FARCAMOS QUE AFECTAN LA FUNCION EXCRETORA RENAL

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Parte I: FIsIología renal y accIón De FÁrMacos
DIUrÉtIcos
 ■ Anatomía y fisiología renal
 ■ Principios de la acción diurética
 ■ Inhibidores de la anhidrasa carbónica
 ■ Diuréticos osmóticos
 ■ Inhibidores del simporte de Na+ -K+ -2Cl –: diuréticos de asa, diuréticos de
límite alto
 ■ Inhibidores del simporte de Na+ -Cl–: diuréticos tipo tiazida o semejantes a la 
tiazida
 ■ Inhibidores de los canales epiteliales renales de Na+: diuréticos ahorradores de K+
 ■ Antagonistas de los receptores mineralocorticoides: antagonistas de la 
aldosterona, diuréticos ahorradores de K+
 ■ Inhibidores del canal de catión inespecífico: péptidos natriuréticos
 ■ Antagonistas del receptor de adenosina
 ■ Uso clínico de diuréticos
Parte II: HoMeostasIs Del agUa y el sIsteMa 
De vasoPresIna
 ■ Fisiología de la vasopresina
 ■ Agonistas del receptor de vasopresina
 ■ Enfermedades que afectan el sistema de vasopresina
 ■ Uso clínico de los agonistas de la vasopresina
 ■ Uso clínico de antagonistas de la vasopresina
Capítulo
Fármacos que afectan la función 
excretora renal
El riñón filtra el volumen de líquido extracelular a través de los gloméru-
los renales un promedio de 12 veces al día, y las nefronas renales regulan 
con precisión el volumen de líquido del cuerpo y su contenido de electro-
litos mediante procesos de secreción y reabsorción. Los estados de enfer-
medad como hipertensión, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, 
síndrome nefrótico y cirrosis pueden alterar este equilibrio. Los diuréticos 
aumentan la tasa de flujo de orina y la excreción de Na+ y se usan para 
ajustar el volumen o la composición de los fluidos corporales en estos 
trastornos. La regulación precisa de la osmolalidad de los fluidos corpora-
les también es esencial. Está controlada por un mecanismo homeostático 
afinado que funciona ajustando tanto la tasa de ingesta de agua como la 
tasa de excreción de agua libre de soluto por los riñones, es decir, el equi-
librio hídrico. Las anomalías en este sistema homeostático pueden ser el 
resultado de enfermedades genéticas, enfermedades adquiridas o medi-
camentos, y pueden causar desviaciones graves y potencialmente morta-
les en la osmolalidad del plasma.
La parte I de este capítulo describe primero la fisiología renal, luego 
introduce a los diuréticos en cuanto al mecanismo y el sitio de acción, los 
efectos sobre la composición urinaria y los efectos sobre la hemodinámi-
ca renal, y luego integra la farmacología diurética con una discusión so-
bre los mecanismos de formación del edema y el papel de los diuréticos 
en la medicina clínica. Las aplicaciones terapéuticas específicas de los 
diuréticos se presentan en los capítulos 28 (hipertensión) y 29 (insufi-
ciencia cardiaca). La parte II de este capítulo describe el sistema de vaso-
presina que regula la homeostasis del agua y la osmolalidad del plasma y 
los factores que perturban esos mecanismos, y examina los enfoques far-
macológicos para tratar los trastornos del equilibrio hídrico.
Parte I: Fisiología renal y acción de fármacos diuréticos
Anatomía y fisiología renal
La unidad básica de formación de orina del riñón es la nefrona. La parte 
inicial de la nefrona, el corpúsculo renal (de Malpighi), consiste en una 
cápsula (cápsula de Bowman) y un penacho de capilares (el glomérulo) 
que residen dentro de la cápsula. El glomérulo recibe sangre de una arte-
riola aferente y la sangre sale del glomérulo a través de una arteriola efe-
rente. El ultrafiltrado producido por el glomérulo se acumula en el 
espacio entre el glomérulo y la cápsula (espacio de Bowman) y entra en 
una porción tubular larga de la nefrona, donde el ultrafiltrado se reabsor-
be y acondiciona. Cada riñón humano está compuesto de alrededor de 1 
millón de nefronas. La figura 25-1 ilustra las subdivisiones de la nefrona.
Filtración glomerular
En los capilares glomerulares, una porción de agua plasmática es forzada 
a través de un filtro que tiene tres componentes básicos: las células endo-
teliales capilares fenestradas, una membrana basal que se encuentra justo 
debajo de las células endoteliales y los diafragmas cortados por filtración 
formados por células epiteliales que cubren la membrana basal en su lado 
del espacio urinario. Los solutos de pequeño tamaño fluyen con agua fil-
trada (arrastre del solvente) en el espacio de Bowman, mientras que los 
elementos formados y las macromoléculas son retenidos por la barrera 
de filtración.
Generalidades sobre la función de la nefrona
El riñón filtra grandes cantidades de plasma, reabsorbe sustancias que el 
cuerpo debe conservar y deja o secreta sustancias que deben ser elimina-
das. La arquitectura cambiante y la diferenciación celular a lo largo de 
una nefrona son cruciales para estas funciones (véase figura 25-1). Los 
dos riñones juntos en los humanos producen aproximadamente 120 mL 
de ultrafiltrado/min, pero sólo 1 mL de orina/min; más del 99% del ultra-
filtrado glomerular se reabsorbe a un costo de energía asombroso. Los 
riñones consumen 7% de la ingesta total de O2 en el cuerpo, a pesar de 
que sólo comprenden 0.5% del peso corporal.
El túbulo proximal es contiguo a la cápsula de Bowman y toma un ca-
mino tortuoso hasta que finalmente forma una porción recta que se su-
merge en la médula renal. Normalmente, alrededor del 65% del Na+ 
filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal, y debido a que esta parte del 
túbulo es altamente permeable en agua, la reabsorción es esencialmente 
isotónica. Entre las bandas externas e internas de la médula externa, el 
túbulo cambia abruptamente la morfología para convertirse en la DTL, 
que penetra la médula interna, hace una curva cerrada y luego forma la 
ATL. En la unión entre la médula interna y externa, el túbulo cambia una 
vez más la morfología y se convierte en la TAL. Juntos, los segmentos del 
túbulo recto proximal, DTL, ATL y TAL se conocen como el asa de Henle.
La DTL es altamente permeable en agua, sin embargo, sus permeabili-
dades al NaCl y la urea son bajas. Por el contrario, la ATL es permeable al 
NaCl y la urea, pero es impermeable al agua. La TAL reabsorbe activa-
mente el NaCl, pero es impermeable al agua y a la urea. Aproximadamen-
te, 25% del Na+ filtrado se reabsorbe en el asa de Henle, principalmente 
en la TAL, que tiene una gran capacidad de reabsorción. La TAL pasa 
entre las arteriolas aferentes y eferentes y establece contacto con la arte-
riola aferente mediante un grupo de células epiteliales columnares espe-
cializadas conocidas como mácula densa. La mácula densa está ubicada 
estratégicamente para detectar las concentraciones de NaCl que salen del 
asa de Henle. Si la concentración de NaCl es demasiado alta, la mácula 
densa envía una señal química (tal vez adenosina o ATP) a la arteriola afe-
rente de la misma nefrona, causando su constricción, lo que reduce la 
GFR. Este mecanismo homeostático, conocido como TGF, protege al or-
ganismo de la pérdida de sal y volumen. La mácula densa también regula 
la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares adyacentes en la 
pared de la arteriola aferente.
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Abreviaturas
AA: (arachidonic acid) Ácido araquidónico
ACTH: [corticotropin (previously adrenocorticotropic hormone)] 
Corticotropina (anteriormente hormona adrenocorticotrópica)
ADH: (antidiuretic hormone) Hormona antidiurética
AIP: (aldosterone-induced protein) Proteína inducida por aldosterona
Aldo: (aldosterone) Aldosterona
Ang: (angiotensin) Angiotensina
ANP: (atrial natriuretic peptide) Péptido natriurético auricular
ATL: (ascending thin limb) Porción delgada ascendente
AVP: (arginine vasopressin) Arginina vasopresina
BL: (basolateral membrane) Membrana basolateral
BNP: (brain natriuretic peptide) Péptido natriurético cerebral
CA: (carbonic anhydrase) Anhidrasa carbónica
cGMP: (cyclic guanosine monophosphate) Monofosfato de guanosina 
cíclica
CHF: (congestive heart failure) Insuficienciacardiaca congestiva
CNGC: (cyclic nucleotide-gated cation channel) Canal de cationes 
regulado por nucleótido cíclico
CNP: (C-type natriuretic peptide) Péptido natriurético de tipo C
CNT: (connecting tubule) Túbulo de conexión
COX: (cyclooxygenase) Ciclooxigenasa
DAG: (diacyglycerol) Diacilglicerol
DCT: (distal convoluted tubule) Túbulo contorneado distal
DDAVP: [1-deamino-8-d-AVP (desmopressin)]1-deamino-8-d-AVP 
(desmopresina)
DI: (diabetes insipidus) Diabetes insípida
DTL: (descending thin limb) Porción delgada descendente
ECFV: (extracellular fluid volume) Volumen de líquido extracelular
ENaC: (epithelial Na+ channel) Canal epitelial de Na+
ENCC1 o TSC: (the absorptive Na+-Cl− symporter) Simportador 
absorbente Na+-Cl–
ENCC2, NKCC2 o BSC1: (the absorptive Na+-K+-2Cl–)
Na+-K+-2Cl– absorbente
ENCC3, NKCC1 o BSC2: (the secretory symporter) Simportador 
secretor
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Alimentos y 
Medicamentos
FF: (filtration fraction) Fracción de filtración
GFR: (glomerular filtration rate) Tasa de filtración glomerular
GPCR: (G protein–coupled receptor) Receptor acoplado a proteína G
GTP: (guanosine triphosphate) Trifosfato de guanosina
HCTZ: (hydrochlorothiazide) Hidroclorotiazida
HDL: (high-density lipoprotein) Lipoproteína de alta densidad
HSD: (11-β-hydroxysteroid dehydrogenase) 11-β-hidroxiesteroide 
deshidrogenasa
IMCD: (inner medullary collecting duct) Conducto colector medular interno
IP3: (inositol trisphosphate) Trifosfato de inositol 
LDL: (low-density lipoprotein) Lipoproteína de baja densidad
LM: (luminal membrane) Membrana luminal
LOX: (lipoxygenase) Lipooxigenasa
LT: (leukotriene) Leucotrieno
MR: (mineralocorticoid receptor) Receptor mineralocorticoide
MRA: (mineralocorticoid receptor antagonist) Antagonista del receptor 
mineralocorticoide
mRNA: (messenger RNA) RNA mensajero
NP: (natriuretic peptide) Péptido natriurético
NPA: (asparagine-proline-alanine) Asparagina-prolina-alanina
NPR_: [natriuretic peptide receptor _ (e.g., NPRA, B, or C)] Receptor de 
péptido natriurético _ (p. ej., NPRA, B o C)
NSAID: (nonsteroidal anti-inflammatory drug) Medicamento 
antiinflamatorio no esteroideo
OAT: (organic anion transporter) Transportador de anión orgánico
PA: (phosphatidic acid) Ácido fosfatídico
PG: (prostaglandin) Prostaglandina
PK_: [protein kinase _ (e.g. PKA, PKB, PKG)] Proteína cinasa (p. ej., PKA, 
PKB, PKG)
PL_: [phospholipase _ (e.g., PLC, PLD)] Fosfolipasa (p. ej., PLC, PLD)
PTH: (parathyroid hormone) Hormona paratiroidea
PVN: (paraventricular nucleus) Núcleo paraventricular
RAAS: (renin-angiotensin-aldosterone system) Sistema 
renina-angiotensina-aldosterona
RAS: (renin-angiotensin system) Sistema renina-angiotensina
RBF: (renal blood flow) Flujo sanguíneo renal
SGK-1: (serum and glucocorticoid-stimulated kinase 1) Cinasa estimulada 
por suero y glucocorticoides 1
SIADH: (syndrome of inappropriate secretion of ADH) Síndrome de 
secreción inapropiada de ADH
SNS: (sympathetic nervous system) Sistema nervioso simpático
SON: (supraoptic nucleus) Núcleo supraóptico
TAL: (thick ascending limb) Porción ascendente gruesa
TGF: (tubuloglomerular feedback) Retroalimentación tubuloglomerular
TX: (thromboxane) Tromboxano
VP: (vasopressin) Vasopresina
VRUT: (vasopressin-regulated urea transporter) Transportador de urea 
regulado por vasopresina
vWD: (von Willebrand disease) Enfermedad de Von Willebrand
WCV: (water channel-containing vesicle) Vesícula que contiene canales 
de agua
Aproximadamente 0.2 mm más allá de la mácula densa, el túbulo cam-
bia la morfología una vez más para convertirse en el DCT. Al igual que la 
TAL, la DCT transporta activamente NaCl y es impermeable al agua. De-
bido a que estas características confieren la capacidad de producir orina 
diluida, la TAL y la DCT se denominan colectivamente segmento de dilu-
ción de la nefrona, y el líquido tubular en el DCT es hipotónico indepen-
dientemente del estado de hidratación. Sin embargo, a diferencia de la 
TAL, el DCT no contribuye a la hipertonicidad inducida por contraco-
rriente del intersticio medular (descrito en el material que sigue).
