FARMACOTERAPIA DE INFLAMACION FIEBRE DOLOR Y GOTA

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INFLAMACIÓN, DOLOR Y FIEBRE
 ■ Inflamación
 ■ Dolor
 ■ Fiebre
FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
 ■ Mecanismo de acción
 ■ Usos terapéuticos
 ■ Efectos adversos de la terapia con NSAID
 ■ Interacciones farmacológicas
 ■ Uso pediátrico y geriátrico
PROPIEDADES ESPECÍFICAS DE LOS NSAID INDIVIDUALES
 ■ Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos
 ■ Paracetamol
 ■ Derivados de ácido acético
 ■ Derivados de ácido propiónico
 ■ Fenamatos
 ■ Ácidos enólicos (oxicams)
 ■ Propósito de NSAID desarrollados selectivos de COX-2
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES 
DE LA ENFERMEDAD
FARMACOTERAPIA DE LA GOTA
 ■ Colchicina
 ■ Alopurinol
 ■ Febuxostat
 ■ Uricasa
 ■ Agentes uricosúricos
Este capítulo describe los fármacos antiinflamatorios no esteroideos 
(NSAID) utilizados para tratar la inflamación, el dolor y la fiebre y los 
medicamentos para hiperuricemia y gota. Los NSAID primero se consi-
deran por clase, luego por grupos de agentes químicamente similares 
descritos con más detalle. Muchas de las propiedades básicas de estos 
medicamentos se resumen en las tablas 38-1, 38-2 y 38-3.
Los NSAID actúan mediante la inhibición las enzimas prostaglandina 
(PG) G/H sintasa, coloquialmente conocidas como ciclooxigenasas 
(COX) (véase capítulo 37). Hay dos formas, COX-1 y COX-2. Se piensa 
que la inhibición de la COX-2 es mediadora de gran parte de las acciones 
antipiréticas, analgésicas y antiinflamatorias de los NSAID. Las reaccio-
nes adversas son, sobre todo, causadas por la inhibición de COX-1 y 
COX-2 en los tejidos en los que cumplen funciones fisiológicas, como en 
el tracto gastrointestinal, el riñón y el sistema cardiovascular. El ácido 
acetilsalicílico es el único inhibidor irreversible de las enzimas COX en el 
uso clínico. Todos los demás NSAID se unen a las COX de manera rever-
sible y actuan compitiendo directamente con el ácido araquidónico (AA) 
en el sitio activo de COX-1 y COX-2 o al cambiar su confirmación estérica 
de una manera que altera su capacidad para unir el ácido araquidónico. 
El acetaminofén (paracetamol) es efectivo como agente antipirético y 
analgésico en dosis típicas que inhiben parcialmente la COX; es un anti-
inflamatorio débil. Los inhibidores selectivos diseñados a propósito de 
COX-2 (celecoxib, etoricoxib) son una subclase de NSAID; muchos de 
los NSAID tradicionales más antiguos, como diclofenaco y meloxicam 
(véase figura 38-1) también inhiben selectivamente COX-2 a dosis tera-
péuticas.
Inflamación, dolor y fiebre
Inflamación
El proceso inflamatorio es la respuesta protectora del sistema inmune a 
un estímulo perjudicial. Puede ser provocada por agentes nocivos, infec-
ciones y lesiones físicas, que liberan moléculas asociadas a daños y pató-
genos que se reconocen por células encargadas de la vigilancia inmune 
(Tang et al., 2012). La capacidad de organizar una respuesta inflamatoria 
es esencial para la supervivencia frente a patógenos y lesiones ambientales. 
En algunas situaciones y enfermedades, la inflamación se acentúa y per-
siste sin beneficio aparente e incluso con graves consecuencias adversas 
Capítulo
Farmacoterapia de inflamación, 
fiebre, dolor y gota
PERSPECTIVA HISTÓRICA
La historia del ácido acetilsalicílico proporciona un ejemplo interesante de 
la traducción de un compuesto del ámbito del folclore herbolario a la tera-
péutica contemporánea. El uso de corteza de sauce y hojas para aliviar la 
fiebre ha sido atribuido a Hipócrates, pero fue documentado con más cla-
ridad por Edmund Stone en una carta de 1763 al presidente de la Royal 
Society. Propiedades similares se atribuyeron a las pociones de reina de 
los prados (Spiraea ulmaria), de donde se derivó el nombre de ácido acetil-
salicílico. La salicilina fue cristalizada en 1829 por Leroux, y Pina aisló el 
ácido salicílico en 1836. En 1859, Kolbe sintetizó el ácido salicílico, y en 
1874, fue producido industrialmente. Muy pronto fue utilizado para la fie-
bre reumática, la gota y como un antipirético general. Sin embargo, su 
sabor desagradable y los efectos GI adversos lo hicieron difícil de tolerar 
por más de cortos periodos. En 1899, Hoffmann, un químico de los Labo-
ratorios Bayer, buscó mejorar las características de los efectos adversos del 
ácido salicílico (que su padre estaba tomando para la artritis). Hoffmann 
se encontró con el trabajo reciente del químico francés Gerhardt, quien 
había acetilado el ácido salicílico en 1853, y mitigado, aparentemente, su 
perfil de efectos adversos, pero sin mejorar la eficacia, razón por la cual 
había abandonado el proyecto. Hoffmann reanudó la búsqueda, y Bayer 
comenzó, en 1899, a probar el ácido acetilsalicílico (ASA) en animales y 
poco después procedió a desarrollar estudios en seres humanos y a la 
comercialización del ácido acetilsalicílico.
El paracetamol se usó por primera vez en medicina por von Mering en 
1893. Sin embargo, ganó popularidad sólo después de 1949, cuando se 
reconoció como el principal metabolito activo de la acetanilida y la fenace-
tina. La acetanilida es el miembro principal de este grupo de fármacos. 
Fue introducida en la medicina en 1886 bajo el nombre de antifebrina por 
Cahn y Hepp, quienes habían descubierto, por accidente, su acción anti-
pirética. Sin embargo, la acetanilida demostró ser excesivamente tóxica. 
Se desarrollaron y estudiaron diversos derivados químicos. Uno de los 
más satisfactorios de estos fue la fenacetina. Se introdujo en la terapia en 
1887 y fue empleada de manera generalizada en mezclas analgésicas hasta 
que estuvo implicada en nefropatía por abuso de analgésicos, anemia 
hemolítica y cáncer de vejiga; por lo que fue retirada en la década de 1980.
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Ácido acetilsalicílico
Salicilato de sodio
Diflunisal
Ketorolaco
Indometacina
Tolmetina
Nabumetona
Sulindaco
Etodolaco
Diclofenaco
Lumiracoxib
Flurbiprofeno
Ketoprofeno
Fenoprofeno
Naproxeno
Ibuprofeno
Meclofenamato
Celecoxib
Valdecoxib
Rofecoxib
Etoricoxib
Piroxicam
Meloxicam
Paracetamol
Ácidos salicílicos
Ácidos acéticos
Ácidos 
fenilacéticos
Negro: tNSAID
Rojo: Inhibidores de COX-2
Ácidos 
propiónicos
Ácidos 
fenámicos
Diarilheterocilícos
Sulfonas
Sulfona-
midas
Ácidos enólicos
Otros
Ketorolaco
Flurbiprofeno
Ketoprofeno
Indometacina
Tolmetina
Ácido acetilsalicílico
Nabumetona
Fenoprofeno
Meclofenamato
Sulindaco
Naproxeno
Piroxicam
Ibuprofeno
Paracetamol
Salicilato de sodio
Diflunisal
NSAID selectivos
 de COX-2
Meloxicam
Diclofenaco
Celecoxib
Valdecoxib
Etodolaco
Rofecoxib
Etoricoxib
Lumiracoxib
Más 
selectivos 
COX-1
no
selectivos
Más
selectivos
de COX-2
Diclofenaco
Ketoprofeno
Fenoprofeno
Paracetamol
Indometacina
Ácido acetilsalicílico
Meclofenamato
Ibuprofeno
Ketorolaco
Tolmetina
Flurbiprofeno
Salicilato de sodio
Sulindaco
Etodolaco
Valdecoxib
Celecoxib
Diflunisal
Rofecoxib
Etoricoxib
Lumiracoxib
Naproxeno
Meloxicam
Nabumetona
Piroxicam
Breve 
1 h
10 h Prolongado 
60 h
A Similitud química (escala arbitraria)
B Selectividad de isoforma COX 
(escala logarítmica) C t1/2 plasmática (escala logarítmica)
Figura 38-1 Clasificación de los NSAID por similitud química (A), selectividad para isoforma de COX (B) y t1/2 en plasma (C). El gráfico de selectividad para COX se traza a partir 
de datos publicados en Warner T, et al. Nonsteroid drug selectivities for cyclooxygenase-1 rather than cyclooxygenase-2 are associated with human gastrointes-
tinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:7563–7568; y FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxyge-
nase-2. N Engl J Med 2001;345:433-442.
Abreviaturas
AA: (arachidonic acid) Ácido araquidónico
ACE: (angiotensin-converting enzyme) Enzima convertidora de angiotensina
ASA: (acetylsalicylic acid/aspirin) Ácido acetilsalicílico/aspirina
AUC: (area under the curve) Área debajo de la curva
COX: (cyclooxygenase)Ciclooxigenasa
CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo 
G6PD: (glucose-6-phosphate dehydrogenase) Glucofosfato de deshidrogenasa
GSH: (glutathione) Glutatión
15(R)-HETE: (15[R]-hydroxyeicosatetraenoic acid) Ácido 
15(R)–hidroxieicosatetraenoico
5-HIAA: (5-hydroxyindoleacetic acid) Ácido 5-hidroxiindolacético
5HT: (5-hydroxytryptamine/serotonin) 5-hidroxitriptamina/serotonina
Ig: (immunoglobulin) Inmunoglobulina
IL: (interleukin) Interleucina
IM: (intramuscular) Intramuscular
IV: (intravenous) Intravenoso
LOX: (lipooxygenase) Lipooxigenasa
LT: (leukotriene) Leucotrieno
MI: (myocardial infarction) Infarto de miocardio
NAC: (N-acetylcysteine) N-acetilcisteína
NAPQI: (N-acetyl-p-benzoquinone imine) Imina N-acetil-p-benzoquinona
NSAID: (nonsteroidal anti-inflammatory drug) Medicamento 
antiinflamatorio no esteroideo
OAT: (organic anion transporter) Transportador de aniones orgánicos
OTC: (over the counter) Medicinas sin receta médica
PAF: (platelet-activating factor) Factor activador de plaquetas
PG: (prostaglandin) Prostaglandina
PGI2: (prostacyclin) Prostaciclina
PPI: (proton pump inhibitor) Inhibidor de la bomba de protones
TNF: (tumor necrosis factor) Factor de necrosis tumoral
Tx: (thromboxane) Tromboxano
UGT: (uridine diphosphate glucuronosyltransferase) Uridina difosfato 
glucuronosiltransferasa
URAT: (urate transporter) Transportador de urato
XO: (xanthine oxidase) Xantina oxidasa
(p. ej., hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes, inflamación cróni-
ca). La respuesta inflamatoria se caracteriza mecánicamente por:
•	 Vasodilatación	local	transitoria	y	aumento	de	la	permeabilidad	capilar.
