05490564

Vista previa del material en texto

I. CONSIDERACIONES GENERALES
1. Definiciones y planteamiento general
La depresión es una enfermedad mental cuya preva-
lencia se estima entre el 3 y el 5 % y cuya morbilidad a lo
largo de la vida puede llegar a ser del 10 %. En la depre-
sión predominan una serie de síntomas, como pérdida de
interés por las actividades usuales, fatiga, sentimientos de
inutilidad, falta de concentración, deseos de muerte, pér-
dida de apetito o de peso, insomnio, agitación o retraso
psicomotor, etc., acompañados de somatizaciones más o
menos pronunciadas. Toda o parte de esta sintomatolo-
gía depresiva forma parte, evidentemente, de manera más
o menos intensa, de las fluctuaciones de humor propias de
cualquier individuo. Sin embargo, cuando varios de estos
síntomas se mantienen presentes de forma constante, la
depresión debe ser tratada. El aumento de pacientes con
depresión es continuo de varios años a esta parte, aunque
no parece fácil delimitar con rigor si realmente van au-
mentando estos trastornos o se van diagnosticando cada
vez más. En general, se estima que cerca del 90 % de los
pacientes depresivos jamás son vistos por un médico y por
consiguiente no pueden ser diagnosticados y tratados. Del
restante 10-12 %, la gran mayoría son tratados por un mé-
dico general, representando un porcentaje muy bajo los
que alguna vez en su vida acuden al psiquiatra.
Los trastornos depresivos son muy heterogéneos y su
clasificación no es fácil. Se continúan utilizando las divi-
siones dicotómicas de depresión reactiva o endógena se-
gún se puedan identificar o no, respectivamente, las cau-
sas que han desencadenado la depresión. La división entre
depresión neurótica o psicótica hace referencia, en el se-
gundo caso, más que a la aparición de delirios o alucina-
ciones, al grado de gravedad e incapacitación que produce
un cuadro depresivo concreto. La alternativa primaria/se-
cundaria se refiere a la existencia de causas somáticas de-
sencadenantes o no. Se distingue entre depresión unipo-
lar o bipolar según exista sólo un síndrome depresivo o se
alterne éste con fases de exaltación (manía o hipomanía).
La manía representa casi exactamente el extremo opuesto
de la depresión y se caracteriza por actitudes exultantes,
entusiasmo no relacionado con las circunstancias y con-
32
Fármacos antidepresivos y an
J. del Río
fianza excesiva en sí mismo. Para la clasificación de los dis-
tintos síndromes depresivos, se aceptan en la actualidad
en una buena medida las directrices del Manual diagnós-
tico y estadístico de los trastornos mentales (Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-IV) de
la Asociación Psiquiátrica Norteamericana, en el que se
distinguen tres subtipos de depresión: trastorno depresivo
mayor (unipolar o bipolar), trastornos ciclotímicos/dis-
tímicos y trastornos depresivos atípicos (unipolares o
bipolares). Con todo, continúa existiendo bastante con-
fusión terminológica y categorías diagnósticas como «de-
presión neurótica» o «depresión atípica», que son suscep-
tibles de interpretarse de forma muy distinta.
2. Mecanismos patogénicos
2.1. Factores genéticos en la depresión
Se han aplicado las técnicas de la genética molecular
al estudio de las posibles anomalías cromosómicas res-
ponsables de distintos trastornos neurológicos y psiquiá-
tricos. Es sabido que los lugares de restricción dentro de
las cadenas de ADN no ocurren al azar sino que son he-
redados y proporcionan un medio de identificar una mu-
tación ligada a una enfermedad determinada.
El polimorfismo de los fragmentos de restricción
permite disponer de marcadores que son utilizables para
asociar un lugar de la cadena de ADN a un trastorno de-
terminado. Estos estudios han sido aplicados a las en-
fermedades maníaca y depresiva (trastorno bipolar) por
distintos grupos de trabajo.
Un análisis realizado en una familia de la comunidad de los Amish,
grupo de gran homogeneidad genética radicado en Pensilvania, ha mos-
trado que existe una secuencia en el brazo corto del cromosoma 11 que
predispone al trastorno bipolar. La localización en la misma región au-
tosómica del gen para la tirosina-hidroxilasa, la enzima que determina
la velocidad de síntesis de noradrenalina (v. cap. 15, I), ha llevado a re-
lacionar este hallazgo con la hipótesis noradrenérgica de la depresión
(v. más adelante). Sin embargo, este estudio no ha podido ser replicado
en investigaciones realizadas con otras familias norteamericanas o is-
landesas, lo que ha llevado a sugerir la posibilidad de que existan dis-
tintos genes que predisponen a la depresión. Es posible, incluso, que
esta heterogeneidad se dé no sólo entre familias de razas distintas, sino
incluso dentro de la misma comunidad de los Amish. Otros estudios
549
timaníacos
550 Farmacología humana
realizados con familias israelitas y del norte de Europa sugieren que la
alteración genética en el trastorno bipolar está ligada al brazo largo del
cromosoma X, lo que abunda en la posible heterogeneidad genética.
Independientemente de la dificultad que presentan estos análisis en
una enfermedad como la depresión, que no puede diagnosticarse obje-
tivamente, y del posible origen multifactorial de los trastornos depresi-
vos, quizás estos análisis de ligamiento genético sirvan no sólo para con-
firmar la existencia, tanto tiempo perseguida, de factores genéticos en
la depresión, sino que además revelen las alteraciones bioquímicas cru-
ciales en todos o en algunos de los subtipos de esta enfermedad.
2.2. Teorías monoaminérgicas de la depresión
Las hipótesis sobre la etiología de la depresión se han
inspirado en las acciones de los fármacos utilizados en su
tratamiento, que tradicionalmente han estado divididos
en dos grandes categorías: inhibidores de la monoami-
nooxidasa (MAO) y antidepresivos tricíclicos (v. 3), de
los que los primeros representantes fueron, respectiva-
mente, la iproniazida y la imipramina. Los inhibidores de
la MAO inhiben la degradación oxidativa de noradrena-
lina y de serotonina y, por lo tanto, originan un mayor
aporte de estos neurotransmisores a sus correspondien-
tes receptores (v. caps. 15 y 24). Los antidepresivos tricí-
clicos inhiben los procesos de recaptación de estas ami-
nas y determinan igualmente una mayor concentración
de ellas en la sinapsis (v. cap. 15). A la inversa, la reser-
pina, un fármaco que impide el almacenamiento de mo-
noaminas en las vesículas sinápticas, puede provocar un
cuadro depresivo. En función de estos estudios iniciales,
la depresión se interpretó durante varios años como un
estado de hipofuncionalidad de los sistemas centrales de
neurotransmisión por noradrenalina y serotonina.
La importancia relativa de los sistemas noradrenérgicos o seroto-
nérgicos centrales en la etiología de la depresión ha sido objeto de nu-
merosos estudios, tanto experimentales como clínicos. Desde esta úl-
tima perspectiva se ha insistido mucho en la búsqueda de marcadores
en plasma, orina o LCR de pacientes que reflejaran la hipofuncionali-
dad de alguno de estos dos sistemas. En lo que se refiere a la noradre-
nalina y sus metabolitos, sobre todo el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol
(MHPG) (v. fig. 15-4), no hay evidencia clara de aumentos o disminu-
120
100
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 100 120 
Fi
ja
d
o/
lib
re
3H-DHA fijado
Control
ES
IMI
Fig. 32-1. Representación de Scatchard de la disminución en
el número de receptores b-adrenérgicos marcados con 3H-dihi-
droalprenolol en corteza cerebral de rata, tras administración 
crónica de imipramina (IMI) o electroshock (ES).
ciones constantes en enfermos o en controles. En algunos estudios, pero
no en todos, se ha observado también un aumento de adrenocepto-
res a2 presinápticos en la corteza cerebral de pacientes depresivos. La
hipótesis de la implicación de los sistemas serotonérgicos continúa
siendo objeto de atención continua. Se ha medido repetidamente en
distintos cuadros depresivos la concentración de serotonina y de su me-tabolito principal, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), en el LCR,
y quizás uno de los hallazgos más constantes y más abundantemente re-
plicados sea la preponderancia de intentos de suicidio en pacientes de-
presivos con niveles bajos de 5-HIAA.
Sin embargo, no todos los fármacos antidepresivos in-
crementan el tono aminérgico central. Por ejemplo, el
iprindol es un antidepresivo tricíclico con eficacia clínica,
aunque ya en desuso, que no afecta prácticamente los pro-
cesos de recaptación de aminas biógenas. La tianeptina
es otro ejemplo de antidepresivo tricíclico que no sólo no
bloquea la recaptación de serotonina sino que la incre-
menta. Además, es importante tener en cuenta que los
datos experimentales que apoyan la idea de la hipofun-
cionalidad monoaminérgica en la depresión se han obte-
nido a partir de experimentos agudos, cuando es sabido
que deben transcurrir al menos 10-15 días de administra-
ción de un antidepresivo para que se manifieste su efecto
terapéutico. Por ello, la investigación se ha centrado, de
un tiempo a esta parte, en el análisis en animales de los
cambios que ocurren en la bioquímica cerebral tras la ad-
ministración crónica de antidepresivos. 
Se ha encontrado que tras la administración diaria, durante unas
2 semanas, de numerosos antidepresivos, incluyendo fármacos como
el iprindol, hay una disminución en la sensibilidad de la adenililciclasa
sensible a la noradrenalina, que se acompaña de una reducción en la
densidad de b-adrenoceptores corticales (fig. 32-1). Un hecho intere-
sante adicional es que estos cambios se observan también tras otro
tratamiento antidepresivo no farmacológico bien establecido, como
es el electroshock. Estos cambios no son debidos a la mayor concen-
tración sináptica de noradrenalina que pueda producir el tratamiento
antidepresivo puesto que, por ejemplo, no sólo es efectivo el iprindol
sino que se consigue una disminución adicional en el número de
b-adrenoceptores con el agonista b, la isoprenalina. Tampoco influye
la afinidad de los antidepresivos hacia los b-adrenoceptores, que es
prácticamente nula (v. II, 2.5). Estos cambios adaptativos se deben a
alteraciones moleculares a nivel postsináptico cuyos mecanismos no
están totalmente claros. La importancia real de estos cambios no pa-
rece, sin embargo, tan clara hoy en día, al haberse encontrado que va-
rios de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (v.