El sistema del conducto colector (segmentos 10 a 14 en la figura 25-1) 
es un área de control fino de la composición y el volumen del ultrafiltra-
do. Es aquí donde se realizan los ajustes finales en la composición electro-
lítica, un proceso modulado por el esteroide suprarrenal aldosterona. La 
vasopresina (también llamada ADH) también modula la permeabilidad 
al agua de esta parte de la nefrona. Las porciones más distales del con-
ducto colector pasan a través de la médula renal, donde el líquido inters-
ticial es marcadamente hipertónico. En ausencia de ADH, el sistema de 
conductos colectores es impermeable al agua y la orina diluida se excreta. 
En presencia de ADH, el sistema de conductos colectores es permeable al 
agua y el agua se reabsorbe. El movimiento de agua fuera del túbulo es 
impulsado por el fuerte gradiente de concentración que existe entre el 
líquido tubular y el intersticio medular.
La hipertonicidad del intersticio medular desempeña un papel vital en 
la capacidad de los mamíferos y las aves para concentrar la orina, lo que 
se logra mediante una combinación de la topografía única del asa de 
Henle y las permeabilidades especializadas de los subsegmentos del asa. 
La “hipótesis del multiplicador pasivo en contracorriente” propone que 
el transporte activo en la TAL concentra el NaCl en el intersticio de la 
médula externa. Debido a que este segmento de la nefrona es impermea-
ble al agua, el transporte activo en la porción ascendente diluye el fluido 
tubular. A medida que el fluido diluido pasa al sistema del conducto co-
lector, se extrae el agua si, y sólo si, está presente la ADH. Debido a que 
los conductos colectores medulares corticales y externos tienen baja per-
meabilidad a la urea, la urea se concentra en el líquido tubular. El IMCD, 
sin embargo, es permeable a la urea, por lo que la urea se difunde hacia 
el interior de la médula, donde queda atrapada por intercambio de con-
tracorriente en los vasos rectos (capilares medulares que corren paralelos 
al asa de Henle). Debido a que la DTL es impermeable a la sal y la urea, 
la alta concentración de urea en la médula interna extrae agua de la DTL 
y concentra el NaCl en el líquido tubular de la DTL. A medida que el flui-
do tubular entra en la ATL, el NaCl se difunde fuera de la ATL permeable 
a la sal, contribuyendo así a la hipertonicidad del intersticio medular.
Mecanismo general del transporte epitelial renal
Existen múltiples mecanismos por los cuales los solutos pueden cruzar 
las membranas celulares (véase figura 5-4). Los tipos de transporte logra-
dos en un segmento de nefrona dependen principalmente de qué trans-
portadores están presentes y si están insertados en la membrana luminal 
o basolateral. La figura 25-2 presenta un modelo general de transporte 
tubular renal que se resume de la siguiente manera:
1. Na+, K+-ATPasa (bomba de sodio) en la membrana basolateral trans-
porta Na+ a los espacios intercelulares e intersticiales y K+ a la célula, 
estableciendo un gradiente electroquímico para Na+ a través de la 
membrana celular dirigida hacia adentro.
2. El Na+ puede difundir este gradiente de Na+ a través de la membrana 
luminal por los canales del Na+ y mediante simportadores de membra-
na que utilizan la energía almacenada en el gradiente de Na+ para 
transportar solutos desde el lumen tubular a la célula (p. ej., Na+-gluco-
sa, Na+-H2PO–4, y Na+-aminoácido) y antiportadores (p. ej., Na+-H+) 
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Figura 25-1 Anatomía y nomenclatura de la nefrona.
1
2
3
45
6
7
8
91011
12
13
14
Glomérulo
CORTEZA
MÉDULA
EXTERNA
(Franja externa)
(Franja interna)
MÉDULA
INTERNA
1 = Segmento S1 Túbulo contorneado proximal
= Segmento P1 
2 = Segmento S2 
= Segmento P2 
Túbulo recto proximal
3 = Segmento S3 
= Segmento P3 
4 = Porcióndelgada descendente (DTL, descending thin limb)
5 = Porción delgada ascendente (ATL, ascending thin limb)
6 = Porción ascendente gruesa medular (MTAL, 
medullary thick ascending limb)
7 = Porción ascendente gruesa cortical (CTAL, 
cortical thick ascending limb)
8 = Segmento posmacular del túbulo recto distal
= Segmento posmacular de la porción
ascendente gruesa
9 = Túbulo contorneado distal (DCT, distal
convoluted tubule)
10 = Túbulo de conexión (CNT, connecting tubule)
11 = Túbulo de recolección inicial
12 = Túbulo de recolección cortical (CCT, cortical
collecting tubule)
13 = Conducto de recolección medular externo 
(OMCD, outer medullary collecting duct)
14 = Conducto de recolección medular interno 
(IMCD, inner medullary collecting duct)
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O
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C
O
LE
C
TO
R
que mueven los solutos al lumen a medida que el Na+ se desplaza hacia 
abajo por su gradiente y hacia la célula.
3. El Na+ sale de la membrana basolateral en espacios intercelulares e 
intersticiales a través de la bomba de Na+.
4. La acción de los simbolizadores ligados a Na+ en la membrana luminal 
hace que la concentración de sustratos para estos simportadores au-
mente en la célula epitelial. Estos gradientes sustrato/soluto permiten 
entonces una difusión simple o un transporte mediado (p. ej., simpor-
tadores, antiportadores, uniportadores y canales) de solutos en los 
espacios intercelulares e intersticiales.
5. La acumulación de Na+ y otros solutos en el espacio intercelular crea 
una pequeña diferencia de presión osmótica a través de la célula epite-
lial. En el epitelio permeable al agua, el agua se mueve hacia los espa-
cios intercelulares impulsados por el diferencial de presión osmótica. 
El agua se mueve a través de los poros acuosos en las membranas celu-
lares luminal y basolateral, así como a través de uniones estrechas (vía 
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Espacio intercelular
Zonula occludens
(uniones estrechas)
CONVECCIÓN
ÓSMOSIS (transcelular)
Ó
SM
O
SIS (paracelular)
H2O
Na+
I
Y
X
X
Y
WP
Lumen
tubular
S,A,U
o CH
S,A,U
o CH
PD
+/_
Difusión simple (paracelular)
M
em
br
an
a
lu
m
in
al
Difusión simple (transcelular)
Transporte mediado
+–+ –
Espacio
intersticial
Membrana
basolateral
Na+
Na+
XS,A,U
o CH
Difusión simple
Transporte mediado
K+
K+
ATP
ADP
ORINA
P
P
Arrastre del 
solvente
H2O
CH
WP
S
A
CH
S,A
ATPasa
Figura 25-2 Mecanismo genérico del transporte de células epiteliales renales (ver texto para más detalles). A: antiportador; ATPasa, Na+, K+: ATPasa (bomba de sodio); CH: 
canal iónico; I: solutos impermeables a la membrana; P: solutos permeables a la membrana; PD: diferencia de potencial a través de la membrana o célula indi-
cada; S: simportador; U: uniportador; WP: poro de agua; X e Y: solutos transportados.
paracelular). El flujo abundante de agua transporta algunos solutos al 
espacio intercelular mediante la resistencia del solvente.
6. El movimiento de agua en el espacio intercelular concentra otros so-
lutos en el fluido tubular, lo que da como resultado un gradiente elec-
troquímico para estas sustancias a través del epitelio. Los solutos 
permeables a la membrana luego se mueven hacia abajo por sus gra-
dientes electroquímicos hacia el espacio intercelular tanto por las vías 
transcelulares (p. ej., difusión simple, simportadores, antiportadores, 
uniportadores y canales) como paracelulares. Los solutos impermea-
bles a la membrana permanecen en el lumen tubular y se excretan en 
la orina con una cantidad obligatoria de agua.
