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I. CONSIDERACIONES GENERALES
Los virus son parásitos intracelulares obligados que ne-
cesitan las enzimas y las macromoléculas de la célula hos-
pedadora para su replicación. Esta absoluta dependencia
de las funciones metabólicas de la célula hospedadora
constituye la principal dificultad para el desarrollo de la
terapia antiviral. Conseguir el bloqueo de la actividad vi-
ral sin lesionar el metabolismo celular no es un problema
de fácil solución.
El desarrollo tecnológico de las dos últimas décadas,
con los progresos de la biología molecular, cristalografía
con rayos X de alta resolución y otros, ha permitido co-
menzar a conocer la estructura y los mecanismos repli-
cativos de los diferentes virus. Con este conocimiento es
posible señalar los puntos sobre los que pueden actuar
nuevas sustancias y diseñarlas para que actúen con se-
lectividad. De esta manera se irán obteniendo agentes an-
tivirales cada vez más específicos.
Cualquier fármaco antiviral, antes de su uso clínico,
debe ser estudiado in vitro, recurriendo a diferentes mo-
delos experimentales. En esta fase debe intentarse cono-
cer el mecanismo de acción, el espectro de acción y su ín-
dice terapéutico. El mecanismo de acción ayudará a
predecir su potencial toxicidad y mecanismos de resis-
tencia. El espectro de actividad y su potencia respecto a
un determinado virus generalmente se expresa como DI50
o concentración necesaria para inhibir el crecimiento del
50 % de un inóculo estándar (existen variaciones depen-
dientes de diversos factores: cepa del virus, tipo de célula
hospedadora, medio de cultivo o método de medida de
la inhibición/efecto citopático, síntesis de ADN, etc.). La
determinación del índice terapéutico sirve de guía sobre
la seguridad de su empleo en las aplicaciones clínicas: a
mayor índice, mayor seguridad. Así, por ejemplo, la DI50
del aciclovir, ganciclovir y citarabina sobre el VHS son
muy similares (0,1, 0,2 y 0,1 µM, respectivamente), pero
las concentraciones inhibitorias para la médula ósea son
200, 40 y 0,1 µM, respectivamente, por lo que el índice te-
rapéutico in vitro para cada una de ellas es de 2.000, 200
y 1, lo cual se correlaciona bastante bien con la toxicidad
medular que presentarán in vivo estos fármacos. Poste-
riormente, estos estudios se continuarán en las diferen-
tes fases de los ensayos clínicos que permitirán comple-
71
Fármacos antivíricos
S. Echevarría y A. Mediavilla
tar el conocimiento acerca de la tolerancia, toxicidad y
efectos que se desprenden de su empleo.
Otro problema que presenta el tratamiento de las in-
fecciones virales es el del diagnóstico temprano y seguro.
Muchos de los síndromes causados por virus son comu-
nes a muchos de ellos y algunos provocan cuadros be-
nignos y autolimitados en los que cabe plantearse si la re-
lación eficacia-toxicidad justificaría el tratamiento.
Comenzar precozmente un tratamiento, antes que la en-
fermedad se desarrolle por completo exige seguridad en
el diagnóstico. También en este campo, los avances bio-
tecnológicos (anticuerpos monoclonales, ELISA, PCR,
etc.) de los últimos años han permitido mayor eficacia a
la terapia antiviral.
Si bien se conocen muchos compuestos con actividad
antiviral in vitro, la mayoría afecta alguna función celular
y presenta un índice terapéutico bajo o una toxicidad im-
portante para el ser humano. Tan sólo una veintena han
conseguido la aprobación para su uso clínico (tabla 71-1);
la mayoría inhibe pasos específicos de la replicación viral
1187
Tabla 71-1. Clasificación de los antivíricos
ANTIVÍRICOS NO VIH ANTIVÍRICOS ANTI-VIH
Análogos de los nucleósidos Inhibidores de la transcriptasa
Antiherpesvirus inversa
Aciclovir Análogos nucleósidos
Famciclovir/Penciclovir Adefovir
Ganciclovir Carbovir
Idoxuridina Didanosina
Trifluridina Estavudina
Valaciclovir Lamivudina
Vidarabina Zalcitabina
Amplio espectro Zidovudina
Ribavirina Análogos no nucleósidos
Aminas tricíclicas (adaman- Delavirdina
tanos) Loverida
Amantadina Nevirapina
Rimantadina Inhibidores de la proteasa
Análogos de los pirofosfatos Indinavir
Foscarnet Saquinavir
Interferones Ritonavir
Alfa: a-2a, 2b y n3 Nelfinavir
Beta
Gamma
1188 Farmacología humana
y, por lo tanto, tienen un espectro restringido de actividad
antiviral; además, prácticamente ninguno carece de toxi-
cidad. Asimismo, debido a su mecanismo de acción, no son
efectivos frente al virus que no esté replicándose (virus la-
tentes); son fármacos virostáticos.
Por último, la aparición de la epidemia del sida ha in-
tensificado la búsqueda de nuevos agentes antivirales y
aunque la terapia antiviral en general se beneficia de este
esfuerzo, la mayor parte de los nuevos agentes son anti-
rretrovirales. Por ello se dividirá este capítulo en dos gran-
des apartados: agentes para infecciones por virus que no
son los de la inmunodeficiencia humana (antivíricos no
VIH) y agentes para infecciones por VIH.
II. ANTIVÍRICOS NO VIH
A. ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS
1. Aciclovir
El aciclovir (acicloguanosina, 9-[2-hidroxietoximetil]-
guanina), análogo acíclico del nucleósido natural 2´-de-
soxiguanosina, tiene una potente acción antiviral frente
a muchos Herpesvirus (fig. 71-1).
1.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción
y resistencias
Es especialmente activo frente al virus del herpes sim-
ple (VHS) de los tipos 1 y 2 (CI50 0,1-1,6 µM) y el virus
de la varicela zoster (VVZ) (CI50: 3-4 µM); en orden des-
cendente también presenta actividad in vitro frente al
virus de Epstein-Barr (VEB), virus del herpes humano
de tipo 6 (VHH-6) y citomegalovirus (CMV). Frente al
CMV, su actividad es mucho menor que la de ganciclo-
vir, foscarnet y vidarabina; muchas cepas son resistentes
al aciclovir (CI50 > 200 µM). Su acción antiviral se mani-
fiesta únicamente en virus en fase de replicación. Esta ac-
ción selectiva se debe al hecho de que en su primera fos-
forilación a aciclovir-monofosfato interviene una enzima
propia del virus, la timidín-cinasa (no presente en el
CMV) (fig. 71-2). En células no infectadas por virus, esta
primera fosforilación es muy lenta. De hecho, esta en-
zima viral tiene una afinidad por el aciclovir 200 veces su-
perior a la de la timidín-cinasa de la célula.
Las posteriores fosforilaciones hasta alcanzar la forma
activa del fármaco, aciclovir-trifosfato, se llevan a cabo
mediante enzimas celulares. El aciclovir-trifosfato es ca-
paz de inhibir la replicación viral por tres vías: a) inhi-
biendo selectivamente la ADN-polimerasa viral; b) me-
diante la competencia del aciclovir-trifosfato con la
guanosín-trifosfato por incorporarse al ADN viral, y c)
actuando como finalizador de cadena al incorporarse al
ADN viral. No se descarta que existan mecanismos adi-
cionales de acción.
Dado que el crecimiento celular sólo llega a inhibirse
a concentraciones muy altas de aciclovir (> 300 µM), el
índice terapéutico de este fármaco es muy favorable
(> 3.000).
La resistencia al aciclovir puede aparecer por diferen-
tes vías: a) el mecanismo más común es la aparición de
una mutación que genere una cepa deficiente en timidín-
cinasa; b) aparición de una mutación que genere una ti-
midín-cinasa que no reconozca al aciclovir como sustrato,
y c) la última conocida es la aparición de una mutación
que altere la sensibilidad de ADN-polimerasa viral al aci-
clovir-trifosfato. En caso de resistencia al aciclovir se ha
recomendado el uso de foscarnet.
1.2. Características farmacocinéticas
La absorción oral es lenta y variable con una biodispo-
nibilidad del 15-30 %, alcanzando la concentración má-
xima plasmática a las 1,5-2,5 horas de la dosis (tabla 71-2).
Por vía intravenosa se alcanzan concentraciones hasta
10 veces superiores, mientras que tras la administración
tópica no se detectan concentraciones plasmáticas, aun-
N N
N
HN
O
II
H2N N N
N
HN
O
II
H2N
O O
OH
HOCH2
HOH2C–CHH2C CH2
HOCH2
Desoxiguanosina
N N
N
N
N
N
N
O
OH
OH
HOCH2
Vidarabina
Amantadina
O
OH OH
HOCH2
Ribavirina
Foscanet
Aciclovir
N N
N
HN
O
II
H2N
O
CH2
HOCH2
Ganciclovir
 NH2
IH2N–C
O
II
NH2
HO – P – C
O
OH
 OH
I
II
O
Fig. 71-1. Estructura de fármacos antivíricos no-VIH.
71. Fármacos antivíricos 1189
que pueden alcanzarse concentraciones en la epidermis
basal del 30-50 % de las que se alcanzarían tras la admi-
nistración por vía oral. Se fija a proteínas plasmáticas en
el 15 % y su volumen de distribución es de 48 l. Se distri-
buye bien en la mayor parte de los tejidos (en pulmón y
riñón alcanza concentraciones 130 veces superiores a las
plasmáticas) y atraviesa la barrera placentaria de forma
pasiva. En LCR alcanza concentraciones del 50 % de las
plasmáticas tanto por vía intravenosa como oral, en hu-
GCV
ACV
PCV
BHCG
BVaraU
BVU
GCVMP
ACVMP
PCVMP
BHCGMP
BVaraUMP
HSV-1/VVZ
TMP
cinasa
VHS
TK
GMP-cin
celula
HPMPC 
GCV
VACV
FCV
Intestino
CMV
UL97
Fig. 71-2. Mecanismos de acción de los fármacos antivíricos que 
(TP) y difosfatados (DP) se dirigen hacia las ADN-polimerasas. E
el gen UL97 codifica un péptido de tipo proteín-cinasa capaz de m
clovir (PCV), lobucavir (BHCG) y sorivudina (BVaraU) son acti
ple (HSV). El cidofovir (HPMPC) es un nucleótido que no necesi
GTP: guanidín-trifosfato; TTP: timidín-tri
Tabla 71-2. Características farm
Biodisponibilidad Unión a
Fármaco tmáx (h) oral (%) proteínas (%
Aciclovir 1,5-2,5 10-20 10-20
Didanosina 0,15-1,5 40-50 <5
Estavudina 0,5-1,0 85 <5
Famciclovir 0,5-1,5 77 20
Foscarnet — — <20
Ganciclovir 0,5-1 6 2
Indinavir 1-2 — 60
Lamivudina 1,0-1,5 70-80 <5
Ritonavir 1-3 — >98
Saquinavir 1-2 — >98
Valaciclovir 54-60 — —
Zalcitabina 0,6-1,2 60-90 <5
Zidovudina 0,5-0,8 60-70 20
* El resto se elimina como aciclovir.
mor acuoso del 30-50 % y se concentra en la leche ma-
terna. Las concentraciones alcanzadas en el fluido de las
vesículas que se producen en el herpes zoster son simila-
res a las plasmáticas.