II, 1.2) no son capaces de reducir la densidad de receptores b-adre-
noceptores.
Además de la disminución en la densidad de receptores b-adrenér-
gicos, el tratamiento antidepresivo crónico en animales produce alte-
raciones en la densidad de varios otros receptores cerebrales, si bien los
resultados obtenidos son en algunos casos contradictorios. Se ha des-
crito frecuentemente una disminución en la densidad de receptores
serotonérgicos del subtipo 5-HT2A. Se ha encontrado también en ge-
neral una disminución de receptores a2-adrenérgicos presinápticos
mientras que la acción sobre los postsinápticos a1 ha sido inconstante.
Los receptores dopaminérgicos no se modifican en estas condiciones,
pero distintos experimentos sugieren que aumenta su sensibilidad frente
a los agonistas. El sistema GABAérgico también ha sido implicado y
se ha descrito un aumento en la densidad de receptores GABAB tras el
tratamiento antidepresivo crónico.
Una atractiva hipótesis reciente trata de explicar la lenta instaura-
ción del efecto antidepresivo en función de cambios adaptativos en los
receptores serotonérgicos 5-HT1A localizados en los núcleos mesence-
32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 551
fálicos del rafe. La administración aguda de un antidepresivo con acción
bloqueante de la recaptación de 5-HT produce un aumento de la con-
centración extracelular de 5-HT en la región de los núcleos del rafe,
donde están localizados los cuerpos de las neuronas serotonérgicas, pero
no en la región de los terminales serotonérgicos de corteza o hipocampo.
La concentración aumentada de 5-HT en los núcleos del rafe estimula
los receptores 5-HT1A y esto se traduce en una inhibición de la activi-
dad de las células serotonérgicas (v. fig. 19-5). La administración repe-
tida de antidepresivos está provocando una desensibilización de los re-
ceptores somatodendríticos 5-HT1A, con lo que se va consiguiendo un
aumento de la concentración extracelular de 5-HT en las áreas de pro-
yección. Según esta hipótesis, en la medida en que se produzca antes
una desensibilización de los receptores somatodendríticos 5-HT1A, se lo-
grará un efecto antidepresivo más rápido. Estudios clínicos iniciales pu-
sieron de manifiesto una respuesta más rápida al tratamiento con fluo-
xetina en pacientes que recibieron además pindolol, un antagonista
b-adrenérgico que es también antagonista de receptores presinápticos
5-HT1A. Otros estudios clínicos posteriores no confirmaron, sin embargo,
estos hallazgos. Es posible que pueda resolverse esta controversia
cuando se disponga de antagonistas 5-HT1A específicos para uso clínico.
La importancia de las interacciones entre los distintos sistemas de
neurotransmisión también ha sido analizada a menudo y se sabe, por
ejemplo, que mediante manipulaciones farmacológicas en las que se
produce una lesión serotonérgica, se previene la subsensibilidad a la
noradrenalina de la adenililciclasa o la disminución de b-adrenocep-
tores provocada por el tratamiento antidepresivo crónico. A partir
de estos datos, se puede razonar que lo que ocurre realmente en la de-
presión es una hiperactividad monoaminérgica que se contrarresta con
el tratamiento antidepresivo. En este sentido revisten interés los estu-
dios post mortem en cerebros de suicidas, demostrativos de una mayor
densidad cortical de adrenoceptores a2 y b, y serotonérgicos 5-HT2A.
La correlación, sin embargo, no es clara cuando se consideran sólo ce-
rebros de suicidas con una historia clínica de depresión bien estable-
cida.
Las proteínas transportadoras de noradrenalina y de serotonina
se han clonado y secuenciado hace algunos años y, como era de es-
perar, existe una buena correlación entre la afinidad de los antide-
presivos hacia estas proteínas y su potencia bloqueante de la recap-
tación de estas aminas. Con anterioridad a la caracterización de la
proteína transportadora de serotonina, la fijación de antidepresivos
marcados isotópicamente, sobre todo 3H-imipramina, a regiones ce-
rebrales y a plaquetas llevó a especular, a principios de la década de
los ochenta, con la posibilidad de que existiera un ligando endógeno
de estos sitios de fijación que regulara el estado de ánimo, de igual
manera que los estudios de fijación de opioides precedieron el des-
cubrimiento de los opioides endógenos. Parece que la 3H-imipramina
se fija en realidad al transportador de serotonina, que hoy día puede
marcarse más adecuadamente con 3H-paroxetina o 3H-citalopram, y
la correlación entre el bloqueo por antidepresivos de la recaptación
de serotonina y su potencia desplazante de la fijación de cualquiera
de estos tres radioligandos a corteza cerebral es satisfactoria en todos
los casos. En relación con estos estudios, parece de interés señalar
que se ha encontrado de manera bastante consistente una disminu-
ción en la densidad de estos sitios de fijación en las plaquetas de pa-
cientes depresivos.
2.3. Otras teorías
Con independencia de la medida en líquidos orgáni-
cos de los metabolitos de las aminas biogénicas, sobre
todo MHPG y 5-HIAA, se ha tratado de encontrar otros
marcadores biológicos de la depresión. El test de supre-
sión de la secreción de cortisol por dexametasona es pro-
bablemente el ensayo biológico que más ampliamente se
ha usado en psiquiatría por su sencillez y bajo costo. Sólo
requiere la inyección nocturna de una pequeña dosis del
glucocorticoide dexametasona y la obtención de mues-
tras de plasma al día siguiente para la determinación de
cortisol, cuya secreción se considera «no suprimida» si la
concentración plasmática excede de un valor previa-
mente establecido,entre 110-165 nM. En los pacientes
con depresión, el porcentaje de «no supresión» es mucho
mayor que en individuos normales o con otras enferme-
dades mentales, como ansiedad, trastornos fóbicos o es-
quizofrenia.
La distinción entre las diversas formas de depresión no resulta ya
tan sencilla. Parece importante, asimismo, el hecho de que la respuesta
al tratamiento antidepresivo tiende a ser más favorable en los pacien-
tes en que el test es positivo, mientras que el pronóstico es malo en los
que continúan dando positivo tras el tratamiento. Es también relevante
señalar que en los pacientes que no responden a la acción supresora de
la dexametasona la inyección de hormona liberadora de corticotropina
(CRH) produce una liberación de cortisol mucho mayor que en los con-
troles, lo que al parecer indica una actividad aumentada del eje hipo-
tálamo-hipófiso-suprarrenal en la depresión. En este sentido, se ha en-
contrado que el tratamiento antidepresivo aumenta la expresión de
receptores para mineralocorticoides y glucocorticoides, lo que deter-
mina que el cortisol pueda producir entonces una retroalimentación ne-
gativa (v. cap. 52). El tiempo necesario para que puedan observarse
cambios en la expresión génica puede ser determinante de la lenta ins-
tauración de la acción antidepresiva. Otros estudios recientes apuntan
igualmente a que el tratamiento antidepresivo crónico puede provocar
modificaciones en distintos factores de transcripción que producirán
cambios a largo plazo en la expresión de distintos genes, entre los que
cabe citar los correspondientes a algunos factores neurotróficos. Parece
de interés citar a este respecto que el factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF, v. cap. 24) ha mostrado actividad antidepresiva en mo-
delos animales. 
En resumen, después de muchos años de utilización en
terapéutica de los fármacos antidepresivos, sigue sin co-
nocerse con exactitud cuál es el mecanismo determinante
de su efecto clínico. También siguen sin conocerse los me-
canismos patogénicos —uno o varios— de los trastornos
depresivos. Ha habido quizás una obsesión excesiva por
asignar una etiología común a todos los subtipos de de-
presión y, por consiguiente, un mecanismo de actuación
común a todos los antidepresivos. Esto no tiene mucha
razón de ser, pues se puede llegar a un mismo resultado
final por medios distintos, como ocurre, por ejemplo, en
el tratamiento de la hipertensión arterial. A estos pro-
blemas se une la carencia de modelos animales de de-
presión con validez suficiente, que permitan la caracteri-
zación inequívoca de la potencialidad antidepresiva de
nuevos compuestos de síntesis. En función de estas con-
sideraciones, los progresos en el tratamiento de la de-
presión son muy lentos y se continúan manejando de
forma cíclica conceptos repetidamente utilizados y desa-
rrollando nuevos fármacos que, si bien en algunos casos
representan la ventaja clara de unos efectos secundarios
menores, no suelen aportar nada radicalmente nuevo al
tratamiento del fondo de la depresión.
3. Clasificación de los fármacos antidepresivos
Para el tratamiento de los distintos subtipos de de-
presión existe una amplia gama de fármacos desarrolla-
552 Farmacología humana
dos a partir de los años cincuenta. En esta década se pu-
so de manifiesto que la iproniazida, fármaco pensado
inicialmente como tuberculostático, inhibía la enzima
MAO y elevaba el estado de ánimo. Poco después se es-
tudia la imipramina, un compuesto tricíclico inspirado
en la estructura de las fenotiazinas y concebido como
neuroléptico, en el que se encontró casualmente una ac-
ción antidepresiva. Estos fármacos fueron los primeros
representantes de los dos grandes grupos de antidepre-
sivos:
a) Antidepresivos tricíclicos, que bloquean en mayor
o menor grado la recaptación de las aminas biógenas nor-
adrenalina y serotonina, de los que el prototipo es la imi-
pramina o la amitriptilina.
b) Inhibidores de la MAO como, por ejemplo, la ipro-
niazida o la fenelzina.
El término antidepresivo tricíclico tuvo un gran éxito a
pesar de que implicaba asociar una estructura química
con unas acciones farmacológicas concretas. Con poste-
rioridad se han ido desarrollando nuevos compuestos en
los que no se mantiene la estructura de tres ciclos con-
densados sino que pueden ser desde monocíclicos hasta
tetracíclicos, pero que bloquean también más o menos se-
lectivamente la recaptación de alguna de las aminas bió-
genas. Otros antidepresivos (iprindol o tianeptina) son
tricíclicos, pero no bloquean la recaptación de aminas.