•	 Infiltración	de	leucocitos	y	células	fagocíticas.
•	 Resolución	con	o	sin	degeneración	tisular	y	fibrosis.
Muchas moléculas intervienen en la promoción y resolución del pro-
ceso inflamatorio. Histamina, bradicinina, 5HT, prostanoides, LT, PAF y 
una serie de citocinas son mediadores importantes (véanse capítulos 34, 
37 y 39). La biosíntesis de prostanoide aumenta significativamente en el 
tejido inflamado. La PGE2 y la prostaciclina (PGI2) son los principales 
prostanoides que median la inflamación. Aumentan el flujo sanguíneo 
local, la permeabilidad vascular y la infiltración de leucocitos mediante la 
activación de sus respectivos receptores, EP2 e IP. La PGD2, un producto 
principal de mastocitoma contribuye a la inflamación en las respuestas 
alérgicas, de forma muy particular en el pulmón.
La activación de las células endoteliales desempeña un papel clave en 
el reclutamiento de células circulantes a sitios inflamatorios (Muller, 
2011). La activación endotelial da como resultado la laminación y adhe-
sión de leucocitos a medida que los leucocitos reconocen las recién expre-
sadas selectinas, integrinas y moléculas de adhesión. La PGE2 y TxA2 
mejoran la quimioatracción de leucocitos y la adhesión endotelial.
El reclutamiento de células inflamatorias a los sitios de la lesión tam-
bién implica las interacciones concertadas de los factores del comple-
mento PAF y eicosanoides como LTB4 (véase capítulo 37). Todos pueden 
actuar como agonistas quimiotácticos. Las citocinas desempeñan un pa-
pel esencial en la organización del proceso inflamatorio, en especial 
TNF	e	IL-1.	Varias	terapias	antiinflamatorias	biológicas	dirigen	estas	ci-
tocinas o sus vías de señalización (véase capítulo 35). Otras citocinas y 
factores de crecimiento (p. ej., IL-2, IL-6, IL-8, factor estimulante de co-
lonias de granulocito y macrófagos) contribuyen a las manifestaciones 
de la respuesta inflamatoria. Las concentraciones de muchos de estos 
factores aumentan en la sinovia de pacientes con artritis inflamatoria. 
Los glucocorticoides interfieren con la síntesis y las acciones de las cito-
cinas, como IL-1 o TNF-α (véase capítulo 35). Aunque algunas de las ac-
ciones de estas citocinas son acompañadas de la liberación de PG y 
TxA2, los inhibidores de COX parecen bloquear principalmente sus efec-
tos pirogénicos.
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Dolor
Los nociceptores, las terminaciones periféricas de fibras aferentes prima-
rias que detectan dolor, pueden activarse por varios estímulos, como ca-
lor, ácidos o presión. Los mediadores inflamatorios liberados desde las 
células no neuronales durante la lesión del tejido aumentan la sensibili-
dad de los nociceptores y potencian la percepción del dolor. Entre estos 
mediadores están la bradicinina, H+, 5HT, ATP, neurotrofinas (factor de 
crecimiento nervioso), LT y PG. Las PGE2 y PGI2 reducen el umbral a la 
estimulación de nociceptores, lo cual causa sensibilización periférica. La 
reversión de la sensibilización periférica se considera para representar la 
base mecanicista del componente periférico de la actividad analgésica de 
los NSAIDs. Los NSAID también pueden ser importantes en acciones 
centrales en la médula espinal y el cerebro. Tanto la COX-1 como la COX-2 
se expresan en la médula espinal en condiciones basales y liberan PG en 
respuesta a estímulos de dolor periféricos. 
La PGE2 centralmente activa y quizás también la PGD2, PGI2 y PGF2α 
contribuyen a la sensibilización central, un aumento en la excitabilidad de 
las neuronas de la espina dorsal que causan hiperalgesia y alodinia en 
parte por desinhibición de las vías glicinérgicas (Chen et al., 2013). La 
sensibilización central refleja la plasticidad del sistema nociceptivo que 
se invoca por la lesión. Esto es reversible en cuestión de horas o días des-
pués de las respuestas adecuadas del sistema nociceptivo (p. ej., en el 
dolor posoperatorio). Sin embargo, las enfermedades inflamatorias cró-
nicas pueden causar una modificación persistente de la arquitectura del 
sistema nociceptivo, que puede conducir a cambios duraderos en su re-
ceptividad. Estos mecanismos contribuyen al dolor crónico.
Fiebre
El hipotálamo regula el punto de equilibrio en el que se mantiene la tempe-
ratura corporal. Este punto de equilibrio está elevado en fiebre, lo que re-
fleja una infección o como resultado del daño del tejido, inflamación, 
rechazo del injerto o malignidad. Todas estas condiciones mejoran la for-
mación de citocinas tales como IL-1β, IL-6, TNF-α e interferones, que 
actúan como pirógenos endógenos. La fase inicial de la respuesta termo-
rreguladora a tales pirógenos puede estar mediada por la liberación de 
ceramida en las neuronas del área preóptica en el hipotálamo anterior 
(Sánchez-Alavez et al., 2006). La segunda fase está mediada por la induc-
ción coordinada de COX-2 y la formación de PGE2 (Engblom et al., 2003). 
La PGE2 puede cruzar la barrera hematoencefálica y actúa sobre los re-
ceptores EP3 y quizás en neuronas EP1 termosensibles. Esto activa el hi-
potálamo para elevar la temperatura corporal al promover un aumento 
en la generación de calor y una disminución en la pérdida de calor. Los 
NSAID suprimen esta respuesta al inhibir la COX-2 dependiente de la 
síntesis de PGE2.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos
Los NSAID se clasifican mecánicamente como NSAID no selectivos de iso-
forma, que inhiben la COX-1 y la COX-2, y los NSAID selectivos de COX-2 
(FitzGerald y Patrono, 2001). Por lo general los NSAID son competitivos, 
no competitivos o inhibidores reversibles combinados de las enzimas 
COX. El ácido acetilsalicílico (ASA) es un inhibidor no competitivo e irre-
versible porque acetila las isozimas en el canal de unión al AA. El aceta-
minofén, que es antipirético y analgésico pero en gran parte desprovisto 
de actividad antiinflamatoria, actúa como un inhibidor reversible no 
competitivo mediante la reducción del sitio de peróxido de las enzimas.
La mayoría de los NSAIDs son ácidos orgánicos con valores de pKa re-
lativamente bajos. Como ácidos orgánicos, los compuestos suelen absor-
berse bien por vía oral, se unen en alto grado a proteínas plasmáticas, y 
son excretados por filtración glomerular o por secreción tubular. También 
se acumulan en sitios de inflamación, donde el pH es más bajo,lo que 
puede confundir la relación entre las concentraciones plasmáticas y la du-
ración del efecto del fármaco. La mayoría de los NSAID selectivos de 
COX-2 tienen un grupo lateral relativamente voluminoso, que se alinea 
con una gran bolsa lateral el canal de unión AA de COX-2, pero dificulta 
su orientación óptima en el canal de enlace más pequeño de COX-1 (Smith 
et al., 2011). Ambos NSAID no selectivos de isoforma y los NSAID selecti-
vos de COX-2 en general son fármacos hidrofóbicos, una característica 
que les permite acceder a la canal fóbico de unión a AA y da como resul-
tado una caraterística compartida con la farmacocinética. Nuevamente, el 
ácido acetilsalicílico y el paracetamol son excepciones a esta regla.
Mecanismo de acción
Inhibición de la ciclooxigenasa
Los principales efectos terapéuticos de los NSAID derivan de su capacidad 
para inhibir la producción de PG. La primera enzima en la ruta sintética 
de la PG es la COX, también conocida como PG G/H sintasa. Esta enzi-
ma convierte AA en los intermediarios inestables PGG2 y PGH2 y condu-
ce a la producción de los prostanoides, TxA2 y una variedad de PG (véase 
capítulo 37). La COX-1, expresada constitutivamente en la mayoría de las 
células, es la fuente dominante de prostanoides para funciones de man-
tenimiento, como la hemostasia. Por el contrario, la COX-2, inducida por 
citocinas, tensión por cizallamiento y promotores tumorales, es la fuente 
más importante de formación de prostanoides en la inflamación y tal vez 
en el cáncer (véase capítulo 37). Sin embargo, ambas enzimas contribu-
yen a la generación de prostanoides autorreguladores y homeostáticos 
con funciones principales en la fisiología normal (véase capítulo 37). La 
indiscriminada inhibición de prostanoides inflamatorios y homeostáticos 
por los NSAID explica mecánicamente la mayoría de las reacciones ad-
versas a esta clase de fármacos. Por ejemplo, la inhibición de las cuentas 
COX-1 en gran parte para eventos adversos gástricos y sangrados que 
complican la terapia porque la COX-1 es la isoforma citoprotectora domi-
nante en las células epiteliales gástricas y forma TxA2 en plaquetas, lo 
cual amplifica la activación plaquetaria y contrae los vasos sanguíneos en 
el sitio de la lesión. Del mismo modo, los productos derivados de COX-2 
juegan un papel importante la regulación de la presión arterial y actúan 
como inhibidores endógenos de hemostasia. La inhibición de la COX-2 
puede causar o agravar la hipertensión y aumenta la probabilidad de 
eventos trombóticos.
Mientras que las enzimas COX funcionales son homodímeros de se-
cuencia, se configuran como heterodímeros conformacionales en los que 
una de las funciones de monómeros como la subunidad catalítica con 
hemo unido y el otro sin hemo, sirve como la subunidad alostérica. La 
mayoría de los NSAID inhiben las subunidades catalíticas de COX-1 y 
COX-2. Sin embargo, la inhibición de COX-2 por naproxeno y flurbipro-
feno se produce principalmente en la subunidad alostérica (Dong et al., 
2011; Zou et al., 2012).
Inhibición irreversible de la ciclooxigenasa 
por el ácido acetilsalicílico
El ácido acetilsalicílico acetila covalentemente las subunidades catalísticas 
de los dímeros de la COX-1 y de la COX-2, que inhiben irreversiblemente 
la actividad de la COX. Ésta es una importante distinción de todos los de-
más NSAID porque la duración de los efectos del ácido acetilsalicílico se 
relaciona con la tasa de rotación de COX en diferentes objetivos histícos.