7. A medida que el agua y los solutos se acumulan en el espacio interce-
lular, la presión hidrostática aumenta, proporcionando así una fuerza 
motriz para el flujo abundante de agua. El flujo de agua a granel trans-
porta el soluto del espacio intercelular al espacio intersticial y, final-
mente, a los capilares peritubulares.
Ácido orgánico y secreción de base orgánica
El riñón es un órgano importante involucrado en la eliminación de sus-
tancias químicas orgánicas del cuerpo. Las moléculas orgánicas pueden 
ingresar a los túbulos renales mediante filtración glomerular o tal vez se-
cretarse activamente y de manera directa en los túbulos. El túbulo proxi-
mal tiene un sistema de transporte altamente eficiente para ácidos 
orgánicos y un sistema de transporte igualmente eficiente pero separado 
para bases orgánicas. Los modelos actuales para estos sistemas de secre-
ción se ilustran en la figura 25-3. Ambos sistemas funcionan con la bom-
ba de sodio en la membrana basolateral, implican un transporte activo 
secundario y terciario y utilizan un paso de difusión facilitado. Hay mu-
chos transportadores de ácidos orgánicos y bases orgánicas (véase capítu-
lo 5). Una familia de OAT vincula el transporte de aniones orgánicos con 
dicarboxilatos (figura 25-3A).
Manejo renal de aniones y cationes específicos
La reabsorción de Cl– generalmente sigue a la reabsorción de Na+. En 
segmentos del túbulo con uniones estrechas de baja resistencia (es decir, 
epitelio “con fugas”), como el túbulo proximal y la TAL, el movimiento de 
Cl– puede ocurrir de forma paracelular. El Cl– cruza la membrana luminal 
por antiporte con formatos y oxalatos (túbulo proximal), simporte con 
Na+/K+ (TAL), simporte con Na+ (DCT) y antiporte con HCO–3 (sistema de 
conductos colectores). El Cl– cruza la membrana basolateral a través del 
simporte con K+ (túbulo proximal y TAL), antiporte con Na+/HCO–3 (tú-
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A Espacio luminal Célula epitelial Espacio peritubular
ATPasa
Simportador
A–
Antiportador
LM BL
Difusión
facilitada
1
2
3
K+
αKG2– αKG
2–
Na+
K+
Na+
A–
B Espacio luminal Célula epitelial Espacio peritubular
ATPasa
Antiportador
Antiportador
LM BL
Difusión
facilitada
1
3
2
K+
Na+Na+
H+
C+
K+
Na+
H+
C+
Figura 25-3 Mecanismos de la secreción de ácido orgánico (A) y de la base orgánica (B) en el túbulo proximal. Los números 1, 2 y 3 se refieren al transporte activo primario, 
secundario y terciario, respectivamente. A–: ácido orgánico (anión); C+: base orgánica (catión); αKG2–: α-cetoglutarato pero también otros dicarboxilatos. BL y 
LM indican membranas basolateral y luminal, respectivamente.
70
69
P
es
o 
co
rp
or
al
 (k
g)
Excreción > ingesta
El peso corporal
disminuye
La excreción
de Na aumenta
Estado estable
Mecanismos
contrarreguladores
todavía en su sitio
Diurético
Ingesta 
Excreción
Ingesta > excreción
68
0
200
100
N
a+
 (m
Eq
/d
ía
)
Días
50
0
150
Figura 25-4 Cambios en el volumen y el peso del líquido extracelular con terapia diurética. 
El periodo de administración de diuréticos se muestra en el área sombreada 
junto con sus efectos sobre el peso corporal en la parte superior de la figura y 
la excreción de Na2+ en la mitad inferior de la figura. Inicialmente, cuando la 
excreción de Na2+ excede la ingesta, el peso corporal y el ECFV disminuyen. 
Posteriormente, se logra un nuevo estado estable en el que la ingesta y la excre-
ción de Na+ son iguales, pero con un ECFV y un peso corporal más bajos. Esto 
es el resultado de la activación de RAAS y SNS, “el fenómeno de frenado”. 
Cuando se interrumpe el diurético, el peso corporal y el ECFV aumentan 
durante un periodo en el que la ingesta de Na2+ excede la excreción. Luego se 
alcanza un nuevo estado estable a medida que disminuyela estimulación de 
RAAS y SNS.
bulo proximal) y canales del Cl– (TAL, DCT, sistema de conductos colec-
tores).
Del K+ filtrado, 80 a 90% se reabsorbe en el túbulo proximal (difusión y 
arrastre del solvente) y TAL (difusión), en gran parte a través de la vía pa-
racelular. El DCT y el sistema de conductos colectores secretan cantidades 
variables de K+ mediante una ruta mediada por un canal. La modulación 
de la tasa de secreción de K+ en el sistema del conducto colector, particu-
larmente por aldosterona, permite que la excreción urinaria de K+ se com-
bine con la ingesta dietética. La diferencia de potencial transepitelial VT, 
el lumen positivo en la TAL y el lumen negativo en el sistema del conduc-
to colector, impulsa la reabsorción y la secreción de K+, respectivamente.
La mayor parte del Ca2+ filtrado (∼70%) es reabsorbido por el túbulo 
proximal por difusión pasiva a través de una ruta paracelular. Otro 25% 
de Ca2+ filtrado es reabsorbido por la TAL en parte por una ruta parace-
lular impulsada por la VT lumen-positiva y en parte por la reabsorción 
transcelular activa de Ca2+ modulada por la PTH (véase capítulo 43). La 
mayor parte del Ca2+ restante se reabsorbe en el DCT mediante una ruta 
transcelular. La vía transcelular en la TAL y el DCT implica influjo pasivo 
de Ca2+ a través de la membrana luminal por los canales del Ca2+ (TRPV5, 
canal de catión con potencial receptor transitorio V5), seguido de extru-
sión de Ca2+ a través de la membrana basolateral por Ca2+-ATPasa. Ade-
más, en DCT y CNT, el Ca2+ cruza la membrana basolateral mediante un 
intercambiador Na+-Ca2+ (antiportador). El Pi es reabsorbido en gran me-
dida (80% de la carga filtrada) por el túbulo proximal. El simportador 
Na+-Pi usa la energía libre del gradiente electroquímico Na+ para trans-
portar Pi a la célula. El simportador Na+-Pi está inhibido por PTH.
Los túbulos renales reabsorben HCO3– y secretan protones (acidifica-
ción tubular), participando así en el equilibrio ácido-base. Estos procesos 
se describen en la sección sobre inhibidores de la anhidrasa carbónica.
Principios de la acción diurética
Los diuréticos son fármacos que aumentan la tasa de flujo de orina; los 
diuréticos clínicamente útiles también aumentan la tasa de excreción de 
Na+ (natriuresis) y de un anión acompañante, generalmente Cl–. La ma-
yoría de las aplicaciones clínicas de los diuréticos están dirigidas a redu-
cir el volumen de líquido extracelular al disminuir el contenido de NaCl 
en todo el cuerpo.
Aunque la administración continua de diuréticos causa un déficit neto 
sostenido en el Na+ corporal total, el curso temporal de la natriuresis es 
finito porque los mecanismos compensatorios renales hacen que la excre-
ción de Na+ esté en línea con la ingesta de Na+, un fenómeno conocido 
como frenado diurético. Estos mecanismos compensatorios incluyen la ac-
tivación del sistema nervioso simpático, la activación del eje renina-an-
giotensina-aldosterona, la disminución de la presión arterial (que reduce 
la presión de la natriuresis), la hiperplasia renal de las células epiteliales, 
el aumento de la expresión del transportador epitelial renal y quizás alte-
raciones en hormonas natriuréticas como ANP. Los efectos netos sobre el 
volumen extracelular y el peso corporal se muestran en la figura 25-4.
Los diuréticos pueden modificar la conducción renal de otros cationes 
(p. ej., K+, H+, Ca2+ y Mg2+), aniones (p. ej., Cl–, HCO3– y H2PO4–) y ácido 
úrico. Además, los diuréticos pueden alterar la hemodinámica renal indi-
rectamente. La tabla 25-1 compara los efectos generales de las principales 
clases de diuréticos.
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
Hay tres inhibidores de la anhidrasa carbónica administrados por vía 
oral: acetazolamida, diclorfenamida y metazolamida (tabla 25-2).
Mecanismo y sitio de acción
Las células epiteliales tubulares proximales están abundantemente dota-
das con la metaloenzima de zinc anhidrasa carbónica, que se encuentra 
en las membranas luminal y basolateral (anhidrasa carbónica tipo IV), así 
como en el citoplasma (anhidrasa carbónica tipo II) (figura 25- 5). La an-
hidrasa carbónica desempeña un papel en la reabsorción de NaHCO3 y la 
secreción de ácido.
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TAblA 25-2 ■ Inhibidores de la anhidrasa carbónica
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(horas) ruTA De elImInAcIón
Acetazolamida 1 ∼100% 6-9 R
Diclorfenamida 30 ID ID ID
Metazolamida >1; <10 ∼100% ∼14 ∼25% R, ∼75% M
ID: datos insuficientes; M: metabolismo; R: excreción renal del fármaco intacto.
Inhibidores de CA
Inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl–
Inhibidores del simporte de Na+-Cl-
Diuréticos ahorradores de K+
Espacio
intersticial
Na+
Na+ Na+
Na+ Na
+
H+
H+
Cl– Cl–
K+
K+ K
+
K+ K
+
K+
Ca2+
Mg2+
Na+
Na+ Na+
2Cl–Cl–
(–) (+10mV)
BL LM
2Cl–
K+
Na+
Cl–
MR-MRA
(inactivo)
MR-Aldo
Aldo Aldo
(+)
(+)
MRA
MR
mRNA
Núcleo
HCO3
–
H2CO3 H2CO3
CO2
CO2
H2O
HCO3
– HCO3
–
Unión
estrecha Lumen Lumen
Túbulo
proximal
Glomérulo
Transporte de
diuréticos en
el túbulo proximal
Sangre
adentro
Sangre
 afuera
Túbulo
contor-
neado 
distal
Sistema de
conductos
colectores
Porción
ascendente
gruesa
Papila renal
CA
CA
Simportador Antiportador
Simportador
Diuréticos 
de asa
Diuréticos
tiazídicos
Simportador
ATPasa
Inhibidores
de CA
MRA
ATPasa
Proteínas inducidas
por Aldo
ATPasa
Inhibidores
del canal del Na+
Na+
Na+
Na+
K+
K+ K+
Figura 25-5 Sitios y mecanismos de acción de diuréticos. Tres características importantes son dignas de mención: 1. El transporte de soluto a través de las células 
epiteliales en todos los segmentos de la nefrona implica proteínas altamente especializadas que, en su mayor parte, son proteínas integrales de las membranas 
basal y apical. 2. Los diuréticos dirigen y bloquean la acción de las proteínas epiteliales involucradas en el transporte de solutos. 3. El sitio y el mecanismo de 
acción de una clase dada de diuréticos están determinados por la proteína específica inhibida por el diurético.