Su metabolismo hepático es escaso y da lugar a meta-
bolitos inactivos. El 60-80 % del fármaco se excreta por
orina (filtrado glomerular y secreción tubular) de forma
inalterada y sólo el 2 % por heces. La semivida de elimi-
nación es de 1,5-2,5 horas en pacientes con buena función
GCVDP
ACVDP
PCVDP
BHCGDP
BVaraUDP
GCVTP
GTP
ACVTP
PCVTP
BHCGTP
BVaraUTP
TTP
CTP
asa
r
 HPMPCMP HPMPCDP
ADN
vírico
inhiben la ADN-polimerasa vírica. Los nucleótidos trifosfatados
l citomegalovirus (CMV) no sintetiza timidilato-cinasa, sino que
onofosforilar el ganciclovir (GCV). El aciclovir (ACV), penci-
vados por la timidín-cinasa (TK) específica del virus herpes sim-
ta la TK vírica. BVU: bromoviniluracilo; CTP: citidín-trifosfato;
fosfato; VVZ: virus de la varicela zoster.
acocinéticas de los antivíricos
Volumen de Semivida de Eliminación renal
) distribución (l/kg) eliminación (h) (% de la dosis)
0,6-0,8 2-3 60-80
1,0 1,0-2,0 40-50
0,5 1,0-1,5 40-50
1-1,5 2-2,5 60
1-5 3-7 (t1/2b) 78-96
0,5-1 2-4 90-100
— 2 10-15
1,3 2,0-3,0 60-80
— 3 <5
— 7-12 <5
— 3 1*
0,5 1,5-2,5 65-75
1,5 1,0-1,5 15-25
1190 Farmacología humana
renal y de hasta 20 horas en caso de insuficiencia renal
grave, lo que obliga a modificar la dosis. Durante la he-
modiálisis se elimina alrededor del 60 % del fármaco.
1.3. Reacciones adversas e interacciones 
La administración tópica oftálmica puede producir
ocasionalmente queratopatía punctata superficial, que-
madura y escozor local, aunque generalmente es bien to-
lerada. Las cremas tópicas alguna vez se han asociado a
sensación de quemadura, prurito y eritema, muy rara-
mente dermatitis alérgica de contacto.
La tolerancia por vía oral es muy buena, pero en me-
nos del 5 % de los pacientes se han descrito náuseas, vó-
mitos, diarrea, dolor abdominal, cefalea y erupciones. La
afectación renal y la neurotoxicidad son las reacciones
adversas más importantes con el uso intravenoso. La afec-
tación renal, más frecuente con altas dosis intravenosas
y con el empleo en bolos, puede prevenirse con una ade-
cuada hidratación y la perfusión en más de una hora.
El aciclovir provoca una elevación reversible de la crea-
tinina sérica en el 5-25 % de los pacientes con dosis su-
periores a 5 mg/kg/8 horas, probablemente por cristaliza-
ción en los túbulos renales. La hidratación y la supresión
del tratamiento revierten esta situación. Por vía oral,
raramente ocurre, a no ser que se empleen dosis muy
altas.
Concentraciones plasmáticas elevadas, como las que
se producen en la insuficiencia renal, pueden producir
neurotoxicidad. En orden decreciente, los efectos obser-
vados han sido: temblor, mioclonías, confusión, agitación,
letargia, alucinaciones, síntomas extrapiramidales, con-
vulsiones, disartria y síntomas focales unilaterales. La
neurotoxicidad es reversible, no parece claro que se re-
lacione con las concentraciones en LCR y son más fre-
cuentes en pacientes inmunodeprimidos.
Otras alteraciones descritas incluyen la flebitis o la in-
flamación local en la zona de administración intravenosa,
la elevación de transaminasas y la sequedad de boca. No
se han demostrado efectos carcinógenos ni teratógenos
en animales. Los datos sobre teratogenicidad en seres hu-
manos son escasos.
La probenecida reduce el aclaramiento renal del aci-
clovir, aumentando sus niveles plasmáticos. Probable-
mente, otros fármacos aniónicos secretados por el túbulo
renal (penicilinas, cefalosporinas, metrotexato, etc.) pue-
dan disminuir también el aclaramiento renal del aciclo-
vir. El aciclovir también puede reducir el aclaramiento
renal de fármacos eliminados por secreción tubular ac-
tiva.
1.4. Indicaciones terapéuticas
Está indicado en infecciones por VHS-1, VHS-2 y VVZ
en pacientes tanto inmunocompetentes como inmuno-
deprimidos. En estos casos, en general, acorta la duración
de los síntomas si se emplea de forma precoz. La forma
tópica tiene escaso valor en el herpes labial y herpes ge-
nital, y no se recomienda como tratamiento rutinario en
estos casos, pero la preparación oftálmica puede estar in-
dicada en la queratoconjuntivitis herpética.
En las infecciones por VHS, el tratamiento oral esta-
ría indicado en casos de herpes labial (si se inicia precoz-
mente), especialmente si las recaídas son frecuentes; en
el herpes genital, tanto en el primer episodio como en re-
currencias, y tratamiento supresor para futuras recaídas.
La vía IV se recomienda en la infección diseminada del
recién nacido, en la encefalitis herpética y en las infec-
ciones sistémicas de los inmunodeprimidos. También
podría emplearse, oral o IV, como profilaxis de las in-
fecciones herpéticas en pacientes trasplantados con in-
fección latente.
El herpes zoster es otra de las grandes indicaciones del
aciclovir siendo útil cuando las lesiones llevan menos de
48-72 horas. En general se usará la vía oral en inmuno-
competentes y la vía IV en inmunodeprimidos. La vari-
cela en inmunodeprimidos se tratará con aciclovir IV;
también se ha recomendado el tratamiento oral en la va-
ricela del adulto por la mayor frecuencia de complica-
ciones (p. ej., neumonía varicelosa) que, de producirse,
requieren tratamiento IV. En el niño con varicela deberá
evaluarse en cada caso la posibilidad de un tratamiento.
No está indicado en el tratamiento de las infecciones
por CMV, pero se ha mostrado eficaz en la profilaxis de
las infecciones por CMV en trasplantados. En cuanto a
las infecciones por VEB, no parece que ejerza efecto clí-
nico importante en ningún caso salvo, quizás, en la leu-
coplasia vellosa oral de los pacientes seropositivos para
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Las dosis usuales recomendadas en estos casos apare-
cen en la tabla 71-3. La administración oral (200-800 mg)
se efectúa cada 4 horas, con un total de 5 dosis/día por-
que la dosis nocturna habitualmente se ahorra; actual-
mente, con el fin de mejorar el cumplimiento terapéutico,
algunos autores aconsejan dividir la dosis diaria en tres
tomas (1 dosis/8 horas), lo que al parecer produce resul-
tados similares. Las dosis IV generalmente oscilan entre
5 y 10 mg/kg/8 horas. En caso de insuficiencia renal, se
ajustarán según elaclaramiento de creatinina.
2. Valaciclovir
La escasa biodisponibilidad oral del aciclovir ha conducido a la sín-
tesis de este derivado, l-valiléster de aciclovir. Se absorbe rápidamente
por vía oral con una biodisponibilidad 3-5 veces superior a la del aci-
clovir; el fármaco se hidroliza en minutos por la valaciclovir-hidroxi-
lasa, transformándose en aciclovir y L-valina por metabolismo de pri-
mer paso intestinal y hepático. No se fosforila antes de su conversión
en aciclovir; por lo tanto, su mecanismo de acción y farmacocinética son
los del aciclovir. Tras la administración de valaciclovir, menos del 1 %
se recupera en forma intacta en orina, eliminándose el resto como aci-
clovir.
Tiene muy buena tolerancia y sus efectos adversos son los que co-
rresponden al aciclovir; se ha descrito algún caso de púrpura trombó-
tica trombocitopénica o síndrome hemolítico-urémico en pacientes tras-
plantados o con infección por VIH en tratamiento con valaciclovir. Las
interacciones tampoco difieren de las del aciclovir, si bien la cimetidina
71. Fármacos antivíricos 1191
y la probenecida pueden reducir el porcentaje de conversión de valaci-
clovir a aciclovir, así como disminuir su aclaramiento renal.
Está indicado en el herpes zoster en pacientes inmunocompetentes,
iniciando el tratamiento antes de pasar 72 horas desde el inicio de la
erupción, habiéndose comprobado mejoría incluso de la neuralgia post-
herpética. También está indicado en el herpes genital primario y reci-
Tabla 71-3. Antivíricos. Indicac
Virus Infección/tratamiento
Herpes simple
Infección genital primaria
Aciclovir 200 m
(5 d
5 mg/
Famciclovir 250-5
Valaciclovir 500 m
Infección genital recurrente
Aciclovir 200 m
o 4
Famciclovir 125 m
Valaciclovir 500 m
Encefalitis
Aciclovir 10 mg
Infección cutaneomucosa
Aciclovir 400 m
5-10 m
Inmunodeprimidos 400 m
10 mg
Infección generalizada neonatal
Gingivitis/estomatitis neonatal
Profilaxis trasplantes (1-3 meses 200 m
postrasplante) 5 mg/
Varicela-zoster
Varicela (adolescentes) 800 m
Neumonía
Aciclovir 800 m
10 día
Herpes-zoster
Aciclovir 800 m
Famciclovir 500 m
Valaciclovir 1 g/8 h
Zoster oftálmico
Aciclovir 600-8
oral (
Citomegalovirus
Retinitis: inducción
Ganciclovir 5 mg/
intr
Foscarnet 60 mg
Retinitis: mantenimiento
Ganciclovir 6 mg/
ind
(ind
Foscarnet 90 mg
Influenza A Amantadina 100 m
Rimantadina 100 m
Virus respiratorio Ribavirina 1,1 g/
sincitial
Hepatitis B crónica Interferón a-2b, a-n3 5 mill
(4 m
Hepatitis C Interferón a-2b, a-n3 3 mill
(6-1
divante. Cabe esperar que muestre una eficacia similar al aciclovir en
la profilaxis de infecciones por CMV en trasplantados.