Para todos estos compuestos se utilizó el término anti-
depresivo atípico, que recibe distintas acepciones, pues
puede referirse simplemente, por ejemplo, a la falta de
acción anticolinérgica, un efecto secundario típico de los
tricíclicos clásicos. Se utiliza también la designación de
antidepresivos de segunda y tercera generación para estos
antidepresivos desarrollados más recientemente; según
esto, los de tercera generación serían los inhibidores se-
lectivos de la recaptación de serotonina. Utilizando esta
terminología, quizá debería hablarse actualmente de an-
tidepresivos de cuarta generación, que serían los denomi-
nados inhibidores selectivos de la recaptación de seroto-
nina y noradrenalina, que en realidad difieren de los
antidepresivos tricíclicos en su escasa o nula afinidad ha-
cia receptores muscarínicos o receptores a1-adrenérgi-
cos, que son determinantes de algunos de los efectos ad-
versos más importantes de los antidepresivos clásicos.
Siendo forzado mantener el grupo terapéutico de los an-
tidepresivos tricíclicos, parece conveniente destacar, en-
tre los fármacos que no inhiben la MAO, otro grupo bas-
tante homogéneo en términos generales, que son los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Puesto que el término antidepresivo atípico se ha utili-
zado de forma ambigua, como se comentó anteriormente,
parece conveniente huir de esta denominación y consi-
derar un tercer grupo en que se reúnen todos los antide-
presivos restantes, señalando sus características diferen-
ciales. No obstante, debe aclararse que en el grupo de los
antidepresivos tricíclicos, que bloquean en mayor o me-
nor grado la recaptación tanto de serotonina como de
noradrenalina, se ha incluido, en función de su similitud
estructural, un fármaco como la tianeptina, cuya eficacia
terapéutica ha sido discutida, que parece que estimula
la recaptación de serotonina.
Además de todos estos fármacos, la terapia electro-
convulsiva (electroshock) continúa teniendo su papel en
el tratamiento de la depresión, en los casos que más ade-
lante se indican.
La manía se trata específicamente con sales de litio y
se utilizan asimismo fármacos neurolépticos y algunos an-
tiepilépticos.
II. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
Y FÁRMACOS RELACIONADOS
Se incluyen en este apartado todos los antidepresivos
que no inhiben la MAO.
1. Características químicas
1.1. Antidepresivos tricíclicos
Las características estructurales comunes a los antide-
presivos tricíclicos clásicos se indican en la figura 32-2,
utilizando la estructura del prototipo: imipramina. En
función de la naturaleza del ciclo central, de siete esla-
bones, se clasifican en:
a) Ciclo sin heteroátomos: amitriptilina, nortripti-
lina, butriptilina, protriptilina (derivados de dibenzo-
ciclohepteno); amineptina, noxiptilina (derivados de
dibenzocicloheptenamina) y melitraceno (ciclo central
hexagonal).
b) Ciclo con un heteroátomo, que preferentemente
es nitrógeno: imipramina, desipramina, clomipramina,
lofepramina, trimipramina, opipramol (derivados de
dibenzoazepina), o también oxígeno: doxepina, o azufre:
dosulepina.
c) Ciclo con más de un heteroátomo: dibenzepina
(una diazepina), amoxapina (una oxazepina) y tianepti-
na (una tiazepina).
En todos estos compuestos, la distancia entre el ciclo
y la amina es usualmente de tres carbonos, aunque pue-
den existir cadenas laterales atípicas (metapramina, ami-
neptina y tianeptina). Las cadenas usuales pueden ser
lineales (imipraminay protriptilina) o ramificadas (tri-
mipramina y butriptilina) y puede existir un doble enlace
(amitriptilina y doxepina). En cuanto a la amina termi-
nal, puede ser terciaria (imipramina y amitriptilina), se-
cundaria (desipramina y nortriptilina) o puede formar
parte de un ciclo (amoxapina y opipramol). La desipra-
mina y la nortriptilina son metabolitos activos de la imi-
pramina y la amitriptilina, respectivamente.
32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 553
1.2. Inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina
Los inhibidores selectivos de la captación de seroto-
nina (denominados en ocasiones antidepresivos de ter-
cera generación), como fluoxetina, fluvoxamina, paro-
xetina, sertralina y citalopram, pueden considerarse un
grupo aparte, también heterogéneo desde el punto de
vista químico (fig. 32-3), pero con efectos terapéuticos
muy próximos a los de los tricíclicos. De hecho, la clo-
mipramina es también un inhibidor relativamente selec-
tivo de la recaptación de serotonina, si bien su metabo-
lito desmetilado es un potente inhibidor de la recaptación
de noradrenalina. Otros inhibidores selectivos de la re-
captación de serotonina, como trazodona y nefazodo-
na (fig. 32-3), muestran algunos efectos farmacológicos
diferenciales, que justifican su inclusión en un grupo
distinto.
1.3. Otros antidepresivos
Se incluyen en este caso una serie de compuestos de
estructura química diversa, que inicialmente fueron en-
globados dentro de la denominación de antidepresivos
atípicos. Entre ellos cabe destacar viloxazina, maproti-
lina, mianserina, iprindol y bupropión. El término «atí-
pico» alude a alguna acción farmacológica diferencial con
respecto al perfil general de los antidepresivos clásicos.
Algunas de sus estructuras químicas se recogen en la fi-
gura 32-3. También cabría incluir en este caso los antide-
presivos trazodona y nefazodona, el segundo, desarro-
llado recientemente, que inhiben preferentemente la
recaptación de serotonina, como se indicó en el apartado
anterior, pero que además son antagonistas de los recep-
tores serotonérgicos 5-HT2A. Los denominados inhibi-
dores selectivos de la captación de serotonina y noradre-
nalina constituyen otro grupo en desarrollo, que incluye
la venlafaxina (fig. 32-3) y también otros compuestos cuyo
desarrollo clínico aún debe completarse, como son la du-
N
N
1
2
3
456
7
8
9 10 11
CH2
CH2
CH2
CH3 CH3
Núcleo tricíclico
Cadena lateral
Amina terminal
Fig. 32-2. Características estructurales de los antidepresivos 
tricíclicos, tomando como modelo la molécula de imipramina.
loxetina y el milnaciprán. La venlafaxina es un inhibidor
algo más potente de la recaptación de serotonina que de
la de noradrenalina y carece virtualmente de afinidad so-
bre receptores muscarínicos o a1-adrenérgicos, lo que de-
terminará una ausencia de efectos secundarios anticoli-
nérgicos o hipotensores (v. II, 4). Si bien algunos estudios
clínicos al parecer indican una más rápida instauración
del efecto antidepresivo con este fármaco, aún es nece-
saria mayor experiencia clínica para establecer conclu-
siones inequívocas al respecto.
Otra serie de compuestos, desde hace varios años en fase de desa-
rrollo clínico, son los antagonistas selectivos de los receptores a2-nor-
adrenérgicos, de los que el idazoxán puede considerarse el prototipo (v.
cap. 16). Otros antagonistas a2 —mirtazapina, setiptilina— están em-
parentados estructuralmente con la mianserina, que también es un po-
tente antagonista a2.
2. Acciones farmacológicas de los antidepresivos
2.1. Acción antidepresiva
La mayoría de los fármacos antidepresivos no modi-
fican el estado de ánimo en individuos normales. No
producen, en general, efectos euforizantes y, por consi-
guiente, no son fármacos capaces de crear adicción. En
pacientes depresivos deben transcurrir, salvo contadas
excepciones, al menos 10-15 días de tratamiento para que
se empiece a manifestar el efecto antidepresivo. Este
efecto no se manifiesta como euforizante sino más bien
como supresor de las ideas o los sentimientos depresivos.
No obstante, el tratamiento puede conducir a una fase de
excitación maníaca en algunos pacientes. Los fármacos
psicoestimulantes, del tipo anfetamina, carecen de efecto
antidepresivo.
El espectro de la acción antidepresiva o la rapidez de
esta acción no presentan diferencias acusadas entre los
distintos fármacos, sino que son más claras las diferencias
en la aparición y la gravedad de los efectos secundarios.
Todos los antidepresivos continúan siendo referibles al
prototipo, imipramina, que, junto con la amitriptilina y la
clorimipramina, continúan siendo los antidepresivos más
utilizados en la práctica clínica.
Existen subtipos de depresión que pueden responder
más satisfactoriamente a los IMAO (v. más adelante). El
electroshock se utiliza todavía en depresiones refracta-
rias a todo tratamiento farmacológico.
2.2. Mecanismo de la acción antidepresiva
En el apartado I, 2.2 se comentaron las distintas teo-
rías monoaminérgicas de la depresión, con todas las li-
mitaciones que éstas tienen. Independientemente de las
consideraciones indicadas, se continúa estimando que un
antidepresivo debe bloquear la recaptación de noradre-
nalina o de serotonina y, salvo excepciones, los antide-
presivos son eficaces en este sentido. La tabla 32-1 mues-
tra la potencia relativa de los distintos antidepresivos.
554 Farmacología humana
II
CH
I
 CH2 –CH2 –N
CH3
CH3
Amitriptilina
C
 C
Prot
N
I
 CH2 –CH2 –CH2 –NH–CH3
Desipramina
C
 C
C
Trimip
INHIBIDORES RECAPTACIÓN 5-HT
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
F3C
O–CH–CH2 –CH2 –NH–CH3
Fluoxetina
F
N
N
H3C
Mianserina
CH2
I
 CH2 –CH
Maprotilina
N
N
N–CH2 –CH2 –CH2 –N
II
O
N
CI
Trazodona
OTROS ANTIDEPRESIVOS
H3CO
OH
CH2N(CH3)2
Venlafaxina
CH2–
Fene
INHIBIDOR
Fig. 32-3. Estructura química de algunos
I
H2
I
H2 –CH2 –NH–CH3
riptilina
N
I
CH2
I
 CH2 –CH2 –N
CH3
CH3
Clomipramina
CH3
CH3
N
I
H2
I
H–CH2 –N
I
H3
ramina
CH3
CH3
O
II
CH
I
 CH2 –CH2 –N
Doxepina
N–H
OCH2 O
O
Paroxetina
NHCH3
CI
CI
Sertralina
2 –NH–CH3
O
O
N
H
CH2 –O
CH2 –CH3
Viloxazina
N–(CH2)3 –N
CI
N
N
O
II
CH2CH3
(CH2)2O
Nefazodona
CH2–NH–NH2
lzina
CH–CH–NH2
CH2
Tranilcipromina
CI
CO–NH–CH2 –CH2 –N O
Moclobemida
Cl
ES DE LA MAO
 fármacos antidepresivos representativos.