TAblA 25-1 ■ efectos hemodinámicos excretores y renales de los diuréticosa 
mecAnIsmo DIuréTIco
(PrIncIPAl sITIo De AccIón)
cATIones AnIones ácIDo úrIco HemoDInámIcA renAl
na+ K+ H+b ca2+ mg2+ cl− Hco3− H2Po4− AGudo CróniCo rbF GFr FF TGF
Inhibidores de CA (túbulo proximal) + ++ – NC V (+) ++ ++ I – – – NC +
Diuréticos osmóticos (ciclo de Henle) ++ + I + ++ + + + + I + NC – I
Inhibidores del simporte de Na+-K+-
2Cl– (porción ascendente gruesa)
++ ++ + ++ ++ ++ +c +c + – V(+) NC V(–) –
Inhibidores del simporte de Na+-Cl– 
(túbulo contorneado distal)
+ ++ + V(–) V(+) + +c +c + – NC V(–) V(–) NC
Inhibidores de canales del Na+ 
epiteliales renales (túbulo distal 
posterior, conducto colector)
+ – – – – + (+) NC I – NC NC NC NC
Antagonistas de receptores 
mineralocorticoides (túbulo distal 
posterior, conducto colector)
+ – – I – + (+) I I – NC NC NC NC
a Excepto por el ácido úrico, los cambios son por los efectos agudos de los diuréticos en ausencia de un agotamiento de volumen significativo, lo que desencadenaría 
ajustes fisiológicos complejos. 
b H+ incluye ácido concentrado y NH4+.
c En general, estos efectos están restringidos a aquellos agentes individuales que inhiben la anhidrasa carbónica. Sin embargo, hay excepciones notables en las que los 
inhibidores de simporte aumentan el bicarbonato y el fosfato (p. ej., metolazona, bumetanida). ++, +, (+), –, NC, V, V(+), V(–) e I indican un marcado aumento, 
aumento leve a moderado, aumento ligero, disminución, sin cambios, efecto variable, aumento variable, disminución variable e información insuficiente, respectiva-
mente. Para cationes y aniones, los efectos indicados se refieren a cambios absolutos en la excreción fraccional.
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TAblA 25-3 ■ Diuréticos osmóticos
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(horas)
ruTA De 
elImInAcIón
Glicerina Activo oralmente 0.5 a 0.75 ∼80% M, ∼20% U
Isosorbidaa Activo oralmente 5 a 9.5 R
Manitol Insignificante 0.25 a 1.7b ∼80% R, ∼20% M + B
Ureaa Insignificante 1.2 R
B: excreción del fármaco intacto en la bilis; M: metabolismo; R: excreción renal 
de fármaco intacto; U: vía desconocida de eliminación.
a No está disponible en Estados Unidos.
b En la insuficiencia renal, 6 a 36 h.
En el túbulo proximal, la energía libre en el gradiente de Na+ estableci-
do por la bomba basolateral de Na+ es utilizada por un antiportador 
Na+-H+ (intercambiador Na+-H+ de tipo 3) en la membrana luminal para 
transportar H+ al lumen tubular a cambio de Na+. En el lumen, el H+ reac-
ciona con H2CO3– filtrado para formar H2CO3, que se descompone rápida-
mente en CO2 y agua en presencia de anhidrasa carbónica en el borde en 
cepillo. La anhidrasa carbónica acelera reversiblemente esta reacción va-
rias miles de veces. El CO2 es lipofílico y se difunde rápidamente a través 
de la membrana luminal hacia la célula epitelial, donde reacciona con el 
agua para formar H2CO3, una reacción catalizada por anhidrasa carbóni-
ca citoplásmica. La operación continua del antiportador Na+-H+ mantiene 
una baja concentración de protones en la célula, por lo que H2CO3 se io-
niza espontáneamente para formar H+ y HCO3–, creando un gradiente 
electroquímico para HCO3– a través de la membrana basolateral. El gra-
diente electroquímico para HCO3– es utilizado por un simportador Na+-
HCO–3 (también conocido como cotransportador Na+-HCO3–) en la membrana 
basolateral para transportar NaHCO3 al espacio intersticial. El efecto neto 
de este proceso es el transporte de NaHCO3 desde el lumen tubular al es-
pacio intersticial, seguido del movimiento del agua (reabsorción isotóni-
ca). La eliminación de agua concentra Cl– en el lumen tubular y, en 
consecuencia, el Cl– difunde su gradiente de concentración en el intersti-
cio por la vía paracelular.
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben eficazmente las formas 
citoplásmicas y unidas a la membrana de la anhidrasa carbónica, y pueden 
causar la abolición casi completa de la reabsorción de NaHCO3 en el túbulo 
proximal. Sin embargo, debido al gran exceso de actividad de la anhidrasa 
carbónica en los túbulos proximales, una gran fracción de la actividad de 
la enzima debe inhibirse antes de que se observe un efecto sobre la excre-
ción de electrolitos. Aunque el túbulo proximal es el principal sitio de 
acción de los inhibidores de la anhidrasa carbónica, ésta se encuentra 
involucrada también en la secreción de ácido concentrado en el sistema 
del conducto colector, que es un sitio secundario de acción para esta clase de 
fármacos.
Efectos sobre la excreción urinaria
La inhibición de la anhidrasa carbónica se asocia con un rápido aumento 
en la excreción urinaria de HCO3– hasta aproximadamente 35% de la car-
ga filtrada. Esto, junto con la inhibición del ácido concentrado y la secre-
ción de NH4+ en el sistema del conducto colector, da como resultado un 
aumento en el pH urinario a aproximadamente 8 y un desarrollo de la 
acidosis metabólica. Sin embargo, incluso con un alto grado de inhibi-
ción de anhidrasa carbónica, 65% de HCO3– se rescata de la excreción. El 
asa de Henle tiene una gran capacidad de reabsorción y captura la mayor 
parte del Cl– y una parte del Na+. Por tanto, sólo se produce un pequeño 
aumento en la excreción de Cl–, el HCO3– es el anión principal excretado 
junto con los cationes Na+ y K+. La excreción fraccional de Na+ puede ser 
de hasta 5%, y la excreción fraccional de K+ puede ser de hasta 70%. El 
aumento de la excreción de K+ se deriva en parte de un mayor suministro 
de Na+ a la nefrona distal, como se describe en la sección sobre inhibido-
res de los canales del Na+. Los efectos de los inhibidores de anhidrasa 
carbónica sobre la excreción renal son autolimitados, probablemente 
porque la acidosis metabólica resultante disminuye la carga filtrada de 
HCO3– hasta el punto de que la reacción no catalizada entre CO2 y agua 
es suficiente para lograr la reabsorción de HCO3–.
Efectos en la hemodinámica renal
Al inhibir la reabsorción proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbó-
nica aumentan la administración de solutos a la mácula densa. Esto des-
encadena la TGF, que aumenta la resistencia arteriolar aferente y reduce 
RBF y GFR.
otras acciones
Estos agentes tienen sitios de acción extrarrenales. La anhidrasa carbóni-
ca en el proceso ciliar del ojo media la formación de HCO3– en el humor 
acuoso. La inhibición de la anhidrasa carbónica disminuye la velocidad 
de formación del humor acuoso y consecuentemente reduce la presión 
intraocular. La acetazolamida causa frecuentemente parestesias y somno-
lencia, lo que sugiere una acción de los inhibidores de la anhidrasa carbó-
nica en el CNS. La eficacia de la acetazolamida en la epilepsia se debe en 
parte a la producción de acidosis metabólica; sin embargo, las acciones 
directas de la acetazolamida en el CNS también contribuyen a su acción 
anticonvulsiva. Debido a la interferencia con la actividad de la anhidrasa 
carbónica en los eritrocitos, los inhibidores de la anhidrasa carbónica au-
mentan los niveles de CO2 en los tejidos periféricos y disminuyen los ni-
veles de CO2 en el gas espirado. La acetazolamida causa vasodilatación al 
abrir los canales del K+ activados por Ca2+ vascular; sin embargo, la im-
portancia clínica de este efecto no está clara.
AdME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
Consulte la tabla 25-2 para obtener información farmacocinética.
usos terapéuticos
La eficacia de los inhibidores de la anhidrasa carbónica como agentes 
únicos es baja. La combinación de acetazolamida con diuréticos que blo-
quean la reabsorción de Na+ en sitios más distales de la nefrona produce 
una marcada respuesta natriurética en pacientes con baja excreción frac-
cional basal de Na+ (<0.2%) que son resistentes a la monoterapia con diu-
réticos. Aun así, la utilidad a largo plazo de los inhibidores de anhidrasa 
carbónica se ve comprometida a menudo por el desarrollo de la acidosis 
metabólica. La indicación principal para los inhibidores de la anhidrasa 
carbónica es el glaucoma de ángulo abierto (Scozzafava y Supuran, 2014). 
Dos productos desarrollados específicamente para este uso son la dorzo-
lamida y brinzolamida, que están disponibles sólo como gotas oftálmicas. 
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica también se pueden emplear 
para el glaucoma secundario y preoperatoriamente en el glaucoma de 
ángulo cerrado para reducir la presión intraocular antes de la cirugía 
(véase capítulo 69). La acetazolamida administrada por vía oral también 
se usa para el tratamiento del glaucoma (véase capítulo 69) y las crisis de 
ausencia (véase capítulo 21). La acetazolamida puede proporcionar alivio 
sintomático en pacientes con enfermedades por gran altitud o mal de monta-
ña (Ritchie et al., 2012). Los inhibidores de la anhidrasa carbónica tam-
bién son útiles en aquellos pacientes con parálisis periódica familiar. La 
diclorfenamida está aprobada actualmente para tratar este síndrome. El 
mecanismo de los efectos beneficiosos de los inhibidores de la anhidrasa 
carbónica en el mal de altura y la parálisis familiar periódica puede estar 
relacionado con la inducción de una acidosis metabólica. Finalmente, los 
inhibidores de anhidrasa carbónica pueden ser útiles para corregir la al-
calosis metabólica, especialmente uno causado por aumentos inducidos 
por diuréticos en la excreción de H+.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, 
interacciones medicamentosas
Las reacciones tóxicas graves a los inhibidores de la anhidrasa carbónica 
no son frecuentes; sin embargo, estos medicamentos son derivados de la 
sulfonamida y, como otras sulfonamidas, pueden causar depresión de 
la médula ósea, toxicidad cutánea, lesiones renales similares a la sulfona-
mida y reacciones alérgicas. Con dosis grandes, muchos pacientes pre-sentan somnolencia y parestesias. La mayoría de los efectos adversos, 
contraindicaciones e interacciones medicamentosas son secundarios a la 
alcalinización urinaria o a la acidosis metabólica, que incluyen 1) desvia-
ción de amoniaco de origen renal de la orina a la circulación sistémica, un 
proceso que puede inducir o empeorar la encefalopatía hepática (los fár-
macos están contraindicados en pacientes con cirrosis hepática); 2) for-
mación de cálculo y cólico ureteral debido a la precipitación de sales de 
fosfato de calcio en la orina alcalina; 3) empeoramiento de la acidosis 
metabólica o respiratoria (los medicamentos están contraindicados en 
pacientes con acidosis hiperclorémica o enfermedad pulmonar obstructi-
va crónica grave), y 4) reducción de la tasa de excreción urinaria de bases 
orgánicas débiles.