Las dosis recomendadas suelen ser de 1 g/8 horas (7 días) para el
herpes zoster y de 500 mg/12 horas (5 días) en el herpes genital. Tam-
bién en este caso deberán ajustarse las dosis en función del aclaramiento
de creatinina en caso de insuficiencia renal (tabla 71-3).
iones terapéuticas y dosificación
Dosis adultos Dosis niños
g/4 h-400 mg/8 h oral
osis/día; 7-10 días)
kg/8 h IV (5 días)
00 mg/12 h oral (10 días)
g-1 g/12 h oral (10 días)
g/4 h (5 dosis/día; 5 días)
00 mg/8 h (5 días)
g/12 h (5 días)
g/12 h (5 días)
/kg/8 h IV (14-21 días) 10 mg/kg/8 h IV (14-21 días)
g/8 h oral (14-21 días)
g/kg/8 h IV (7-14 días)
g/8 h oral (14-21 días)
/kg/8 h IV (14-21 días)
10-15 mg/kg/8 h IV (10-21 días)
5 mg/kg/8 h IV
g/4 h-400 mg/8 h oral
kg/8 h IV
g/4 h (5 dosis/día; 7 días) Grave: 10-15 mg/kg/8 h IV
Menos grave: 10-20 mg/kg/6 h
oral (5 días)
g, oral, 5 veces al día,
s o 10-12 mg/kg/8 h IV
g/5 dosis/día, 7-10 días
g/8 h (7 días)
 (7 días)
00 mg/5 dosis/día
10 días)
kg/12 h IV (14-21 días)
aocular: 1-2 mg/hora
/kg/8 h IV (14-21 días)
kg/24 h IV (5 días/semana,
efinidamente). Oral: 1 g/8 h
efinidamente)
/kg/24 h (indefinidamente)
g/12 h (3-5 días) 1-9 años: 2,2 mg/kg/12 h oral
g/12 h (3-5 días) 5 mg/kg/día oral en 2 dosis
día (aerosol)
ones U/día SC, IM
eses)
ones U3 veces/semana
8 meses)
1192 Farmacología humana
3. Penciclovir (famciclovir)
El penciclovir es un análogo acíclico de la guanosina,
activo sobre distintas especies de virus, que presenta el
inconveniente de absorberse muy poco por vía oral. El
famciclovir (éster diacetato del penciclovir) constituye la
fórmula oral del penciclovir.
El penciclovir inhibe la síntesis del ADN de los Her-
pesvirus. Penetra fácilmente tanto en células infectadas
como en no infectadas; es fosforilado por la timidín-ci-
nasa viral y posteriormente, mediante enzimas celulares,
transformado en su forma activa, el penciclovir trifosfato,
que inhibe la ADN-polimerasa viral (fig. 71-2).
Tiene mayor afinidad por las células infectadas que el
aciclovir, con mayor semivida intracelular (7-20 horas)
aunque para inhibir la ADN-polimerasa es necesaria ma-
yor concentración de penciclovir-trifosfato que de aci-
clovir. Su espectro es similar al del aciclovir sobre los Her-
pesvirus; especialmente activo frente a VHS-1, VHS-2 y
VVZ, con acción limitada sobre VEB y CMV, también
es activo sobre el VHB. La mayor parte de las cepas re-
sistentes al aciclovir presentan resistencia cruzada, clínica
y virológica, con el penciclovir.
El famciclovir se absorbe bien por vía oral (biodispo-
nibilidad del 77 %) y rápidamente se desacetila y oxida a
penciclovir a su paso por la mucosa intestinal e hígado.
Se excreta por la orina (filtrado glomerular y secreción
tubular) de forma inalterada en el 60 % (tabla 71-2).
Es muy bien tolerado; únicamente se han descrito náu-
seas y cefalea tras su administración. No se han descrito
interacciones importantes con cimetidina, alopurinol o
teofilina. 
Está indicado en el tratamiento del herpes zoster no
complicado en pacientes inmunocompetentes (eficacia
antes de las 72 horas de la erupción) y en el tratamiento
del herpes genital. También se está ensayando su uso en
hepatitis B y en infecciones recurrentes por VHS en pa-
cientes inmunocompetentes. Las dosis recomendadas y
sus indicaciones terapéuticas figuran en la tabla 71-3; ac-
tualmente se están desarrollando formulaciones tópicas
e intravenosas. Las dosis deben ajustarse en función del
aclaramiento de creatinina en caso de insuficiencia renal.
El uso pediátrico todavía no está bien determinado.
4. Ganciclovir
Es la 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanina o
DHPG, análogo acíclico sintético del nucleósido 2´-de-
soxiguanina (fig. 71-1). Su actividad frente a CMV es de
10 a 100 veces superior a la del aciclovir, por lo que estas
infecciones son su principal indicación.
4.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción
y resistencias
Es un antivírico de amplio espectro frente a los virus
de la familia Herpesviridae. Es activo frente a VHS-1,
VHS-2 , CMV, VVZ, VEB y VHH-6. La mayoría de es-
tas cepas pueden ser inhibidas de forma reversible con
concentraciones de ganciclovir inferiores a 10 µM, alcan-
zables con las dosis habituales intravenosas e incluso con
grandes dosis por vía oral.
Como cualquier antivírico análogo de los nucleósidos,
penetra por difusión pasiva en el interior de la célula diana
y debe ser fosforilado hasta su forma activa, el ganciclo-
vir-trifosfato (fig. 71-2). En el caso de los virus VHS y
VVZ, la primera fosforilación se cataliza por la enzima
viral timidín-cinasa (como el aciclovir) de la que no dis-
pone el CMV. Este virus emplea otra proteína viral, una
fosfotransferasa codificada por el gen UL97 del genoma
del CMV. Para las dos siguientes fosforilaciones se em-
plean enzimas de origen celular. Por último, el ganciclo-
vir-trifosfato inhibe la síntesis del ADN viral compitiendo
con la ADN-polimerasa viral y actuando como finaliza-
dor de cadena.
Las resistencias se producen por mutación del gen
UL97, lo que da lugar a una reducción en la fosforilación
intracelular del ganciclovir, o por mutación en el gen pol,
que origina alteraciones funcionales de la ADN-polime-
rasa viral. Estas resistencias normalmente no generan re-
sistencia al foscarnet.
4.2. Características farmacocinéticas
La biodisponibilidad por vía oral es baja (6-9 %)(ta-
bla 71-2), por lo que inicialmente se utilizó sólo la vía IV.
Actualmente se dispone de una formulación oral que con
dosis altas (1 g/8 horas) permite alcanzar concentracio-
nes plasmáticas entre 0,5 y 1 µg/ml que son capaces de
superar la CI50 de muchas cepas de CMV. La adminis-
tración intravítrea proporciona altas concentraciones lo-
cales con mínima absorción sistémica.
Se distribuye ampliamente en el organismo, siendo su
volumen de distribución de 0,7 l/kg. La unión a proteínas
plasmáticas es baja (1-2 %). En el LCR alcanza el 31-67 %
de las concentraciones plasmáticas. Tanto en LCR como
en vítreo (40 %) las concentraciones aumentan con el
tiempo, lo que sugiere una eliminación más lenta. En pul-
món, hígado y testículos, las concentraciónes son simila-
res a la plasmática. Cruza la barrera placentaria y se eli-
mina por la leche materna. Se elimina casi en su totalidad
por excreción renal (filtrado glomerular y secreción tu-
bular). La semivida plasmática aumenta con el deterioro
de la función renal (desde 2-4 horas con función normal
hasta más de 12 horas en caso de insuficiencia renal),
siendo necesario ajustar las dosis en estos casos. Al igual
que el aciclovir, la hemodiálisis reduce a la mitad los ni-
veles plasmáticos.
4.3. Reacciones adversas e interacciones
La depresión medular es el efecto adverso más im-
portante. La neutropenia puede presentarse hasta en el
25-40 % de los pacientes, trombopenia en el 20 % y ane-
71. Fármacos antivíricos 1193
mia en el 4 %. Estas reacciones son más frecuentes en
aquellos pacientes con una reserva medular menor (tras-
plante de médula ósea o infección por VIH) que en otros
inmunodeprimidos. El uso de estimulantes de colonias
GM-CSF o G-CSF (v. cap. 58) podría prevenir su apari-
ción. Generalmente, estos efectos revierten al suspender
el tratamiento (3-7 días).
Se ha descrito gran cantidad de efectos secundarios
aunque su verdadera relación con el fármaco es dudosa;
la fiebre y las erupciones (2 %) son los más frecuentes.
Se han descrito alteraciones neurológicas, gastrointesti-
nales, alteraciones de pruebas hepáticas, etc., aunque en
porcentajes que no llegan al 1 %. La administración oral
se acompaña de mayor número de efectos gastrointesti-
nales y menor mielotoxicidad. La vía intravítrea puede
ocasionar hemorragias, desprendimiento de retina, indu-
ración de la esclera e infecciones.
La asociación a otros agentes mielotóxicos (zidovu-
dina, cotrimoxazol, pentamidina, etc.) favorece la apari-
ción de importante toxicidad medular. Los fármacos que
inhiben la secreción tubular renal pueden reducir el acla-
ramiento renal del ganciclovir. La asociación con imipe-
nem-cilastatina se ha relacionado con la aparición de con-
vulsiones.
4.4. Indicaciones terapéuticas
La toxicidad del ganciclovir restringe su utilización a
procesos con morbimortalidad importante, por lo que no
se considera indicado, normalmente, en infecciones por
Herpesvirus en personas inmunocompetentes. La infec-
ción por CMV en inmunodeprimidos, tanto el trata-
miento como su profilaxis, es su principal indicación.
La retinitis por CMV en los pacientes con infección
avanzada por VIH es, tradicionalmente, una de las en-
fermedades en que es más eficaz. Las dosis recomenda-
das se indican en la tabla 71-3. La afectación gastrointes-
tinal (esofagitis, colitis, etc.) y la afectación del SNC
(radiculomielopatías, encefalitis, etc.) en inmunodepri-
midos se han beneficiado del tratamiento intravenoso en
algunas ocasiones. En pacientes trasplantados es útil en
el tratamiento de la neumonitis y en la infección sistémi-
ca por CMV. También se emplea en la infección congé-
nita por CMV.
Aunque la respuesta virológica al tratamiento es
buena, la excreción viral se reanuda al retirar el trata-
miento. Por esta razón se emplea en la profilaxis prima-
ria de la infección por CMV o como tratamiento durante
el tiempo postrasplante necesario para recuperarse de la
inmunodepresión. Y por lo mismo en los pacientes diag-
nosticados de sida debe continuarse con un tratamiento
de mantenimiento permanente. El ganciclovir oral cons-
tituye una alternativa al tratamiento de mantenimiento
en estos pacientes, empleándose incluso como profilaxis
de la aparición de retinitis en las fases avanzadas de la in-
fección por VIH. Las dosis empleadas en estos casos son
muy altas (mínimo de 1 g/8 horas). En caso de insufi-
ciencia renal se ajustarán las dosis en función del aclara-
miento de creatinina.
5. Vidarabina
La vidarabina (ara-A, arabinósido de adenina o 9-b-D-
arabinofuranosiladenina) es un análogo nucleósido de la
adenosina (fig. 71-1). Posee actividad antiviral in vitro
frente a VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB, virus vaccinia y vi-
ruela, rabdovirus y virus de la hepatitis B. Su actividad
frente al CMV es muy variable.
Tiene que ser fosforilada intracelularmente a partir de
enzimas celulares hasta su forma activa, el trifosfato de
vidarabina, el cual inhibiría de forma competitiva la
ADN-polimerasa viral. Pero además puede inhibir otros
sistemas enzimáticos, como la ribonucleósido-reductasa
y la S-adenosilhomocisteína-hidrolasa, hecho que pu-
diera ser responsable de algunos efectos tóxicos.
