
cos y otros sedantes.
3. Mecanismo de acción molecular
La acción molecular de las benzodiazepinas se basa en
dos hechos fundamentales: facilitan la transmisión fi-
siológica de carácter inhibidor mediada por GABA y se
fijan en el SNC a sitios específicos con una afinidad que
guarda estrecha relación con su potencia ansiolítica. Ade-
más, estudios electrofisiológicos demostraron que las
benzodiazepinas facilitan la transmisión mediada por
GABA, mediante una acción sinérgica ejercida a nivel
postsináptico. Del conjunto de los datos electrofisio-
lógicos y autorradiográficos se puede concluir que las
benzodiazepinas: a) se fijan de manera específica a sitios
estrechamente vinculados con las sinapsis GABA y b)
interactúan con un sitio específico localizado en el com-
plejo molecular del receptor GABA; como resultado de
esta interacción sobreviene una modulación alostérica en
el complejo que permite una mayor influencia del GABA
sobre su sitio específico de interacción, aumentando la
26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 457
probabilidad de abertura del canal del Cl– en respuesta
al GABA (fig. 26-3).
Además de estos tres elementos constitutivos (ionó-
foro del Cl– y sitios de interacción del GABA y de las ben-
zadiazepinas), el complejo molecular receptor GABAA
posee otros sitios que fijan moléculas de tipo picrotoxina,
moléculas de tipo barbitúrico, esteroides y anestésicos ge-
nerales (fig. 26-3). Cada uno de estos elementos interac-
túan alostéricamente con uno o más de los restantes, mo-
dificando en forma facilitadora o inhibidora la abertura
del canal del Cl– en respuesta al GABA y modificando la
afinidad de los restantes elementos por sus sitios respec-
tivos de fijación. Ahora bien, la acción farmacológica de
algunos de estos compuestos, como es el caso de los bar-
bitúricos, puede rebasar la estricta interacción con su
sitio específico de acción y actuar sobre otros sitios del
complejo o, incluso, sobre otros canales. Mientras que las
benzodiazepinas aumentan sólo la frecuencia de abertura
del canal en respuesta al GABA, los barbitúricos actúan
en función de su concentración: a concentraciones bajas
prolongan el tiempo que el canal permanece abierto bajo
la acción del GABA, mientras que a dosis altas abren di-
rectamente el canal. Como consecuencia, la curva do-
sis-efecto de los cambios de conductancia para el Cl– ge-
nerados por GABA en presencia de benzodiazepinas
sufre un desplazamiento hacia la izquierda sin modifica-
ciones en el efecto máximo, mientras que en presencia de
barbitúricos el desplazamiento se acompaña de un incre-
mento del efecto máximo. Esto significa que las benzo-
diazepinas, al contrario que los barbitúricos, no promue-
ven una activación del receptor superior a la que podría
ser evocada por el propio GABA; tampoco potencian la
acción del GABA en aquellas sinapsis en las que la con-
centración de GABA es suficiente para promover la aber-
tura de todos los canales existentes. Además, a dosis al-
tas, los barbitúricos pueden interferir en la actividad de
otros canales, por ejemplo, los de Ca2+. Todo esto explica
por qué las benzodiazepinas tienen un índice terapéutico
mucho más favorable que los barbitúricos.
La picrotoxina, el pentilenetetrazol y diversos insecti-
cidas poseen propiedades convulsivas debido a su acción
bloqueante de la abertura de canales de cloro provocada
por GABA. Se trata de una modulación alostérica, ya que
estos agentes no compiten con el GABA por su sitio de
fijación.
Recientemente se ha descubierto que ciertos esteroi-
des se comportan como moduladores alostéricos positi-
vos del complejo receptor GABAA. El anestésico sinté-
tico esteroideo alfaxalona y algunos esteroides naturales
metabolitos de la progesterona y la desoxicorticosterona
se comportan de forma similar a los barbitúricos, aunque
no compiten por el mismo sitio de fijación; incrementan
la afinidad del GABA por su receptor, aumentan el
tiempo que el canal permanece abierto en respuesta al
GABA y, a concentraciones elevadas, promueven direc-
tamente la abertura del canal del Cl–. El papel fisiológico
regulador de la función inhibidora del GABA de estas
hormonas esteroideas, aunque hasta el momento desco-
nocido, podría ser importante en situaciones como el ci-
clo reproductivo, el embarazo, el estrés o la ansiedad.
Además de la alfaxalona, otros anestésicos generales
como el propofol, el etomidato y los anestésicos inhala-
torios halogenados se comportan como moduladores ha-
lostéricos positivos del receptor GABA-ionóforo cloro.
El sitio exacto de fijación y el mecanismo preciso no son
bien conocidos, pero se cree que esta acción podría ser la
responsable de su efecto anestésico general (v. cap. 28).
3.1. Receptor GABA-benzodiazepínico
El conocimiento exacto de la estructura que interactúa
con las benzodiazepinas de manera específica requiere
clarificar la estructura del receptor GABAA. El receptor
GABAA es miembro de una superfamilia genética de ca-
nales iónicos asociados a receptores. Como se explica en
el capítulo 3, es una glucoproteína heterooligomérica
compuesta posiblemente por cuatro tipos de subunidades
(a, b, g y d), de las cuales se han clonado varios subtipos
(v. cap. 24, III, 1). Aunque se desconoce la composición
exacta del receptor GABAA en estado nativo, basándose
en los datos experimentales existentes y por analogía con
el receptor nicotínico, se propone que está formado por
cinco subunidades: dos a, dos b y una g o d. La fijación del
GABA tiene lugar en la interfaseentre las subunidades
Sitio de BENZODIAZEPINA
Benzodiazepinas
No benzodiazepinas
Agonistas
Antagonistas
Agonistas inversos
Sitio de GABA
GABA
Muscimol
Isoguvacina
Bicuculina
Sitio de BARBITÚRICOS
Barbitúricos
Etomidato
Etazolato
Membrana
ANESTÉSICOS 
GENERALES
Esteroides
Propofol
Halotano
Etanol
Sitio de PICROTOXININA
Tetrazoles
CI
Fig. 26-3. Complejo receptor GABA-benzodiazepina-ionó-
foro Cl–. Se muestran los diferentes sitios receptores dentro del
complejo y se señalan algunos ejemplos de los ligandos que in-
teractúan con ellos como agonistas, antagonistas y agonistas
inversos. (De Richards et al., 1991.)
458 Farmacología humana
a y b y la de las benzodiazepinas en la interfase entre las
subunidades a y g. Dada la variedad de subtipos de su-
bunidades descritos, teóricamente las posibles combi-
naciones podrían dar lugar a diferentes tipos de recep-
tores e, incluso, a una gran especificidad tisular en cuanto
a las propiedades fisiológicas y farmacológicas de las si-
napsis GABA, dependiendo de la estructura oligomérica
expresada en un tejido determinado. Hasta el momento,
entre 12 y 14 isoformas son lo suficientemente abundan-
tes como para desempeñar un papel fisiológico relevante.