32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 555
Entre los tricíclicos, los que contienen una cadena de
amina secundaria son bloqueantes de la recaptación de
noradrenalina más potentes que los que contienen una
amina terciaria. Entre los derivados no tricíclicos, la ma-
protilina y, en menor grado, la viloxazina son también
bloqueantes selectivos de la recaptación de noradrena-
lina. El bloqueo de la recaptación de dopamina no es una
propiedad inherente a los antidepresivos. El más potente
en este sentido, nomifensina, fue retirado por las nume-
rosas reacciones de hipersensibilidad que producía. El
bupropión es un bloqueante bastante selectivo de la re-
captación de dopamina, si bien su principal metabolito
es, sobre todo, un bloqueante de la recaptación de sero-
tonina.
Otros antidepresivos, de los que el prototipo es el iprindol, que se
emplea en algunos países, pero no en España, no bloquean de forma
aguda la reincorporación de noradrenalina o serotonina, pero provo-
can, tras administración crónica, algunos efectos típicos de los antide-
presivos clásicos, como puede ser la subsensibilidad de los b-adreno-
ceptores. Sin embargo, este efecto tampoco es común a todos los
antidepresivos pues, por ejemplo, no se observa con la tianeptina o el
bupropión y sólo aparece en determinadas condiciones experimentales
Tabla 32-1. Actividad inhibidora in vitro de la recaptación de
monoaminas y potencia anticolinérgica de diversos antidepre-
sivos
Recaptación Recaptación Potencia
de 5-HT de NA anticolinérgica
Tricíclicos
Aminasterciarias
Imipramina ++ ++ ++
Trimipramina 0 + ++
Clomipramina +++ ++ ++
Amitriptilina ++ ++ +++
Doxepina + + ++
Aminas secundarias
Desipramina + +++ +
Nortriptilina + ++ +
Protriptilina + +++ +++
Bloqueantes de recaptación 5-HT
Fluoxetina +++ + 0
Fluvoxamina ++ 0 0
Paroxetina +++ + ±
Sertralina +++ 0 0
Citalopram +++ 0 0
Otros antidepresivos
Viloxazina 0 + 0
Iprindol 0 ± 0
Mianserina ± ++ 0
Maprotilina 0 ++ +
Amoxapina ++ +
Bupropión 0 ± 0
Trazodona ++ 0 0
Nefazodona ++ 0 0
Venlafaxina ++ + 0
con mianserina. Debe volver a insistirse en este caso en la incertidum-
bre existente sobre los mecanismos responsables de la acción antide-
presiva. Algunos antidepresivos han pasado al ensayo clínico sólo en
función de los resultados en distintos modelos animales de depresión
—inversión reserpínica, potenciación de la yohimbina, desesperación
conductual, indefensión aprendida, etc.—, los cuales no cumplen ente-
ramente en ningún caso los criterios de validez que serían exigibles a
un modelo animal. No es infrecuente, asimismo, que la proyección te-
rapéutica inicial de un fármaco antidepresivo fuese otra distinta. Por
ejemplo, la trazodona, de igual forma que el ansiolítico buspirona o la
imipramina antes citada, fue un fármaco estudiado originalmente como
antipsicótico.
2.3. Acción ansiolítica y sedante
La distinción entre trastornos de ansiedad y depresión
no siempre es muy neta y existe un grupo importante de
pacientes en los que se superponen ambos síndromes
hasta el punto de que algunos manuales de clasificación
psiquiátrica adoptan una categoría de estados mixtos de
ansiedad-depresión. De hecho, los trastornos de pánico
(ansiedad intensa con síntomas vegetativos) tienden hoy
día a considerarse trastornos afectivos que responden a
menudo a los antidepresivos. En el tratamiento de las
neurosis de ansiedad, de la agorafobia y otras fobias, de
la bulimia y de los trastornos obsesivo-compulsivos tam-
bién se emplean con éxito varios antidepresivos. En
general, los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina al parecer son algo más eficaces que los tri-
cíclicos en el tratamiento de los componentes de ansie-
dad de la depresión.
La acción sedante se ha asociado tradicionalmente al
bloqueo de los receptores a1-adrenérgicos centrales y
existen antidepresivos, por ejemplo, amitriptilina, amo-
xapina y trazodona, en los que esta propiedad es impor-
tante (tabla 32-2). La acción sedante determina que al-
gunos antidepresivos se utilicen como hipnóticos, efecto
que puede ser de interés en pacientes con depresión que
presenten insomnio. En este sentido se ha propuesto que
la nefazodona, que es además un potente bloqueante de
los receptores 5-HT2, puede resultar de particular interés
en el tratamiento de pacientes con depresión unipolar
grave e insomnio.
2.4. Acción analgésica
Varios antidepresivos, como amitriptilina, clomipra-
mina o trimipramina, se emplean con frecuencia en el tra-
tamiento de distintas formas de dolor crónico, sea éste de
índole neurogénica o no. Su acción es independiente del
efecto antidepresivo o sedante y se utilizan tanto solos
como en combinación con otros analgésicos, incluidos los
opioides. Obviamente, también son de gran utilidad en
situaciones en las que el dolor forma parte de la somati-
zación de la depresión. En relación con el mecanismo de
esta acción analgésica, se considera que una parte im-
portante debe estar mediada por la potenciación de las
acciones de las vías serotonérgicas que descienden desde
los núcleos del rafe hasta el asta dorsal de la médula, las
556 Farmacología humana
cuales tienen un papel muy importante en los meca-
nismos endógenos de antinocicepción (v. fig. 25-3). No
existe, sin embargo, una correlación directa entre la po-
tencia bloqueante de la recaptación de serotonina por los
antidepresivos y su potencia analgésica. Algunos resul-
tados experimentales sugieren que los antidepresivos po-
tencian los sistemas de opioides endógenos, lo que daría
una base racional a su utilización conjunta con analgési-
cos opioides, aunque esta sinergia no es siempre demos-
trable en la clínica.
2.5. Otras acciones farmacológicas
Pueden ser muy variadas y están determinadas por la
afinidad de los antidepresivos por distintos receptores.
Los antidepresivos no muestran afinidad por los re-
ceptores b-adrenérgicos. Como puede verse en la ta-
bla 32-2, la actividad bloqueante de receptores a1-adre-
nérgicos cerebrales es pronunciada en el caso de ami-
triptilina, clomipramina, doxepina y mianserina. Esta
acción se correlaciona más o menos con la actividad se-
dante. A nivel periférico, el bloqueo a1 determinará un
efecto simpaticolítico y, como consecuencia, efectos se-
cundarios, de los que el más importante es la hipotensión
ortostática. El bloqueo de receptores adrenérgicos presi-
nápticos a2 es potente con mianserina y también con ami-
triptilina. Esta acción tenderá a reforzar el efecto blo-
queante de la recaptación de noradrenalina. El bloqueo
de los receptores dopaminérgicos D2 se observa funda-
mentalmente con amoxapina, lo que determinará la po-
sible aparición de efectos secundarios de tipo neurolép-
tico con este compuesto.
La mayoría de los antidepresivos tricíclicos clásicos tie-
nen un efecto anticolinérgico bastante pronunciado, lo
que determinará la aparición de los efectos secundarios
Tabla 32-2. Afinidad de algunos antidepr
Acetilcolina Noradrenalina
Muscarínicos a1 a2
Amitriptilina +++ +++ ++
Nortriptilina ++ ++ +
Imipramina ++ ++ +
Desipramina + + +
Clomipramina ++ +++ +
Doxepina ++ +++ +
Mianserina + +++ +++
Maprotilina + + +
Iprindol 0 0 +
Amoxapina ± ++ 0
Trazodona 0 ++ 0
Nefazodona 0 ++
Fluoxetina 0 0 0
Paroxetina + 0 0
Sertralina + +
Venlafaxina 0 0 0
derivados del bloqueo muscarínico. Este efecto suele ser
de menor importancia con los bloqueantes selectivos de
la recaptación de serotonina. La acción antihistamínica
(receptores H1) es variable, siendo importante, por ejem-
plo, en el caso de doxepina y de amitriptilina. La acción
sobre receptores serotonérgicos no ha sido suficiente-
mente estudiada de forma sistemática, a la luz de la mul-
tiplicidad de subtipos de receptores que en la actualidad
se conocen. Cabe destacar en este sentido la potente ac-
ción bloqueante de los receptores 5-HT2 de la mianse-
rina.
3. Características farmacocinéticas
Los antidepresivos tricíclicos son fármacos que se ab-
sorben bien por vía oral, si bien el efecto de primer paso
suele ser intenso y la biodisponibilidad es generalmente
baja (tabla 32-3). Se fijan fuertemente, en el 80-95 %, a
las proteínas plasmáticas. El fármaco libre alcanza con ra-
pidez los distintos tejidos y su volumen aparente de dis-
tribución es alto (10-50 l/kg). La alta liposolubilidad de
los antidepresivos determina que atraviesen también la
barrera placentaria y que pasen a la leche materna, donde
pueden alcanzar concentraciones elevadas. La semivida
de eliminación es alta y, si bien usualmente se sitúa entre
10 y 20 horas, puede llegar a alcanzar las 80 horas (pro-
triptilina) o incluso más en pacientes de edad avanzada.
En función de esta alta semivida, suelen ser suficientes 1-
2 administraciones diarias de fármaco para conseguir
un efecto terapéutico. Las concentraciones plasmáticas
de antidepresivos tricíclicos a las que se manifiesta un
efecto terapéutico suelen estar comprendidas entre 50 y
300 ng/ml, y generalmente empiezan a aparecer efectos
tóxicos a partir de concentraciones de 0,5-1 µg/ml. Aun-
que la monitorización de los niveles plasmáticos no suele
esivos por diversos receptores cerebrales
5-Hidroxitriptamina Dopamina Histamina
5-HT1 5-HT2 D2 H1
± ++ ± +++
± ± +
0 0 ++
0 0 0
0 + +
± ++ +++
± +++ 0 +++
0 + ++
0 0
++
++ 0 0
++ 0
0
0 0 + 0
0 0
0 0 0 0
32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 557
ser de gran utilidad para predecir la respuesta terapéutica
o los efectos adversos en la práctica habitual, puede ser
necesaria en ocasiones para asegurar que los niveles plas-
máticos se encuentran en el intervalo terapéutico, máxime
si setiene en cuenta que los tricíclicos presentan la deno-
minada ventana terapéutica, lo cual significa que estos fár-
macos carecen de eficacia tanto si los niveles están por de-
bajo como por encima del intervalo terapéutico.
El metabolismo de los tricíclicos se produce por dos
vías fundamentales, N-desmetilación e hidroxilación del
anillo aromático, dando lugar a metabolitos que, en ge-
neral, retienen toda la actividad biológica o parte de ella.