La importancia del cambio enzimático en la recuperación de la acción 
del ácido acetilsalicílico es más notable en las plaquetas, que, al ser anu-
cleadas, tienen una limitada capacidad para la síntesis de las proteínas. 
Por tanto, las consecuencias de la inhibición de COX-1 de la plaqueta per-
sisten durante la vida de la misma. La inhibición de la formación de TxA2 
dependiente de la COX-1 de la plaqueta es acumulativa con dosis repeti-
das de ácido acetilsalicílico (apenas 30 mg/d) y toma 8-12 días (el tiempo 
de recambio plaquetario) para recuperarse por completo una vez que se 
ha detenido la terapia. Es importante destacar que incluso un grupo de 
plaquetas recuperado de forma parcial, sólo unos días después de la últi-
ma dosis de ácido acetilsalicílico puede permitir la recuperación de la 
integridad hemostática suficiente para realizar algunos tipos de cirugía 
electiva. Sin embargo, tal función parcial de las plaquetas también puede 
predisponer a pacientes no cumplidores en dosis bajas de ácido acetilsa-
licílico para la terapia antiplaquetaria a eventos trombóticos. La única 
sensibilidad de las plaquetas a la inhibición por dosis bajas de ácido ace-
tilsalicílico está relacionada con su inhibición presistémica en la circula-
ción portal antes de que el ácido acetilsalicílico sea desacetilada a 
salicilato en el primer lugar a través del hígado (Pedersen y FitzGerald, 
1984). A diferencia del ácido acetilsalicílico, el ácido salicílico no tiene 
capacidad de acetilación. Es un inhibidor reversible relativamente débil 
de COX. Los derivados del ácido salicílico, así como el ácido, están dispo-
nibles para uso clínico.
Las COX se configuran de modo que el acceso al sitio activo del sustra-
to AA es a través de un canal hidrófobo. El ácido acetilsalicílico acetila 
serina 529 de la COX-1, ubicada en lo alto del canal hidrófobo. El residuo 
de acetilo voluminoso impide la unión de AA al sitio activo de la enzima 
y por tanto impide la capacidad de la enzima para hacer PG. El ácido acel-
tilsalicílico acetila una serina homóloga en la posición 516 en la COX-2. A 
pesar de que la modificación covalente de la COX-2 por el ácido acetilsa-
licílico también bloquea la actividad de la COX de esta isoforma, una pro-
piedad interesante no compartida por COX-1 es que COX-2 acetilado 
sintetiza 15(R)-HETE. Esto puede ser metabolizado, al menos in vitro, me-
diante 5-LOX para producir epilipoxin-15 A4, que tiene propiedades anti-
inflamatorias en sistemas modelos (véase capítulo 37).
Inhibición selectiva de la ciclooxigenasa 2
El uso crónico de los NSAID está limitado por su poca tolerancia GI. Los 
inhibidores selectivos de COX-2 se desarrollaron para proporcionar una 
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eficacia similar a los tradicionales NSAID con mejor tolerancia GI (Fitz-
Gerald y Patrono, 2001). Seis de estos inhibidores de COX-2, los coxibs, 
fueron aprobados inicialmente para uso clínico: celecoxib, rofecoxib, val-
decoxib (aprobado en Estados Unidos) y profármaco parecoxib, etorico-
xib y lumiracoxib. La mayoría de los coxibs han sido restringidos en su 
uso o retirado del mercado en vista de su perfil adverso de riesgo cardio-
vascular (Grosser et al., 2010). El celecoxib es actualmente el único inhi-
bidor de COX-2 autorizado para su uso en Estados Unidos. Algunos 
compuestos más antiguos de NSAID como el diclofenaco, etodolaco, me-
loxicam y la nimesulida (este último no disponible en Estados Unidos) 
muestra la selectividad para la COX-2 que está cerca del celecoxib (con-
súltese figura 38-1).
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
Absorción. Los NSAID se absorben muy rápido después de la ingestión 
oral, y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de 
las 2-3 h. La escasa solubilidad acuosa de la mayoría de los NSAID a me-
nudo se refleja por un aumento menos proporcional en el AUC de las 
curvas de tiempo de concentración plasmática, debido a la disolución 
incompleta, cuando se aumenta la dosis. El consumo de alimentos puede 
retrasar la absorción y la disponibilidad sistémica (es decir, fenoprofeno, 
sulindaco). Los antiácidos, comúnmente prescritos a pacientes en terapia 
de NSAID, varían el retraso de la absorción. Algunos compuestos (p. ej., 
diclofenaco, nabumetona) se someten al primer paso o a la eliminación 
presistémica. El ácido acetilsalicílico comienza a acetilar las plaquetas mi-
nutos después de alcanzarla circulación presistémica (Pedersen y FitzGe-
rald, 1984).
Distribución. La mayoría de los NSAID están extensamente unidos a las 
proteínas sanguíneas (95-99%), por lo general albúmina. Las condiciones 
que alteran las concentraciones de las proteínas sanguíneas pueden dar 
como resultado una mayor fracción de fármaco libre con efectos poten-
ciales tóxicos. Los NSAID altamente unidos a proteínas tienen el poten-
cial de desplazar a otros medicamentos si compiten por los mismos sitios 
de unión. La mayoría de los NSAID son distribuidos ampliamente por 
todo el cuerpo y penetran muy fácil en las articulaciones artríticas, pro-
duciendo concentraciones de líquido sinovial en el orden de la mitad de 
la concentración plasmática (p. ej., ibuprofeno, naproxeno, piroxicam) 
(Day et al., 1999). Muchos de los NSAID alcanzan concentraciones sufi-
cientes en el CNS para tener un efecto analgésico central. El celecoxib es 
en particular lipófilo y se mueve muy fácil en el CNS. Múltiples NSAID 
se comercializan en fórmulas para la aplicación epecífica en articulacio-
nes inflamadas o lesionadas. Sin embargo, el transporte directo de los 
NSAID aplicados específicamente en articulaciones y tejidos inflamados 
parece ser mínimo y las concentraciones detectables en el líquido sino-
vial de algunos agentes (p. ej., el diclofenaco) después del uso en el área 
específica se logra principalmente mediante la absorción dérmica y la 
circulación sistémica. Los métodos diseñados para mejorar la administra-
ción dérmica, como iontoforesis o potenciadores de la penetración quí-
mica, están bajo investigación. La aplicación tópica también se está 
explorando como una vía de administración para la combinación de me-
dicamentos que contienen narcóticos y NSAID.
Metabolismo y excreción. La biotransformación hepática y la excreción 
renal son las principales vías de metabolismo y eliminación de la mayoría 
de los NSAID. La t1/2 plasmática varía de manera considerable entre estos 
fármacos. El ibuprofeno, el diclofenaco y el paracetamol tienen una t1/2 
de 1-4 h, mientras que la del piroxicam es de casi 50 h en estado estacio-
nario. El naproxeno tiene una duración comparativamente larga, pero 
una t1/2 muy variable que está entre 9 a 25 h. La variación genética en las 
principales enzimas metabolizantes y la variación en la composición de 
la microbiota intestinal puede contribuir a la variabilidad en el metabolis-
mo y la eliminación. Las vías de eliminación con frecuencia implican oxi-
dación o hidroxilación. El paracetamol, en dosis terapéuticas, se oxida 
sólo en un grado pequeño para formar trazas del metabolito NAPQI alta-
mente reactivo. Sin embargo, después de una sobredosis se saturan las 
principales vías metabólicas y pueden formarse concentraciones de NA-
PQI	hepatotóxicas	(véase	figura	4-5).	Varios	NSAID	o	sus	metabolitos	son	
glucuronizados o conjugados. En algunos casos, como los derivados del 
ácido propiónico, naproxeno y ketoprofeno, los metabolitos glucuróni-
dos pueden hidrolizarse de nuevo para formar el fármaco original activo 
cuando el metabolito no se elimina eficientemente debido a la insuficien-
cia renal o la competencia por la excreción renal con otros fármacos. Esto 
puede prolongar la eliminación de los NSAID de manera significativa. En 
general, los NSAID no se recomiendan en el contexto de enfermedad he-
pática o renal avanzada debido a sus efectos farmacodinámicos adversos. 
Los NSAID no suelen eliminarse mediante hemodiálisis debido a la 
unión de las proteínas sanguíneas; el ácido salicílico es una excepción a 
esta regla.
Usos terapéuticos
Los NSAID son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, con excep-
ción del paracetamol, que es antipirético y analgésico, pero está despro-
visto en gran medida de actividad antiinflamatoria.
Inflamación
Los NSAID proporcionan un alivio sintomático del dolor y la inflamación 
asociada con trastornos musculoesqueléticos, como la artritis reumatoide 
y la osteoartritis. Algunos NSAID están aprobados para el tratamiento de 
espondilitis anquilosante y la gota. Los pacientes con una enfermedad 
más debilitante no pueden responder adecuadamente a dosis terapéuti-
cas completas de NSAID y requieren de una terapia agresiva con agentes 
de segunda línea.
Dolor
Los NSAIs son efectivos contra el dolor inflamatorio de intensidad baja a 
moderada. Aunque su eficacia máxima es generalmente menor que la de 
los opiáceos, los NSAID carecen de los efectos adversos no deseados de 
aquellos en el CNS, incluyendo la depresión respiratoria y el potencial 
para el desarrollo de la dependencia física. La coadministración de 
NSAID puede reducir la dosis de opiáceos necesaria para controlar el do-
lor y reducir la probabilidad de los efectos adversos de los opiaceos. Por 
ejemplo, el paracetamol se puede prescribir en combinación con hidroco-
dona. Los NSAID no cambian la percepción de modalidades sensoriales 
distintas del dolor. Son en particular efectivos cuando la inflamación ha 
causado la sensibilización de la percepción del dolor (véase en este apar-
tado otra discusión sobre inflamación, dolor y fiebre). Por ello, el dolor 
posoperatorio o el que se origina por inflamación, como el dolor artrítico, 
se controla bien con NSAID, mientras que el dolor que surge de las vísce-
ras huecas no suele aliviarse. Una excepción a esto es el dolor menstrual. 
El tratamiento para el dolor menstrual con NSAID ha tenido un éxito 
considerable porque los calambres y otros síntomas de dismenorrea se 
producen por el lanzamiento de PGs por el endometrio durante la mens-
truación. Los NSAID se usan comúnmente para tratar los ataques de mi-
graña y se pueden combinar con medicamentos como los triptanos o con 
antieméticos para ayudar al alivio de las náuseas asociadas. En general, 
los NSAID carecen de eficacia en el dolor neuropático.