Su absorción es mínima. Tras infusión IV, la vidara-
bina es rápidamente desaminada por la adenosín-desa-
minasa (ampliamente distribuida en todos los tejidos),
formando la arabinosil-hipoxantina (ara-Hx) que es mu-
cho más soluble, pero con un 40-50 % menos de acción
antiviral que la de la ara-A. Este compuesto tiene una
vida media de 3,5 horas y se distribuye ampliamente por
los tejidos, alcanzando niveles en hígado, bazo y riñón
que duplican los plasmáticos. En LCR, las concentracio-
nes son del 35 % de las plasmáticas, aunque en lactantes
pueden alcanzar el 90 %. Se fija a proteínas en el 20-30 %.
Se elimina por orina, el 40-50 % como ara-Hx y el 1-3 %
como el compuesto original. El ara-Hx es depurado rá-
pidamente por hemodiálisis. En caso de insuficiencia re-
nal se elevan los niveles de ara-Hx, favoreciéndose la to-
xicidad. 
Uno de los principales inconvenientes del fármaco es
su escasa solubilidad, que requiere la infusión de impor-
tantes volúmenes de líquido (2-2,5 l) y limita su empleo.
Es frecuente la aparición de efectos secundarios gas-
trointestinales relacionados con la dosis (anorexia, náu-
seas, vómitos y diarrea). A dosis de 20 mg/kg/día puede
aparecer mielotoxicidad (alteraciones megaloblásticas,
anemia, leucopenia y trombopenia). Se ha detectado una
amplia variedad de efectos neurológicos (síndromes do-
lorosos persistentes en extremidades, temblores, mioclo-
nías, ataxia, depresión, agitación, mutismo acinético, alu-
cinaciones y, más raramente, convulsiones y coma) en el
2 % de los pacientes con dosis altas. También se han des-
crito erupciones, hipopotasemia, secreción inadecuada
de ADH y alteración de pruebas hepáticas. Puede apa-
recer flebitis en la zona de infusión y su administración
tópica oftálmica puede acompañarse de irritación, dolor,
fotofobia, queratitis y obstrucción del conducto lacrimal.
En animales de experimentación se ha mostrado mutá-
gena, teratógena y carcinógena.
El alopurinol, por la inhibición de la xantinooxidasa,
eleva los niveles de ara-Hx. La asociación con metotre-
xato puede causar un déficit de homocisteína. El interfe-
1194 Farmacología humana
rón a incrementa su toxicidad. Puede aumentar la con-
centración sérica de teofilina.
En la actualidad, su empleo ha quedado relegado tras
la aparición del aciclovir. Puede considerarse el fármaco
alternativo en la encefalitis herpética, la infección neo-
natal por VHS con diseminación visceral y, tópicamente,
en la queratoconjuntivitis herpética. Las dosis adminis-
tradas son 10-15 mg/kg/día a lo largo de 12 horas durante
10 días.
6. Trifluridina
La trifluridina (TFT o trifluorotimidina) es un deri-
vado halogenado de la desoxiuridina. Ha mostrado acti-
vidad in vitro frente a Herpesvirus, incluyendo el CMV,
virus vaccinia y algunos adenovirus, si bien clínicamente
sólo es eficaz frente al VHS.
En lacélula hospedadora es fosforilada a TFT-trifos-
fato e incorporada al ADN viral; también se incorpora al
ADN celular. Además, el TFT-monofosfato es un po-
tente inhibidor de la timidilato-sintetasa, enzima respon-
sable de la conversión de d-UMP en d-TMP necesario
para la síntesis de ADN, lo que explica las propiedades
antineoplásicas del fármaco. Su falta de selectividad ex-
plicaría su gran toxicidad cuando se administra parente-
ralmente.
Tiene una semivida de eliminación muy corta (18-
20 min) que obliga a una frecuente administración. La ab-
sorción corneal es buena y localmente alcanza concen-
traciones elevadas con escasa toxicidad sistémica. La
toxicidad medular es tan importante (al inhibir la sínte-
sis de ADN, inhibe las células con capacidad replicativa)
que imposibilita su empleo parenteral.
Localmente puede provocar dolor ocular, edema pal-
pebral, picor, queratopatía epitelial, fotofobia, oclusión
del conducto lacrimal y reacciones de hipersensibilidad.
Se ha observado capacidad mutágena y teratógena en ani-
males de experimentación.
Su única indicación actual es la queratoconjuntivitis
herpética (en que resulta más eficaz que la vidarabina) en
forma de solución oftálmica al 1 %. Se administra una
gota cada 2 horas (máximo de 9 gotas) hasta la reepiteli-
zación, continuando luego una semana más con una gota
4-5 veces al día. Ocasionalmente, se ha ensayado tópica-
mente en infecciones cutáneas graves por VHS en pa-
cientes seropositivos para VIH, cuando se sospecha re-
sistencia al aciclovir.
7. Idoxuridina 
La idoxuridina (IDU o yododesoxiuridina) es también un análogo
halogenado de la timidina, activo frente a la mayor parte de Herpesvi-
rus y Poxvirus. Aunque fue el primer agente antiviral aprobado para
uso clínico, es uno de los fármacos con menor índice terapéutico (< 2)
lo que, unido a su inaceptable toxicidad y a la desventaja respecto a la
trifluridina (menos soluble, menos eficaz y más tóxica), ha relegado su
uso.
Su mecanismo de acción es similar a la trifluridina. La administra-
ción parenteral es excesivamente tóxica para la médula e hígado. Se em-
plea sólo tópicamente en solución oftálmica al 0,1 % o al 2-40 % en piel.
Como efectos adversos se han descrito conjuntivitis, edema palpebral,
dolor, fotofobia, oclusión del conducto lacrimal y lesión corneal en uso
prolongado. También se ha mostrado mutágeno y teratógeno en ani-
males de experimentación. Sus indicaciones son similares a las de la tri-
fluridina, aunque su eficacia es claramente inferior.
B. ANTIVIRALES DE AMPLIO ESPECTRO
1. Ribavirina
La ribavirina (1-b-D-ribofuranosil-1H-1,2,4 triazol-3-
carboxamida) es un nucleósido sintético de la guanosina
(fig. 71-1). Se trata de un antiviral de amplio espectro que
in vitro se muestra activo frente a virus del ADN y del
ARN. Inhibe la replicación de virus, como el respirato-
rio sincitial (VRS), influenza A y B, parainfluenza, ade-
novirus y de algunos togavirus (rubéola), bunyavirus
(Hantavirus) y arenavirus (fiebre de Lassa). También
tiene acción in vitro sobre los virus de las hepatitis B y C,
VHS e incluso VIH.
Su mecanismo de acción todavía no está bien estable-
cido; probablemente varíe según el tipo de virus. Utiliza
las enzimas celulares para fosforilarse en el interior de la
célula.
Tiene buena absorción oral (biodisponibilidad del 35-
50 %). La administración oral y en aerosol provocan con-
centraciones séricas similares, mientras que por vía in-
travenosa son 10 veces superiores. En forma de aerosol,
se concentra bien en las secreciones bronquiales. Su per-
fil farmacocinético es bastante complejo. Se acumula en
los hematíes, donde logra concentraciones 100 veces su-
periores al plasma con una semivida de 40 días. Se eli-
mina por metabolismo intracelular y por excreción renal
(30-50 %).
Por vía inhalada, la tolerancia es buena aunque se han
descrito irritación conjuntival, erupción cutánea y dete-
rioro de las pruebas de función respiratoria como efectos
adversos. Con dosis orales altas o por vía intravenosa se
ha observado anemia normocítica normocroma, general-
mente reversible, que se sigue de reticulocitosis al sus-
pender el tratamiento. Con tratamientos prolongados se
han descrito alteraciones gastrointestinales y neurológi-
cas (cefalea, insomnio y somnolencia). Tiene capacidad
teratógena en animales de experimentación. Las interac-
ciones medicamentosas son escasas; se ha propuesto
cierto antagonismo con la AZT.
En la actualidad se usa en forma de aerosol en el tra-
tamiento de las infecciones por VRS en niños (bron-
quiolitis y neumonías), especialmente en aquellos con es-
pecial riesgo (inmunodeprimidos, enfermedad pulmonar
o cardíaca subyacente) o en situaciones graves (PO2 < 65
mmHg, ventilación mecánica, etc.). También ha mos-
trado eficacia, por vía inhalatoria, en el tratamiento de la
infección por virus influenza A y B siempre que se inicie
en las primeras 24 horas. Para su uso en aerosol, se dilu-
yen 6 g en 300 ml de agua estéril (concentración de
71. Fármacos antivíricos 1195
20 mg/ml) y se emplea un nebulizador SPAG-2 que ge-
nera partículas de 1-3 µ de diámetro. Se administra du-
rante 12-20 horas/día durante 3 días en el caso de la in-
fluenza o 5-7 días en el VRS. Parece que la administración
de sesiones de 1 hora en 3-4 veces al día puede ser igual
de eficaz.
La vía IV ha sido ensayada con éxito en casos de in-
fección por Hantavirus y fiebre de Lassa a la dosis de 2-
4 g/día en 4 dosis durante 10 días. Por vía oral ha mos-
trado eficacia en el tratamiento de la hepatitis crónica por
VHC; su combinación con interferón parece promete-
dora a tenor de los resultados de los primeros ensayos clí-
nicos.
C. AMINAS TRICÍCLICAS
(ADAMANTANOS)
1. Amantadina
La amantadina (l-adamantanamina) es una amina tri-
cíclica simétrica hidrosoluble (fig. 71-1) con una activi-
dad selectiva frente al virus influenza de tipo A (CI50: 0,2-
0,4 µg/ml); no es activa frente al tipo B ni frente a los
parainfluenza.
Su mecanismo de acción no ha sido aclarado. Al pare-
cer no tiene efecto sobre la fijación del virus ni sobre su
capacidad de penetración en la célula. Probablemente
bloquee la descapsidación tras la entrada en la célula; tam-
bién parece que inhibe la transcripción primaria del ARN.
Se absorbe bien oralmente (85-95 %), no se metabo-
liza y se excreta lentamente por orina en el 90 % (filtrado
glomerular y secreción tubular). Tiene una semivida de
12-17 horas, que se prolonga en caso de insuficiencia re-
nal. No se elimina por diálisis.
Los efectos adversos suelen aparecer en las primeras
48 horas y son menos frecuentes si se fracciona la do-
sis en dos tomas diarias. En el 5-10 % puede aparecer
toxicidad neurológica (dificultad de concentración, con-
fusión, ansiedad, insomnio, temblores, depresión y, ex-
cepcionalmente, alucinaciones). A veces hay efectos gas-
trointestinales banales y efectos anticolinérgicos que no
están provocados por bloqueo de receptores colinérgicos.
En el anciano, los efectos neurológicos y anticolinérgi-
cos son más frecuentes. También los favorecen el dete-
rioro de la función renal, por lo que se aconseja ajustar
la dosis en esta situación. Otros efectos adversos obser-
vados han sido la aparición de livedo reticularis, hipoten-
sión ortostática, edemas periféricos y disminución de agu-
deza visual. Se ha demostrado capacidad teratógena en
animales de experimentación. La administración simul-
tánea de diuréticos puede inhibir la secreción tubular y
elevar los niveles plasmáticos.