La inactivación se lleva a cabo por glucuronidación de los
metabolitos oxidados para dar origen a derivados que se
excretan por vía renal. En cuanto a los inhibidores selec-
tivos de la recaptación de serotonina, sólo la fluoxetina,
la sertralina y el citalopram dan lugar a metabolitos que
mantienen la actividad biológica. La norfluoxetina, me-
tabolito desmetilado de la fluoxetina, tiene una semivida
de 7-15 días.
4. Reacciones adversas e interacciones
Los efectos adversos de los antidepresivos pueden lle-
gar a manifestarse con reacciones de cierta importancia
hasta en el 5 % de los pacientes. Como se ha comentado,
varios antidepresivos tienen acciones potentes sobre dis-
tintos receptores centrales o periféricos (tabla 32-2), de
donde derivan muchos de los efectos secundarios de es-
tos fármacos. En general, los antidepresivos que blo-
quean selectivamente la recaptación de serotonina mues-
tran menos efectos secundarios que los más clásicos.
Tabla 32-3. Características farmacocinéticas de los antidepre-
sivos
Biodispo- Semi- Intervalo Nivel
nibilidad vida de dosis terapéutico
(%) (h) (mg/día) (ng/ml)
Imipramina 19-35 11-25 50-300 100-300
Desipramina 50 17-27 50-300 40-160
Clomipramina 40-60 17-28 50-260
Amitriptilina 37-60 16-26 50-300 60-220
Nortriptilina 46-56 18-44 30-200 50-150
Protriptilina 77-93 67-89 15-60 100-200
Doxepina 17-73 11-23 50-300 110-250
Viloxazina 2-5 150-300
Maprotilina 37 50-250
Amoxapina 8-30 50-600
Bupropión 5-20 7-20 200-450 10-50
Trazodona 6-10 50-600
Nefazodona 2-5 100-600
Fluoxetina 24-72 20-40
Fluvoxamina 15 100-300
Paroxetina 50 20 20-50
Sertralina 25 50-150 10-60
Citalopram 100 33 20-40
Venlafaxina 3-4 50-350
4.1. Efectos anticolinérgicos
Numerosos antidepresivos bloquean los receptores co-
linérgicos muscarínicos, lo que provocará sequedad de
boca, retención urinaria, estreñimiento y visión borrosa,
en función de la dosis y de la edad y la susceptibilidad del
paciente. El síndrome anticolinérgico central, con des-
orientación, delirios y alucinaciones, depende de la ac-
ción bloqueante más o menos pronunciada de los anti-
depresivos sobre los receptores muscarínicos centrales.
Puesto que a veces la depresión puede cursar con al-
guno de los síntomas periféricos antes indicados, en oca-
siones es difícil distinguir entre los síntomas somáticos
de la depresión y los efectos secundarios de los antide-
presivos.
4.2. Efectos cardiovasculares
Los más frecuentes son la hipotensión postural, las pal-
pitaciones y la taquicardia, aunque también puede apa-
recer depresión directa del miocardio. La hipotensión
postural deriva del bloqueo de los receptores a1-adre-
nérgicos, mientras que la taquicardia se produce como
consecuencia del bloqueo de la captación de noradrena-
lina y del efecto antimuscarínico.
La hipotensión postural y la producción de arritmias
pueden limitar seriamente el uso de antidepresivos, so-
bre todo en pacientes con trastornos cardíacos. Son pre-
feribles en estos casos los bloqueantes selectivos de la re-
captación de serotonina con los que, en principio, los
efectos secundarios de índole cardiovascular son mucho
menos graves. Los efectos secundarios gastrointestinales
de estos últimos fármacos suelen ser, sin embargo, más
pronunciados.
4.3. Otros efectos
La sedación es un efecto central que puede ser bene-
ficioso o indeseable, según el caso, y que se considera,
como ya se comentó, en función de la acción bloqueante
sobre receptores al-adrenérgicos. La aparición de reac-
ciones extrapiramidales no es usual, excepto con aque-
llos antidepresivos, como la amoxapina, que presentan
una gran potencia bloqueante de receptores dopaminér-
gicos. Se ha descrito con cierta frecuencia la aparición de
un temblor persistente de manos y cabeza, que responde
en ocasiones al propranolol. Los antidepresivos también
pueden llegar a producir crisis convulsivas al rebajar el
umbral necesario para que tenga lugar la descarga; con
bupropión y maprotilina el riesgo puede ser alto. La pre-
cipitación de la fase maníaca en enfermos con depresión
bipolar es, además, relativamente frecuente en el trata-
miento antidepresivo. También aparecen con cierta fre-
cuencia estados de confusión y problemas de pérdida de
memoria, sobre todo en personas de edad. Se ha descrito
asimismo aumento de peso, exceso de sudación y otras
reacciones más específicas, como hepatitis alérgica, erup-
558 Farmacología humana
ciones dérmicas, fotosensibilidad o priapismo. Por úl-
timo, los inhibidores específicos de la recaptación de
serotonina producen en general anorexia y mayor into-
lerancia gastrointestinal, así como trastornos en la eya-
culación, si bien carecen de otros efectos secundarios.
4.4. Intoxicación
Dada la tendencia al suicidio de algunos enfermos de-
presivos, la frecuencia de intoxicación por sobredosifica-
ción es elevada, por lo que es conveniente que el enfermo
depresivo grave no disponga libremente de grandes can-
tidades de medicamento. Los síntomas de la intoxicación
representan una exacerbación de los efectos secundarios
antes comentados. La toxicidad cardiovascular se mani-
fiesta con taquicardia sinusal o supraventricular, extra-
sístoles, taquicardia y fibrilación ventricular, que pue-
de producir muerte súbita. La toxicidad neurológica se
manifiesta por excitación, convulsiones, movimientos co-
reoatetoides, depresión respiratoria y coma. Los sínto-
mas derivados del bloqueo muscarínico son también pro-
nunciados.
En el tratamiento de la intoxicación se utiliza fenitoína para la co-
rrección de las alteraciones cardíacas y de las convulsiones. Los blo-
queantes b-adrenérgicos y la lidocaína también están indicados. La fi-
sostigmina, inhibidor de la colinesterasa, puede aliviar muchos de los
síntomas asociados a la intoxicación por antidepresivos, lo que resulta
indicativo de la importancia de los efectos atropínicos de éstos. El dia-
zepam se utiliza para controlar las convulsiones.
4.5. Interacciones
En la medida en que los antidepresivos inhiben la re-
captación de noradrenalina, potencian las acciones far-
macológicas de esta amina biógena. Bloquean, sin em-
bargo, la acción de aquellos compuestos que para ejercer
sus efectos farmacológicos deben incorporarse a la ter-
minación presináptica utilizando el mismo mecanismo de
transporte que la noradrenalina. Entre estos compuestos
figuran simpaticomiméticos indirectos, como la tiramina,
o bloqueantes de neuronas adrenérgicas, como la guane-
tidina. También potencian lógicamente la acción de los
IMAO y se han descrito alguna vez efectos neurotóxicos,
si bien pueden administrarse en forma conjunta, contro-
lando adecuadamente el desarrollo del tratamiento. Los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, so-
bre todo paroxetina y fluoxetina, son los más problemá-
ticos ya que inhiben sistemas oxidativos de los microso-
mas hepáticos, sobre todo el citocromo P-450 (CYP2D6),
que interviene en el metabolismo de varias otras clases
de fármacos que incluyen no sólo los antidepresivos tri-
cíclicos sino también antiarrítmicos, bloqueantes b-adre-
nérgicos, etc.
Desde un punto de vista farmacocinético, varios fármacos (feni-
toína, aspirina, fenotiazinas, etc.) pueden desplazar la fijación de los an-
tidepresivos a las proteínas plasmáticas. A su vez, los antidepresivos
pueden desplazar la fijación de los anticoagulantes orales o inhibir su
metabolismo, con riesgo de producción de hemorragias. Los niveles
plasmáticos de antidepresivos tricíclicos se afectan por el tratamiento
conjunto con fármacos que activan los sistemas oxidativos hepáticos
(p. ej.,fenobarbital) o que los inhiben (p. ej., cimetidina).
Por mecanismos no bien conocidos, los antidepresivos tricíclicos po-
tencian fuertemente los efectos del alcohol y se han llegado a registrar
muertes por depresión respiratoria tras la ingestión de cantidades nor-
males de una bebida alcohólica.
5. Aplicaciones terapéuticas
5.1. Síndromes depresivos
Se estima que alrededor del 40 % de las depresiones
remiten espontáneamente. Mediante la utilización de fár-
macos antidepresivos, es posible llegar a alcanzar el 70-
85 % de remisiones. El tratamiento puede complemen-
tarse con una psicoterapia adecuada.
Los antidepresivos tricíclicos han constituido durante
mucho tiempo el tratamiento más usual de los distintos
síndromes depresivos, fueran éstos unipolares o bipola-
res, endógenos o reactivos, típicos o atípicos y estuvieran
acompañados de otra sintomatología ajena al núcleo del
síndrome depresivo o no. Si bien los antidepresivos tricí-
clicos continúan siendo muy utilizados, en la actualidad
se tiende a iniciar el tratamiento con alguno de los inhi-
bidores selectivos de la recaptación de serotonina, de
acuerdo con la menor incidencia de reacciones adversas
que suelen presentar. La utilización del tricíclico suele re-
presentar una segunda opción cuando la eficacia del in-
hibidor de recaptación de serotonina no es suficiente. La
elección del fármaco debe hacerse, en cualquier caso, en
función del cuadro clínico que se pretenda tratar y tam-
bién de la posible gravedad en cada situación concreta de
los efectos secundarios previsibles. Por ejemplo, la ami-
triptilina o la mianserina pueden ser fármacos de elección
cuando se quiere conseguir además un efecto sedante,
mientras que la viloxazina y la fluoxetina tienen un per-
fil estimulante. Las cardiopatías o la hipertrofia prostá-
tica representarán, entre otras, contraindicaciones serias
al uso de los tricíclicos.