Fiebre
La terapia antipirética está reservada para pacientes en quienes la fiebre 
en sí misma puede ser perjudicial y para aquellos que experimentan un 
alivio considerable cuando la fiebre está bajando. Los NSAID reducen la 
fiebre en la mayoría de las situaciones, pero no las variaciones circadia-
nas en la temperatura o el aumento en respuesta al ejercicio o al aumento 
de la temperatura ambiente.
Sistema circulatorio fetal
Las PG están implicadas en el mantenimiento de la permeabilidad del 
conducto arterial y la indometacina, el ibuprofeno y otros NSAID han 
sido utilizados en neonatos para cerrar el conducto que no tiene permea-
bilidad apropiada. A la inversa, la infusión de análogos de prostanoides 
mantiene la permeabilidad del conducto después del nacimiento (véase 
capítulo 37).
Cardioprotección
El consumo de ácido acetilsalicílico prolonga el tiempo de sangrado. Este 
efecto se debe a la acetilación irreversible de la COX de las plaquetas y a 
la consecuente inhibición de la función de las estas últimas. Se considera 
que la supresión permanente de la formación de TxA2 plaquetario es la 
base del efecto cardioprotector del ácido acetilsalicílico.
El ácido acetilsalicílico reduce en 20-25% el riesgo de eventos vascula-
res graves en pacientes de alto riesgo (p. ej., aquellos con infarto de mio-
cardio previo). La reducción de los ictus trombóticos subsecuentes es de 
alguna forma menor, alrededor de 10-15% (Antithrombotic Trialists‘ Co-
llaboration et al., 2009). La dosis baja de ácido acetilsalicílico (≤100 mg/d) 
se asocia con un menor riesgo de eventos adversos GI que en dosis más 
altas (p. ej., 325 mg/d) y se usa a menudo después de la intervención per-
cutánea coronaria (Xian et al., 2015). Las dosis bajas de ácido acetilsalicíli-
co están asociadas con un pequeño (casi el doble) pero detectable 
aumento de incidentes de hemorragias GI graves y hemorragias intracra-
neales en ensayos controlados con placebo. El beneficio del ácido acetil-
salicílico, sin embargo, supera estos riesgos en el caso de la prevención 
secundaria de las enfermedades cardiovasculares. La cuestión es mucho 
más problemática en pacientes que nuncahan tenido un evento atero-
trombótico importante (primera prevención); aquí, la prevención de infar-
to de miocardio por el ácido acetilsalicílico se equilibra en forma numérica 
con las hemorragias GI graves (Patrono, 2015). Dada su t1/2 relativamente 
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TABLA 38-1 ■ Algunos efectos adversos de los NSAIDa
SISTEMA MANIFESTACIONES
Gastrointestinal Dolor abdominal, sangrado, estreñimiento, diarrea, dispepsia, disfagia, eructos,b estenosis esofágica/ulceración, esofagi-
tis, flatulencia, gastritis, hematemesis,b melena,b náuseas, odinofagia, perforación, pirosis, estomatitis, úlceras, vómitos, 
xerostomíab
Plaquetas Activación de la plaqueta inhibida,b propensión a hematomas,b aumento del riesgo de hemorragia,b disfunción de las pla-
quetas,b trombocitopeniab
Renal Azotemia,b cistitis,b disuria,b hematuria, hiponatremia, nefritis intersticial, síndrome nefrótico,b oliguria,b poliuria,b insufi-
ciencia renal, necrosis papilar renal, proteinuria, retención de sal y agua, hipertensión, empeoramiento de la función renal 
en pacientes cardiacos/cirróticos, ↓ efectividad de antihipertensivos y diuréticos, hipercaliemia,b ↓ excreción de urato 
(especialmente con ácido acetilsalicílico)
Cardiovascular Edema,b insuficiencia cardiaca,c hipertensión, MI,c palpitaciones,b cierre prematuro del conducto arterioso, taquicardia 
sinusal,b accidente cerebrovascular,b trombosis,c vasculitisb
Neurológico La anorexia,b ansiedad,b meningitis aséptica, confusión, depresión, mareos, somnolencia,b dolor de cabeza, insomnio,b 
malestar general,b parestesias, tinnitus, convulsiones,b síncope,b vértigob
Reproductivo Prolongación de la gestación, inhibición del trabajo de parto, retraso de la ovulación
Hipersensibilidad Reacciones anafilactoides, angioedema, broncoespasmo grave, urticaria, rubor, hipotensión, choque
Hematológico Anemia, agranulocitosis, anemia aplásica,b anemia hemolítica,b leucopeniab
Hepático Enzimas elevadas, hepatitis, insuficiencia hepática,b ictericia
Dermatológico Diaforesis,b dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad,b prurito, púrpura,b erupción, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis 
tóxica de la epidermis, urticaria
Respiratorio Disnea,b hiperventilación (salicilatos)
Otro Alopecia,b visión borrosa,b conjuntivitis,b epistaxis,b fiebre,b pérdida de la audición,b pancreatitis,b parestesias, alteracio-
nes visuales,b aumento de pesob
a Consúltese la etiqueta del producto para mayor información.
b Reportado para la mayoría, pero no para todos los NSAID.
c Con la excepción de las dosis bajas de ácido acetilsalicílico.
corta y la inhibición reversible de la COX, la mayoría de los otros NSAID 
no permiten la cardioprotección. Los datos sugieren que la cardioprotec-
ción se pierde cuando se combinan dosis bajas de ácido acetilsalicílico 
con NSAID a través de una interacción medicamentosa en el sitio blanco 
del ácido acetilsalicílico en la COX-1 plaquetaria (Catella-Lawson et al., 
2001; Farkouh et al., 2004; Li et al., 2014). Los NSAID selectivos para 
COX-2 carecen de actividad antiplaquetaria, ya que las plaquetas madu-
ras no expresan COX-2.
Otros usos clínicos
Mastocitosis sistémica. La mastocitosis sistémica es una condición en la 
cual hay exceso de mastocitos en la médula ósea, el sistema reticuloendo-
telial, el sistema GI, los huesos y en la piel (Theoharides et al., 2015). En 
pacientes con mastocitosis sistémica, la PGD2 liberada de los mastocitos 
es el principal mediador de episodios graves de rubor, vasodilatación e 
hipotensión; este efecto de la PGD2 es resistente a los antihistamínicos. 
La adición de ácido acetilsalicílico o ketoprofeno (uso fuera de etiqueta) 
puede ser beneficioso en pacientes con altos niveles de metabolitos uri-
narios de PGD que tienen enrojecimiento y angioedema. Sin embargo, 
los NSAID pueden causar la desgranulación de los mastocitos, de mane-
ra que antes de iniciar los NSAID se debe establecer el bloqueo con los 
antagonistas del receptor de histamina.
Tolerabilidad a la niacina. Grandes dosis de niacina (ácido nicotínico) re-
ducen de manera efectiva los niveles de colesterol sérico, disminuyen las 
lipoproteínas de baja densidad y aumentan la lipoproteína de alta densi-
dad (véase capítulo 33). Sin embargo, la niacina induce el enrojecimiento 
facial intenso mediado en gran medida por la liberación de PGD2 de la 
piel, que puede inhibirse por el tratamiento con ácido acetilsalicílico 
(Song et al., 2012).
Síndrome de Bartter. El síndrome de Bartter incluye una serie de trastor-
nos raros (la frecuencia ≤1/100 000 personas) caracterizados por alcalosis 
metabólica hipoclorémica, hipocaliémica, con presión arterial normal e 
hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Los principales síntomas son 
fatiga, debilidad muscular, diarrea y deshidratación. Las variantes distin-
tivas son causadas por mutaciones en un cotransportador Na+-K+-2Cl–, 
un canal K+ apical regulado por ATP, un canal basolateral de Cl–, una pro-
teína (bartina) que interviene en el tráfico del cotransportador, y el recep-
tor de detección extracelular Ca2+. La COX-2 renal se induce y aumenta 
la biosíntesis de PGE2. El tratamiento con indometacina, combinada con 
el potasio y la espironolactona, se asocia con una mejoría en los trastor-
nos bioquímicos y de los síntomas. También se han usado inhibidores 
selectivos de COX-2 (Nusing et al., 2001).
Quimioprevención del cáncer. Los estudios epidemiológicos sugieren que 
el uso diario de ácido acetilsalicílico se asocia con una deficiencia de 24% 
en la incidencia de cáncer de colon (Rothwell et al., 2010). Se han realiza-
do observaciones similares con el uso de NSAID en este y otros tipos de 
cáncer. Los NSAID se han usado en pacientes con poliposis adenomato-
so familiar, un trastorno hereditario que se caracteriza por múltiples pó-
lipos adematosos del colon que se desarrollan durante la adolescencia y 
la aparición inevitable de cáncer de colon en la sexta década.
Efectos adversos de la terapia con NSAID
Los eventos adversos comunes al ácido acetilsalicílico y los NSAID se 
describen en la tabla 38-1. Para minimizar los posibles eventos adversos 
de los NSAID se debe utilizar la menor dosis efectiva durante el tiempo 
más corto posible. Por lo general, la edad se correlaciona con una mayor 
probabilidad de desarrollar reacciones adversas graves a los NSAID, y se 
debe tener precaución al elegir una dosis inicial más baja para los pacien-
tes de edad avanzada. Los NSAID están etiquetados con una advertencia 
de caja negra relacionada con los riesgos cardiovasculares y están especí-
ficamente contraindicados después de la cirugía de revascularización co-
ronaria (CABG, coronary artery bypass graft).
Gastrointestinal
Los síntomas más comunes asociados con estos medicamentos son GI 
(∼40% de los pacientes), incluyendo dispepsia, dolor abdominal, anore-
xia, náuseas y diarrea. Sin embargo, estos síntomas no son predictivos de 
lesiones gástricas o intestinales tales como hemorragias subepiteliales, 
erosiones y úlceras, que pueden ser detectadas por endoscopia en apro-
ximadamente 30-50% de las personas que usan NSAID con regularidad, 
pero a menudo son asintomáticos y tienden a curarse espontáneamente. 
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Graves complicaciones de hemorragia, perforación u obstrucción ocu-
rren a una tasa anual de 1-2% en usuarios regulares de NSAID. Muchos 
pacientes que desarrollan un evento adverso GI grave mientras reciben 
tratamiento con NSAID son asintomáticos antes del diagnóstico. El ries-
go es alto en aquellos con infección por Helicobacter pylori, consumo de 
alcohol, u otros factores de riesgo por lesión de la mucosa, incluyendo el 
uso concurrente de glucocorticoides. Todos los inhibidores selectivos de 
COX-2 son menos propensos a inducir úlceras gástricas que las dosis 
igualmente eficaces de NSAID noselectivos de isoforma (Sostres et al., 
2013).