Su única indicación es la profilaxis y tratamiento de la
infección por virus influenza de tipo A. En epidemias por
este tipo de virus ha mostrado eficacia profiláctica en el
70-90 % de los casos. Es efectiva mientras se toma la me-
dicación, por lo que debe prolongarse su empleo durante
5-7 semanas en estos casos o bien hasta 2 semanas tras la
vacunación con cepas adecuadas. Se suele administrar a
dosis de 100 mg/12 horas (100 mg/día en el caso de ma-
yores de 65 años). No debe considerarse un sustituto de
la vacuna. Comotratamiento de la infección (tabla 71-3)
se logra disminuir a la mitad la duración de la fiebre y sín-
tomas sistémicos. La dosis debe reducirse en los niños y
en los mayores de 65 años.
2. Rimantadina
La rimantadina (a-metil-l-adamantano-metilamina) es un análogo
estructural de la amantadina. Como ésta, sólo es activa frente al virus
de la influenza de tipo A, sobre el que tiene una eficacia similar, pero
menor potencial tóxico.
El mecanismo de acción es similar al de la amantadina. A diferen-
cia de ésta, se metaboliza en el hígado y sólo se elimina por orina entre
el 10 y el 25 %, como fármaco inalterado. Su semivida plasmática es el
doble de la de la amantadina (1-1,5 días). En caso de insuficiencia re-
nal debería ajustarse su dosificación, así como en el caso de disfunción
hepática grave.
Se tolera bastante bien y los efectos adversos son similares a los de
la amantadina, aunque menos frecuentes y más suaves. Está contrain-
dicada en caso de hipersensibilidad a la amantadina. Aunque parece
que la cimetidina aumenta los niveles de rimantadina y el paracetamol
y la aspirina los disminuyen, no parece que estas interacciones tengan
importancia práctica.
Las indicaciones son las mismas que para la amantadina aunque se
prefiere la rimantadina en personas mayores por su menor toxicidad. 
D. ANÁLOGOS DE LOS PIROFOSFATOS
1. Foscarnet
1.1. Actividad antiviral, mecanismo de acción
y resistencias
El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo
de los pirofosfatos (fig. 71-1). Es un antiviral de amplio
espectro tanto para virus del ADN como del ARN. Tiene
actividad frente a los virus herpéticos (VHS-1, VHS-2,
VVZ, CMV, VEB, VHH-6), VIH-1, VIH-2, otros retro-
virus, virus de la hepatitis B y virus de la influenza. Ade-
más es activo frente a CMV resistentes al ganciclovir y
frente a VHS resistentes al aciclovir.
A diferencia del ganciclovir, aciclovir y zidovudina, no
requiere fosforilación intracelular por enzimas virales o
celulares para ser activo. El foscarnet se uniría a un punto
de la ADN-polimerasa cercano al de los pirofosfatos, im-
pidiendo la elongación del ADN. Bloquea la ADN-poli-
merasa viral de forma no competitiva e inhibe la pérdida
de pirofosfato a partir de los desoxinucleósidos-trifosfato.
Además es un inhibidor no competitivo de la transcrip-
tasa inversa (TI) del VIH (v. más adelante). Su toxicidad
celular es escasa y reversible, requiriéndose concentra-
ciones muy altas para inhibir la ADN-polimerasa de la
mayoría de las células eucariotas.
1196 Farmacología humana
El mecanismo de resistencia es diferente al del ganci-
clovir, no estando todavía suficientemente claro. Parece
asociado a mutaciones en los genes de la ADN-polime-
rasa y aparecen durante el tratamiento, aunque no siem-
pre asociados a falta de respuesta clínica.
1.2. Características farmacocinéticas
La absorción oral es escasa, por lo que únicamente
se administra por vía parenteral (tabla 71-2). Se distri-
buye ampliamente por el organismo; a dosis de 120-
240 mg/kg/8 horas, el volumen de distribución es de 0,3-
0,6 l/kg. En LCR se alcanzan niveles del 50-80 % respecto
a los plasmáticos, suficientes para inhibir el CMV. Apro-
ximadamente, del 10 al 30 % del foscarnet se deposita en
la matriz del hueso, donde alcanza niveles superiores a
los del plasma con una eliminación lenta.
El foscarnet no se metaboliza y se elimina de forma ac-
tiva casi exclusiva por orina. El filtrado glomerular es res-
ponsable del 44 % del aclaramiento del fármaco y la se-
creción tubular del 56 %. La hemodiálisis elimina la
mayor parte del fármaco.
1.3. Reacciones adversas e interacciones
El principal efecto secundario es la nefrotoxicidad con
aparición de necrosis tubular aguda. Hasta en el 27 % de
los casos aparece insuficiencia renal y su frecuencia pa-
rece que disminuye con la administración intermitente
(10-20 %). La hidratación previa (0,5-1 l de solución sa-
lina fisiológica previa a la dosis) disminuye este riesgo.
La administración simultánea de fármacos nefrotóxicos
potencia su nefrotoxicidad. Generalmente revierte con la
supresión del tratamiento. Otro efecto importante se de-
riva de su acción quelante sobre iones divalentes: hipo e
hipercalcemia, hipo e hiperfosfatemia, hipomagnesemia
e hipocaliemia son trastornos fácilmente observables.
Puede disminuir el calcio iónico sin reflejo en la calcemia.
La asociación a pentamidina aumenta el riesgo de hipo-
calcemia.
Se ha asociado a convulsiones, cefalea, fiebre, náuseas
y vómitos, diarrea, aparición de úlceras en mucosas, do-
lorosas y reversibles a partir del séptimo día de trata-
miento, erupción cutánea, diabetes insípida nefrogénica
y tromboflebitis superficial. Aunque mucho menos mie-
lotóxico que el ganciclovir, se han observado anemias
(25 %) y granulocitopenias (17 %).
Las interacciones medicamentosas se derivan de la
suma de efectos tóxicos: así, con la pentamidina aparece
hipocalcemia y con los fármacos nefrotóxicos aparece in-
suficiencia renal.
1.4. Indicaciones terapéuticas
Su principal indicación es el tratamiento de infeccio-
nes por CMV en inmunodeprimidos, especialmente la co-
riorretinitis por CMV, administrado por vía IV y ocasio-
nalmente intravítrea, si bien en este caso con riesgo de
desprendimiento de retina e infecciones; también se ha
empleado en la neumonía por CMV y en la afectación
gastrointestinal por este virus. Otra de las indicaciones es
el tratamiento de infecciones causadas por VHS e incluso
en las producidas por VVZ resistentes al aciclovir.
Frente al VIH se sabe que, aunque no es un fármaco
antirretroviral de primera línea, los pacientes con retini-
tis tratada con foscarnet cuentan con mayor superviven-
cia.
Generalmente se emplea a las dosis señaladas en la ta-
bla 71-3; su administración se precede de hidratación con
suero fisiológico y se efectúa en un intervalo mínimo de
1 hora. Si se utiliza una vía periférica, debe diluirse para
evitar irritación local. En caso de insuficiencia renal de-
ben individualizarse cuidadosamente las dosis. Se acon-
seja monitorizar la creatinina y la calcemia durante su em-
pleo.
La terapia de inducción dura generalmente 2-3 sema-
nas y puesto que su efecto es virustático, debe seguirse de
un tratamiento de mantenimiento mientras dure la in-
munodepresión (indefinidamente en la infección por
VIH) con dosis de 90 mg/kg/día.
E. FÁRMACOS EN EXPERIMENTACIÓN
1. Sorivudina
La sorivudina (BVaraU o brovavir) es un análogo sintético del ara-
binosiluracilo. In vitro tiene una actividad 5.000 veces superior a la del
aciclovir sobre el VVZ; además tiene cierta actividad sobre el VHS-1 y
VEB, pero no frente a VHS-2 ni CMV.
Se concentra en las células infectadas. Precisa una primera fosfori-
lación mediante la timidín-cinasa (fig. 71-2) y, a diferencia del aciclo-
vir, también la segunda fosforilación precisa una enzima vírica (timidi-
lato-cinasa). Su forma activa es el trifosfato que actúa como inhibidor
de la ADN-polimerasa, pero no como finalizador de cadena.
Se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad del 60 %); se tolera
bien y por su semivida puede ser administrada en una sola dosis diaria.
Los efectos adversos más frecuentes incluyen náuseas, vómitos, diarrea
y cefalea. Tiene interacción importante con el 5-fluorouracilo, pudiendo
provocar supresión de la médula ósea que puede ser grave.
Su principal indicación es el tratamiento del herpes zoster, a dosis
de 40 mg/día en una sola toma, durante 7 días; se ha mostrado más efi-
caz que el aciclovir. Todavía se encuentra en fase de ensayos terapéu-
ticos.
2. Lobucavir
Es un nucleósido sintético de la desoxiguanosina (fig. 71-2). Tiene
actividad frente a VHS-1, VHS-2 y CMV similar al ganciclovir. Se en-
cuentra en fase de ensayos clínicos para su empleo en las infecciones
por CMV, en pacientes con infección por VIH. Parece bien tolerado y
tiene la ventaja de su administración oral.
3. Cidofovir
Es un análogo nucleótido monofosfato de la citosina con actividad
frente a VHS-1, VHS-2, VVZ, CMV (incluyendo cepas resistentes al
gancicloviry foscarnet), VEB y papilomavirus humanos. De los fár-
macos investigados es el que parece que dispone, in vitro, del mejor ín-
71. Fármacos antivíricos 1197
dice terapéutico frente al CMV, siendo cien veces más potente y cien
veces más selectivo que el foscarnet.
A diferencia del aciclovir y el ganciclovir, que requieren enzimas vi-
rales para su activación intracelular, el cidofovir se convierte en su forma
activa, el cidofovir bifosfato, independientemente de la infección viral.
Actúa como inhibidor competitivo de la ADN-polimerasa, también
puede actuar como finalizador de cadena o como desestabilizador del
ADN viral una vez incorporado.
La larga vida del cidofovir difosfato (17-30 horas) permite su admi-
nistración semanal. Se elimina inalterado por orina (80 %). Su princi-
pal efecto adverso es la nefrotoxicidad, que se minimiza con una ade-
cuada hidratación y el empleo de probenecida. También puede producir
neutropenia y fiebre. Se han descrito interacciones farmacocinéticas con
diversos fármacos como cotrimoxazol, didanosina, fluconazol y amino-
glucósidos.
En la actualidad se está ensayando su empleo en la retinitis por CMV
de los pacientes con sida. Se utiliza intravenosamente (3-5 mg/kg/se-
mana) y se está ensayando la administración intravítrea. También se
está ensayando un empleo tópico para las infecciones por VHS.
4. Otros fármacos
En fase preclínica se haya gran cantidad de fármacos, entre los que
se debe mencionar la oxetanocina-G cien veces más potente contra el
VVZ y diez veces más contra el VHS-1 in vitro que el aciclovir; el H2G,
el S2242 (análogo acíclico nucleósido con actividad anti-CMV ), el
2´-desoxi-5-etiltiouridina, Pry-araU, CV-ara, PMEA y HPMEA. Éste
es un campo en expansión del que caben esperar buenos resultados en
un futuro próximo.