Diuréticos osmóticos
Los diuréticos osmóticos (tabla 25-3) se filtran de manera libre en el glo-
mérulo, se resorben de forma limitada por el túbulo renal y son relativa-
mente inertes desde el punto de vista farmacológico. Los diuréticos 
osmóticos se administran en dosis lo bastante grandes como para aumen-
tar significativamente la osmolalidad del plasma y el líquido tubular. De 
los diuréticos osmóticos enumerados, sólo la glicerina y el manitol están 
disponibles en la actualidad en Estados Unidos.
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TAblA 25-4 ■ Inhibidores del simporte de na+-K+-2cl– (diuréticos de asa, diuréticos de límite alto)
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Furosemida 1 ∼60% ∼1.5 ∼65% R, ∼35% Ma
Bumetanida 40 ∼80% ∼0.8 ∼62% R, ∼38% M
Ácido etacrínico 0.7 ∼100% ∼1 ∼67% R, ∼33% M
Torsemida 3 ∼80% ∼3.5 ∼20% R, ∼80% M
Azosemidab 1 ∼12% ∼2.5 ∼27% R, ∼63% M
Piretanidab 3 ∼80% 0.6 a 1.5 ∼50% R, ∼50% M
M: metabolismo; R: excreción renal del fármaco intacto.
a El metabolismo de la furosemida ocurre predominantemente en los riñones.
b No está disponible en Estados Unidos.
Mecanismo y sitio de acción
Los diuréticos osmóticos actúan tanto en el túbulo proximal como en el 
asa de Henle, siendo este último el sitio primario de acción. En el túbulo 
proximal, los diuréticos osmóticos actúan como solutos no reabsorbibles 
que limitan la ósmosis del agua hacia el espacio intersticial y, por tanto, 
reducen la concentración luminal de Na+ hasta el punto en que cesa la re-
absorción neta de Na+. Al extraer agua de los compartimentos intracelula-
res, los diuréticos osmóticos expanden el volumen de líquido extracelular, 
disminuyen la viscosidad de la sangre e inhiben la liberación de renina. 
Estos efectos aumentan el RBF, y el aumento en el flujo sanguíneo medu-
lar renal elimina el NaCl y la urea de la médula renal, reduciendo así la 
tonicidad medular. Una reducción en la tonicidad medular causa una dis-
minución en la extracción de agua de la DTL, que a su vez limita la con-
centración de NaCl en el líquido tubular que ingresa a la ATL. Este último 
efecto disminuye la reabsorción pasiva de NaCl en la ATL. Además, los 
diuréticos osmóticos inhiben la reabsorción de Mg2+ en la TAL.
Efectos sobre la excreción urinaria
Los diuréticos osmóticos aumentan la excreción urinaria de casi todos los 
electrolitos, incluidos Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl–, HCO3– y fosfato.
Efectos en la hemodinámica renal
Los diuréticos osmóticos aumentan el RBF por una variedad de mecanis-
mos, pero la GFR total cambia poco.
AdME
Los datos farmacocinéticos sobre los diuréticos osmóticos se recogen en 
la tabla 25-3. Donde esté disponible, la glicerina y la isosorbida pueden 
administrarse por vía oral, mientras que el manitol y la urea deben admi-
nistrarse por vía intravenosa (con la excepción de que el polvo de manitol 
se usa por inhalación para el diagnóstico de hiperreactividad bronquial).
usos terapéuticos
Un uso del manitol es para el tratamiento del síndrome de desequilibrio 
de diálisis. La eliminación excesiva de solutos del fluido extracelular por 
hemodiálisis da como resultado una reducción en la osmolalidad del flui-
do extracelular. En consecuencia, el agua se mueve desde el comparti-
mento extracelular al compartimento intracelular, causando hipotensión 
y síntomas del CNS (dolor de cabeza, náuseas, calambres musculares, 
inquietud, depresión del CNS y convulsiones). Los diuréticos osmóticos 
aumentan la osmolalidad del compartimento de fluido extracelular y, por 
tanto, desplazan el agua hacia el compartimento extracelular. Al aumen-
tar la presión osmótica del plasma, los diuréticos osmóticos extraen agua 
del ojo y el cerebro. Los diuréticos osmóticos se utilizan para controlar la 
presión intraocular durante los ataques agudos de glaucoma y para las 
reducciones a corto plazo de la presión intraocular tanto preoperatoria 
como posoperatoriamente en pacientes que requieren cirugía ocular. 
Además, el manitol se usa para reducir el edema cerebral y la masa cerebral 
antes y después de la neurocirugía y para controlar la presión intracra-
neal en pacientes con lesión cerebral traumática (Wakai et al., 2013). El 
manitol a menudo se usa para tratar o prevenir la lesión renal aguda; sin 
embargo, es cuestionable si el manitol mejora los resultados renales (Ni-
gwekar y Waikar, 2011). Otros usos del manitol aprobados por la FDA 
incluyen el aumento de la excreción urinaria de salicilatos, barbitúricos, 
bromuros y litio después de una sobredosis; el diagnóstico de hiperreac-
tividad bronquial (por inhalación oral); y la irrigación urológica antihe-
molítica durante procedimientos transuretrales.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones 
e interacciones medicamentosas
Los diuréticos osmóticos se distribuyen en el líquido extracelular y con-
tribuyen a la osmolalidad extracelular. Por tanto, el agua se extrae de los 
compartimentos intracelulares, y el volumen de fluido extracelular se ex-
pande. En pacientes con insuficiencia cardiaca o congestión pulmonar, 
esto puede causar un edema pulmonar franco. La extracción de agua 
también causa hiponatremia, lo que puede explicar los efectos adversos 
comunes, como dolor de cabeza, náuseas y vómitos. Por el contrario, la 
pérdida de agua en exceso de electrolitos puede causar hipernatremia y 
deshidratación. Los diuréticos osmóticos están contraindicados en pa-
cientes anúricos debido a una enfermedad renal grave. La urea puede 
causar trombosis o dolor si se produce extravasación, y no debe adminis-
trarse a pacientes con función hepática alterada debido al riesgo de eleva-
ción de los niveles de amoniaco en la sangre. Tanto el manitol como la 
urea están contraindicados en pacientes con sangrado craneal activo. La 
glicerina se metaboliza y puede causar hiperglucemia.
Inhibidores del simporte de na+-K+-2cl–: 
diuréticos de asa, diuréticos de límite alto
Los diuréticos de asa y de límite alto inhiben la actividad del simportador 
Na+-K+-2Cl– en la TAL del asa de Henle, de ahí el nombre de diuréticos de 
asa. Aunque el túbulo proximal reabsorbe aproximadamente 65% del Na+ 
filtrado, los diuréticos que actúan sólo en el túbulo proximal tienen una 
eficacia limitada porque la TAL tiene la capacidad de reabsorber la mayor 
parte del descartado del túbulo proximal. Por el contrario, los inhibidores 
del simporte de Na+-K+-2Cl– en la TAL, a veces denominados diuréticos de 
límite alto, son altamente eficaces porque 1) un aproximado de 25% de la 
carga de Na+ filtrada normalmente es reabsorbida por la TAL y 2) los seg-
mentos de nefrona más allá de la TAL no poseen la capacidad de reabsor-
ción para rescatar el flujo descartado que sale de la TAL.
De los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl– (tabla 25-4), sólo la fu-
rosemida, la bumetanida, el ácido etacrínico y la torsemida están dispo-
nibles en Estados Unidos. La furosemida y la bumetanida contienen un 
resto de sulfonamida. El ácido etacrínico es un derivado del ácido fenoxia-
cético; la torsemida es una sulfonilurea. La furosemida y la bumetanida 
están disponiblescomo formulaciones orales e inyectables. La torsemida 
lo está como una formulación oral; el etacrinato de sodio está disponible 
como una solución inyectable y el ácido etacrínico como una tableta oral.
Mecanismo y sitio de acción
Estos agentes actúan principalmente en la TAL, donde el flujo de Na+, K+ 
y Cl– del lumen hacia las células epiteliales está mediado por un simpor-
tador Na+-K+-2Cl– (figura 25-5). Los inhibidores de este simportador blo-
quean su función (Bernstein y Ellison, 2011; Wile, 2012), llevando el 
transporte de sal en este segmento de la nefrona a una virtual paraliza-
ción. Existe evidencia de que estos fármacos se unen al sitio de unión al 
Cl– localizado en el dominio transmembrana del simportador; sin embar-
go, estudios más recientes desafían esta visión. Los inhibidores del sim-
porte de Na+-K+-2Cl– también inhiben la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en la 
TAL al abolir la diferencia de potencial transepitelial que es la fuerza im-
pulsora dominante para la reabsorción de estos cationes.
Los simportadores Na+-K+-2Cl– se encuentran en muchos epitelios ab-
sorbentes y secretores. Hay dos variedades de simportadores Na+-K+-
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2Cl–. El simportador “absortivo” (llamado ENCC2, NKCC2 o BSC1) se 
expresa sólo en el riñón, se localiza en la membrana apical y en las vesí-
culas intracelulares subapicales de la TAL y está regulado por la ruta cícli-
ca AMP/PKA. El simportador “secretor” (llamado ENCC3, NKCC1 o 
BSC2) es una proteína de “organización doméstica” que se expresa am-
pliamente y, en las células epiteliales, se localiza en la membrana basola-
teral. La afinidad de los diuréticos de asa para el simportador secretor es 
algo menor que para el simportador absorbente (p. ej., una diferencia de 
cuatro veces para la bumetanida). Las mutaciones en el simportador Na+-
K+-2Cl– causan una forma de alcalosis hipopotasémica hereditaria llama-
da síndrome de Bartter.