Varios	mecanismos	contribuyen	a	las	complicaciones	GI	inducidas	por	
NSAID (véase capítulo 37). La inhibición de COX-1 en células epiteliales 
gástricas deprime las PG citoprotectoras de la mucosa, especialmente 
PGI2 y PGE2. Estos eicosanoides inhiben la secreción de ácido por el es-
tómago, mejoran el flujo sanguíneo de la mucosa y promueven la secre-
ción del moco citoprotector en el intestino. La COX-2 también contribuye 
a la formación constitutiva de estas PG por el epitelio gástrico del huma-
no, y los productos de la COX-2 pueden contribuir a la curación de la úl-
cera. Otro factor que puede jugar un papel en la formación de úlceras es 
la irritación local debido al contacto de los NSAID administrados por vía 
oral, la mayoría de los cuales son ácidos orgánicos, con la mucosa gástri-
ca. Sin embargo, la incidencia de eventos adversos GI graves no se redu-
ce significativamente con formulaciones diseñadas para limitar el 
contacto del fármaco con la mucosa gástrica, como cubierta entérica o 
soluciones eferentes, lo que sugiere que la contribución de la irritación 
directa al riesgo global es menor. La inhibición plaquetaria por NSAID 
aumenta la probabilidad de hemorragias cuando se producen daños en la 
mucosa. La administración de inhibidores de la bomba de protones o an-
tagonistas de H2 en combinación con NSAID reduce la tasa de ulceración 
duodenal y gástrica (consúltense capítulo 49, figura 49-1).
Cardiovascular
Los NSAID selectivos para COX-2 se desarrollaron para mejorar la segu-
ridad GI. Sin embargo, los inhibidores de COX-2 deprimen la formación 
de PGI2 pero no inhiben la formación de TxA2 en plaquetas catalizada 
por COX-1. La PGI2 inhibe la agregación de plaquetas y restringe el efec-
to de los estímulos protrombótico y aterogénico por TxA2 (Grosser et al., 
2006, 2010, 2017), y la PGI2 renal y la PGE2 formadas por COX-2 contri-
buyen a la homeostasis de la presión arterial (véase capítulo 37). La elimi-
nación genética del receptor PGI2, IP, en ratones aumenta la respuesta 
trombótica al daño endotelial, acelera la aterogénesis experimental, au-
menta la proliferación vascular y e incrementa el efecto de los estímulos 
hipertensivos (Cheng et al., 2002, 2006; Egan et al. al., 2004; Kobayashi et 
al., 2004). La eliminación genética específica de tejido de COX-2 en la 
vasculatura acelera la respuesta a estímulos trombóticos y aumenta la 
presión sanguínea (Yu et al., 2012). Se esperaría que estos mecanismos 
juntos alteren el riesgo cardiovascular en seres humanos, ya que la inhi-
bición de la COX-2 en humanos deprime la síntesis de PGI2 (Catella-Law-
son et al., 1999; McAdam et al., 1999). De hecho, una mutación humana 
de IP, que interrumpe su señalización, se asocia con un mayor riesgo car-
diovascular (Arehart et al., 2008).
Los ensayos clínicos —con celecoxib, valdecoxib (suprimido) y rofeco-
xib (suprimido)— revelaron un aumento en la incidencia de infarto del 
miocardio, ictus y muerte vascular en alrededor de 1.4 veces (Coxib and 
Traditional NSAID Trialists‘ Collaboration et al., 2013). El riesgo se ex-
tiende al diclofenaco, que es casi tan selectivo para la COX-2 como el ce-
lecoxib y para algunos de los otros NSAID más antiguos. Una excepción 
en algunas personas puede ser el naproxeno. Existe una considerable 
variación entre personas en cuanto a la t1/2 del naproxeno, y la inhibición 
plaquetaria podría anticiparse durante el intervalo de dosificación en al-
gunos, pero no en todos, los individuos con naproxeno (Capone et al., 
2005). Si bien esto se respalda por ensayos controlados aleatorios (Coxib 
y Traditional NSAID Trialists’ Collaboration et al., 2013), la identificación 
de individuos que pertenecen al grupo de acción prolongada en la actua-
lidad no es práctica en la rutina clínica. La FDA ha determinado que los 
datos que diferencian el riesgo entre los distintos NSAID son insuficien-
tes para distinguir entre los medicamentos en el nivel reglamentario; 
además, se incluye una advertencia de riesgo cardiovascular en la etique-
ta de todos los NSAID (U.S. Food and Drug Administration, 2015). Del 
mismo modo, todos estos fármacos tienen una advertencia de recuadro 
negro que contraindica su uso para el tratamiento del dolor perioperato-
rio en el contexto de la cirugía CABG.
Los NSAID con selectividad para COX-2 deben reservarse para pa-
cientes con alto riesgo de complicaciones GI. El riesgo cardiovascular 
aparece para estar condicionado por factores que influyen en la exposi-
ción al fármaco, tales como dosis, t1/2, grado de selectividad COX-2, fuer-
za y duración del tratamiento. Por tanto, se debe prescribir la dosis más 
baja posible durante el periodo más breve posible.
Presión arterial y eventos adversos renales
Todos los NSAID han sido asociados con eventos adversos renales y reno-
vasculares. Se puede esperar que hasta 5% de los usuarios regulares con 
NSAID desarrollen hipertensión. Los estudios clínicos sugieren que las 
complicaciones hipertensivas son más comunes en pacientes tratados 
con COX-2 selectiva que con NSAID no selectivos. El riesgo de insufi-
ciencia cardiaca es más o menos el doble.
Los NSAID tienen poco efecto sobre la función renal o la presión arte-
rial en humanos sanos debido a la cantidad de sistemas que regulan la 
función renal. En situaciones que desafían los sistemas de regulación, 
tales como la deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardiaca conges-
tiva, cirrosis hepática, enfermedad renal crónica, y otros estados de acti-
vación de los sistemas simpatoadrenales o renina-angiotensina, la 
regulación de la función renal por formación PG se vuelve crucial (véase 
capítulo 37). Los NSAID perjudican la inhibición inducida por PG tanto 
de la reabsorción de Cl- como de la acción de la hormona antidiurética, 
que puede resultar en la retención de sal y agua. La inhibición de PG de-
rivadas de COX-2 que contribuyen a la regulación del flujo sanguíneo 
medular renal puede conducir a un aumento en la presión arterial, lo cual 
incrementa el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares y de insufi-
ciencia cardiaca. Los NSAID promueven la reabsorción de K+ como resul-
tado de la disminución de la disponibilidad de Na+ en los sitios tubulares 
distales y la supresión de la secreción inducida por PG de la renina. El 
último efecto puede considerar, en parte, la utilidad de los NSAID en el 
tratamiento del síndrome de Bartter (consúltese sección Síndrome de 
Bartter).
Nefropatía analgésica. La nefropatía por analgésicos es una condición 
de insuficiencia renal lentamente progresiva, con disminución de la ca-
pacidad de concentración del túbulo renal y piuria estéril. Los factores de 
riesgo son el uso crónico de altas dosis de combinaciones de NSAID y las 
infecciones frecuentes del tracto urinario. Si se reconoce a tiempo, la in-
terrupción de los NSAID permitirá la recuperación de la función renal.
El embarazo
La expresión de COX-2 miometrial y los niveles de PGE2 y PGF2α aumen-
tan en el miometrio durante el trabajo de parto. Está demostrada la pro-
longación de la gestación por NSAID en humanos. Algunos NSAID, en 
particular la indometacina, se han utilizado fuera de etiqueta para dete-
ner el trabajo de parto prematuro. Sin embargo, este uso está asociado 
con el cierre del conducto arterioso y alteración de la circulación fetal en 
el útero, en particular en los fetos que tienen más de 32 semanas de ges-
tación. Se han usado inhibidores selectivos de la COX-2 fuera de etiqueta 
como agentes tocolíticos; este uso se ha asociado con estenosis del ductus 
arterioso y oligohidramnios. La aspiración en dosis baja (81 mg/d) redu-
ce el riesgo de preeclampsia en 24% cuando se usa como medicamento 
preventivo (fuera de etiqueta) después de las 12 semanas de gestación en 
mujeres que están en alto riesgo (LeFevre y Force, 2014).
Hipersensibilidad
Los síntomas de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico y los NSAID 
van desde rinitis vasomotora, urticaria generalizaday asma bronquial 
hasta edema laríngeo, broncoconstricción, rubor, hipotensión y choque. 
La intolerancia al ácido acetilsalicílico (incluido el asma asociado a dicho 
fármaco) es una contraindicación para el tratamiento con cualquier otro 
NSAID debido a la sensibilidad cruzada. A pesar de que es menos común 
en los niños, dicha sensibilidad puede ocurrir en 10-25% de los pacientes 
con asma, pólipos nasales o urticaria crónica y en 1% de individuos que 
parecen sanos. Es provocada incluso por dosis bajas (<80 mg) de ácido 
acetilsalicílico y al parecer involucra a la inhibición de la COX. El trata-
miento de la hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico es similar al de 
otras reacciones de hipersensibilidad graves, con el apoyo de la función 
del órgano vital y la administración de epinefrina.
Resistencia al ácido acetilsalicílico
Todas las formas de ineficacia del tratamiento con ácido acetilsalicílico se 
han denominado en conjunto resistencia al ácido acetilsalicílico, pero la re-
sistencia farmacológica al ácido acetilsalicílico es rara. La pseudorresis-
tencia, que refleja la absorción retrasada y reducida del fármaco, 
complica la administración de ácido acetilsalicílico con cubierta entérica, 
pero no la de liberación inmediata (Grosser et al., 2013).
Hepatotoxicidad
La lesión hepática ocurre en 17% de los adultos con sobredosis accidental 
de paracetamol (Blieden et al., 2014). La toxicidad hepática a partir de do-
sis terapéuticas de paracetamol es muy rara (consúltese sección “Parace-
tamol”). Por el contrario, la dosificación terapéutica de diclofenaco puede 
complicarse por hepatotoxicidad. Mientras que la clase completa de NSAID 
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tiene una tasa de menos de una lesión hepática por cada 100 000 pacien-
tes, el consumo crónico de diclofenaco se asocia con un riesgo de 6-11 
lesiones hepáticas por cada 100 000 usuarios (Bjornsson et al., 2013; de 
Abajo et al., 2004) (consúltese sección “Diclofenaco”). Los NSAID no se 
recomiendan en la enfermedad hepática o renal avanzada.