F. INTERFERONES
1. Definición, tipos y características
Forman un grupo de proteínas funcionalmente rela-
cionadas, específicas de especie, sintetizadas en células
eucariotas en respuesta a una gran variedad de estímulos
(células tumorales, antígenos bacterianos, ácidos nuclei-
cos extraños, etc.) entre los que destacan las infecciones
virales. En la actualidad, con el empleo de técnicas de cul-
Tabla 71-4. Características b
T
Alfa (a)
Designación anterior Leucocitario
Denominación Le-IFN
Origen Monocitos y linfocitos B
Subtipos >30
Peso molecular (kD) 16-27
Glucosilación Variable
Estabilidad a pH 2 Sí
Cromosoma 9
Principal estímulo inductor Virus
Antígenos
Propiedades biológicas Antivíricas
Antiproliferativas
Inmunomoduladoras
tivo celular y de ingeniería genética, se pueden obtener
para su uso en la práctica clínica.
Se han caracterizado tres tipos de interferones huma-
nos que difieren en sus características estructurales, bio-
químicas y antigénicas (tabla 71-4).
a) Interferón a. Denominado también interferón
leucocitario o linfoblastoide, es producido por diversas
células entre las que destacan los monocitos/macrófagos,
linfocitos nulos y linfocitos B, en respuesta a virus y otros
estímulos antigénicos. Se conocen más de 30 subtipos co-
dificados por diferentes genes, pero, a pesar de su dife-
rencia, conservan 85 de sus 166 aminoácidos en idéntica
posición. Generalmente poco glucosilados, estos poli-
péptidos tienen pesos moleculares que oscilan entre 18 y
26 kD.
Existen varios tipos comercializados (recombinantes y
linfoblastoide o natural) siendo los a-2a, a-2b y a-n3 los
más empleados (los recombinantes se denominan con una
letra según la secuencia peptídica en las posiciones 23 y
24).
b) Interferón b. También llamado interferón fibro-
blástico, es el producto de un solo gen en el cromosoma
9. Sus principales fuentes son los fibroblastos y las célu-
las epiteliales, y es generado por dobles cadenas de ARN,
polirribonucleótidos y virus. Es un péptido de 166 ami-
noácidos con un peso molecular de 20 kD y tiene una ho-
mología del 30-45 % con los interferones a, con quienes
comparte el receptor de la superficie celular.
c) Interferón g. Denominado interferón inmune, su
principal fuente es el linfocito T. Producto de un gen en
el cromosoma 12, tiene 143 aminoácidos y, a diferencia
de los interferones a y b, es lábil a pH ácido. Su peso mo-
lecular oscila entre 20 y 25 kD, según la extensión de su
glucosilación. No tiene homología con los otros interfe-
rones y su receptor celular también es diferente. Se han
descrito diferentes variantes de este interferón.
iológicas de los interferones
ipo I Tipo II
Beta (b) Gamma (g)
Fibroblástico Inmune
F-IFN IFN-inmune
Fibroblastos Linfocitos T
1 1
20 20-25
Sí Sí
Sí No
9 12
Virus Antígeno
ARN de doble cadena Mitógeno
Polirribonucleótidos
Antivíricas Inmunomoduladoras
Antiproliferativas
Inmunomoduladoras
1198 Farmacología humana
2. Acción antivírica y mecanismo de acción
No tienen una acción antiviral directa, actúan provo-
cando en la célula hospedadora la elaboración de pro-
teínas con actividad antiviral con lo que, de forma indi-
recta, inhiben la replicación viral. En la actualidad, se
conoce un amplio espectro de virus ARN y ADN que, in
vitro, son susceptibles a la acción de los interferones.
Tras la unión a sus receptores específicos en la super-
ficie celular (comunes para los interferones a y b), cau-
san la síntesis intracelular de enzimas como la 2´-5´-oli-
goadenilsintetasa (fig. 71-3). Esta enzima es capaz de
activar una endorribonucleasa latente (la ARNasa L) que
degrada el ARN mensajero viral y posiblemente el de la
célula hospedadora, deteniendo la elaboración de las pro-
teínas específicas virales en las células infectadas. Entre
otras acciones, el interferón también es capaz de activar
una proteín-cinasa que fosforila la subunidad a del fac-
tor 2 de iniciación de síntesis proteica, con lo que bloquea
la traducción del ARN mensajero y, por lo tanto, detiene
también así la síntesis de proteínas virales y celulares.
Asimismo, los interferones poseen diversos efectos in-
munomoduladores (v. cap. 23): el aumento de expresión
en la superficie celular de los antígenos de histocompati-
bilidad de los tipos I y II (con papel importante en la ci-
tólisis por linfocitos T citotóxicos de las células infecta-
das), la regulación de la actividad de las células NK y de
los propios linfocitos T citotóxicos, la activación de los
macrófagos y la elaboración de diversas citocinas. Estas
acciones modifican y favorecen la respuesta inmunitaria
frente a la infección viral.
Otras acciones de los interferones, como su acción an-
tiproliferativa (que justifica su empleo en procesos neo-
Enzima
inducida 
por IFN
(inactivada)
Requerimiento
de dsARN
Inhibición de
la traducción
ARNasa L 2-5A-sintetasa
2-5A-sintetasa
(activada)
2-5A
ARNasa L
(activada)
Degradación
del
ARNm
Proteín-cinasa
Proteín-cinasa
(activada)
elF-2 fosforilado
(inactivado)
Bloqueo de la
iniciación de
la cadena
peptídica
Niveles
alterados de
 AdoMet
 & AdoHcy
5,-G cap
no metilado
No 
traducción
del
ARNm
dsARN dsARN ATP
ATP elF-2 ATP
Interferón
Fig. 71-3. Acción antivírica del interferón.
plásicos, v. cap. 62), la inhibición de la fibrosis hepática
(que enlentece la progresión a cirrosis) y otras, escapan
de los límites de este capítulo y sólo serán mencionadas.
3. Características farmacocinéticas
Se mencionan fundamentalmente las de los interfero-
nes a, los más empleados en clínica práctica y sobre los
que se dispone de más datos.
Estos interferones no tienen biodisponibilidad oral y
se administran fundamentalmente por vía IM o SC. Al-
canzan su máxima concentración en 4-8 horas, retor-
nando a sus niveles basales a las 18-36 horas. Se eliminan
esencialmente por vía renal y, en menor medida, por ex-
creción biliar y metabolismo hepático. Tienen una semi-
vida plasmática corta, que oscila entre 2,5 y 5 horas se-
gún la vía de administración, pero, y esto es importante,
sus efectos antivirales persisten durante varios días. Atra-
viesan mal la barrera placentaria y alcanzan niveles ba-
jos en el LCR. El interferón b se absorbe menos que el a
por vía IM ysuele administrarse IV.
Los interferones pueden provocar la formación de an-
ticuerpos anti-interferón (neutralizantes y no neutrali-
zantes). Su aparición parece influenciada por las dosis y
el esquema de administración. No se conocen efectos ad-
versos debido a ello y su relación con el fracaso terapéu-
tico es controvertida.
4. Reacciones adversas e interacciones
Durante el tratamiento, los efectos adversos son muy
frecuentes (70-90 %). Su gravedad se relaciona con las
dosis empleadas y pueden ser importantes por encima de
las 10 millones de unidades; sin embargo, con las dosis co-
rrientemente usadas (< 5 millones U/día) suelen ser mo-
derados y reversibles.
En más del 75 % de los pacientes aparece un síndrome
«gripal» que comienza a las 2-6 horas de la administra-
ción y persiste durante 6-12 horas, suele disminuir gra-
dualmente con el tiempo y lo normal es que desaparezca
tras las 2-3 primeras semanas. Puede aparecer incluso con
la administración intralesional (50 %). Se previene o mi-
nimiza con analgésico-antitérmicos y no suele ser motivo
de cese de tratamiento aunque puede obligar a un incre-
mento paulatino de la dosis.
Se han descrito alteraciones gastrointestinales y neu-
rológicas (ansiedad, depresión, estados confusionales, le-
targia, trastornos del gusto y del olfato, trastornos cogni-
tivos y de la personalidad y raramente convulsiones).
También se ha descrito fatiga, caída de cabello, hipertri-
gliceridemia y alteraciones hematológicas reversibles
(granulocitopenia, trombopenia y disminución de CD4
en pacientes con infección por VIH). Más excepcional-
mente se ha asociado a úlceras bucales, bloqueo auricu-
loventricular, alteraciones en el ECG seudoisquémicas,
etc. Potencialmente pueden exacerbar reacciones au-
toinmunes y se han descrito disfunciones tiroideas por
71. Fármacos antivíricos 1199
tiroiditis en el 3-5 %; también podrían exacerbar reac-
ciones en el lupus eritematoso, artritis reumatoidea, pso-
riasis, etc. La administración por vía nasal se ha acompa-
ñado de inflamación mucosa o úlceras.
Potencialmente, también podrían reducir el aclara-
miento de fármacos que, como la teofilina, son metabo-
lizados por el citocromo P-450. Su asociación a vida-
rabina provoca una acumulación de este fármaco que
potencia su toxicidad.
5. Aplicaciones terapéuticas
Se hará referencia sólo a las infecciones virales, de-
jando de lado su uso en el tratamiento de otros procesos
como los neoplásicos (algunos de ellos también asocia-
dos a infecciones virales, como la leucemia de células pe-
ludas, el sarcoma de Kaposi, etc.) que se exponen en el
capítulo 62.
El interferón a es eficaz administrado dentro de la le-
sión (1 millón U en cada lesión, 3 veces por semana du-
rante 3 semanas), en el tratamiento de los condilomas acu-
minados refractarios a otros tratamientos. También se
utiliza por vía sistémica en la papilomatosis laríngea ju-
venil. En ambos procesos, asociados a papilomavirus, las
recurrencias son altas al cesar el tratamiento.
Es también eficaz en infecciones por VHS, VVZ e, in-
cluso, puede prevenir, por inhalación nasal, la aparición
de rinitis causadas por rinovirus. Tiene una capacidad in-
hibitoria dosis-dependiente sobre el VIH y en la actuali-
dad se llevan a cabo ensayos clínicos asociándolo a otros
fármacos antirretrovirales.
Con todo, la principal indicación actual de este tipo de
interferón la constituye el tratamiento de las hepatitis cró-
nicas virales por VHB, VHC y VHD. El tratamiento de la
hepatitis crónica por VHB se recomienda en pacien-
tes con enfermedad compensada en los que se detecte
HBsAg, HBeAg y ADN viral en el suero, con valores de
transaminasas altos y sin evidencia de insuficiencia hepá-
tica avanzada. Las dosis recomendadas suelen ser del or-
den de 5 millones U/día o 10 millones U tres días a la
semana durante 4-6 meses, con lo que se logra la serocon-
versión a anti-HBe, la eliminación del ADN sérico y la me-
joría bioquímica e histológica hasta en el 40 % de los ca-
sos, a veces meses después de cesar el tratamiento. En el
caso de pacientes con anti-HBe y ADN viral detectable
(variante «e-minor») la respuesta es menor y podría ne-
cesitarse prolongar el tratamiento 12 meses a dosis altas.