La pauta posológica también debe individualizarse. En
general, durante la primera semana se aumenta gradual-
mente la dosis hasta alcanzar la dosis mínima eficaz (ta-
bla 32-3). En la segunda semana se sigue aumentando la
dosis hasta llegar a la que se considere en cada caso do-
sis media, que se mantiene o se va disminuyendo paula-
tinamente durante 2-3 meses. Si transcurridas 3-4 sema-
nas no se ha observado mejoría alguna, debe llegarse a la
dosis máxima. En el caso concreto de la imipramina, pro-
totipo de antidepresivo al que se refieren los demás fár-
macos, el tratamiento se empieza con 50 mg diarios, para
llegar usualmente a los 150 mg y sólo en circunstancias
excepcionales se alcanza la dosis máxima de 300 mg.
Cuando se ha obtenido ya una buena respuesta al trata-
miento, conviene continuar manteniendo la medicación
durante algunos meses para evitar en la medida posibles
recaídas.
32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 559
Si a pesar del buen cumplimiento del tratamiento por
el paciente no se observa mejoría, debe cambiarse de an-
tidepresivo o utilizar la asociación de un tricíclico con un
inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Al-
ternativamente puede recurrirse a un IMAO, o bien in-
corporar el IMAO a una dosis previamente establecida
de tricíclico. Otra estrategia para aumentar la eficacia an-
tidepresiva consiste en incorporar al tratamiento una pe-
queña dosis de hormona tiroidea (T3). En algunos casos
se recurre al electroshock.
5.2. Utilización en situaciones especiales
La depresión se presenta también frecuentemente en ancianos, si
bien en menor grado que en adultos más jóvenes. Las diferencias más
importantes asociadas a la edad en respuesta al tratamiento antidepre-
sivo son debidas a la disminución en el aclaramiento hepático y renal,
que da lugar a niveles plasmáticos mayores y a semividas de elimina-
ción prolongadas. La reacción adversa más peligrosa de los antidepre-
sivos en individuos de edad avanzada es la cardiotoxicidad: alteracio-
nes en la conducción derivadas de la formación de metabolitos
hidroxilados cuya excreción depende de la función renal. La hipoten-
sión ortostática a que pueden dar lugar algunos de los antidepresivos
tricíclicos clásicos (p. ej., amitriptilina o imipramina; v. II, 4.2) sugiere
la conveniencia de prescindir de estos fármacos en personas de edad
avanzada. Las acciones anticolinérgicas de algunos antidepresivos pue-
den conducir a una pérdida de concentración y memoria, con el consi-
guiente deterioro de un posible estado de demencia que coexista con el
cuadro depresivo. Con estas salvedades, tampoco cabe hablar de que
algún antidepresivo concreto resulte particularmente recomendable en
ancianos.
Los niños parecen especialmente sensibles a los efectos cardiotóxi-
cos de los antidepresivos. Debe evitarse, asimismo, la administración a
niños de aquellos antidepresivos capaces de producir crisis convulsivas
(v. II, 4.3).
Por lo que se refiere a la administración de antidepresivos durante
el embarazo, parece claro que los antidepresivos tricíclicos más clási-
cos no son teratógenos. Debe actuarse con precaución en el caso de los
restantes antidepresivos.
Una atención particular debe prestarse al tratamiento de la depre-
sión consecutiva a un infarto de miocardio. En este caso, debe evitarse
en la medida de lo posible la utilización de la mayoría de los antide-
presivos tricíclicos. 
5.3. Síndromes de ansiedad
Los antidepresivos se utilizan también ampliamente en
el tratamiento de trastornos o ataques de pánico (ansie-
dad intensa con signos autónomos), de agorafobia y otras
fobias, y de la bulimia.
5.4. Síndromes de hiperactividad
Una aplicación relativamente reciente de los antide-
presivos tricíclicos, imipramina y otros es el tratamiento
de los trastornos hipercinéticos con déficit de atención en
niños, para los que usualmente se han estado empleando
psicoestimulantes como el metilfenidato (v. cap. 34).
5.5. Dolor
Varios antidepresivos tricíclicos (imipramina, clomi-
pramina y amitriptilina) se emplean con éxito en el tra-
tamiento de dolores neurogénicos (neuralgia postherpé-
tica, dolor de miembro fantasma, etc.), en el dolor on-
cológico, en el dolor artrítico y en cefaleas (v. II, 2.4). En
esta indicación se utilizan tanto por vía oral como pa-
renteral, IV o IM, a dosis que, en el caso de la imipra-
mina, pueden llegar a los 150 o 200 mg/día, respectiva-
mente.
5.6. Otras aplicaciones
La enuresis nocturna constituye una indicación usual
de la imipramina, administrada a dosis bajas antes de
acostarse, y también de otros antidepresivos. Igualmente
es útil la imipramina en los pacientes de edad con incon-
tinencia urinaria.
III. INHIBIDORES DE LA MAO
1. Características químicas
Los inhibidores de la MAO se han dividido tradicio-
nalmente en dos grandes grupos:
a) Derivados hidrazínicos: iproniazida, isocarboxa-
zida, fenelzina y nialamida.
b) Derivados no hidrazínicos: tranilcipromina y par-
gilina.
Todos los compuestos anteriores inhiben de forma no
selectiva las dos formas enzimáticas, A y B, de la MAO.
Existen también inhibidores selectivos de una u otra
forma enzimática; los más conocidos son la clorgilina,
para la forma A de la MAO, y la selegilina (o depreni-
lo), para la forma B.
Tanto los inhibidores selectivos como los no selectivos
antes citados inhiben de forma irreversible la enzima. Re-
cientemente se han desarrollado otros inhibidores selec-
tivos de la forma A de la MAO que, a diferencia de los
anteriores, determinan una inhibición reversible de la en-
zima. El más utilizado hasta la fecha es la moclobemida;
otros inhibidores reversibles de la MAO A son la brofa-
romina y la toloxatona.
2. Acciones farmacológicas
2.1. Acción antidepresiva
Los inhibidores de la MAO fueron los primeros fár-
macos de reconocida utilidad en el tratamiento de la de-
presión. Más tarde cayeron en desuso, en parte debido a
su supuesta menor eficacia en comparación con los tricí-
clicos y en parte debido al peligro, quizás exagerado, de
hepatotoxicidad o de crisis hipertensivas en pacientes
que consumieran alimentos ricos en tiramina («efectodel
560 Farmacología humana
queso»). En la actualidad ha vuelto a aumentar la utili-
zación de los inhibidores de la MAO para el tratamiento
de la depresión.
La MAO existe en dos formas funcionales (v. cap. 15).
La forma A desamina preferentemente noradrenalina y
serotonina, y es inhibida por clorgilina, mientras que la
bencilamina y la feniletilamina son sustratos preferentes
de la forma B enzimática, que es inhibida selectivamente
por la selegilina; la pargilina a dosis bajas también se com-
porta como inhibidor selectivo de esta forma. La tiramina
es un sustrato común para ambas formas enzimáticas,
mientras que la dopamina es igualmente sustrato común
en distintas especies animales, pero al parecer es sustrato
preferente de la forma B en el cerebro humano. La gran
mayoría de los tejidos, incluyendo el hígado y el cerebro,
contienen las dos formas enzimáticas.
Los inhibidores irreversibles de la MAO inhiben com-
pletamente la enzima tras pocos días de administración,
aunque los efectos terapéuticos pueden tardar 2 semanas
o más en aparecer, al igual que ocurre con los antidepre-
sivos tricíclicos. Para que se restauren los niveles enzi-
máticos normales deben transcurrir alrededor de 2 se-
manas tras la retirada del fármaco, pues debe volver a
sintetizarse la proteína enzimática. Los efectos inhibido-
res de la tranilcipromina son algo menos duraderos. Este
fármaco, que estructuralmente es un análogo cíclico de
la anfetamina, tiene un espectro peculiar ya que, al igual
que la anfetamina, libera catecolaminas. La anfetamina,
por su parte, es también un inhibidor de la MAO, si bien
muy débil.
En principio, teniendo en cuenta la implicación prefe-
rente de la noradrenalina y de la serotonina en la depre-
sión, los inhibidores selectivos de la forma A deberían
utilizarse con preferencia a los de la B en el tratamiento
de la depresión. Sin embargo, la clorgilina nunca se ha
llegado a utilizar mucho en psiquiatría. Los nuevos inhi-
bidores reversibles de la forma A, sobre todo la moclo-
bemida, parecen fármacos de interés en el tratamiento de
varios síndromes depresivos. Con independencia de la se-
guridad que puede proporcionar la inhibición reversible
de la enzima, la moclobemida es un antidepresivo útil y
con efectos secundarios no muy importantes, aunque
quizá menos eficaz que los antidepresivos tricíclicos. Su
semivida es muy corta, inferior a 2 horas.
Los inhibidores de la MAO producen inicialmente una fuerte su-
bida de los niveles de aminas biógenas que, sin embargo, vuelven a
sus valores normales tras algunas semanas de tratamiento debido a
procesos reguladores sobre las enzimas determinantes de la veloci-
dad de síntesis, tirosina-hidroxilasa y triptófano-hidroxilasa. Al igual
que en el caso de los antidepresivos tricíclicos, existe una falta de
correlación entre la rapidez de aparición de los efectos agudos y la
lentitud de la acción terapéutica. Asimismo, los efectos de la admi-
nistración crónica de inhibidores de la MAO a animales de experi-
mentación sobre distintos receptores (b-adrenérgicos, serotonérgicos
5-HT2, etc.) son sustancialmente iguales que los producidos por los
antidepresivos tricíclicos. Por consiguiente, las mismas incertidum-
bres existentes en cuanto al mecanismo responsable de la acción te-
rapéutica de los antidepresivos tricíclicos se dan en el caso de los in-
hibidores de la MAO.
2.2. Otras acciones centrales
Suprimen el sueño paradójico, lo que puede represen-
tar un efecto secundario o una propiedad de interés en el
tratamiento de la narcolepsia. En el paciente depresivo
suele ocurrir que un componente de la acción terapéutica
de los inhibidores de la MAO es su efecto corrector de
los trastornos del sueño, independientemente de la di-
rección en que éstos ocurran.
La acción ansiolítica es también importante y, con in-
dependencia de los problemas diagnósticos siempre pre-
sentes, se utilizan en el tratamiento de neurosis de ansie-
dad y de diversos trastornos fóbicos.
3. Características farmacocinéticas
Los inhibidores irreversibles se absorben bien por vía
oral y se metabolizan abundantemente en el hígado. Las
hidrazinas se metabolizan por acetilación del grupo hi-
drazínico, pero esta reacción es muy variable de un indi-
viduo a otro (acetiladores lentos y rápidos). La tranil-
cipromina sufre metabolismo oxidativo para formar un
derivado N-acetilado.