Síndrome de Reye
Debido a la posible asociación con el síndrome de Reye, el ácido acetilsa-
licílico y otros salicilatos están contraindicados en niños y en jóvenes me-
nores de 20 años de edad con fiebre asociada a enfermedad viral (Schrör, 
2007). El síndrome de Reye, una enfermedad grave y a menudo mortal, 
se caracteriza por el inicio agudo de encefalopatía, disfunción hepática e 
infiltración grasa del hígado y otras vísceras. Aunque no existe una com-
prensión mecanicista, la asociación epidemiológica entre el uso del ácido 
acetilsalicílico y el síndrome de Reye es muy fuerte como para que las 
etiquetas de ácido acetilsalicílico y subsalicilato de bismuto indiquen el 
riesgo. Como el uso de ácido acetilsalicílico en niños ha disminuido drás-
ticamente, también lo ha hecho la incidencia del síndrome de Reye. El 
paracetamol y el ibuprofeno no están implicados en el síndrome de Reye 
y son los agentes elegidos para la antipiresis en niños y jóvenes.
Interacciones farmacológicas
Deben consultarse las etiquetas de los productos individuales para obte-
ner una lista completa de interacciones de medicamentos de NSAID.
NSAID concomitantes y ácido acetilsalicílico de baja dosis
Muchos pacientes consumen tanto NSAID para el dolor crónico como 
una dosis baja de ácido acetilsalicílico para la prevención cardiovascular. 
Los estudios epidemiológicos sugieren que esta terapia de combinación 
aumenta significativamente la probabilidad de eventos adversos GI sobre 
cualquier clase de NSAID. Además, la ocupación previa de la COX-1 pla-
quetaria por el NSAID puede impedir el acceso del ácido acetilsalicílico a 
su objetivo de acetilación Ser 529 y prevenir la inhibición irreversible de 
la función de las plaquetas (Catella-Lawson et al., 2001). Está demostrado 
que esto ocurre con el ibuprofeno y el naproxeno y también puede afec-
tar a otros NSAID no selectivos de isoforma (Li et al., 2014). Esta interac-
ción medicamentosa puede socavar el efecto cardioprotector del ácido 
acetilsalicílico. Es poco probable que el celecoxib cause esta interacción in 
vivo, pero confiere un riesgo cardiovascular directo (Grosser et al., 2017). 
Por tanto, para el tratamiento de pacientes con enfermedad cardiovascu-
lar preexistente sigue siendo un desafío particular debido a los efectos 
adversos cardiovasculares de los NSAID y el riesgo de interacciones de 
medicamentos que podrían socavar los efectos antiplaquetarios del ácido 
acetilsalicílico.
Otras interacciones de medicamentos
Los inhibidores de la ACE actúan, al menos en parte, al evitar la descom-
posición de las quininas que estimulan la producción de PG (véase figura 
39-4). Por tanto, los NSAID pueden atenuar la efectividad de los inhibi-
dores de ACE al bloquear la producción de vasodilatadores y PG natriu-
réticas. La combinación de NSAID e inhibidores de la ACE también 
puede producir hipercaliemia marcada, que conduce a la arritmia, en es-
pecial en los ancianos y en pacientes con hipertensión, diabetes mellitus 
o cardiopatía isquémica. Los corticosteroides y los inhibidores selectivos 
de la recaptación de serotonina pueden aumentar la frecuencia o la gra-
vedad de las complicaciones GI cuando se combinan con NSAID.
Los NSAID pueden aumentar el riesgo de sangrado en pacientes que 
reciben warfarina porque casi todos estos medicamentos suprimen de 
forma temporal la función plaquetaria normal durante la administración 
de la dosis y, algunos, también aumentan los niveles de warfarina al in-
terferir con su metabolismo. Por lo que debe evitarse la administración 
concurrente.
Muchos NSAID están muy ligados a las proteínas sanguíneas, por lo 
que pueden desplazar a otros fármacos de sus sitios de unión. Dichas in-
teracciones pueden ocurrir en pacientes que reciben salicilatos u otros 
NSAID junto con warfarina, agentes hipoglucémicos de sulfonilureas o 
metotrexato; la dosificación de tales agentes puede requerir un ajuste pa-
ra prevenir la toxicidad. Se debe controlar a los pacientes que toman litio 
porque los NSAID, incluido el ácido acetilsalicílico, reducen la excreción 
renal de este fármaco y pueden provocar toxicidad.
Uso pediátrico y geriátrico
Usos terapéuticos en niños
Los usos terapéuticos de NSAID en niños incluyen fiebre (paracetamol, 
ibuprofeno), dolor (paracetamol, ibuprofeno), dolor posoperatorio (in-
yección de ketorolaco [dosis única]), trastornos inflamatorios, tales como 
artritis juvenil (celecoxib, etodolaco, meloxicam, naproxeno, oxaprozina, 
tolmetina) y la enfermedad de Kawasaki (dosis altas de ácido acetilsalicí-
lico fuera de la etiqueta), y alivio de prurito ocular debido a rinitis alérgi-
ca estacional e inflamación posoperatoria después de la extracción de 
catarata (solución oftálmica de ketorolaco).
Enfermedad de Kawasaki. El ácido acetilsalicílico por lo general se evita 
en poblaciones pediátricas debido a su asociación potencial con el sín-
drome de Reye (véase Síndrome de Reye). Sin embargo, se usan altas 
dosis de ácido acetilsalicílico (30-100 mg/kg/d) para tratar a los niños 
durante la fase aguda de la enfermedad de Kawasaki, a lo que sigue una 
terapia antiplaquetaria de dosis baja en la fase subaguda.
Farmacocinética en niños
Las recomendaciones de dosificación de NSAID con frecuencia se basan 
en la extrapolación de datos farmacocinéticos de adultos y niños mayores 
de 2 años, y a menudo los datos son insuficientes para la selección de do-
sis en los lactantes más pequeños. Por ejemplo, la farmacocinética del 
NSAID más utilizado en niños, el paracetamol, difiere entre el periodo 
neonatal y niños mayores o adultos. La biodisponibilidad sistémica de las 
formulaciones del paracetamol rectal en neonatos y bebés prematuros es 
más alta que en pacientes mayores. La depuración del paracetamol se re-
duce en neonatos prematuros, probablemente debido a su inmaduro sis-
tema de conjugación de glucurónido (lasulfatación es la vía principal de 
biotransformación a esta edad). Por tanto, los intervalos de dosificación 
del paracetamol deben extenderse (8-12 h) o las dosis diarias deben redu-
cirse para evitar la acumulación y la toxicidad hepática.
La eliminación de ácido acetilsalicílico también se retrasa en los recién 
nacidos y niños pequeños en comparación con los adultos, lo que aumen-
ta el riesgo de acumulación. La enfermedad también puede afectar la dis-
posición de los NSAID en los niños. Por ejemplo, la concentración 
plasmática de ibuprofeno se reduce y la depuración aumenta (∼80%) en 
niños con fibrosis quística. Esto está muy relacionado con patologías GI 
y hepáticas asociadas con esta enfermedad. La cinética del ácido acetilsa-
licílico se alteró notablemente durante la fase febril de la fiebre reumática 
o la vasculitis de Kawasaki. La reducción en la albúmina sérica asociada 
con estas condiciones causa una elevación de la concentración de salici-
lato libre, que puede saturar la excreción renal y dar como resultado la 
acumulación de salicilato en niveles tóxicos. Además de la reducción de 
la dosis, en estas situaciones puede justificarse la vigilancia del medica-
mento libre.
Farmacocinética en ancianos
La depuración de muchos NSAID se reduce en los ancianos debido a los 
cambios en el metabolismo hepático y la depuración de creatina. Los 
NSAID con una prolongada t1/2 y metabolismo oxidativo (es decir, piroxi-
cam, tenoxicam, celecoxib) tienen concentraciones plasmáticas elevadas 
en pacientes de edad avanzada. Por ejemplo, las concentraciones plasmá-
ticas después de la misma dosis de celecoxib pueden aumentar hasta dos 
veces más en pacientes mayores de 65 años que en pacientes menores de 
50 años, lo que justifica el ajuste de la dosis. En pacientes mayores dismi-
nuye la capacidad de la albúmina plasmática para unir fármacos y puede 
dar como resultado concentraciones más altas de NSAIDs no unidas. Por 
ejemplo, las concentraciones de naproxeno libre aumentan en pacientes 
de mayor edad, aunque las concentraciones plasmáticas totales permane-
cen sin cambios, y la susceptibilidad más alta a complicaciones GI en los 
pacientes mayores se debe, en parte, a concentraciones elevadas de 
NSAID total o libre. Por lo general, es aconsejable comenzar la mayoría 
de los NSAID a una dosis baja en los ancianos e incrementar la dosifica-
ción sólo si la eficacia terapéutica es insuficiente.
Propiedades específicas de los NSAID individuales
Las propiedades generales compartidas por los NSAID fueron considera-
das en la sección “Fármacos antiinflamatorios no esteroideos”. En esta 
sección, se discuten características importantes de sustancias individua-
les. Los NSAID se agrupan por su similitud química, como se muestra en 
la figura 38-1.
Ácido acetilsalicílico y otros salicilatos
Los salicilatos incluyen ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, salicilato de 
metilo, diflunisal, salsalato (fármaco comercializado sin aprobación en 
Estados Unidos), olsalazina, sulfalazina, balsalazida, trisalicilato de coli-
na y magnesio (fármaco comercializado sin aprobación en Estados 
Unidos), el silicato de magnesio, mesalamina y salicilamina (derivado 
carboxamida del ácido salicílico contenido como un ingrediente en algu-
nas combinaciones de analgésicos OTC). El ácido alicíclico es tan irri-
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ÁCIDO SALICÍLICO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
COOH
OH
COOH
OCOCH3
tante que sólo se puede utilizar de manera externa; por tanto, se han 
sintetizado diversos derivados de este ácido para uso sistémico. Por ejem-
plo, el ácido acetilsalicílico es el éster de acetato del ácido salicílico (ASA). 