Efectos sobre la excreción urinaria
Los diuréticos de asa aumentan profundamente la excreción urinaria de 
Na+ y Cl– (es decir, hasta 25% de la carga de Na+ filtrada) y aumentan no-
tablemente la excreción de Ca2+ y Mg2+. La furosemida tiene una activi-
dad inhibidora débil de la anhidrasa carbónica y, por tanto, aumenta la 
excreción urinaria de HCO3– y fosfato. Todos los inhibidores del simporte 
Na+-K+-2Cl– aumentan la excreción urinaria de K+ y de ácido concentra-
do. Este efecto se debe en parte al aumento de la administración de Na+ 
al túbulo distal (el mecanismo mediante el cual la administración distal 
aumentada de Na+ mejora la excreción de K+ e H+ se discute en la sección 
sobre inhibidores del canal de Na+). Otros mecanismos que contribuyen 
a la excreción mejorada del K+ e H+ incluyen la mejora dependiente del 
flujo de la secreción de iones por el conducto colector, la liberación de 
vasopresina no osmótica y la activación del eje RAS.
De forma aguda, los diuréticos de asa aumentan la excreción de ácido 
úrico; su administración crónica produce una reducción de la excreción 
de ácido úrico. Los efectos crónicos de los diuréticos de asa en la excre-
ción de ácido úrico pueden deberse al aumento del transporte del túbulo 
proximal o como resultado de la depleción de volumen o a la competen-
cia entre el diurético y el ácido úrico por el mecanismo secretor de ácido 
orgánico en el túbulo proximal. La hiperuricemia asintomática es una 
consecuencia común de los diuréticos de asa, pero rara vez se informan 
episodios dolorosos de gota (Bruderer et al., 2014). Al bloquear la reabsor-
ción activa de NaCl en la TAL, los inhibidores del simporte de Na+-K+-
2Cl– interfieren con un paso crítico en el mecanismo que produce un 
intersticio medular hipertónico. Por tanto, los diuréticos de asa bloquean 
la capacidad del riñón para concentrar la orina. Además, debido a que la 
TAL es parte del segmento de dilución, los inhibidores del simporte de 
Na+-K+-2Cl–debilitan notablemente la capacidad del riñón para excretar 
una orina diluida durante la diuresis del agua.
Efectos en la hemodinámica renal
Si se evita el agotamiento del volumen mediante la sustitución de las pér-
didas de fluido, los inhibidores del simporte Na+-K+-2Cl– aumentan gene-
ralmente el RBF total y redistribuyen el RBF a la corteza media. El 
mecanismo del aumento de RBF no se conoce, pero puede involucrar PG: 
los NSAID atenúan la respuesta diurética a los diuréticos de asa al preve-
nir en parte los aumentos de RBF mediados por PG. Los diuréticos de asa 
bloquean la TGF al inhibir el transporte de sal a la mácula densa, de mo-
do que la mácula densa ya no detecta las concentraciones de NaCl en el 
líquido tubular. Por tanto, a diferencia de los inhibidores de la anhidrasa 
carbónica, los diuréticos de asa no disminuyen la GFR activando la TGF. 
Los diuréticos de asa son potentes estimuladores de la liberación de reni-
na. Este efecto se debe a la interferencia con el transporte de NaCl por la 
mácula densa y, si se produce un agotamiento del volumen, a la activa-
ción refleja del sistema nervioso simpático y a la estimulación del meca-
nismo del barorreceptor intrarrenal.
otras acciones
Los diuréticos de asa, en particular la furosemida, aumentan de forma 
aguda la capacidad venosa sistémica y, por tanto, disminuyen la presión 
de llenado del ventrículo izquierdo. Este efecto, que puede estar mediado 
por PG y requiere riñones intactos, beneficia a los pacientes con edema 
pulmonar incluso antes de que se produzca la diuresis. Las altas dosis de 
inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl– pueden inhibir el transporte 
de electrolitos en muchos tejidos. Este efecto es clínicamente importante 
en el oído interno y puede producir ototoxicidad, especialmente en pa-
cientes con deterioro auditivo preexistente.
AdME
La tabla 25-4 presenta algunas propiedades farmacocinéticas de los agen-
tes. Debido a que estos fármacos se unen ampliamente a las proteínas del 
plasma, la administración de estos fármacos a los túbulos por filtración es 
limitada. Sin embargo, son secretados de manera eficiente por el sistema 
de transporte de ácido orgánico en el túbulo proximal y de ese modo ob-
tienen acceso al simportador Na+-K+-2Cl– en la membrana luminal de la 
TAL. Aproximadamente 65% de la furosemida se excreta inalterada en la 
orina, y el resto se conjuga con ácido glucurónico en el riñón. Por tanto, 
en pacientes con enfermedad renal, la eliminación de la t1/2 de furosemi-
da es prolongada. La bumetanida y la torsemida tienen un metabolismo 
hepático significativo, por lo que la enfermedad hepática puede prolon-
gar la eliminación de la t1/2 de estos diuréticos de asa. La biodisponibilidad 
oral de la furosemida varía (10-100%). En contraste, las disponibilidades 
orales de bumetanida y torsemida son confiables.
Como clase, los diuréticos de asa tienen semividas de eliminación cor-
tas; las preparaciones de liberación prolongada no están disponibles. En 
consecuencia, el intervalo de dosificación es a menudo demasiado corto 
para mantener niveles adecuados de diuréticos de asa en el lumen tubu-
lar. Tenga en cuenta que la torsemida tiene una t1/2 más larga que otros 
agentes disponibles en Estados Unidos. A medida que disminuye la con-
centración de diuréticos de asa en el lumen tubular, las nefronas comien-
zan a reabsorber Na+ ávidamente, lo que a menudo anula el efecto 
general del diurético de asa sobre el cuerpo total del Na+. Este fenómeno 
de “retención de Na+ posdiurético” se puede superar restringiendo la in-
gesta dietética de Na+ o mediante una administración más frecuente del 
diurético de asa.
usos terapéuticos
Un uso principal de los diuréticos de asa está en el tratamiento del edema 
pulmonar agudo. Un rápido aumento de la capacidad venosa junto con 
una natriuresis rápida reduce las presiones de llenado del ventrículo iz-
quierdo y por tanto alivia rápidamente el edema pulmonar. Los diuréti-
cos de asa también se usan demanera amplia para el tratamiento de la 
insuficiencia cardiaca crónica cuando la disminución del volumen de lí-
quido extracelular es conveniente para minimizar la congestión venosa y 
pulmonar (véase capítulo 29). Los diuréticos causan una reducción signi-
ficativa en la mortalidad y en el riesgo de empeoramiento de la insufi-
ciencia cardiaca, así como una mejora en la capacidad de ejercicio. 
Aunque la furosemida es el diurético de asa más utilizado para el trata-
miento de la insuficiencia cardiaca, los pacientes con insuficiencia cardia-
ca tienen menos hospitalizaciones y una mejor calidad de vida con 
torsemida que con furosemida, tal vez debido a su absorción más confia-
ble y otros efectos farmacológicos secundarios (Buggey et al., 2015).
Aunque los diuréticos se usan ampliamente para el tratamiento de la 
hipertensión (véase capítulo 28), en los pacientes con función renal nor-
mal, los inhibidores del simporte de Na+-K+-2Cl– no se consideran diuré-
ticos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión. Esto se debe 
a la menor eficacia antihipertensiva de los diuréticos de asa en dichos 
pacientes y a la falta de datos que demuestren una reducción en los even-
tos cardiovasculares. Sin embargo, en pacientes con una GFR baja (<30 
mL/min) o con hipertensión resistente, los diuréticos de asa son los diu-
réticos de elección.
El edema del síndrome nefrótico a menudo es refractario a los diuréti-
cos menos potentes, y los diuréticos de asa son a menudo los únicos fár-
macos capaces de reducir el edema masivo asociado con esta enfermedad 
renal. Los diuréticos de asa también se emplean en el tratamiento del 
edema y la ascitis de la cirrosis hepática; sin embargo, se debe tener cui-
dado de no inducir la contracción del volumen. En pacientes con una 
sobredosis de fármacos, los diuréticos de asa pueden usarse para inducir 
diuresis forzada y facilitar una eliminación renal más rápida del fármaco 
agresivo. Los diuréticos de asa, combinados con la administración salina 
isotónica para prevenir la depleción de volumen, se usan para tratar la 
hipercalcemia. Los diuréticos de asa interfieren con la capacidad del ri-
ñón para producir orina concentrada. Consecuentemente, los diuréticos 
de asa combinados con solución salina hipertónica son útiles para el tra-
tamiento de la hiponatremia potencialmente mortal. También se usan 
para tratar el edema asociado con la enfermedad renal crónica, en la cual 
la curva dosis-respuesta puede desplazarse hacia la derecha, lo que re-
quiere dosis más altas del diurético de asa.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, 
interacciones medicamentosas
La mayoría de los efectos adversos se deben a anomalías en el equilibrio 
de líquidos y electrolitos. El uso excesivo de diuréticos de asa puede cau-
sar un agotamiento grave del Na+ del cuerpo total. Esto puede manifes-
tarse como hiponatremia o depleción de volumen de líquido extracelular 
asociada con hipotensión, reducción de la GFR, colapso circulatorio, epi-
sodios tromboembólicos y, en pacientes con enfermedad hepática, ence-
falopatía hepática. El aumento del suministro de Na+ al túbulo distal, 
particularmente cuando se combina con la activación del sistema reni-
na-angiotensina, conduce a un aumento de la excreción urinaria de K+ e 
H+, causando una alcalosis hipoclorémica. Si la ingesta de K+ en la dieta 
no es suficiente, puede desarrollar hipocaliemia, y esto puede inducir 
arritmias cardiacas, particularmente en pacientes que toman glucósidos 
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TAblA 25-5 ■ Inhibidores del simporte de na+-cl– (diuréticos tiazídicos)
FármAco
PoTencIA 
relATIvA DIsPonIbIlIDAD orAl
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(horas) ruTA De elImInAcIón
Diuréticos tiazídicos
Bendroflumetiazida 10 ∼100% 3 a 3.9 ∼30% R, ∼70% M
Clorotiazida 0.1 9 a 56% (dependiente de 
la dosis)
∼1.5 R
Hidroclorotiazida 1 ∼70% ∼2.5 R
Meticlotiazida 10 ID ID M
Diuréticos semejantes a la tiazida
Clortalidona 1 ∼65% ∼47 ∼65% R, ∼10% B, 
∼25% U
Indapamida 20 ∼93% ∼14 M
Metolazona 10 ∼65% 8 a 14 ∼80% R, ∼10% B, 
∼10% M
B: excreción del fármaco sin cambio hacia la bilis; ID: datos insuficientes; M: metabolismo; R: excreción renal del fármaco sin 
cambios; U: vía de eliminación desconocida. 
cardiacos. El aumento de la excreción de Mg2+ y Ca2+ puede ocasionar hi-
pomagnesemia (un factor de riesgo de arritmias cardiacas) e hipocalcemia 
(que raramente conduce a la tetania). Deben evitarse los diuréticos de asa 
en mujeres osteopénicas posmenopáusicas, en quienes el aumento de la 
excreción de Ca2+ puede tener efectos nocivos sobre el metabolismo 
óseo.