En cuanto a la moclobemida, se absorbe bien por vía
oral, pero el fenómeno de primer paso muestra saturabi-
lidad, por lo que el aumento de dosis puede representar
un fuerte aumento en la concentración plasmática; su
semivida es de 1-2 horas (v. datos sobre selegilina en
cap. 30).
4. Reacciones adversas
Algunos inhibidores de la MAO, por ejemplo la par-
gilina, se han utilizado en el pasado para el tratamien-
to de la hipertensión arterial. Como mecanismo posi-
ble se sugirió que los niveles altos de noradrenalina
podían frenar, por una reacción de retroalimentación,
la síntesis del neurotransmisor y desviar el proceso ha-
cia la b-hidroxilación de tiramina para dar octopami-
na, que podría actuar como falso neurotransmisor.
Este mismo mecanismo se invoca, entre otros, para ex-
plicar la hipotensión ortostática, que puede obligar a
reducir la medicación o incluso a suprimir el trata-
miento.
La hepatotoxicidad fue una reacción tóxica muy alar-
mante producida por algunos inhibidores de la MAO ini-
cialmente utilizados, sobre todo la iproniazida, que puede
ser transformada in vivo en isopropilhidrazina, un meta-
bolito altamente hepatotóxico. Con los inhibidores más
utilizados en la actualidad, el riesgo de hepatotoxicidad
es bajo.
Pueden producir episodios de agitación e incluso de
hipomanía y, muy raramente, alucinaciones y convulsio-
nes. Se han señalado en ocasiones otros efectos adversos:
neuropatía periférica, aturdimiento, cefaleas, debilidad y
fatiga, sequedad de boca y estreñimiento.
32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 561
5. Interacciones
La reacción tiramínica es la interacción de los inhibi-
dores de la MAO más popular. La tiramina es un simpa-
ticomimético indirecto (v. cap. 15) contenido en alta con-
centración en quesos fermentados («reacción del queso»)
y en otros alimentos y bebidas: hígado, salchichas, embu-
tidos, higos, chocolate, vinos, cerveza, etc. La inhibición
del metabolismo de la tiramina puede determinar mayor
liberación de catecolaminas y la producción de una crisis
hipertensiva. Son menos peligrosos en este sentido los in-
hibidores selectivos de la MAO puesto que, al ser la tira-
mina un sustrato común para ambas formas enzimáticas,
la amina simpática siempre podrá ser desaminada por una
de las dos formas no afectadas. No obstante, debe man-
tenerse siempre cierta precaución con los alimentos
consumidos, aun en el caso de los inhibidores selectivos,
puesto que esta selectividad puede ser menor o incluso lle-
gar a perderse tras la administración repetida del fármaco.
Los simpaticomiméticos de acción indirecta, incluidos
a menudo en preparaciones anticatarrales, como efedrina
o fenilpropanolamina, constituyen un peligro serio de in-
teracción farmacodinámica.
Los inhibidores de la MAO inhiben las reacciones de
oxidación metabólica de varios grupos de fármacos, en-
tre los que se incluyen anestésicos generales, sedantes,
alcohol, antihistamínicos, anticolinérgicos, analgésicos
opioides (en particular, petidina), etc. La posible poten-
ciación del efecto de otros fármacos debe sopesarse cui-
dadosamente en pacientes depresivos tratados con inhi-
bidores de la MAO.
La asociación de estos inhibidores con antidepresivos
tricíclicos puede hacerse en ciertos casos siempre que se
empiece el tratamiento con el tricíclico y posteriormente
se incorpore el inhibidor; si se hace a la inversa, es nece-
sario dejar transcurrir unos 7 días antes de cambiar de tra-
tamiento.
6. Aplicaciones terapéuticas
La utilización de los inhibidores de la MAO ha au-
mentado bastante en los últimos años, en parte por el
convencimiento de que sus efectos adversos no son tan
serios comoen un tiempo se pensó y en parte por el de-
sarrollo de nuevos inhibidores reversibles, selectivos para
la forma A de la enzima, que han mostrado eficacia te-
rapéutica. En cualquier caso, estos fármacos se utilizan
en general cuando falla el tratamiento con los antidepre-
sivos tricíclicos u otros antidepresivos. No obstante, son
también medicamentos de primera elección en el trata-
miento de depresiones atípicas y, sobre todo, de depre-
siones u otros trastornos psíquicos en los que el com-
ponente de ansiedad es importante: agorafobia y otras
fobias, ataques de pánico, trastornos obsesivo-compulsi-
vos y disforia histeroide.
Las indicaciones anteriores se refieren a los inhibido-
res no selectivos o selectivos para la forma A de la en-
zima. Los inhibidores selectivos de la forma B, sobre todo
deprenilo, no han sobrepasado prácticamente la fase de
ensayo clínico en el tratamiento de la depresión. En cam-
bio, la selegilina se utiliza cada vez más, en general aso-
ciada a L-dopa, en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson (v. cap. 30), y se está ensayando en la enfer-
medad de Alzheimer.
IV. OTROS ANTIDEPRESIVOS
El alprazolam, una triazolobenzodiazepina (v. cap. 26),
se utiliza mucho en pacientes con síntomas mixtos de an-
siedad y depresión. En la depresión endógena también su
eficacia supera la que cabría esperar del espectro ansio-
lítico-hipnótico de las benzodiazepinas. Tiene el incon-
veniente de que, a diferencia de los antidepresivos, el
riesgo de dependencia es serio. Otras benzodiazepinas
utilizadas en la depresión son el adinazolam y el clona-
zepam.
En línea con la hipótesis serotonérgica de la depresión, se han em-
pleado el L-triptófano y el 5-hidroxitriptófano, que elevan los niveles
plasmáticos y cerebrales de serotonina y pueden potenciar la respuesta
a los antidepresivos convencionales.
Los agonistas parciales de los receptores serotonérgicos 5-HT1A,
como la ipsapirona, están siendo evaluados clínicamente desde hace
años en cuanto a su potencialidad antidepresiva.
La ademetionina (S-adenosilmetionina) es un donador endógeno de
grupos metilo, que puede aumentar la síntesis de serotonina. Algunos
estudios han demostrado un efecto antidepresivo rápido tras su admi-
nistración IV, con escasos efectos secundarios. Otros no han podido po-
ner de manifiesto claramente su eficacia. 
Se ha señalado también recientemente que el antihipertensivo cap-
topril, inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (v. cap. 39),
puede tener además propiedades antidepresivas.
V. ANTIMANÍACOS: SALES DE LITIO
Se introdujeron en psiquiatría en 1949 para el trata-
miento de la manía y para la profilaxis de las enfermeda-
des maníaca y depresiva. Para las crisis agudas de manía
se utilizan sobre todo los neurolépticos. Los anticonvul-
sivantes carbarmazepina y valproato se emplean también
en el tratamiento de la manía.
1. Acciones farmacológicas y mecanismo
de acción
El litio es un metal alcalino monovalente, del que se
utilizan varias sales, sobre todo el carbonato y el citrato.
Las sales de litio constituyen el tratamiento más espe-
cífico de la manía, así como la profilaxis más adecuada de
la depresión bipolar. El mecanismo de acción de estas sa-
les no está bien definido. A diferencia de los demás fár-
macos psicotropos, su administración a animales de ex-
perimentación, incluso a dosis altas, no produce signos
aparentes.
562 Farmacología humana
Los mecanismos que se han invocado para explicar la acción tera-
péutica del litio son muy variados. A continuación se citan los que han
sido más generalmente aceptados, tanto según su efecto profiláctico en
la depresión bipolar como según su acción antimaníaca:
a) El litio es capaz de pasar por los canales de sodio dependientes
del voltaje, pero no por los de potasio y puede alterar procesos de tra-
siego iónico. Se ha descrito que en los eritrocitos de pacientes con tras-
torno bipolar es más baja la velocidad máxima de transporte activo de
Li+-Na+. Se ha asociado también el tratamiento con litio a un aumento
en la actividad de la ATPasa-Na+/K+ sensible a digoxina de eritrocitos
de pacientes maníacos y depresivos. Se ha sugerido igualmente que el
Li+ podría competir con los sitios de fijación del calcio y afectar la li-
beración calcio-dependiente de neurotransmisores.
b) La potenciación de los sistemas serotonérgicos centrales ha re-
cibido también mucha atención a la hora de explicar los mecanismos de
acción del litio. Este ion aumenta la velocidad de recambio de seroto-
nina en animales de experimentación y además hay estudios clínicos de-
mostrativos de que potencia algunas de las respuestas al precursor de
serotonina 5-hidroxitriptófano. De hecho, se ha encontrado en algunos
casos que el litio puede acelerar la respuesta al tratamiento con tricí-
clicos de la depresión unipolar.
c) Hay numerosos estudios demostrativos de que en animales el
desarrollo de las manifestaciones conductuales de supersensibilidad de
receptores dopaminérgicos tras tratamiento crónico con neurolépticos
puede ser bloqueado con litio. El mecanismo de esta acción del litio no
ha sido establecido.
d) Gracias al litio se pudo bloquear el ciclo de los fosfatidilinosi-
toles y llegar a conocer el papel de segundos mensajeros del IP3 y otros
inositolfosfatos, así como del diacilglicerol (v. cap. 3). El litio inhibe la
mioinositol-1-fosfatasa, enzima que transforma el mioinositol-1-fosfato
en mioinositol (fig. 3-17). Esta enzima, que ha sido recientemente pu-
rificada y secuenciada, es crucial para el mantenimiento de inositol des-
tinado a la síntesis de los correspondientes fosfolípidos. El litio inhibe
esta monofosfatasa a concentraciones (0,5-1 mM) que están dentro del
intervalo terapéutico y, además, la inhibición es mayor con concentra-
ciones crecientes de sustrato. Esta propiedad confiere una selectividad
para la acción del litio en función de la intensidad del estímulo sobre el
receptor asociado, que dará lugar a mayor o menor producción de ino-
sitolfosfatos. Así, neuronas sometidas a un alto nivel de estimulación,
situación concebible en la manía, serán muy sensibles a la acción del li-
tio, mientras que otros sistemas en reposo no serán afectados. No obs-
tante, no ha podido precisarse aún si estas acciones también se produ-
cen tras la administración in vivo de litio y, por encima de esto, la
ubicuidad del sistema de fosfatidilinositoles hace dudar de que un fár-
maco de acción tan específica tenga un mecanismo de acción asociado
a un sistema de segundos mensajeros tan ampliamente utilizado en dis-
tintos sistemas de neurotransmisión.