La subunidad g2 es un componente esencial del complejo
receptor GABAA-benzodiazepínico. Las técnicas de hi-
bridación in situ han demostrado que la subunidad g2 se
expresa, junto con la a y la b, en los grupos neuronales ri-
cos en sitios benzodiazepínicos de alta afinidad. En au-
sencia de esta subunidad, el complejo responde de forma
anómala a las benzodiazepinas tanto electrofisiológica
como farmacológicamente. La sustitución de g2 por d im-
plica una pérdida total de afinidad del complejo por las
benzodiazepinas. Asimismo, la distribución de la subuni-
dad d en el cerebro es similar a la de los receptores GA-
BAA no asociados a fijación de benzodiazepinas.
3.2. Subtipos de receptores benzodiazepínicos
La diversidad de efectos producidos por las benzo-
diazepinas y ciertas diferencias en el espectro farmaco-
lógico particular de cada una de ellas sugieren la exis-
tencia de subtipos de receptores BZD con diferente
distribución en el sistema nervioso. Los estudios de fija-
ción con radioligandos pusieron de manifiesto la exis-
tencia de dos subpoblaciones de receptores, denomi-
nados tipos I y II cuando eran definidos por la diferencia
de afinidad del CL218872 (una pirazolo-piridazina con
acción agonista parcial), o BZ1 y BZ2 cuando se definían
con b-carbolina. Cada uno presenta una distribución es-
pecífica: existe gran riqueza de tipo I en la sustancia ne-
gra, capa molecular del cerebelo y lámina IV de la cor-
teza. Los de tipo II se encuentran preferentemente en el
hipocampo, el tubérculo cuadrigémino superior y las lá-
minas I-III de la corteza. Es necesario mencionar que se
han descrito sitios de fijación benzodiazepínicos que
no se corresponden exactamente con los tipos I y II;
asimismo, para explicar las interacciones alostéricas
GABA-benzodiazepina-barbitúrico es necesaria la exis-
tencia de, al menos, tres subtipos de receptores. Además,
existe un subtipo de receptor GABAA no asociado a si-
tios benzodiazepínicos que implica a la subunidad a6.
También se ha identificado un receptor BZD que ini-
cialmente se encontraba fuera del SNC (riñón, corteza
suprarrenal, glándulas salivales, testículos, ovarios, etc.),
por lo que se denominó receptor BZD periférico; poste-
riormente fue localizado también en el cerebro (células
gliales, glándula pineal, bulbo olfatorio, plexos coroideos,
hipófisis, etc.). Este receptor está localizado en la mito-
condria y tiene relación con la conversión de colesterol
en pregnenolona, paso inicial en la vía sintética de los es-
teroides. Su papel es todavía incierto, aunque podría jus-
tificar ciertas acciones hormonales propias de las benzo-
diazepinas.
Se ha intentado, quizá de forma prematura, correla-
cionar las acciones farmacológicas diferenciales de las
benzodiazepinas con el subtipo de receptor activado. Se-
ría, en efecto, muy útil poder disociar la acción ansiolítica
de la acción hipnótica o sedante. Si se establece la multi-
plicidad estructural de todas las subvariantes de las sub-
unidades propias del receptor GABAA y se definen su lo-
calización y su función, es lógico pensar en la posibilidad
de sintetizar la molécula que más selectivamente actúe
sobre una de estas subvariantes, incrementándose así la
especificidad y la utilidad del fármaco.
3.3. Ligando endógeno
Confirmada la existencia de receptores BZD, es lógi-
co (aunque no indispensable) pensar en la existencia de
un ligando endógeno. Entre los posibles candidatos se
ha discutido y desechado la función de diversas sustan-
cias, entre las que cabe destacar las b-carbolinas. Poste-
riormente se ha detectado la existencia en el cerebro de
un neuropéptido denominado péptido inhibidor de la fi-
jación del diazepam, que desplaza de forma competitiva
a las benzodiazepinas de sus sitios de fijación. Su distri-
bución anatómica, determinada por inmunohistoquí-
mica, se superpone a la de los receptores GABAA y se ha
demostrado su coexistencia con la enzima ácido glu-
támico-descarboxilasa. Electrofisiológicamente se com-
porta como un modulador alostérico negativo del com-
plejo receptor GABAA, de forma que dificulta la abertura
del canal del Cl– en respuesta al GABA; a nivel compor-
tamental, esto se traduce en una acción ansiogénica, pro-
convulsivante, es decir, un perfil farmacológico opuesto
al de las benzodiazepinas.
Otro posible ligando endógeno es una proteína deno-
minada GABA-modulina que se encuentra asociada a los
receptores GABA, capaz de modular la actividad de la
proteína receptora.
Se han identificado moléculas de tipo benzodiazepí-
nico en el cerebro de diversas especies, incluyendo la
humana, localizadas preferentemente en vesículas si-
nápticas. Aunque su origen podría ser alimentario, exis-
ten datos que sugieren su posible origen endógeno, como
es su presencia en cultivos celulares de glioma y neuro-
blastoma.
3.4. Agonistas, antagonistas y agonistas inversos
En el intento de descubrir ligandos endógenos del
receptor BZD, aparecieron derivados b-carbolinas que
poseían afinidad específica por el receptor BZD, pero
ejercían efectos opuestos a los de las benzodiazepinas:
ansiedad, miedo, temblor y convulsiones. Lo mismo su-
cedía con el péptido inhibidor de la fijación del diazepam.
Este hecho provocó el desarrollo de un nuevo concepto:
26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 459
el de agonista inverso. Se trata de un ligando que tiene
afinidad por un receptor y de su mutua interacción surge
una acción no bloqueante, sino activamente contraria a
la de los ligandos agonistas. En consecuencia, sobre el re-
ceptor BZD es agonista el fármaco que se une al recep-
tor BZD y favorece la acción del GABA, promoviendo
el espectro clásico de acciones benzodiazepínicas. Es ago-
nista inverso el que, al interactuar con el receptor BZD,
interfiere en la acción del GABA disminuyendo la fre-
cuencia de abertura del canal, provocando así acciones
opuestas a las de las benzodiazepinas clásicas. Es anta-
gonista el que se asocia al sitio de las benzodiazepinas y
bloquea las acciones tanto de agonistas como de agonis-
tas inversos, pero por sí mismo no ejerce efecto alguno.
A ellos debe sumarse el agonista parcial, que puede ac-
tuar tanto en el ámbito de los agonistas como en el de los
agonistas inversos y de los antagonistas. En la tabla 26-1
se exponen los compuestos más representativos de estos
grupos.
3.5. Ocupación de receptores
y actividad farmacológica
Es posible asociar la ocupación creciente de una única
población de receptores BZD con una acción progresiva,
expresada en forma de efectos de intensidad creciente.
La progresión del efecto se inicia con la actividad ansio-
lítica cuando la ocupación de receptores es baja, avanza
hacia la actividad anticonvulsivante y sedante, y culmina
con la actividad miorrelajante cuando la ocupación es má-
xima. El mismo concepto de escala se puedeaplicar a los
efectos del agonista inverso: actividad ansiogénica, pro-
convulsivante y convulsivante plena (fig. 26-4). En con-
secuencia, el perfil farmacológico de un determinado li-
gando de receptores BZD dependerá de: a) su actividad
intrínseca, b) la afinidad por el receptor y c) la disponi-
bilidad del producto que le permita llegar adecuadamente
a sus sitios de acción. De acuerdo con este sencillo mo-
delo, se puede explicar el perfil de efectos farmacológi-
cos de todos los ligandos del receptor BZD, sin necesi-
dad de proponer subtipos de receptores.