Los diuréticos de asa pueden causar ototoxicidad que se manifiesta 
como tinnitus, discapacidad auditiva, sordera, vértigo y una sensación de 
llenura en los oídos. La discapacidad auditiva y la sordera generalmente 
son reversibles, pero no siempre. La ototoxicidad ocurre con mayor fre-
cuencia con la administración intravenosa rápida y menos frecuentemen-
te con la administración oral. Para evitar la ototoxicidad, la tasa de 
infusiones de furosemida no debe superar los 4 mg/min. El ácido etacrí-
nico parece inducir ototoxicidad con más frecuencia que otros diuréticos 
de asa y debe reservarse para su uso sólo en pacientes que no pueden 
tolerar otros diuréticos de asa. Los diuréticos de asa también pueden cau-
sar hiperuricemia (que ocasiona ocasionalmente gota) e hiperglucemia 
(que infrecuentemente desencadena la diabetes mellitus) y pueden au-
mentar los niveles plasmáticos de colesterol LDL y triglicéridos, al tiem-
po que disminuyen los niveles plasmáticos de colesterol HDL. Otros 
efectos adversos incluyen erupciones cutáneas, fotosensibilidad, pareste-
sias, depresión de la médula ósea y trastornos gastrointestinales. Las con-
traindicaciones para el uso de diuréticos de asa incluyen Na+ grave y 
depleción de volumen, hipersensibilidad a las sulfonamidas (para diuré-
ticos de asa basados en sulfonamida) y anuria, que no responde a una 
dosis de prueba de diurético de asa.
Las interacciones medicamentosas pueden ocurrir cuando los diuréti-
cos de asa se administran conjuntamente con lo siguiente:
•	 Aminoglucósidos,	carboplatino,	paclitaxel	y	otros	(sinergia	de	ototoxi-
cidad).
•	 Anticoagulantes	(aumento	de	la	actividad	anticoagulante).
•	 Glucósidos	digitálicos	(aumento	de	las	arritmias	inducidas	por	digitá-
licos).
•	 Litio	(aumento	de	los	niveles	plasmáticos	de	Li+).
•	 Propranolol	(aumento	de	los	niveles	plasmáticos	de	propranolol).
•	 Sulfonilureas	(hiperglucemia).
•	 Cisplatino	(mayor	riesgo	de	ototoxicidad	inducida	por	diuréticos).
•	 NSAID	(respuesta	diurética	atenuada	y	toxicidad	de	salicilato	con	altas	
dosis de salicilatos).
•	 Probenecid	(respuesta	diurética	atenuada).
•	 Diuréticos	tiazídicos	(sinergia	de	la	actividad	diurética	de	ambos	fár-
macos, que conduce a una diuresis profunda).
•	 Anfotericina	 B	 (mayor	 potencial	 de	 nefrotoxicidad	 e	 intensificación	
del desequilibrio electrolítico).
Inhibidores del simporte de na+-cl–: diuréticos tipo 
tiazida o semejantes a la tiazida
El término diuréticos tiazídicos se refiere generalmente a todos los inhi-
bidores del simporte de Na+-Cl–, llamado así porque los inhibidores origi-
nales del simporte de Na+-Cl– fueron derivados de la benzotiadiazina. La 
clase incluye actualmente a los diuréticos que son derivados de la benzo-
tiadiazina (diuréticos tiazídicos o tipo tiazida) y medicamentos que son far-
macológicamente similares a los diuréticos tiazídicos pero que difieren 
estructuralmente (diuréticos semejantes a la tiazida). La tabla 25-5 enumera 
los diuréticos en esta clase de medicamentos que se encuentran actual-
mente disponibles en Estados Unidos.
Mecanismo y sitio de acción
Los diuréticos tiazídicos inhiben el transporte de NaCl en el DCT; el tú-
bulo proximal puede representar un sitio secundario de acción. La figura 
25-5 ilustra el modelo actual de transporte de electrolitos en el DCT. El 
transportees impulsado por una bomba de Na+ en la membrana basola-
teral. La energía libre en el gradiente electroquímico para Na+ se aprove-
cha con un simportador Na+-Cl– en la membrana luminal que mueve 
Cl– a la célula epitelial contra su gradiente electroquímico. El Cl– sale lue-
go, de manera pasiva, de la membrana basolateral por un canal Cl–. Los 
diuréticos tiazídicos inhiben el simportador Na+-Cl– (llamado ENCC1 o 
TSC) que se expresa predominantemente en el riñón y se localiza en la 
membrana apical de las células epiteliales del DCT. La expresión del sim-
portador está regulada por la aldosterona. Las mutaciones en el simpor-
tador Na+-Cl– causan una forma de alcalosis hipocaliémica hereditaria 
llamada síndrome de Gitelman.
Efectos sobre la excreción urinaria
Los inhibidores del simporte de Na+-Cl– aumentan la excreción de Na+ y 
Cl–. Sin embargo, las tiazidas son sólo moderadamente eficaces (es decir, 
la máxima excreción de la carga de Na+ filtrada es sólo del 5%) porque 
aproximadamente 90% de la carga de Na+ filtrada se reabsorbe antes de 
alcanzar el DCT. Algunos diuréticos tiazídicos también son inhibidores 
débiles de la anhidrasa carbónica, un efecto que aumenta la excreción de 
HCO3– y fosfato y que probablemente explica sus efectos tubulares proxi-
males débiles. Los inhibidores del simporte de Na+-Cl– incrementan el K+ 
y la excreción de ácido concentrado por los mismos mecanismos discuti-
dos para la diuresis de asa. La administración aguda de tiazida aumenta 
la excreción de ácido úrico. Sin embargo, la excreción de ácido úrico se 
reduce después de la administración crónica por mecanismos similares 
discutidos para los diuréticos de asa. Además, las tiazidas pueden trans-
portarse desde el compartimento basolateral al compartimento luminal a 
través del antiportador OAT4 en la membrana apical (Palmer, 2011; véase 
capítulo 5). Los efectos agudos de los inhibidores del simporte de Na+-Cl–
sobre la excreción de Ca2+ son variables; cuando se administran crónica-
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mente, los diuréticos tiazídicos disminuyen la excreción de Ca2+. El 
mecanismo implica una mayor reabsorción proximal debido al agota-
miento del volumen, así como los efectos directos de las tiazidas para au-
mentar la reabsorción de Ca2+ en el DCT. Los diuréticos tiazídicos pueden 
causar magnesuria leve; el uso a largo plazo de diuréticos tiazídicos pue-
de causar deficiencia de magnesio, particularmente en los ancianos. De-
bido a que los inhibidores del simporte de Na+-Cl– inhiben el transporte 
en el segmento de dilución cortical, los diuréticos tiazídicos atenúan la 
capacidad del riñón de excretar orina diluida durante la diuresis con 
agua. Sin embargo, debido a que el DCT no está involucrado en el meca-
nismo que genera un intersticio medular hipertónico, los diuréticos tiazí-
dicos no alteran la capacidad del riñón para concentrar la orina durante 
la hidropenia. En general, los inhibidores del simporte de Na+-Cl– no 
afectan el RBF y sólo reducen de manera variable la GFR debido a los au-
mentos en la presión intratubular. Las tiazidas tienen poca o ninguna 
influencia sobre la TGF.
AdME
La tabla 25-5 enumera los parámetros farmacocinéticos de los inhibido-
res del simporte de Na+-Cl–. Tenga en cuenta la amplia gama de vidas 
medias para estas drogas. Las sulfonamidas, como ácidos orgánicos, se 
secretan en el túbulo proximal por la vía secretora del ácido orgánico. 
Debido a que las tiazidas deben tener acceso al lumen tubular para inhi-
bir el simportador Na+-Cl–, los medicamentos como el probenecid pue-
den atenuar la respuesta diurética a las tiazidas compitiendo por el 
transporte al túbulo proximal. Sin embargo, la unión a proteínas plasmá-
ticas varía de forma considerable entre los diuréticos tiazídicos, y este 
parámetro determina la contribución que la filtración hace a la adminis-
tración tubular de una tiazida específica.
usos terapéuticos
Los diuréticos tiazídicos se usan para el tratamiento del edema asociado 
con trastornos del corazón (CHF), el hígado (cirrosis hepática) y los riño-
nes (síndrome nefrótico, insuficiencia renal crónica y glomerulonefritis 
aguda). Con las posibles excepciones de la metolazona y la indapamida, 
la mayoría de los diuréticos tiazídicos son ineficaces cuando la tasa de 
filtración glomerular es inferior a 30 a 40 mL/min. Los diuréticos tiazídi-
cos disminuyen la presión arterial en pacientes hipertensos y se usan am-
pliamente para el tratamiento de la hipertensión en combinación con 
otros medicamentos antihipertensivos (Tamargo et al., 2014) (véase capí-
tulo 28). Los diuréticos tiazídicos son baratos, tan eficaces como otras 
clases de agentes antihipertensivos y bien tolerados. Las tiazidas se pue-
den administrar una vez al día, no requieren concentración de dosis y 
tienen pocas contraindicaciones. Además, las tiazidas tienen efectos adi-
tivos o sinérgicos cuando se combinan con otras clases de agentes antihi-
pertensivos. Aunque la hidroclorotiazida es la décima droga más 
prescrita en Estados Unidos y se receta 20 veces más a menudo que la 
clortalidona (Roush et al., 2014), existe una fuerte evidencia de que la 
clortalidona y otros diuréticos similares a la tiazida, como la indapamida, 
reducen la presión arterial y los eventos cardiovasculares en pacientes 
hipertensos más que la hidroclorotiazida (Olde Engberink et al., 2015; 
Roush et al., 2014, 2015). Esto probablemente se deba a la mayor vida me-
dia de los diuréticos similares a la tiazida en comparación con la hidroclo-
rotiazida, lo que da como resultado un mejor control de la presión arterial 
en 24 h por la clortalidona.