2. Características farmacocinéticas
Las sales de litio se absorben satisfactoriamente por
vía gastrointestinal y alcanzan un tmáx en plasma al cabo
de 2-4 horas. Con los preparados de liberación lenta se
consiguen niveles plasmáticos más estables. El volumen
de distribución final es algo mayor que el total de agua
corporal. El paso a través de la barrera hematoencefálica
es lento. La semivida de eliminación está en torno a las
20-24 horas.
Los problemas de la terapéutica con litio se derivan de
que su índice terapéutico es muy bajo (2-3) y de que exis-
ten amplias diferencias interindividuales en la absorción.
Por lo tanto, para obtener una respuesta satisfactoria sin
la aparición de reacciones adversas de importancia es im-
prescindible la monitorización de sus niveles plasmáticos.
La dosis diaria inicial de carbonato de litio suele ser
600 mg, 3 veces al día, para posteriormente bajar a la mi-
tad, de forma que se alcance una concentración plasmá-
tica de 0,6-1 mEq/l. Por encima de 1 mEq/l suelen empe-
zar a aparecer los efectos secundarios que más adelante
se indican.
3. Reacciones adversas
Cuando los niveles plasmáticos de litio son superiores
a 1 mEq/l, suelen presentarse trastornos intestinales y
anorexia. Por encima de 1,5 mEq/l aparecen sacudidas
musculares, hiperreflexia, ataxia, somnolencia, alteracio-
nes electroencefalográficas e incluso convulsiones. Estos
efectos adversos son más probables en pacientescon in-
suficiencia renal o en pacientes con dieta sin sodio o so-
metidos a tratamiento con diuréticos que provoque una
depleción de este ion. En estos casos, la eliminación uri-
naria del litio será menor o bien aumentará su reabsor-
ción, con lo que el riesgo de intoxicación será mayor. El
litio también puede alterar la función tiroidea y producir
bocio. Reduce la acción de la vasopresina y pueden apa-
recer los síntomas de la diabetes insípida. Un aspecto muy
debatido es su posible acción teratógena al administrarlo
en los primeros meses del embarazo (v. cap. 7).
Los efectos secundarios suelen tratarse con diuréticos
osmóticos. En ocasiones debe recurrirse incluso a la he-
modiálisis.
4. Aplicaciones terapéuticas
El litio es el tratamiento de elección en la profilaxis
de las enfermedades maníaca y depresiva. Reduce sig-
nificativamente la frecuencia de las crisis, tanto manía-
cas como depresivas, así como su gravedad. El efecto
profiláctico es generalmente mejor frente a la recurren-
cia de las crisis maníacas que de las depresivas. También
se utiliza en el tratamiento agudo de la manía, si bien el
efecto tarda en instaurarse y además existe siempre un
porcentaje de pacientes refractarios al tratamiento. Re-
cientemente se ha extendido el uso del litio asociado a
antidepresivos en el tratamiento de la enfermedad uni-
polar.
VI. OTROS FÁRMACOS ANTIMANÍACOS
Los neurolépticos haloperidol y otros constituyen el
tratamiento más usual de los ataques agudos de manía (v.
cap. 31). En ocasiones se utilizan asociados al litio.
También se emplean los antiepilépticos carbamaze-
pina y valproato sódico (v. cap. 29). La carbamazepina es
un fármaco que, además de su utilización en crisis con-
vulsivas y en la neuralgia del trigémino, representa una
alternativa de interés para los pacientes maníacos y de-
presivos que no mejoran con litio. La eficacia de la car-
bamazepina en el tratamiento de los episodios agudos de
32. Fármacos antidepresivos y antimaníacos 563
manía es comparable a la de los neurolépticos, con la ven-
taja de que los efectos adversos suelen ser menores. Sin
embargo, como profiláctico de las recurrencias de crisis
maníacas, parece menos eficaz que el litio.
El valproato ha sido hasta ahora menos utilizado, pero
también produce remisión de la sintomatología maníaca
en los pacientes (más del 30 %) que no responden al li-
tio o bien que presentan una intolerancia acusada. El
efecto suele observarse a los 1-4 días de alcanzarse una
concentración plasmática mínima de 50 µg/l.
Otros fármacos que se han estudiado para el trata-
miento de la manía son: clonazepam, oxcarbazepina,
L-triptófano, verapamilo, propranolol y clonidina.
BIBLIOGRAFÍA
American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, 4.ª ed. Washington: APA Press, 1994.
Artigas F. Selective serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors (SN-
RIs). Pharmacology and therapeutic potential in the treatment of
depressive disorders. CNS Drugs 1995; 4: 79-89. 
Artigas F, Romero L, de Montigny C, Blier P. Acceleration of the ef-
fect of selected antidepressant drugs in major depression by 5-HT1A
antagonists. Trends Neurosci 1996; 19: 378-383.
Barden N, Reul JMHM, Holsboer F. Do antidepressants stabilize mood
through actions on the hypothalamic-pituitary-adrenocortical sys-
tem? Trends Neurosci 1995; 18: 6-11.
Burke MJ, Preskorn SH. Short term treatment of mood disorders with
standard antidepressants. En: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psycho-
pharmacology. The Fourth Generation of Progress. Nueva York: Ra-
ven Press, 1995.
Calabrese JR, Bowden C, Woyshville N. Lithium and the anticonvul-
sants in the treatment of bipolar disorders. En: Bloom FE, Kupfer
DJ, eds. Psychopharmacology. The Fourth Generation of Progress.
Nueva York: Raven Press, 1995.
Coppen AJ, Doogan DP. Serotonin and its place in the pathogenesis of
depression. J Clin Psychiatry 1988; 49(supl): 4-11.
Cusak B, Nelson A, Richelson E. Binding of antidepressants to human
brain receptors: focus on newer generation compounds. Psycho-
pharmacology 1994; 230: 94-102.
Danish University Antidepressant Group. Moclobemide: a reversible
MAO-A-inhibitor showing weaker effect than clomipramine in a
controlled multicenter study. J Affect Disord 1993; 28: 105-116.
Del Río J, Lasheras B. The role of different serotonin receptor subty-
pes in psychiatric syndromes. En: Palomo T, Archer T, eds. Strate-
gies for Studying Brain Disorders. I. Depressive, Anxiety and Drug
Abuse Disorders. Londres: Farrand Press, 1994.
Del Río J, Montero D, De Ceballos ML. Long-lasting changes after pe-
rinatal exposure to antidepressants. Prog Brain Res 1988; 73: 173-
187.
Feinmann C. Pain relief by antidepressants: Possible modes of action.
Pain 1985; 23: 1-8.
Goodnick PJ, Benitez A. New antidepressant agents: Recent pharma-
cological developments leading to improved efficacy. Exp Opin In-
vest Drugs 1995; 4: 935-943.
Johnson, FN. Handbook of Lithium Therapy. Baltimore: University
Press, 1980.
Leonard BE. Biochemical strategies for the development of antide-
pressants. CNS Drugs 1994; 1: 285-304.
Mann JJ, Stanley M, McBride A, McEwen, BS. Increased serotonin-2
and b-adrenergic receptor binding in the frontal cortices of suicide
victims. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 954-959.
Martin JB. Molecular genetic studies in the neuropsychiatric disorders.
Trends Neurosci 1989; 12: 130-137.
Meana JJ, Barturen F, García-Sevilla JA. a2-Adrenoceptors in the brain
of suicide victims: increased receptor density associated with major
depression. Biol Psychiatry 1992; 31: 471-490.
Montgomery SA. Selective serotonin reuptake inhibitors in the treat-
ment of depression. En: Bloom FE, Kupfer DJ, eds. Psychophar-
macology. The Fourth Generation of Progress. Nueva York: Raven
Press, 1995.
Nibuya M, Nestler EJ, Duman RS. Chronic antidepressant administra-
tion increases the expression of cAMP response binding protein
(CREB) in rat hippocampus. J Neurosci 1996; 16: 2365-2372.
Paykel ES, White SL. A European study of views on the use of mono-
amine oxidase inhibitors. Br J Psychiatry 1989; 155(supl 6): 9-17.
Pinder RM, Wieringa JH. Third-generation antidepressants. Med Res
Rev 1993; 13: 259-325.
Pope HG Jr., McElroy SL, Keck PE Jr., Hudson JL. Valproate in the
treatment of acute mania. A placebo-controlled study. Arch Gen
Psychiatry 1991; 48: 62-68.
Popper C, ed. Psychiatric Pharmacosciences of Children and Adoles-
cents. Washington: American Psychiatric Press, 1987.
Richelson E. Antidepressants and brain neurochemistry. Mayo Clin
Proc 1990; 65: 127-136.
Rudorfer MV, Potter WZ. Antidepressants. A comparative review of
the clinical pharmacology and therapeutic use of the «newer» ver-
sus the «older» drugs. Drugs 1989; 37: 713-738.
Stabl M, Biziére K, Schmid-Burgk W, Amrein R. Review of compara-
tive clinical trials. Moclobemide vs tricyclic antidepressants and vs
placebo in depressive states. J Neural Transm Suppl 1989; 28: 77-89.
Van Harten J. Clinical pharmacokinetics of selective serotonin reup-
take inhibitors. Clin Pharmacokinet 1993; 24: 203-220.
Willner P. The validity of animal models of depression. Psychophar-
macology 1984; 83: 1-16.
	Índ. Capítulos
	Índ. Alfabético
	Fármacos antidepresivos y antimaníacos
	I. CONSIDERACIONES GENERALES 
	1. Definiciones y planteamiento general
	2. Mecanismos patogénicos 
	2.1. Factores genéticos en la depresión
	2.2. Teorías monoaminérgicas de la depresión
	2.3. Otras teorías
	3. Clasificación de los fármacos antidepresivos
	II. ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Y FÁRMACOS RELACIONADOS
	1. Características químicas 
	1.1. Antidepresivos tricíclicos
	1.2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
	1.3. Otros antidepresivos
	2. Acciones farmacológicas de los antidepresivos 
	2.1. Acción antidepresiva
	2.2. Mecanismo de la acción antidepresiva
	2.3. Acción ansiolítica y sedante
	2.4. Acción analgésica
	2.5. Otras acciones farmacológicas
	3. Características farmacocinéticas
	4. Reacciones adversas e interacciones
	4.1. Efectos