De acuerdo con esta teoría, en la serie de los agonis-
tas, un agonista parcial puede mostrar actividad ansiolí-
tica, e incluso antiepiléptica, sin que presente actividad
sedante. Es posible, incluso, que se alivien los problemas
de tolerancia a largo plazo, ya que, si la actividad intrín-
seca es pequeña y, por lo tanto, la activación de receptores
es moderada, puede disminuir el desarrollo de toleran-
cia y dependencia, reduciéndose así el cuadro de absti-
nencia.
En la serie de agonistas inversos, poco se puede espe-
rar de los que presenten una elevada actividad intrín-
seca, ya que presentarán efectos ansiogénicos y procon-
vulsivantes. Pero si la actividad intrínseca es pequeña,
podrían utilizarse por su acción anorexiante, e incluso
cabría ensayar su capacidad para incrementar los meca-
nismos de atención y memoria.
En la serie de los antagonistas, está bien confirmada
su aplicación clínica para suprimir efectos tóxicos origi-
nados por altas dosis de agonistas. Está en estudio su po-
sible valor en situaciones en las que pudiera existir una
hiperactividad gabaérgica, como es el caso de la en-
cefalopatía hepática.
Además, los hallazgos de la biología molecular indi-
cando la posibilidad de que existan sutiles diferencias en-
tre los subtipos de receptores GABA abren la posibili-
dad de que en el futuro se disponga de moléculas capaces
de influir sobre las funciones reguladas por dichos re-
ceptores de forma muy selectiva y diferenciada.
En el momento actual se ha desarrollado un gran nú-
mero de moléculas de estructura química muy variada (no
necesariamente benzodiazepínica), capaces de encajar
en esta naturaleza bidireccional (agonista y agonista in-
verso) de acciones farmacológicas (tabla 26-1).
En la serie de los agonistas parciales cabe destacar el
imidazenilo, molécula de tipo benzodiazepina, que en los
estudios realizados hasta el momento al parecer se com-
porta como el modulador alostérico ideal. Este fármaco
muestra una elevada afinidad por el receptor benzodia-
zepínico, pero su actividad intrínseca es menor que la de
los agonistas puros. Los estudios realizados en animales
demuestran que su acción ansiolítica y antiepiléptica es
similar a la de las benzodiazepinas clásicas, pero prácti-
camente no provoca sedación, ataxia ni relajación mus-
cular. Tampoco potencia la acción depresora del alcohol
y los barbitúricos, ni parece inducir tolerancia. Su capa-
cidad de interferir con los procesos de aprendizaje y me-
moria es mínima en comparación con las benzodiazepi-
nas clásicas. Esta molécula aún no ha sido estudiada en
ACTIVIDAD INTRÍNSECA EFECTOS
Agonismo inverso Agonismo
Miorrelajante
Sedante
Anticonvulsivante
Ansiolítico
Procognitivo
Anorexiante
Ansiogénico
Proconvulsivante
Hipertónico
Convulsivante
Fig. 26-4. Representación esquemática de la relación entre los
efectos clínicos provocados por los ligandos del receptor ben-
zodiazepínico y el grado de activación de dicho receptor.
460 Farmacología humana
seres humanos. El bretazenilo es otro agonista parcial
que en estudios realizados en seres humanos provoca se-
dación, probablemente debido a su rápida conversión en
un metabolito con elevada actividad intrínseca. Otras
moléculas que están siendo estudiadas son: dipavlón,
Ro198022 y CGS20625.
4. Características farmacocinéticas
Todas las benzodiazepinas se absorben bien por vía
oral, aunque unas lo hacen más rápidamente que otras
dependiendo del grado de liposolubilidad. El equilibrio
entre el plasma y el cerebro se alcanza rápidamente ya
que todas son suficientemente liposolubles y atraviesan
bien la barrera hematoencefálica, por lo que en dosis
única, el comienzo del efecto y el tmáx dependen funda-
mentalmente de la velocidad de absorción. El cloraze-
pato es un profármaco que se transforma en N-desme-
tildiazepam (nordiazepam) en el tracto gastrointestinal.
Por vía intramuscular, la mayoría de las benzodiazepinas,
Tabla 26-1. Familias de ligandos de receptores benzodiaz
Agonista
Parcial Parc
Ligando de receptor BZD Fuerte moderado déb
Benzodiazepinas e Ro190528 Imidazenilo Flumaz
imidazobenzepinas Bretazenilo
b-Carbolinas Abecarnil ZK91296
Pirazoloquinolinas CGS20625 CGS98
CGS98
Hidroxiquinolinas RU42382 RU39419 RU404
RU43028
Imidazoquinolinas e RU31719 RU32514 RU330
imidazopirimidinas Alpidem Divaplón
Varios CL218872 Y23684
Ro198022
* Modificada de Gardner, 1989.
Concentración
Comienzo
del efecto
B (función
de Vd)
Umbral para el efecto a
Área de
cambio a/b
Fase b
Umbral para
el efecto b
Tiempo
tmáx
Fase a
Fig. 26-5. Curso temporal de una benzodiazepina adminis-
trada por vía oral, que sigue un modelo bicompartimental.
Obsérvese la posible diferenciación en la concentración plas-
mática necesaria para producir dos efectos distintos (a) y (b),
y la duración de cada uno de ellos.
5
y particularmente el clordiazepóxido y el diazepam, pre-
sentan una absorción errática y lenta, probablemente por
concentrarse en el tejido adiposo; las que mejor se ab-
sorben son el lorazepam y el midazolam.
Se unen en elevada proporción al sitio II de la albú-
mina humana, siendo la fracción libre independiente de
la concentración plasmática total. La unión a proteínas
no tiene influencia directa sobre la actividad clínica, ex-
cepto en la insuficiencia renal y en quemados. Aunque
pueden ser desplazadas por otros ácidos carboxílicos, esta
interacción tampoco suele tener especial relevancia.
Las benzodiazepinas sufren un proceso de distribución
desde el compartimiento central hacia compartimientos
periféricos (músculo o grasa), siguiendo un modelo bi-
compartimental (fig. 26-5). Aquellas con elevada liposo-
lubilidad, como el midazolam o el diazepam, presentan
una fase inicial de distribución muy rápida y, tras una do-
sis única IV, las concentraciones plasmáticas pueden caer
hasta 10 veces durante los primeros 30 min. No es de ex-
trañar, pues, que en el caso de benzodiazepinas muy li-
posolubles, y en particular por vía IV, la semivida de eli-
minación no se relacione necesariamente con la duración
del efecto tras una dosis única. Se puede dar incluso la
paradoja de que la duración de un determinado efecto
sea menor para una con semivida más larga que otra.