En la hepatitis crónica por VHD, su papel es más in-
cierto todavía. Dosis de 9 millones U tres veces a la se-
mana, durante 12 meses, han logrado que en el 50 % de
los pacientes los niveles de VHD-ARN se hagan inde-
tectables, se normalicen las transaminasas e incluso apa-
rezca cierta mejoría histológica, pero en este caso las re-
caídas son frecuentes.
En la hepatitis crónica por VHC, el tratamiento está
indicado en caso de actividad histológica, enfermedad
compensada, elevación consistente y persistente de tran-
saminasas y detección de VHC-ARN en el suero. Se em-
plean dosis de 3-6 millones U tres veces por semana
durante 6-12 meses, consiguiéndose normalizar las tran-
saminasas en el 40-50 % de los casos (con mejoría histo-
lógica) aunque sólo la mitad de ellos mantienen la res-
puesta al cesar el tratamiento.
El interferón g se ha usado para disminuir la frecuencia
y gravedad de las infecciones, generalmente bacterianas,
que acompañan a la enfermedad granulomatosa crónica.
II. ANTIVÍRICOS ANTI-VIH
(ANTIRRETROVIRALES)
El impacto social de la epidemia del sida ha conseguido
que se multipliquen los fondos destinados a la investiga-
ción en el campo de la virología y, aunque esencialmente
están dirigidos al estudio del VIH, no cabe duda de que
en el futuro acabará beneficiándose de este esfuerzo el
resto de las enfermedades virales.
Los avances experimentados en el conocimiento del
ciclo replicativo del VIH han permitido conocer aquellos
puntos sobre él que son susceptibles de ser inhibidos o
bloqueados. A partir de aquí, sólo es cuestión de tiempo
diseñar agentes con capacidad de hacerlo y comenzar a
ensayar su eficacia. Los primeros blancos del ciclo repli-
cativo viral sobre los que se ha actuado con cierto grado
de eficacia clínica han sido la transcriptasa inversa (TI) y
la proteasa viral (tabla 71-1 y fig. 71-4). Ante la urgencia
de la situación, la aprobación de su uso clínico por parte
de la FDA se realizó por un procedimiento abreviado ba-
sado en los resultados en ensayos clínicos en fase III, por
lo que el conocimiento de su farmacocinética no es tan
completo como el de otros fármacos.
De forma continuada, se siguen describiendo nuevos
agentes capaces de inhibir, al menos in vitro, la replica-
ción del VIH. De igual manera, se siguen desarrollando
nuevas estrategias de actuación frente al virus y se ensa-
yan agentes que actúan a otros niveles del ciclo celular.
En este capítulo mencionaremos los fármacos antirre-
trovirales disponibles en el mercado y aquellos que se en-
cuentran en fases de ensayos clínicos muy avanzadas.
A. INHIBIDORES
DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA
Existen dos grupos de fármacos que inhiben la trans-
criptasa inversa viral (tabla 71-1): los nucleosídicos que
poseen similitud estructural con los 2’-desoxinucleótidos
naturales con los que compiten (fig. 71-4) y los no nu-
cleosídicos que no requieren activación previa y actúan
directamente sobre la TI.
Los nucleosídicos precisan ser fosforilados mediante
las enzimas celulares en la forma trifosfato que ejerce la
actividad inhibidora. De esta forma, por una parte com-
piten con los desoxinucleótidos naturales para unirse a la
1200 Farmacología humana
TI y, por la otra, al ser incorporados en el ADN viral nue-
vamente sintetizado, actúan como terminadores de ca-
dena ya que no disponen del grupo oxidrilo en posición
3' para la formación de puentes fosfodiéster.
Las enzimas celulares que catalizan estas reacciones,
sin embargo, pueden ser diferentes para cada compuesto
e incluso variar según el tipo de célula y la fase del ciclo
celular. Por esta razón se comportan como fármacos di-
ferentes y su combinación puede resultar sinérgica o adi-
tiva, ampliando el espectro de células sobre las que ejer-
cen su actividad.
Frente a estos fármacos se han descritoresistencias ba-
sadas en la aparición de mutaciones puntuales en el gen
de la TI. El tiempo de tratamiento y una fase avanzada
de la infección por VIH son los principales factores que
influyen en su aparición. Algunas de estas mutaciones
pueden conferir resistencia cruzada a varios fármacos.
1. Zidovudina
La zidovudina (azidotimidina, AZT o 3'-azido-3'-de-
soxitimidina) (fig. 71-5) fue el primer agente antiviral que
mostró efectos clínicos beneficiosos sobre la infección por
Fijación
ARN
genómico
TRANSCRIPTASA
INVERSA
Inhibida por:
zidovudina,
estavudina,
lamivudina,
zalcitabina y
didanosina
ADN de
doble 
cadena
Integración
Tran
Núc
Fig. 71-4. Ciclo vital del virus de la inmunodeficienci
VIH. Desarrollado inicialmente como antineoplásico, de
escasa potencia, posteriormente se observó que era ac-
tivo frente al retrovirus de la leucemia murina y en 1985
se comprobó su efecto sobre el VIH.
1.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción
y resistencias
Es activa frente al VIH-1, VIH-2, HTLV-I, lentivirus
animales y retrovirus humanos; la DI50 necesaria para in-
hibir la replicación del VIH oscila entre 0,002 y 0,6 mg/l,
según la línea celular empleada, que resulta al menos 10-
20 veces inferior a la concentración que puede ser tóxica
para dichas células.
La AZT penetra en la célula de forma pasiva y es fos-
forilada en su forma activa, el AZT-trifosfato, utilizando
las mismas enzimas que regulan el paso de su análogo
fisiológico, la timidina, a la forma timidín-trifosfato
(fig. 71-6). De esta forma el AZT-trifosfato actúa como
inhibidor competitivo de la TI y como finalizador de ca-
dena si se incorpora al ADN proviral.
Las resistencias se asocian a la aparición de mutacio-
nes puntuales en el gen de la TI. Generalmente se re-
scripción
leo celular
ARN provírico
mRNA
vírico
Proteínas víricas
Ensamblaje
ARN
genómico
Membrana
celular
Inhíbida por:
saquinavir,
ritonavir,
indinavir, etc.
PROTEASA
Traslación
a humana y sitios de acción de los fármacos anti-VIH.
71. Fármacos antivíricos 1201
quieren varias mutaciones para proporcionar un alto ni-
vel de resistencia. Este tipo de resistencias suelen apare-
cer al cabo de 6-12 meses de tratamiento en los pacientes
con enfermedad avanzada y hasta 24 meses en los asin-
tomáticos. La aparición de resistencias se asocia a la pro-
gresión de la enfermedad, a la reducción de CD4 y al in-
cremento de la carga viral.
Se han descrito mutaciones en varias posiciones del gen
de la TI (tabla 71-5). De ellas, la correspondiente al co-
dón 215 es la más frecuente y con mayor impacto sobre
la susceptibilidad al fármaco. La asociación de mutacio-
nes puede reducir hasta más de 100 veces la sensibilidad
del virus la AZT; sin embargo, estas cepas generalmente
suelen mantener la sensibilidad a otros análogos nucleó-
sidos.
1.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe bien por vía digestiva con una biodisponi-
bilidad del 65-70 % tras una dosis oral (tabla 71-2). La
A. Inhibidores de la transcriptasa inversa
B. Inhibidores peptidomiméticos de la proteas
N N
N
N
N
N N
S
HO
OH
OH
O
O
O
CH3
Zidovudina (AZT)
Saqu
Riton
Didano
N
H
N
H
II
O
II
O
O
II
O
II
CO
P
Fig. 71-5. Principales
absorción gástrica aumenta con el estómago vacío; así,
una comida rica en grasas puede disminuir al 50 % sus ni-
veles séricos. Se metaboliza en el hígado por glucuroni-
dación en el 75 % y los metabolitos se eliminan por orina.
El 15-20 % restante se excreta inalterado por la orina.
Atraviesa bien la barrera hematoencefálica alcanzando
niveles terapéuticos en LCR (relación LCR/plasma de
0,6) y también la barrera placentaria.
1.3. Reacciones adversas e interacciones
En general, los efectos adversos son más frecuentes
con las dosis elevadas (1.200-1.500 mg/día) que con las
bajas (500-600 mg/día) y en las fases avanzadas de la en-
fermedad se producen más que en los pacientes asinto-
máticos. La toxicidad más importante de la AZT es la he-
matológica. La más común es la anemia que aparece hasta
en el 15-30 % de los pacientes con enfermedad avanzada
y altas dosis, disminuyendo este porcentaje al 10 % y al
2 % en los asintomáticos, con dosis altas y bajas respec-
a VIH-1
N
N
N
N
S
N
OH
H
O
inavir
avir
N
N
NH2
O
S
O
Lamivudina (3TC)sina (ddl)
N
H
H
N
H
N
O
II
NH2
OH
OH
Ph
h
Ph
CONH'Bu
H
H
O
 fármacos anti-VIH.
1202 Farmacología humana
tivamente. Se considera que el riesgo de aparición es ma-
yor a los 3-8 meses del inicio del tratamiento. Sin corre-
lación con la anemia, es frecuente la aparición de macro-
citosis, reversible al cesar el tratamiento. También son
frecuentes la neutropenia (< 750/ml) que puede aparecer
hasta en el 50 %, especialmente con dosis altas, y la leu-
copenia (< 1.500/ml) en el 30 %. Ocasionalmente aparece
trombopenia, si bien es más común que el fármaco tenga
efectos beneficiosos sobre la cifra de plaquetas. La pan-
citopenia y la aplasia medular son posibles aunque muy
raras.
Se ha descrito una miopatía asociada a la AZT (6-
18 % tras 6-12 meses de tratamiento) que se considera
asociada a la depleción del ADN mitocondrial del múscu-
lo, por la inhibición de la ADN-polimerasa que es rever-
sible al suspender el tratamiento. También se ha descrito,
asociada a la AZT y otros análogos nucleósidos, la apa-
rición de una hepatitis fulminante con esteatosis hepática
y niveles elevados de lactato, especialmente en el sexo fe-
menino, aunque es muy poco frecuente.
De menor gravedad, pero con una frecuencia mayor,
se han descrito otros efectos adversos: cefalea, insomnio,
náuseas, vómitos, diarrea, malestar abdominal, hiperpig-
mentación ungueal y cutánea, erupciones, fiebre y ma-
lestar general.
Los fármacos capaces de inhibir las enzimas responsa-
bles de la glucuronidación hepática (probenecida, an-
tiinflamatorios no esteroideos, metadona, morfina, co-
AZT AZT AZT-MP A
Timidín-
-cinasa
Timidilato-
-cinasa
T T-MP
Extr
Intra
Fig. 71-6. Mecanismo de acción de la zidovudina (AZT) que es s
gica. TI: transcr
deína, etc.) pueden prolongar la semivida media de la
AZT. El empleo simultáneo de fármacos mielotóxicos,
como el ganciclovir, incrementan su toxicidad hematoló-
gica. La ribavirina tiene efecto antagónico con la AZT.