El ácido acetilsalicílico es un agente analgésico, antipirético y antiinfla-
matorio ampliamente consumido. Debido a que el ácido acetilsalicílico 
está disponible, la posibilidad de uso indebido y toxicidad grave no se ha 
evaluado suficientemente, y sigue siendo una causa de intoxicación mor-
tal en los niños.
tuadas en la pared intestinal, las células rojas de la sangre y el hígado. Los 
tres principales productos metabólicos son el ácido salicilúrico (el conju-
gado de glicina, el éter o glucurónido fenólico y el éster o glucurónido de 
acilo). Los salicilatos y sus metabolitos se excretan en la orina. La excre-
ción de salicilatos libre es variable y depende de la dosis y del pH urina-
rio. Por ejemplo, la eliminación de salicilato es casi cuatro veces mayor a 
pH 8 que a pH 6, y está muy por encima de la tasa de filtración glomeru-
lar a pH 8. Las tasas de flujo de orina disminuyen la reabsorción tubular, 
mientras que lo contrario es cierto en oliguria. La t1/2 en plasma para el 
ácido acetilsalicílico es de alrededor de 20 minutos, y para los salicilatos 
es de 2-3 horas en dosis antiplaquetarias, que aumenta a 12 horas en do-
sis antiinflamatorias habituales. La t1/2 del salicilato puede aumentar a 
15-30 h en dosis terapéuticas altas o cuando se trata de intoxicación. Esta 
eliminación dependiente de la dosis es el resultado de la capacidad limi-
tada del hígado para formar ácido salicilúrico y glucurónido fenólico, lo 
que resulta en una mayor proporción de fármaco inalterado que se excre-
ta en la orina en dosis más altas. El metabolismo del salicilato muestra 
una alta variabilidad interindividual debido a la contribución variable de 
diferentes vías metabólicas. Las mujeres con frecuencia muestran concen-
traciones plasmáticas más altas, debido tal vez a una menor actividad in-
trínseca de la esterasa y diferencias de género en el metabolismo hepático. 
La depuración de salicilato se reduce y su exposición aumenta significa-
tivamente en los ancianos. La concentración de salicilato del plasma se 
incrementa por las condiciones que disminuyen la tasa de filtración glo-
merular o reducen la secreción de túbulo, tales como la enfermedad re-
nal, o la presencia de inhibidores que compiten por el sistema de 
transporte (p. ej., probenecid). En caso de sobredosis, la hemodiálisis y 
las técnicas de hemofiltración eliminan con eficacia el ácido salicílico de 
la circulación.
Seguimiento de concentraciones de salicilato en plasma. El ácido ace-
tilsalicílico es uno de los NSAID para los que el salicilato en plasma pue-
de proporcionar un medio para controlar la terapia y toxicidad. Las dosis 
intermitentes analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicílico suelen 
producir niveles de ácido acetilsalicílico en plasma de menos de 20 μg/
mL y niveles de salicilato en plasma de menos de 60 μg/mL. El consumo 
diario de dosis antiinflamatorias de 4-5 g de ácido acetilsalicílico produce 
niveles de salicilato en plasma en el rango de 120-350 μg/mL. Los efectos 
máximos antiinflamatorios para los pacientes con enfermedades reumá-
ticas requieren concentraciones de salicilato en plasma de 150-300 μg/
mL. Se pueden observar efectos adversos significativos a niveles superio-
res a 300 μg/mL. En concentraciones más bajas la eliminación del medi-
camento es casi constante (a pesar de que se aborda la saturación de la 
capacidad metabólica) porque la fracción del fármaco que está libre, y por 
tanto disponible para el metabolismo o la excreción, aumenta a medida 
que los sitios de unión en proteínas sanguíneas están saturados. La con-
centración total de salicilato en el plasma es una función relativamente 
lineal de la dosis a concentraciones más bajas. Sin embargo, a concentra-
ciones más altas, como las vías metabólicas de disposición se saturan, 
pequeños incrementos en la dosis pueden aumentar de forma despropor-
cionada la concentración del salicilato de plasma. La falta de anticipación 
a este fenómeno puede conducir a la toxicidad.
Usos terapéuticos
Usos sistémicos. Las dosis analgésicas y antipiréticas del ácido acetilsalicí-
lico para adultos es 325-1 000 mg por vía oral cada 4-6 h. Rara vez se usa 
para enfermedades inflamatorias tales como la artritis, las espondiloartro-
patías, y el lupuseritematoso sistémico; se recomiendan los NSAID con un 
mejor perfil de seguridad GI. Las dosis antiinflamatorias de ácido acetil-
salicílico, como podrían administrarse en la fiebre reumática, varían de 4 
a 8 g/d en dosis divididas. La dosis diaria máxima de ácido acetilsalicílico 
recomendada para adultos y niños de 12 años o más es de 4 g. En bebés, 
o en aquellos casos en los que no está disponible la vía oral, es preferible 
la administración rectal de supositorios de ácido acetilsalicílico. El ácido 
acetilsalicílico suprime los signos clínicos y mejora la inflamación tisular 
en la fiebre reumática aguda. Otros salicilatos disponibles para el uso sis-
témico incluyen salsalato (ácido salicilsalicílico), salicilato de magnesio, 
diflunisal y una combinación de salicilato de colina y salicilato de magne-
sio (trisalicilato de colina y magnesio).
El diflunisal es un derivado difluorofenilo de ácido salicílico que no se 
convierte en ácido salicílico in vivo. Es un inhibidor competitivo de la 
COX y un fármaco antiinflamatorio potente, pero en gran medida des-
provisto de efectos antipiréticos, tal vez debido a la poca concentración 
en el CNS. El fármaco se ha utilizado principalmente como analgésico en 
el tratamiento de la osteoartritis y distensiones o esguinces musculoes-
queléticos; en estas circunstancias, es casi de tres a cuatro veces más poten-
te que el ácido acetilsalicílico. Para la artritis reumatoide o la osteoartritis, 
se administran 250-1 000 mg/d en dos dosis divididas; la dosis de mante-
nimiento no debe exceder 1.5 g/d. El diflunisal puede producir menos 
La tabla 38-2 resume las propiedades clínicas farmacocinéticas de dos 
salicilates, ácido acetilsalicílico y diflunisal.
Mecanismo de acción
Los efectos del ácido acetilsalicílico son causados en gran parte por la ca-
pacidad de esta para acetilar proteínas, como se describe en Inhibición 
irreversible de la ciclooxigenasa por ácido acetilsalicílico. Otros salicilatos 
por lo general actúan en virtud de su ácido salicílico, que es un inhibidor 
relativamente débil de las enzimas COX purificadas. El ácido salicílico 
también puede suprimir la regulación inflamatoria de la COX-2 al inter-
ferir con la unión del factor de transcripción al promotor de COX-2.
ADME
Absorción. Los salicilatos ingeridos por vía oral se absorben muy rápido, 
partiendo del estómago, pero sobre todo de la parte superior del intesti-
no delgado. El nivel plasmático máximo se alcanza alrededor de 1 h. La 
velocidad de absorción se determina por la disgregación y las velocidades 
de disolución de las tabletas administradas, el pH en la superficie de la 
mucosa y el tiempo de vaciado gástrico. Aunque el salicilato está más io-
nizado a medida que aumenta el pH, un incremento en el pH también 
aumenta la solubilidad del salicilato y, por tanto, la disolución de la table-
ta. El efecto general es mejorar la absorción. La presencia de alimentos 
retrasa la absorción de salicilatos. La absorción rectal de salicilato suele 
ser más lenta que la absorción oral y es incompleta e inconsistente.
El ácido salicílico se absorbe muy rápido de la piel intacta, especial-
mente cuando se aplica en linimentos o pomadas aceitosas; se ha produ-
cido envenenamiento sistémico por su aplicación a grandes áreas de la 
piel. El salicilato de metilo se absorbe de igual forma cuando se aplica en 
la piel; sin embargo, su absorción GI puede demorarse muchas horas, lo 
que hace que el lavado gástrico sea efectivo para la eliminación, incluso 
en envenenamientos que ocurren después de la ingestión oral. El recubri-
miento entérico retrasa y reduce la biodisponibilidad del ácido acetilsali-
cílico en casi la mitad y hace que la absorción sea más variable en 
presencia de alimentos (Bogentoft et al., 1978), lo cual es muy probable 
que sea la causa de la “pseudorresistencia” al ácido acetilsalicílico (véase 
“Resistencia al ácido acetilsalicílico”).
Distribución. Después de la absorción, los salicilatos se distribuyen a lo 
largo de la mayoría de los tejidos corporales y fluidos transcelulares, prin-
cipalmente por procesos de pH dependiente. Los salicilatos se transpor-
tan de forma activa fuera del CSF a través del plexo coroideo. Los 
medicamentos atraviesan fácilmente la barrera placentaria. El ácido aceti-
lsalicílico ingerido se absorbe como tal, pero algunos entran en la circula-
ción sistémica como ácido salicílico después de la hidrólisis por esterasas 
en la mucosa GI y el hígado. Alrededor de 80-90% del salicilato en el plas-
ma está unido a las proteínas, en especial albúmina; la proporción del to-
tal que se une disminuye a medida que aumentan las concentraciones 
plasmáticas. La hipoalbuminemia, como puede ocurrir en la artritis reu-
matoide, se asocia con un nivel más alto en proporción que el salicilato 
libre en el plasma. El salicilato compite con una variedad de compuestos 
para sitios de unión a proteínas plasmáticas; éstos incluyen tiroxina, triyo-
dotironina, penicilina, fenitoína, sulfinpirazona, bilirrubina, ácido úrico y 
otros NSAID, como el naproxeno. El ácido acetilsalicílico se reduce en una 
medida más limitada; sin embargo, acetila el plasma humano albúmina in 
vivo por reacción con el grupo de la lisina ε-amino y puede suprimir la 
unión de otros fármacos a la albúmina. El ácido acetilsalicílico también 
acetila otras proteínas de plasma y tejido, pero no hay evidencia de que 
esto contribuya a la eficacia clínica o eventos adversos.