El metabolismo es muy complejo, como se aprecia en
la figura 26-6. Las reacciones metabólicas principales son
inicialmente las de oxidación por oxidasas mixtas micro-
sómicas hepáticas (N-desalquilación e hidroxilación);
unas pocas (nitrazepam, flunitrazepam y clonazepam)
son metabolizadas por un tercer mecanismo, la nitro-
rreducción. Los productos derivados de esta primera
fase metabólica, así como directamente aquellas benzo-
diazepinas que carecen de grupos alquilo y que ya están
hidroxiladas, sufren conjugación con el ácido glucurónico
o con sulfato. Las vías oxidativas provocan cambios mo-
leculares relativamente pequeños, originando metabo-
litos intermedios activos, de los que cabe destacar el N-
desmetildiazepam o nordiazepam por tres razones: la
epínicos y perfil de sus respectivas actividades intrínsecas*
Agonista inverso
ial Parcial Parcial
il Antagonista débil moderado Fuerte
enilo Ro153505 Ro154513 Ro194603
ZK93426 BCE, BCM FG7142 DMCM
96 CGS8216 S135
95
10
94 RU33697 RU3400
SR95915
26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 461
frecuencia con que aparece como metabolito de otras
benzodiazepinas a concentraciones elevadas, su larga se-
mivida (36-96 horas) y su elevada afinidad yactividad bio-
lógica. Por el contrario, los derivados conjugados son
inactivos y se excretan por orina como tales.
La oxidación es una vía denominada «susceptible» ya
que puede ser alterada por factores como la edad, la en-
fermedad hepática o los inhibidores metabólicos (cime-
tidina, estrógenos, disulfiram, omeprazol, etc.), entre
otros. Por el contrario, estos factores ejercen efectos mí-
nimos sobre la conjugación. En estas situaciones es pre-
ferible utilizar las benzodiazepinas que se metabolizan
CLORDIAZEPÓXIDO
Desmetil-
clordiazepóxido
KETAZOLAM MEDAZEPAM
N-desmetil-
ketazolam
Derivado
2-OH
2–OH-
medazepam
DIAZEPAM
TEMAZEPAM
CONJUGACIÓN CON E
CONJUGACIÓN CON E
CONJUGACIÓN CON E
CONJUGACIÓN CON E
CLOBAZAM FLURAZEPAM
N-desmetil-
clobazam
4-OH-
clobazam
N-OH-etil-
flurazepam
2-Amin
benz
2-Ami
5-nitrob
N-desalquil-
flurazepam
4-OH-
N-desmetil-
clobazam
ALPRAZOLAM BROMAZEPAM
a-OH-
alprazolam
3-OH-
bromazepam
LORAZEPAM OX
Fig. 26-6. Vías metabólicas de l
directamente mediante conjugación (lorazepam, oxaze-
pam y temazepam). La enfermedad renal es irrelevante
en lo que a la disponibilidad de las benzodiazepinas se
refiere.
De acuerdo con todo ello, se ha establecido una divi-
sión clásica entre benzodiazepinas de acción corta, in-
termedia y prolongada (tabla 26-2). En principio, esta cla-
sificación se ha establecido según el valor de la semivida
de eliminación y la de los metabolitos activos. Sin em-
bargo, no debe ser éste el único criterio que debe tenerse
en cuenta, ya que la duración de un efecto determinado
depende del tiempo durante el cual la concentración del
DEMOXEPAM
N-desmetil-
medazepam
NORDIAZEPAM
OXAZEPAM
CLORAZEPATO
PRAZEPAM
3-OH-
prazepam
L ÁCIDO GLUCURÓNICO
L ÁCIDO GLUCURÓNICO
L ÁCIDO GLUCURÓNICO
L ÁCIDO GLUCURÓNICO
NITRAZEPAM CLONAZEPAM
o,5-nitro-
ofenona
Análogo
7-amino
7-Amino-
clonazepam
7-Acetoamino-
clonazepam
Derivado
3-OH
Análogo
7-acetamido
no,3-OH-
enzofenona
MIDAZOLAM TRIAZOLAM
a-OH-
midazolam
3-a-OH-
triazolam
TEMAZEPAMAZEPAM
as principales benzodiazepinas.
462 Farmacología humana
fármaco está por encima de un valor umbral, y éste se
halla fuertemente condicionado por el fenómeno de re-
distribución (fig. 26-5).
La clasificación propuesta sirve más para diferenciar
los efectos agudos inducidos por una dosis única por vía
Tabla 26-2. Características farma
tmáx t1/2b
(h) (h)
De acción corta
Brotizolam 1 5
Midazolam 0,3 1,3-3,1
Triazolam 1,2 2,2
De acción intermedia
Alprazolam 6-20
Bromazepam 1 10-20
Flunitrazepam 1 15-30
Ketazolam 6-25
Lorazepam 1-2 9-22
Lormetazepam 1-2 8-10
Nitrazepam 1 18-31
Oxazepam 2-4 4-13
Temazepam 0,8-2,5 8-12
De acción larga
Clobazam 1-4 9-30
Clorazepatoa 0,9 24-60
Clordiazepóxido 1-4 6-28
14-95
Diazepam 20-100b
Flurazepam 1
Medazepam 1-2 1-2c
Nordiazepam 40-100
a Como N-desmetildiazepam.
b Su metabolito N-desalquilflurazepam tiene t1/2b de 51-100 horas.
c Sus numerosos metabolitos activos tienen semivida larga.
C
o
nc
en
tr
ac
ió
n 
p
la
sm
át
ic
a 
( 
g
/m
l)
m
4
3
2
1
1 2 3
Tiempo (días)
8 h 8 h 8 h
CME
Fig. 26-7. Perfil teórico de la concentración plasmática de dos
benzodiazepinas con semividas de eliminación diferentes; línea
continua: 6 horas; línea discontinua: 24 horas; CME: concen-
tración mínima eficaz. Si se trata de un efecto hipnótico, éste no
debe durar más de 8 horas.
oral y a tiempo fijo, como sucede con la actividad hip-
nótica (v. cap. 27), que para valorar una acción crónica
como es la ansiolítica.
En tratamientos continuados, la semivida condiciona
el ritmo de administración y el tiempo que debe trans-
currir hasta que se obtienen los niveles estables. En el
caso de benzodiazepinas con semivida prolongada,
como el diazepam, la actividad ansiolítica será creciente
hasta que se alcance el nivel máximo estable tras varios
días de administración (fig. 26-7). Existe el peligro de
acumulación y si el aumento de niveles es excesivo, apa-
recerán otros fenómenos como sedación, miorrelajación
y sueño.
5. Reacciones adversas e interacciones
Las más frecuentes se deben al desajuste de la dosis en
relación con el efecto que se desea conseguir. Aparecen
sedación, somnolencia, ataxia, disartria, incoordinación
motora e incapacidad de coordinar movimientos finos o
de responder verbal o motóricamente a estímulos que re-
quieren una respuesta rápida; alteran la capacidad para
conducir vehículos. Pueden producir amnesia anteró-
grada, es decir, limitada a hechos que suceden después de
la inyección. Más que a alteraciones en la percepción, se
debe a alteraciones en los procesos de consolidación y al-
cocinéticas de las benzodiazepinas
Vd Unión a Liposolubilidad
(l/kg) proteínas (%) relativa
0,67
50,2 96 1,54
77 0,64
70 0,54
70 0,24
78 0,31
96 —
0,7-1 85 0,48
0,22
1,5-2,7 86 0,29
0,6 90 0,45
97 0,54
87-90 0,40
82 —
0,2-0,6 94-97 —
0,9-2 96-98 1,00
3-4 —
98-99 —
0,9-1,2 97,6 0,79
26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 463
macenamiento. Las benzodiazepinas más potentes, como
el lorazepam, tienen un potencial más elevado de produ-
cir amnesia.