1.4. Aplicaciones terapéuticas
La única indicación terapéutica es la infección por
VIH. En la actualidad y a la luz de los conocimientos de
que se disponen, la monoterapia debe considerarse un
tratamiento subóptimo. Se aconseja la combinación con
otros análogos nucleósidos e inhibidores de las proteasas
según los casos, no descartándose el empleo conjunto de
nuevos antirretrovirales en un futuro.
Se desconoce todavía cuál es la mejor dosificación y el
intervalo entre dosis. En nuestro medio, las dosis más pres-
critas son las de 200 mg/8 horas y la de 250 mg/12 horas
(600-500 mg/día); sin embargo se están empleando pau-
tas de 100 mg/4 horas o de 200 mg/4 horas sin diferencias
notables en el resultado. Sólo en dos situaciones parece
que exista consenso en el empleo de dosis más altas: en la
afectación neurológica por VIH, para asegurar un buen
paso de la barrera hematoencefálica (800-1.200 mg/día)
y en el caso de la trombopenia asociada al VIH (1.000-
1.200 mg/día). En niños mayores de 3 meses se recomien-
da iniciar con 180 mg/m2/6 horas, si bien tampoco se
ha determinado un régimen óptimo (120-180 mg/m2/
6 horas).
ZT-DP AZT-TP
Timidín-
-nucleósido-
-difosfato-
-cinasa
T-DP T-TP
TI
ADN
provírico
ARN
vírico
acelular
celular
ucesivamente mono, di y trifosforilada. T: desoxitimidina fisioló-
iptasa inversa.
71. Fármacos antivíricos 1203
La AZT se ha empleado con éxito en la prevención de
la transmisión vertical del VIH a partir del tercer trimes-
tre (buena tolerancia y ausencia de malformaciones) y en
la profilaxis postexposición accidental, aunque también
se están ensayando combinaciones de fármacos en la ac-
tualidad.
En los pacientes con insuficiencia hepática grave dis-
minuye el metabolismo de la AZT y enaquellos con in-
suficiencia renal puede prolongarse su semivida hasta
3 veces, por lo que parece razonable disminuir las dosis
(100 mg/8 horas) y vigilar la aparición de efectos tóxicos.
2. Didanosina (ddI)
La didanosina (ddI o 2´,3´-didesoxiinosina) es un aná-
logo nucleósido de la inosina (fig. 71-5), aprobado para
el tratamiento de la infección por VIH en 1991.
2.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción
y resistencia
Ha mostrado actividad in vitro frente al VIH-1, inclu-
yendo cepas resistentes a la AZT, VIH-2, HTLV-I y vi-
rus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS). Las con-
Tabla 71-5. Antivíricos
Fármaco inhibidor Mutación en Resistencia Aum
de la TI la TI cruzada sen
Zidovudina 41, 67, 70, —
215, 219
Fenotípica Estavudina
Zalcitabina 65 Didanosina,
lamivudina
69 —
184 Lamivudina Zido
Didanosina
Didanosina 65 Zalcitabina,
lamivudina
74 Zalcitabina Zido
184 Lamivudina, Zido
zalcitabina
Lamivudina 184 Zalcitabina, Zido
didanosina
Estavudina 50 (in vitro)
75 Zalcitabina Zido
didanosina
Fenotípica Zidovudina,
didanosina
Nevirapina 181 Otros no Zido
nucleósicos TI
98, 100, 103, 10
6, 108, 188, 190
a Con mutación en el codón 215. TI: transcriptasa inversa.
centraciones de ddI que inhiben el VIH son muy infe-
riores a las que normalmente alcanza el fármaco en
suero, y tiene un índice terapéutico más favorable que la
AZT.
Penetra en las células por difusión pasiva utilizando
el mismo mecanismo que los nucleósidos fisiológicos. Su
metabolismo es ligeramente más complejo que el de
los desoxinucleótidos pirimidínicos (AZT, ddC o d4T).
Inicialmente se transforma en ddI-monofosfato, median-
te la 5´-nucleotidasa, pasando luego a didesoxiadenosín-
monofosfato por las enzimas adenilsuccinato-sinteta-
sa/liasa. Posteriormente es transformado en la forma
activa trifosfato (ddA-TP), con una semivida intracelu-
lar superior a las 12 horas. El ddA-TP, al igual que su-
cedía con el AZT-TP, actúa inhibiendo la TI tanto por
inhibición competitiva como actuando como termina-
dor de cadena. Es activo en todas las fases del ciclo ce-
lular.
La resistencia del VIH-1 a la ddI se asocia funda-
mentalmente con la mutación del codón 74 en el gen de
la TI (tabla 71-5), aunque existen otras mutaciones en
las posiciones 65 y 184 que confieren resistencia. Es muy
frecuente la existencia de resistencias cruzadas con la
ddC.
 anti-VIH: resistencias
ento de Fármaco inhibidor Mutación en la Resistencia
sibilidad de la proteasa proteasa cruzada
— Saquinavir 48, 90 Nelfinavir
— 54 (in vitro)
— Indinavir 10, 46, 63, 82, 8, Múltiple
4, otras
—
vudinaa Ritonavir 82 + 54, 36, 71 Nelfinavir
— Nelfinavir 46, 84 (in vitro) —
vudinaa
vudinaa
vudinaa
vudina?a
vudinaa
1204 Farmacología humana
2.2. Características farmacocinéticas
La biodisponibilidad por vía oral es muy variable (ta-
bla 71-2) y depende de la formulación del fármaco, de la
acidez gástrica y de la existencia de alimentos o no en el
estómago. Su principal limitación es su pobre solubilidad
a pH ácido (pKa de 9,13) por lo que las formulaciones
orales contienen agentes tamponadores capaces de au-
mentar el pH gástrico. El alimento es capaz de reducir la
absorción de la ddI hasta en el 50 % por la estimulación
gástrica de la secreción ácida y el retraso del vaciamiento
del estómago, efectos que se minimizan administrando el
fármaco 1 hora antes o 2 horas después de las comidas.
Difunde poco al LCR (20 % de la concentración plas-
mática) y atraviesa la placenta por difusión pasiva, siendo
metabolizado hasta en el 50 % a dicho nivel. Se excreta
inalterado en la orina (por filtración glomerular y secre-
ción tubular) en porcentajes que oscilan entre el 35 y el
60 % de la dosis administrada. El resto se elimina por las
vías metabólicas de las purinas, degradándose en hipo-
xantina y ácido úrico.
2.3. Reacciones adversas e interacciones
Sus principales efectos adversos son la afectación pan-
creática y la neurotoxicidad. No tiene toxicidad hemato-
lógica. Puede aparecer pancreatitis en el 5-13 % de los
pacientes tratados; el riesgo aumenta con dosis elevadas,
antecedentes de pancreatitis previas y de abuso de alco-
hol, infección avanzada por VIH y empleo simultáneo de
pentamidina. En ocasiones han tenido cursos fatales. La
neuropatía periférica aparece hasta en el 13 % de los en-
fermos con dosis correctas; es más frecuente si hay histo-
ria previa de neuropatía o tratamientos neurotóxicos si-
multáneos. Es reversible si se diagnostica pronto y se
retira el fármaco.
Tabla 71-6. Antivíricos
Grupo farmacológico Fármaco
Inhibidores de la transcriptasa
inversa
Zidovudina 20
Didanosina (ddI) > 
< 
Zalcitabina (ddC) 0,7
Estavudina > 
< 
Lamivudina 15
Nevirapina 20
Inhibidores de la proteasa
Saquinavir 60
Ritonavir 60
Indinavir 80
Otros efectos adversos descritos incluyen la aparición
de hepatitis fulminantes con lactatoacidosis (rara), hiper-
uricemia, elevación de las transaminasas y diarrea; de
forma más inespecífica, también puede producir cefalea,
insomnio, náuseas, vómitos y malestar abdominal.
Entre las interacciones farmacológicas, la ddI puede
disminuir la absorción de fármacos que precisen un me-
dio ácido (tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol,
ketaconazol, dapsona, etc.). La ranitidina no altera la bio-
disponibilidad de la ddI.
2.4. Aplicaciones terapéuticas
Admitido inicialmente como fármaco en monoterapia,
el consenso existente en torno al tratamiento de esta in-
fección lo convierte en un fármaco que puede adminis-
trarse en combinación con otros antirretrovirales.
Se emplea sólo por vía oral y siempre con el estómago
vacío a la dosis de 150-300 mg cada 12 horas según el peso
(tabla 71-6). En niños se recomienda 180-200 mg/m2/día,
divididos en dos tomas.
En la insuficiencia renal se aconseja reducir la dosis el
25 % si es grave (ClCr < 10 ml/min). Aunque se elimina
en parte por hemodiálisis, no es necesario administrar do-
sis suplementarias. En caso de insuficiencia hepática, la
reducción del metabolismo de las purinas aconsejaría la
disminución de la dosis, pero no existen datos conclu-
yentes al respecto.
3. Zalcitabina (ddC)
La zalcitabina (ddC o 2’,3’ didesoxicitina) es un dide-
soxinucleósido análogo de la citidina (fig. 71-5). Tiene una
potencia intrínseca superior a la AZT aunque por su ma-
yor toxicidad tiene un índice terapéutico similar.
 anti-VIH: dosificación
Dosis en adultos Dosis en niños
0 mg/8 h oral o IV
60 kg: 200-250 mg/12 h 180-200 mg/m2/día (en 2 dosis)
60 kg: 125-167 mg/12 h
5 mg/8 h 0,04 mg/kg/6 h
60 kg: 40 mg/12 h
60 kg: 30 mg/12 h
0 mg/12 h 4 mg/kg/12 h
0 mg/24 h (2-4 semanas),
seguir con 400 mg/día
0 mg/8 h
0 mg/12 h
0 mg/8 h
71. Fármacos antivíricos 1205
3.1. Actividad antivírica, mecanismo de acción
y resistencias
Es activa frente al VIH-1 y al VIH-2, incluyendo ce-
pas resistentes a la AZT. Al igual que los demás dideso-
xinucleósidos, para actuar debe penetrar en el interior de
las células infectadas (difusión pasiva facilitada) y fosfo-
rilarse hasta su forma activa (didesoxicitidín-trifosfato),
que tiene mayor afinidad por la TI viral que el nucleótido
fisiológico y actúa como inhibidor competitivo y como
terminador de cadena de ADN.
Las resistencias suelen aparecer más lentamente que
con la AZT o la ddI. Se relacionan con las mutaciones en
posición 65, 69 y 184 del gen de la TI (tabla 71-5). Las mu-
taciones 65 y 184 pueden conferir resistencia cruzada con
ddI y 3TC.
3.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe bien desde el tracto gastrointestinal con una
biodisponibilidad del 85-88 % (tabla 71-2). Administrada
con la comida disminuye su absorción y necesita el doble
de tiempo para alcanzar la concentración máxima. Aun-
que atraviesa la barrera hematoencefálica, las concen-
traciones alcanzadas en LCR son muy bajas (muy infe-
riores a las de la AZT). Apenas sufre metabolización
hepática y la mayor parte del fármaco se excreta sin cam-
bios por el riñón (70 %) mediante filtrado glomerular y
secreción tubular.
3.3. Reacciones adversas e interacciones