Los diuréticos de la tiazida que reducen la excreción urinaria de Ca2+, 
a veces se emplean para tratar la nefrolitiasis de Ca2+ y pueden ser útiles 
para el tratamiento de la osteoporosis (véase capítulo 44). Los diuréticos 
tiazídicos también son el soporte principal para el tratamiento de la DI 
nefrogénica, reduciendo el volumen de orina hasta en un 50%. Aunque el 
tratamiento de un trastorno del aumento del volumen de orina con un 
diurético puede parecer contradictorio, las tiazidas reducen la capacidad 
del riñón para excretar agua libre: aumentan la reabsorción de agua tubu-
lar proximal (como resultado de la contracción del volumen) y bloquean 
la capacidad del DCT para formar orina diluida. Este último efecto produ-
ce un aumento en la osmolalidad de la orina. Debido a que otros haluros 
se excretan por procesos renales similares a los de Cl–, los diuréticos tiazí-
dicos pueden ser útiles para el tratamiento de la intoxicación por Br–.
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, 
interacciones medicamentosas
Los diuréticos de la tiazida raramente causan trastornos del CNS (p. ej., 
vértigo, dolor de cabeza), GI, hematológicos y dermatológicos (p. ej., fo-
tosensibilidad y erupciones en la piel). La incidencia de la disfunción 
eréctil es mayor con los inhibidores del simporte de Na+-Cl– que con otros 
agentes antihipertensivos (Grimm et al., 1997), pero generalmente es to-
lerable. Al igual que con los diuréticos de asa, la mayoría de los efectos 
adversos graves de las tiazidas están relacionados con anomalías en el 
equilibrio de líquidos y electrolitos. Estos efectos adversos incluyen de-
pleción de volumen extracelular, hipotensión, hipocaliemia, hiponatre-
mia, hipocloremia, alcalosis metabólica, hipomagnesemia, hipercalcemia 
e hiperuricemia (Palmer, 2011). Los diuréticos tiazídicos causaron hipo-
natremia fatal o casi mortal (Rodenburg et al., 2013), y algunos pacientes 
tienen riesgo recurrente de hiponatremia cuando se vuelven a tratar con 
tiazidas.
Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la tolerancia a la glucosa 
y revelan la diabetes mellitus latente (Palmer, 2011). El mecanismo de 
tolerancia alterada a la glucosa parece implicar secreción reducida de in-
sulina y alteraciones en el metabolismo de la glucosa. La hiperglucemiase reduce cuando se administra K+ junto con el diurético. Es importante 
destacar que la diabetes mellitus inducida por tiazida no se asocia con el 
mismo riesgo de enfermedad cardiovascular que la diabetes incidente 
(Barzilay et al., 2012). La hipocaliemia inducida por tiazida también debi-
lita el efecto antihipertensivo y la protección cardiovascular que brindan 
las tiazidas en los pacientes con hipertensión. Los diuréticos tiazídicos 
también pueden aumentar los niveles plasmáticos de colesterol LDL, co-
lesterol total y triglicéridos totales. Los diuréticos tiazídicos están contra-
indicados en individuos que son hipersensibles a las sulfonamidas. Los 
diuréticos tiazídicos pueden disminuir los efectos de los anticoagulantes, 
los agentes uricosúricos utilizados para tratar la gota, las sulfonilureas y 
la insulina, y pueden aumentar los efectos de los anestésicos, diazóxido, 
glucósidos digitálicos, litio, diuréticos de asa y vitamina D. La efectivi-
dad de los diuréticos tiazídicos puede reducirse por NSAID, inhibidores 
no selectivos o selectivos de COX-2 y secuestradores de ácidos biliares 
(absorción reducida de tiazidas). La anfotericina B y los corticosteroides 
aumentan el riesgo de hipocaliemia inducida por los diuréticos tiazídi-
cos.
En una interacción potencialmente letal, la depleción de K+ inducida 
por un diurético tiazídico puede contribuir a arritmias ventriculares fata-
les asociadas con fármacos que prolongan el intervalo QT (es decir, qui-
nidina, dofetilida, trióxido de arsénico, véase también el capítulo 30).
Inhibidores de los canales epiteliales renales de na+: 
diuréticos ahorradores de K+
El triamtereno y la amilorida son los dos únicos fármacos de esta clase en 
uso clínico. Ambos causan pequeños incrementos en la excreción de Na-
Cl y, por lo general, se emplean por sus acciones anticaliuréticas para 
compensar los efectos de otros diuréticos que aumentan la excreción de 
K+. En consecuencia, el triamtereno y la amilorida, junto con la espirono-
lactona y la eplerenona (descritos en la siguiente sección), se clasifican a 
menudo como diuréticos ahorradores de potasio (K+).
Ambos fármacos son bases orgánicas, son transportadas por el mecanis-
mo orgánico de secreción de bases en el túbulo proximal y tienen mecanis-
mos de acción similares (figura 25-5). Las células principales en los 
túbulos distales posteriores y los conductos colectores (en particular túbu-
los colectores corticales) tienen ENaC en sus membranas luminales que 
proporcionan una vía conductora para la entrada de Na+ en la célula por 
el gradiente electroquímico creado por la bomba basolateral de Na+. La 
mayor permeabilidad de la membrana luminal para Na+ despolariza la 
membrana luminal, pero no la membrana basolateral, creando una dife-
rencia de potencial transepitelial negativa en el lumen. Este voltaje trans-
epitelial proporciona una fuerza motriz importante para la secreción de 
K+ en el lumen a través de los canales del K+ (canales ROMK [Kir1.1] y 
BK) (García y Kaczorowski, 2014) en la membrana luminal; sin embargo, 
la regulación general de la secreción del K+ en el túbulo distal posterior y 
el conducto colector implica múltiples mecanismos de señalización (We-
lling, 2013). Los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los diuréticos de 
asa y los diuréticos tiazídicos aumentan el suministro de Na+ al túbulo 
distal posterior y al conducto colector, una situación que a menudo se 
asocia con una mayor excreción de K+ e H+.
La amilorida y el triamtereno bloquean los ENaC en la membrana lu-
minal de las células principales en los túbulos distales posteriores y los 
conductos colectores uniéndose a un sitio en el poro del canal. Los ENaC 
constan de tres subunidades (α, β y γ) (Kellenberger y Schild, 2015). Aun-
que la subunidad α es suficiente para la actividad del canal, se induce la 
permeabilidad máxima de Na+ cuando las tres subunidades se coexpre-
san en la misma célula, formando probablemente una estructura te-
tramérica que consta de dos subunidades α, una subunidad β y una 
subunidad γ. Completamente entendido, los mecanismos complejos, in-
cluida la escisión proteolítica, regulan la activación de ENaC (Kellenber-
ger y Schild, 2015).
Efectos sobre la excreción urinaria
El túbulo distal posterior y el conducto colector tienen una capacidad li-
mitada para reabsorber solutos; por tanto, el bloqueo del canal del Na+ en 
esta parte de la nefrona aumenta las tasas de excreción de Na+ y Cl– sólo 
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ue afectan
 la fun
ción
 excretora ren
al
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TAblA 25-6 ■ Inhibidores de los canales renales epiteliales del na+ (diuréticos ahorradores de K+)
FármAco
PoTencIA 
relATIvA bIoDIsPonIbIlIDAD orAl
t1/2 
(horas)
ruTA De 
elImInAcIón
Amilorida 1 15% a 25% ∼21 R
Triamtereno 0.1 ∼50% ∼4 M
M: metabolismo; R: excreción renal del fármaco intacto; sin embargo, el triamtereno se transforma en un metabolito 
activo que es excretado en la orina.
TAblA 25-7 ■ Antagonistas del receptor mineralocorticoide 
(antagonistas de la aldosterona, diuréticos ahorradores de K+)
FármAco
DIsPonIbIlIDAD 
orAl
t1/2 
(horas)
ruTA De 
elImInAcIón
Espironolactona ∼65% ∼1.6 M
Canrenonaa 80% 3.7 a 22 M
Canrenoato de 
potasioa
100% 3.7 a 22 M
Eplerenona 69% ∼5 M
M: metabolismo.
a No está disponible en Estados Unidos. 
moderadamente (–2% de la carga filtrada). El bloqueo de los canales de 
Na+ hiperpolariza la membrana luminal, reduciendo el voltaje transepite-
lial lumen-negativo. Debido a que la diferencia de potencial lumen-nega-
tivo normalmente se opone a la reabsorción de cationes y facilita la 
secreción de cationes, la atenuación del voltaje lumen-negativo en el flujo 
disminuye las tasas de excreción de K+, H+, Ca2+ y Mg2+. La contracción 
del volumen puede aumentar la reabsorción de ácido úrico en el túbulo 
proximal; por tanto, la administración crónica de amilorida y triamtereno 
puede disminuir la excreción de ácido úrico. La amilorida y el triamtere-
no tienen poco o ningún efecto sobre la hemodinámica renal y no alteran 
la TGF.
AdME 
La tabla 25-6 enumera los datos farmacocinéticos de amilorida y triamte-
reno. La amilorida se elimina predominantemente por excreción urinaria 
del fármaco intacto. El triamtereno se metaboliza en el hígado a un meta-
bolito activo, el sulfato de 4-hidroxitriamtereno, y este metabolito se ex-
creta en la orina. Por tanto, la toxicidad por triamtereno puede aumentar 
tanto en la enfermedad hepática como en la insuficiencia renal.
usos terapéuticos
Debido a la natriuresis leve inducida por los inhibidores del canal del 
Na+, estos fármacos rara vez se usan como únicos agentes en el trata-
miento del edema o la hipertensión; su principal utilidad es en combina-
ción con otros diuréticos. La administración concomitante de un 
inhibidor del canal del Na+ aumenta la respuesta diurética y antihiperten-
siva a los diuréticos tiazídicos y de asa. Más importante aún, la capacidad 
de los inhibidores del canal del Na+ para reducir la excreción de K+ tiende 
a compensar los efectos caliuréticos de la tiazida y los diuréticos de asa y 
a dar como resultado valores normales de K+ en el plasma.
El síndrome de Liddle (descrito más adelante en este capítulo) puede 
tratarse de manera efectiva con inhibidores del canal del Na+. La amilori-
da aerosolizada ha demostrado mejorar el aclaramiento mucociliar en 
pacientes con fibrosis quística. Al inhibir la absorción de Na+ de las su-
perficies de las células epiteliales de las vías respiratorias, la amilorida 
aumenta la hidratación de las secreciones respiratorias y de ese modo 
mejora el aclaramiento mucociliar. La amilorida también es útil para la DI 
nefrógena inducida por litio porque bloquea el transporte de Li+ en las 
células del túbulo colector (Kortenoeven et al., 2009).
Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones, 
interacciones medicamentosas
El efecto adverso más peligroso de los inhibidores renales del canal del 
Na+ es la hipercaliemia, que