En ocasiones pueden producir conducta agresiva u
hostil, por desinhibición, o un estado inicial de nervio-
sismo antes que se establezca el efecto ansiolítico o se-
dante. Con preparados de acción corta pueden aparecer
a veces fenómenos ansiosos de rebote al cesar el efecto
del fármaco; en estos casos se emplearán productos de
acción larga.
Por vía IV rápida pueden desencadenar hipotensión y
depresión respiratoria, pero su capacidad letal es muy pe-
queña. El peligro aumenta si se asocian a otros depre-
sores del SNC: alcohol, anestésicos u opiáceos.
En caso de intoxicación aguda está indicada la admi-
nistración de un antagonista, como el flumazenilo a la do-
sis de 0,2-4 mg.
No está suficientemente aclarado si el diazepam pre-
senta cierta acción teratógena en forma de labio leporino,
pero es prudente evitar su administración en el primer
trimestre del embarazo. En raros casos pueden producir
reacciones dérmicas, hematológicas y hepáticas.
Las interacciones de carácter farmacodinámico son
frecuentes cuando se asocia benzodiazepinas a otros psi-
cofármacos y son objeto de abuso. Los fenómenos de
desinhibición con sensación de euforia, así como los de
depresión pueden ser potenciados por el alcohol, los
barbitúricos, los opioides, los antihistamínicos sedantes,
etc.
Desde un punto de vista farmacocinético, la cimeti-
dina, el disulfiram y el alcohol inhiben el metabolismo
oxidativo, pero no el de conjugación. La fenitoína y el fe-
nobarbital inducen el metabolismo del diazepam. En ge-
neral no se han demostrado fenómenos de autoinducción.
6. Tolerancia y dependencia
Se produce tolerancia a los efectos sedantes y anti-
convulsivantes, lo que se aprecia mejor cuando se dan do-
sis altas durante un tiempo prolongado. La tolerancia es
cruzada con la del alcohol y otros sedantes. Pueden pro-
vocar también dependencia psicológica y física, incluso a
dosis bajas, con un síndrome de abstinencia que se ins-
taura lentamente tras la supresión del fármaco. La sinto-
matología del cuadro es tal que en muchos casos resulta
difícil diferenciar si se trata de una recaída del cuadro an-
sioso original o de la reacción por retirada. El cuadro es
tanto más intenso cuanto mayores hayan sido las dosis
utilizadas y más prolongado el tratamiento. Aproxima-
damente, el 35 % de los pacientes tratados con benzo-
diazepinas durante más de cuatro semanas desarrollan
dependencia física. Las benzodiazepinas que presentan
mayor potencial de dependencia (en términos de seve-
ridad y latencia del síndrome de abstinencia) son las de
mayor potencia y menor semivida de eliminación. La
prescripción de dosis bajas y en administración intermi-
tente minimiza considerablemente el problema de la to-
lerancia y la dependencia. En todo caso, es recomenda-
ble no prolongar el tratamiento más allá de 4semanas
para el insomnio, y utilizar la dosis mínima eficaz durante
el menor tiempo posible en el caso de la ansiedad (v.
cap. 27, II, 7.3). Aunque la tolerancia al efecto ansiolítico
se desarrolla más lentamente que para el efecto hipnó-
tico, parece que su eficacia ansiolítica desaparece com-
pletamente tras 4 meses de tratamiento continuado. Es-
tudios clínicos sugieren que el uso prolongado durante
años de benzodiazepinas no sólo no controla sino que in-
cluso puede agravar el estado ansioso.
7. Aplicaciones terapéuticas
de las benzodiazepinas
7.1. Actividad ansiolítica
El consumo de benzodiazepinas como ansiolíticos es
muy elevado. La identificación de términos como «ten-
sión» o «estrés» y su implicación no siempre justificada
en la patogenia o en la expresión de enfermedades orgá-
nicas han estimulado su empleo a menudo excesivo. La
propia estructura sanitaria, que volatiliza la relación mé-
dico-enfermo, incita a sustituir la cálida y pausada apro-
ximación personal por la fría prescripción de una pastilla.
La principal ventaja clínica de las benzodiazepinas
como ansiolíticos es la inmediatez de la respuesta en con-
traposición con el efecto retardado de la buspirona y los
antidepresivos. Prácticamente todas las benzodiazepinas
presentan la misma eficacia, pero el modo de utilizarlas
varía en función de la duración del efecto y de la relación
o posibilidad de separación del efecto sedante. Por eso es
preciso ajustar el tipo de benzodiazepina y su dosis a la
forma clínica y la gravedad del cuadro ansioso. En la an-
siedad moderada, esporádica o reactiva no son más úti-
les que el placebo; en cambio, son eficaces en los casos en
que la ansiedad se manifiesta como una preocupación
permanente sin causa clara, con síntomas psicológicos o
somáticos más intensos, o cuando la aprensión, la agita-
ción o el insomnio alteran la vida del individuo. Los es-
tados de pánico pueden ceder con ansiolíticos, particu-
larmente alprazolam, aunque el tratamiento de elección
lo constituyen los antidepresivos. Se afirma que el alpra-
zolam tiene propiedades ansiolíticas y antidepresivas. Las
fobias específicas no responden al tratamiento farmaco-
lógico. La fobia social generalizada puede responder a
benzodiazepinas como clonazepam o alprazolam.
En cuanto al tipo de benzodiazepinas, con las de ac-
ción corta o media hay menos peligro de sedación (si la
dosis no es elevada) y de acumulación, pero hay que ad-
ministrarla 2 o 3 veces al día si se quiere mantener per-
manente el efecto ansiolítico. Con las de acción prolon-
gada basta una sola dosis al día, pero se tardará de 6 a
10 días en alcanzar el nivel estable (fig. 26-7). En el an-
ciano, la enfermedad hepática o en pacientes tratados con
fármacos que reducen el metabolismo oxidativo están in-
dicadas las benzodiazepinas de eliminación rápida.
464 Farmacología humana
7.2. Actividad hipnótica
Se desarrolla en el capítulo siguiente.
7.3. Actividad anticonvulsivante
El fármaco más utilizado es el diazepam, probable-
mente porque, dada su liposolubilidad, alcanza con gran
rapidez las altas concentraciones cerebrales requeridas,
pero, por la misma razón, las concentraciones suelen
descender con relativa rapidez, siendo necesario repetir
las dosis aun habiendo alcanzado concentraciones plas-
máticas muy por encima de las hipnóticas. Su dosificación
(en cantidad y ritmo) depende de la gravedad y del tipo
de convulsiones. En el tétanos se empieza con 0,1-
0,3 mg/kg IV, a razón de 2,5 mg/min, hasta una dosis to-
tal diaria que oscila en el adulto de 0,7 a 7 mg/kg/día, y
en el niño de 4 a 10 mg/kg/día. Puede ser necesario recu-
rrir además a fármacos curarizantes. Dada la lógica acu-
mulación del diazepam y sus metabolitos, suspendida la
medicación persistirá la sobresedación durante varias se-
manas.