Metabolismo y excreción. El ácido acetilsalicílico se desacetiliza muy rá-
pido para formar ácido salicílico por hidrólisis espontánea o esterasas si-
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SECCIÓ
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TABLA 38-2 ■ NSAID: salicilatos, paracetamol y derivados del ácido acético
CLASE/
FÁRMACO FARMACOCINÉTICA DOSIFICACIÓN COMENTARIOS
COMPARADO CON ÁCIDO 
ACETILSALICÍLICO
Salicilatos
Ácido 
acetilsalicílico
Máximo Cp, 1 h 
Unión a proteínas, 80-90%
Metabolito, ácido salicilúrico
t1/2 terapéutica, 2-3 h
t1/2 dosis tóxica, 15-30 h
Antiplaquetario, 40-80 mg/día
Dolor/fiebre, 325-650 mg 4-6 h
Fiebre reumática, niños 1 g/4-6 h o 
10 mg/kg 4-6 h
Permanente inhibición de 
la COX-1 plaquetaria
Efectos adversos: GL, 
↑ hipersensibilidad a 
tiempo de coagulación 
Evitar en niños con 
enfermedad febril aguda 
(síndrome de Reye)
 
Diflunisal Máximo Cp, 2-3 h 
Unión a proteínas, 99%
Metabolito, glucurónido 
t1/2, 8-12 h
250-500 mg cada 8-12 h (máximo = 
1 g/dosis y 4 g/d); niños <12 años: 
10-15 mg/kg cada 4 h (máximo 5 
dosis/24 h)
IV	(>50 kg): 1 000 mg cada 6 h o 
650 mg cada 4 h; (<50 kg): 15 mg/
kg cada 6 horas o 12.5 mg/kg cada 
4 horas
No metabolizado a 
salicílico, inhibidor 
competitivo de COX, 
excretado en la leche 
materna
Analgésico y 
antiinflamatorio, 4-5 × 
más potente
Antipirético, más débil
Menos efectos 
secundarios GI y 
plaquetarios
Derivado de paraaminofenol
Paracetamol Máximo Cp, 30-60 min
Unión a proteínas, 20-50%
Metabolitos, glucurónidos 
(60%); sulfatos (35%)
t1/2, 2 h
650 mg o menos cada 4 h (máximo 
de 4 000 mg/24 h)
Débil inhibidor no 
específico de la COX en 
dosis comunes
La potencia puede 
modularse por peroxidasa
Sobredosis ⇒ metabolito 
tóxico, (NAPQI) necrosis 
hepática
Equivalente analgésico/
antipirético
Antiinflamatorio, efectos 
plaquetarios y GI < ácido 
acetilsalicílico a 1 000 
mg/día
Derivados del ácido acético
Indometacina Máximo Cp, 1-2 h
Unión a proteínas, 99% 
Metabolitos, O-desmetilo 
(50%); sin cambios (20%) 
t1/2, 2 h
25 mg 2-3 veces/día; 75-100 mg por 
la noche
Efectos secundarios 
(3-50%); cefalea frontal, 
neutropenia, 
trombocitopenia; 20% 
discontinuo 
10-40 × más potente; la 
intolerancia suele limitar 
la dosis
Sulindaco 
(sulfóxido 
profármaco)
Máximo Cp 1-2 h; metabolito 
activo 8 h, circulación 
enterohepática extensiva
Metabolitos, sulfona/conjugados 
(30%); sulindaco (25%)
t1/2, 7 h; 18 h para metabolito 
de sulfona activo
150-200 mg dos veces/día20% de efectos 
secundarios GI; 10% de 
efectos secundarios en 
el CNS (dolor de cabeza, 
salpullido)
Eficacia comparable
Etodolaco Máximo Cp, 1 h
Unión a proteínas, 99%
Metabolismo, t1/2 hepática, 7 h
200-400 mg 3-4 veces/día, max: 
1 200 mg/día o 1 000 mg/día 
(liberación prolongada)
>6 años (versión extendida): 400 
mg/d (20-30 kg); agregar 200 
mg/15 kg más wgt
Alguna selectividad de 
COX-2 in vitro 
Efectos adversos similares 
a sulindaco, pero ∼la 
mitad de frecuente
Eficacia de 100 mg de 
etodolaco ≈650 mg de 
ácido acetilsalicílico, 
puede ser mejor tolerado
Tolmetina Máximo Cp , 20-60 min
Unión a proteínas, 99% 
Conjugados de metabolito, 
carboxilato t1/2, 5 h
Adultos: 400-600 mg 3 veces/d
Niños >2 años: 20 mg/kg/d en 3-4 
dosis divididas
Retrasos en los alimentos 
contra la disminución 
absorción máxima
Puede persistir en fluido 
sinovial ⇒ eficacia 
biológica > t1/2 en plasma
Eficacia similar; 25-40% 
desarrolla efectos 
secundarios; 5-10% 
suspende el 
medicamento
Ketorolaco Máximo Cp, 30-60 min
Unión a proteínas, 99%
Metabolito, glucurónido (90%) 
t1/2, 4-6 h
Véase	 prospecto	 de	 la	 FDA	 en	 el	
paquete
Parenteralmente (60 mg 
IM, luego 30 mg cada 6 h, 
o	30	mg	IV	cada	6	h)
Disponible como prepa-
ración ocular
Potente analgésico, pobre 
antiinflamatorio
(continúa)
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TABLA 38-2 ■ NSAID: salicilatos, paracetamol y derivados del ácido acético (continuación)
CLASE/FÁRMACO FARMACOCINÉTICA DOSIFICACIÓN COMENTARIOS
COMPARADO CON ÁCIDO 
ACETILSALICÍLICO
Diclofenaco Máximo Cp, 1 h; versión exten-
dida, 5 h
Unión a proteínas, 99%
Metabolito, glucurónido y sulfuro 
(renal 65%, bilis 35%)
t1/2 1.2-2 h (tabletas de liberación 
inmediata); 12 h ( parche de 
epolamina tópica)
50 mg 3 veces/día o 75 mg 
dos veces al día
Como gel tópico, solución 
ocular, tabletas orales 
combinado con 
misoprostol
Efecto de primer paso; 
biodisponibilidad oral, 50%
Más potente; 20%, efectos 
secundarios; 2% 
discontinua; 15%, 
enzimas hepáticas 
elevadas
Sustrato para CYP 2C9 
es 3A4
Nabumetona 
(ácido 
6-metoxi-2-
naftilacético)
Máximo Cp, ∼3 h
Unión a proteínas, 99%
Metabolitos, conjugados
t1/2, 19-26 h; 22-38 h (ancianos)
500-1 000 mg 1-2 veces/d 
(máximo 2 000 mg/d); 
Los pacientes <50 kg menos 
propensos a requerir más de 
1 000 mg/d
Efectos de primer paso, 
35% conversión de 
profármaco al metabolito 
activo; inhibición 
preferencial de COX-2 en 
dosis bajas; efectos 
adversos (13%): malestar 
GI, dolor abdominal
Menos pérdida de sangre 
fecal durante la terapia a 
corto plazo
El tiempo para la concentración máxima del fármaco en plasma (Cp) es después de una dosis. En general, los alimentos retrasan la absorción pero no disminuyen la 
concentración máxima. La mayoría de los NSAID son sometidos a metabolismo hepático, y los metabolitos se excretan en la orina. Se enumeran los principales meta-
bolitos o vías de eliminación. La t1/2 típica está listada para dosis terapéuticas; en caso de que la t1/2 sea muy diferente de la dosis tóxica, también se indica. Se enume-
ran las dosis orales en adultos a menos que se indique lo contrario. Consúltese la etiqueta actual del producto para obtener información completa sobre la 
prescripción, incluidas las indicaciones pediátricas actualizadas. 
efectos secundarios auditivos (consúltese Efectos ototóxicos) y parece 
causar menos, y de menor intensidad, efectos antiplaquetarios y GI que 
el ácido acetilsalicílico.
Usos locales. La mesalamina (ácido aminosalicílico-5) es un salicilato que 
se utiliza por sus efectos locales en el tratamiento de la enfermedad inflama-
toria intestinal (véase figura 51-4). Las formulaciones orales que adminis-
tran el medicamento al intestino delgado son eficaces en el tratamiento de 
la enfermedad inflamatoria intestinal (en particular, colitis ulcerosa). Es-
tas preparaciones se basan en recubrimientos sensibles a pH y otros me-
canismos de liberación retardada tales como el enlace a otra fracción para 
crear un compuesto original poco absorbido que debe escindirse por las 
bacterias en el colon para formar el fármaco activo. La mesalamina está 
disponible como enema rectal para el tratamiento de la colitis ulcerosa 
leve a moderada, la proctitis y la proctosigmoiditis, y como supositorio 
rectal para el tratamiento de la proctitis ulcerosa activa. Los derivados de 
la mesalamina de uso clínico incluyen balasalazida, sulfasalazina y olsalazi-
na. La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) contiene mesalamina unida 
covalentemente a sulfapiridina, y la balsalazida contiene mesalamina 
unida a la molécula portadora inerte 4-aminobenzoil-β-alanina. La sulfa-
salazina y la olsalazina se han usado en el tratamiento de la artritis reu-
matoide y la espondilitis anquilosante. Algunos medicamentos OTC para 
aliviar la indigestión y los agentes de diarrea contienen subsalicilato de 
bismuto y tienen el potencial de causar intoxicación por salicilato, parti-
cularmente en niños.
La acción queratolítica del ácido salicílico libre se emplea para el trata-
miento local de verrugas, callos, infecciones fúngicas y ciertos tipos de 
dermatitis eccematosas. Después del tratamiento con ácido salicílico, las 
células del tejido se hinchan, ablandan y descaman. El salicilato de metilo 
(aceite de gaulteria) es un ingrediente común de los ungüentos y los lini-
mentos de calentamiento profundo utilizados en el tratamiento del dolor 
musculoesquelético; también está disponible en hierbas medicinales y 
como agente aromatizante. La aplicación cutánea de salicilato de metilo 
puede dar como resultado concentraciones de salicilato sistémico farma-
cológicamente activas, e incluso tóxicas, y se ha informado que aumenta 
el tiempo de protrombina en pacientes que reciben warfarina.
Efectos adversos y toxicidad
Respiración. Los salicilatos aumentan el consumo de O2 y la producción 
de CO2 (en especial en el músculo esquelético) a dosis antiinflamatorias, 
como resultado del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. El au-
mento de la producción de CO2 estimula la respiración. Los salicilatos 
también imitan el centro respiratorio directamente en la médula. La fre-
cuencia respiratoria y la profundidad aumentan, la tensión de CO2 en 
plasma (Pco2) cae y se produce una alcalosis respiratoria.
Equilibrio acidoábasico y electrolítico y efectos renales. Las dosis tera-
péuticas de salicilato producen cambios definidos en el equilibrio acido-
básico y el patrón de electrolitos. La compensación para el evento inicial, 
la alcalosis respiratoria, se consigue por el aumento de excreción renal de 
bicarbonato, que está acompañado por un aumento de la excreción de 
Na+ y K+; por tanto, el bicarbonato de plasma disminuye y el pH sanguí-
neo se normaliza. Esta etapa de acidosis renal compensadora se observa 
a menudo en adultos que reciben terapia intensiva de salicilato antes del 
desarrollo de alternativas más seguras. Hoy en día, es un indicador de 
intoxicación (véase Intoxicación con salicilato). Los salicilatos pueden 
causar retención de sal y agua, así como reducción aguda de la función 
renal en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad re-
nal o hipovolemia. Aunque el uso a largo plazo de salicilatos por sí solo 
no suele asociarse con nefrotoxicidad, la ingestión prolongada y excesiva 
de mezclas analgésicas que contienen salicilatos en combinación con 
otros NSAID puede producir necrosis papilar y nefritis intersticial (véase 
Nefropatía analgésica).
Efectos cardiovasculares. El ácido acetilsalicílico en dosis baja (≤100 mg 
por día) reduce el riesgo cardiovascular y se recomienda para la prevención 
de infarto del miocardio y accidente cerebrovascular en pacientes con 
riesgo elevado (véase sección Cardioprotección) (Patrono, 2015). A dosis 
terapéuticas elevadas (≥3 g diarios), la retención de sal y agua puede con-
ducir a un aumento (≤20%) en el volumen plasmático