En el status epilepticus, la dosis de diazepam es de
10 mg IV en el adulto, administrados a lo largo de 5 min;
en niños de más de 5 años, 1 mg IV cada 2-5 min hasta un
máximo de 10 mg; en menores de 5 años, la mitad de la
dosis anterior. El clonazepam (v. cap. 29) es también útil
en dosis de 1-4 mg.
En la preeclampsia, se emplea diazepam, 2,5-5 mg,
4 veces al día para mantener suficiente sedación. En
la eclampsia, se administran 5 mg IV, que se pueden
repetir 2 veces hasta conseguir una buena acción hip-
nótica.
7.4. Distonías y discinesias
Se emplean tanto en las idiopáticas como en las pro-
vocadas por fármacos (p. ej., neurolépticos) (v. cap. 31).
7.5. Espasmos musculares
Si son secundarios a esguinces, traumatismos o infla-
maciones, suele bastar un analgésico antiinflamatorio y
calor local. En la espasticidad de origen neurológico, la
eficacia es limitada (v. cap. 30).
7.6. Medicación preanestésica e inducción
Véase capítulo 28.
7. 7. Alcoholismo agudo
Se emplean para tratar los síntomas agudos de absti-
nencia, como la excitación excesiva o las convulsiones. El
fármaco más usado es el diazepam, a la dosis inicial de
10 mg IV, seguida de 5 mg cada 5 min hasta que el pa-
ciente se calme; posteriormente hay que mantener la vía
oral. Se puede usar también el clormetiazol.
7.8. Terapéutica coadyuvante
Con frecuencia se considera que el cuadro de ansie-
dad, manifiesto o larvado, es causa de alteraciones físi-
cas (cardiovasculares, digestivas, endocrinológicas y gi-
necológicas), y viceversa. En cualquier caso, hay una
marcada tendencia a recurrir a las benzodiazepinas, y de
hecho su prescripción es mucho más abundante en la con-
sulta del médico general que en la del psiquiatra. La adi-
ción sistemática de ansiolíticos en el tratamiento de la hi-
pertensión, la úlcera gástrica y la cardiopatía isquémica
no está justificada y mucho menos la asociación del psi-
cofármaco en un mismo preparado con el antiácido, an-
tianginoso o antihipertensor.
8. Antagonistas de las benzodiazepinas
El flumazenilo (Ro151788) es el primer antagonista
benzodiazepínico introducido en el arsenal terapéutico.
Se trata de un agonista parcial con una mínima actividad
intrínseca, de forma que a dosis muy elevadas se pone de
manifiesto cierta acción anticonvulsivante, mientras que
en otros estudios muestra una pequeña acción de tipo
agonista inverso.
Su absorción por vía oral es buena, pero está sometido
a un importante primer paso hepático, por lo que su bio-
disponibilidad por esta vía es inferior al 15 %. Por vía IV
alcanza el cerebro rápidamente (tmáx: 5-10 min). Se me-
taboliza en su totalidad, siendo su semivida de eli-
minación menor de 1 hora, por lo que la duración del
efecto antagonista no llega a 4 horas.
Su principal utilidad terapéutica radica en la práctica
anestésica, para revertir la sedación provocada por ben-
zodiazepinas. Asimismo puede ser de utilidad para el
diagnóstico diferencial de la intoxicación benzodiazepí-
nica y para su tratamiento. La dosis habitual es de 0,3 a
2 mg IV. Dado que la eliminación del flumazenilo es más
rápida que la de las benzodiazepinas, puede producirse
la recurrencia del efecto depresor de éstas.
Recientemente, varios estudios han demostrado la efi-
cacia del flumazenilo para mejorar la sintomatología
propia de la encefalopatía hepática tanto en el animal de
experimentación como en pacientes con insuficiencia he-
pática crónica o fallo hepático fulminante. Se supone que
en estas situaciones existe un tono incrementado de un
ligando endógeno con características agonistas sobre el
receptor BZD, responsable de la depresión neuronal ge-
neralizada; el flumazenilo desplazaría del receptor a di-
cho ligando originando una desinhibición de la actividad
neuronal y una mejoría del cuadro clínico. Una respuesta
positiva al flumazenilo podría indicar la reversibilidad de
la encefalopatía y sentar la indicación de una terapéutica
más agresiva del fallo hepático subyacente. Asimismo,
por vía oral podría mejorar la función cerebral en la en-
cefalopatía portosistémica crónica.
26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 465
III. OTROS ANSIOLÍTICOS
1. Azaspirodecanodionas
Representan un nuevo grupo de ansiolíticos cuyo prin-
cipal representantees la buspirona (fig. 26-2), junto con
la gepirona y la ipsapirona.
1.1. Mecanismo de acción
y acciones farmacológicas
Su perfil farmacológico es distinto al de las benzodia-
zepinas, pues su mecanismo de acción no está vincula-
do al receptor GABA y carecen de acciones hipnótica,
anticonvulsivante y miorrelajante. Más que sedación pro-
ducen insomnio. No alteran la memoria, ni provocan tras-
tornos cognitivos o psicomotores. No interactúan con el
alcohol ni otros depresores del SNC. No se ha descrito el
desarrollo de dependencia física y abstinencia; además,
pueden producir disforia, por lo que son fármacos que no
incitan al abuso. Su eficacia ansiolítica es similar a la de
las benzodiazepinas, pero su principal inconveniente es
la lentitud con que comienza su actividad terapéutica,
tardando hasta 2 semanas en instaurarse la acción ansio-
lítica. Los pacientes tratados previamente con benzo-
diazepinas no se sienten igualmente aliviados por la
buspirona. Este fenómeno podría tener relación con
la existencia en estos pacientes de sintomatología de abs-
tinencia a las benzodiazepinas. La buspirona no presenta
tolerancia cruzada con las benzodiazepinas, por lo que
carece de utilidad para prevenir o tratar dichos síntomas.
Aunque el mecanismo de la acción ansiolítica de estos
fármacos no está aclarado, la hipótesis más extendida su-
giere que la buspirona y análogos deben su actividad far-
macológica a su capacidad para interactuar específica-
mente con un subtipo de receptores serotonérgicos, los
5-HT1A. En estudios de fijación desplazan a concentra-
ciones en el rango nanomolar, tanto a la serotonina como
al derivado tetralínico 8-OH-DPAT, ligando selectivo del
subtipo de receptor 5-HT1A. Asimismo, los estudios au-
torradiográficos demuestran una estrecha correlación
anatómica entre la localización de los sitios a los que se
fijan estas moléculas y la de los receptores 5-HT1A. Estas
estructuras incluyen hipocampo, septo lateral, corteza
entorrinal y frontal, núcleo interpeduncular y núcleos
del rafe, lo que pone de manifiesto una fuerte interacción
de la buspirona con el sistema límbico.
Funcionalmente, la buspirona y sus derivados se com-
portan como agonistas parciales del receptor 5-HT1A,
pero su efecto final sobre la transmisión serotonérgica no
está aclarado por completo. La interacción con recepto-
res presinápticos disminuiría la actividad de las neuronas
serotonérgicas, pero estos fármacos también son capaces
de actuar sobre receptores postsinápticos, bien como ago-
nistas, bien como antagonistas. El balance global entre
los efectos facilitadores e inhibidores sobre la transmi-
sión 5-HT podría variar en las diferentes áreas cerebra-
les. En lo que a las estructuras relacionadas con la ansie-
dad se refiere, se ha demostrado que la buspirona, por
una acción presináptica, disminuye la actividad de las
neuronas serotonérgicas del rafe y, por lo tanto, su in-
fluencia sobre el sistema septo-hipocámpico y amígdala.
Asimismo, debido a su interacción con receptores post-
sinápticos, inhibe directamente la actividad de la forma-
ción hipocámpica. Sin embargo, de forma similar a lo que
sucede con los antidepresivos, el efecto ansiolítico de los
agonistas parciales 5-HT1A se desarrolla gradualmente a
lo largo de semanas. Esto sugiere que se requiere una mo-
dulación crónica de los receptores 5-HT para que se ma-
nifieste la actividad terapéutica. Se propone que el anta-
gonismo sostenido de la acción de la serotonina permitiría
el incremento hasta valores normales del número de re-
ceptores 5HT1A somatodendríticos presinápticos y, por
lo tanto, se recuperarían los niveles normales de seroto-
nina.
1.2. Características farmacocinéticas
La buspirona se absorbe con rapidez en el aparato di-
gestivo (tmáx: 30-60 min), con un importante primer paso
hepático que reduce considerablemente su biodispo-
nibilidad. Se une a proteínas en el 95 %. Se metaboliza
casi por completo en el hígado mediante reacciones de
oxidación (N-desalquilación, hidroxilación) y conjuga-
ción, originándose un metabolito activo, la N-desmetil-
buspirona. Tiene una semivida de 3-4 horas. La farma-
cocinética de la buspirona no parece sufrir alteraciones
en la población geriátrica. Las dosis habituales son de
20-30 mg/día, con una dosis máxima de 60 mg/día. El co-
mienzo de la ansiólisis tarda en aparecer 1-2 semanas y
el máximo beneficio terapéutico no se alcanza hasta las
4-6 semanas de tratamiento.
1.3. Reacciones adversas
La principal ventaja de estos fármacos respecto a las
benzodiazepinas es la menor incidencia de efectos se-
cundarios. Pueden producir cierta sensación de mareo,
vértigo, cefalea, sudor, inquietud, nerviosismo, pareste-
sias y náuseas, que tienden a remitir al continuar el tra-
tamiento. Por encima de 20 mg aumenta la probabilidad
de que aparezcan síntomas disfóricos que pueden llevar
al abandono del tratamiento; se ha descrito incluso la apa-
rición de pensamientos suicidas. Pueden aparecer reac-
ciones hipertensivas cuando se asocia buspirona con los
inhibidores de la MAO. La buspirona incrementa los ni-
veles plasmáticos de haloperidol, por lo que se desacon-
seja su asociación. No potencia la acción depresora del
alcohol.
1.4. Aplicaciones terapéuticas
Su principal indicación terapéutica en este momento
es el trastorno de ansiedad generalizado. También se ha
466 Farmacología humana
confirmado su actividad antidepresiva independiente de
su acción ansiolítica, a la dosis de 15-90 mg/día. No se ha
podido confirmar su eficacia en los trastornos de pánico.
Está en estudio su utilidad en las alteraciones del control
de impulsos (agresión, suicidio, etc.), en el abuso, la de-
pendencia y la abstinencia alcohólicas, en trastornos de
la conducta alimentaria, en trastornos obsesivo-compul-
sivos, en el tratamiento de la migraña y en trastornos del
movimiento secundarios a la administración de agonistas
dopaminérgicos (discinesia y acatisia).
2. Ansiolíticos bloqueantes
del sistema autónomo
Son fármacos de muy diversa naturaleza química y far-
macológica, cuyo nexo es ejercer en ocasiones una acción
ansiolítica y sedante, y bloquear las manifestaciones de
algún componente del sistema nervioso vegetativo.
a) Los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la
recaptación de 5-HT y los inhibidores de la MAO mues-
tran eficacia ansiolítica en trastornos ansiosos cuyo sín-
toma principal consiste en ataques de pánico (v. cap. 32).
La imipramina es el tratamiento de primera elección en
los ataques de pánico, reduciendo su frecuencia y seve-
ridad. En ocasiones se requieren dosis muy pequeñas
(10 mg/día), aunque lo habitual es que sean necesarias
dosis en el rango de 150 mg/día. La eficacia terapéutica
tarda semanas en ponerse de manifiesto e, incluso, se ha
descrito que, al comienzo del tratamiento, la imipramina
puede incrementar la ansiedad o desencadenar por sí
misma ataques de pánico. Cuanto mayor es la dosis ini-
cial, más grave es este problema. Conviene, pues, co-
menzar el tratamiento con la dosis más baja posible e in-
crementarla en pequeñas cantidades paulatinamente.
Otra posible alternativa para minimizar este problema es
la asociación inicial de la imipramina con alprazolam u
otra benzodiazepina. Se propone que la administración
aguda de imipramina produce un incremento en la dis-
ponibilidad sináptica de noradrenalina, debido al blo-
queo en su recaptación, exacerbando el cuadro ansioso.
Tras un tratamiento crónico prolongado, se estabilizaría
la actividad noradrenérgica y mejoraría la sintomato-
logía.
Hay estudios que demuestran la eficacia de la imipra-
mina en los trastornos fóbicos, aunque se requieren ni-
veles plasmáticos superiores que para la acción antipá-
nico, la dosis máxima recomendada es 250 mg/día.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de sero-
tonina (fluoxetina, paroxetina, sertralina y fluroxatina)
debido a su más reciente introducción están peor estu-
diados que las benzodiazepinas o los antidepresivos tri-
cíclicos. Sin embargo, cada vez es mayor el número de es-tudios que demuestran su eficacia en los trastornos por
ansiedad y cada vez son más utilizados para el tratamiento
de los trastornos de pánico y trastornos obsesivo-com-
pulsivos. Su principal problema es que al comienzo del
tratamiento pueden agravar el cuadro ansioso e incluso
provocar ataques de pánico. La asociación inicial de una
benzodiazepina reduce el efecto ansiogénico. La dosis
eficaz de fluoxetina es 2,5-20 mg/día en los trastornos de
pánico y 20-80 mg/día en los trastornos obsesivo-com-
pulsivos. La máxima respuesta farmacológica requiere un
mínimo de 3-8 semanas de tratamiento. Pasado este pe-
ríodo sin obtener respuesta con la máxima dosis reco-
mendada se considera resistencia al tratamiento.
Algunos inhibidores de la MAO son tan eficaces como
la imipramina en el tratamiento de los trastornos de pá-
nico y tienen menos propiedades ansiogénicas. En la prác-
tica, debido a las restricciones alimentarias que implica
el tratamiento con inhibidores de la MAO, la imipramina
continúa siendo el fármaco de elección en los trastornos
de pánico.
b) Los antihistamínicos como la hidroxicina poseen
cierta acción ansiolítica, aunque a dosis tan elevadas que
producen intensa sedación. Su utilidad está limitada a
los pacientes con personalidad proclive a la adicción,
alcohólicos o enfermos que no responden a otros trata-
mientos.
c) Los neurolépticos en dosis diarias bajas tienen
propiedades ansiolíticas; sin embargo, dados sus impor-
tantes efectos secundarios, incluida la discinesia tardía,
debe restringirse su uso a los individuos que no respon-
den a otra medicación, a los pacientes cuya ansiedad
forma parte de un cuadro esquizofrénico y a ancianos que
padecen primariamente de agitación.
d) Los bloqueantes b-adrenérgicos son útiles para
controlar las manifestaciones somáticas de carácter adre-
nérgico (palpitaciones, sudoración, temblor, etc.) propias
de la ansiedad. Su acción se limita a suprimir las mani-
festaciones somáticas sin interferir en los mecanismos ce-
rebrales de la ansiedad; de hecho, los resultados son más
evidentes para el médico que para el propio enfermo.
Cuando los signos clínicos de la ansiedad tienen un ca-
rácter vegetativo pronunciado, puede asociarse un b-blo-
queante a las benzodiazepinas, por ejemplo, el propra-
nolol a dosis pequeñas (20-40 mg/día), si bien a veces es
necesario llegar a los 200 mg/día.
BIBLIOGRAFÍA
Anónimo. Azapirones have potential in a wide variety of CNS disor-
ders. Drugs Therapy Perspectives 1995; 5: 5-7.
Ashton H. Guidelines for the rationale use of benzodiazepines. Drugs
1994; 48: 25-40.
Bertilson L, Baillie TA, Riviriego J. Factors influencing the metabolism
of diazepam. Pharmacol Ther 1990; 45: 85-91.
Conde V, Martínez Roig M. Algunos aspectos clínicos de las azaspi-
rodecanodionas. Farmacología del SNC 1990; 4: 85-102.
Costa E, Guidotti A. Benzodiazepines on trial: a research strate-
gy for their rehabilitation. Trends Pharmacol Sci 1996; 17: 192-
200.
Chopin P, Briley M. Animal models of anxiety: the effect of compounds
that modify 5-HT neurotransmission. Trends Pharmacol Sci 1987; 8:
383-388.
26. Fármacos ansiolíticos y sedantes 467
Eison AS, Eison MS. Serotonergic mechanism in anxiety. Prog Neu-
ropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994; 18: 47-62.
Flórez J. Benzodiazepinas: presente y futuro. Farmacología del SNC
1990; 4: 103-109.
Gardner CR. Interpretation of the behavioral effects of benzodiazepine
receptor ligands. Drugs of the Future 1989; 14: 51-67.
Glitz DA, Pohl R. 5-HT1A partial agonists. What is their future? Drugs
1991; 41: 11-18.
Greenblatt DJ, Shader RI. Pharmacokinetics of antianxiety agents. En:
Meltzer HY, ed. Psychopharmacology: The Third Generation of Pro-
gress. Nueva York: Raven Press, 1987.
Kuhar MJ. Neuroanatomical substrates of anxiety: a brief survey.
Trends Neurosci 1986; 9: 307-311.
Lüddens H, Wisden W. Function and pharmacology of multiple GA-
BAA receptor subunits. Trends Pharmacol Sci 1991; 12: 49-51.
Mullen KD. Benzodiazepine compounds and hepatic encephalopathy.
N Engl J Med 1991; 325: 509-511.
Nutt DJ. The pharmacology of human anxiety. Pharmacol Ther 1990;
47: 233-266.
Nutt DJ, Glue P. Clinical pharmacology of anxiolytics and antide-
pressants: a psychopharmacological perspective. Pharmacol Ther
1989; 44: 309-334.
Olsen RW, ed. GABA and inhibitory synaptic transmission. Semin Neu-
rosci 1991; 3: 175-258.
Pratt JA. The neuroanatomical basis of anxiety. Pharmacol Ther 1992;
55: 149-181.
Richards G, Schoch P, Haefely W. Benzodiazepine receptors: new vis-
tas. Semin Neurosci 1991; 3: 191-204.
Schweizer E, Rickels K, Uhlenhuth EH. Issues in the long-term treat-
ment of anxiety disorders. En: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psy-
chopharmacology: The Fourth Generation of Progress. Nueva York:
Raven Press, 1995.
Sieghart W. Structure and pharmacology of g-aminobutyric acid A re-
ceptor subtypes. Pharmacol Rev 1995; 47: 182-334.
Smith GB, Olsen RW. Functional domains of GABAA receptors.
Trends Pharmacol Sci 1995; 16: 162-168.
Taylor DP. Buspirone, a new approach to the treatment of anxiety. FA-
SEB J 1988, 2: 2445-2452.
Tyrer P. Dependence as a limiting factor in the clinical use of minor
tranquillizers. Pharmacol Ther 1988; 36: 173-188.
Woods JH, Katz JL, Winger G. Abuse and therapeutic use of benzo-
diazepines and benzodiazepine-like drugs. En: Bloom FE, Kupfr DJ,
eds. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress.
Nueva York: Raven Press, 1995.
	Índ. Capítulos
	Índ. Alfabético
	Fármacos ansiolíticos y sedantes
	I. CONCEPTOS FUNDAMENTALES 
	1. Ansiedad: definición
	2. Mecanismos psicofisiológicos
	3. Ansiolíticos: definición y objetivos
	4. Clasificación de los ansiolíticos
	II. BENZODIAZEPINAS Y DERIVADOS 
	1. Características químicas
	2. Acciones farmacológicas
	2.1. Acción ansiolítica
	2.2. Mecanismos y sitios de la acción ansiolítica
	2.3. Acción miorrelajante
	2.4. Acción anticonvulsivante y antiepiléptica
	2.5. Acción hipnótica
	2.6. Otras acciones
	3. Mecanismo de acción molecular
	3.1. Receptor GABA- benzodiazepínico
	3.2. Subtipos de receptores benzodiazepínicos
	3.3. Ligando endógeno
	3.4. Agonistas, antagonistas y agonistas inversos
	3.5. Ocupación de receptores y actividad farmacoló
	4. Características farmacocinéticas
	5. Reacciones adversas e interacciones
	6. Tolerancia y dependencia
	7. Aplicaciones terapéuticas de las benzodiazepinas
	7.1. Actividad ansiolítica
	7.2. Actividad hipnótica
	7.3. Actividad anticonvulsivante
	7.4. Distonías y discinesias
	7.5. Espasmos musculares
	7.6. Medicación preanestésica e inducción
	7. 7. Alcoholismo agudo
	7.8. Terapéutica coadyuvante
	8. Antagonistas de las benzodiazepinas
	OTROS ANSIOLÍTICOS 
	1. Azaspirodecanodionas
	1.1. Mecanismo de acción y acciones farmacológicas
	1.2. Características farmacocinéticas
	1.3. Reacciones adversas
	1.4. Aplicaciones terapéuticas
	2. Ansiolíticos bloqueantes del sistema autónomo