HIPNOTICOS Y SEDANTES

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BENZODIACEPINAS
 ■ El objetivo molecular para las benzodiacepinas
 ■ Propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas
NUEVOS AGONISTAS DEL RECEPTOR DE LAS 
BENZODIACEPINAS 
 ■ Zaleplón ■ Zolpidem ■ Eszopiclona
MANEJO DE LOS PACIENTES DESPUÉS DEL TRATAMIENTO 
CON BENZODIACEPINA A LARGO PLAZO 
FLUMAZENIL: UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR 
DE LAS BENZODIACEPINAS
CONGÉNERES DE LA MELATONINA 
 ■ Ramelteón ■ Tasimelteón
BARBITÚRICOS
 ■ Propiedades farmacológicas
 ■ Efectos en el CNS
 ■ Efectos sistémicos
 ■ Usos terapéuticos
 ■ Efectos adversos
 ■ Interacciones medicamentosas
 ■ Envenenamiento por los barbitúricos
FÁRMACOS MISCELÁNEOS SEDANTES E HIPNÓTICOS
 ■ Hidrato de cloral 
 ■ Meprobamato 
 ■ Otros agentes 
FÁRMACOS HIPNÓTICOS SIN PRESCRIPCIÓN
AGENTES NUEVOS Y EMERGENTES 
 ■ Suvorexant
 ■ Doxepina
 ■ Pregabalina
 ■ Ritanserin
 ■ Agomelatina
MANEJO DEL INSOMNIO 
 ■ Categorías del insomnio 
 ■ Guías de prescripción para el manejo del insomnio 
Capítulo
Hipnóticos y sedantes
S. 
Un fármaco sedante disminuye la actividad, modera la excitación, y calma 
al receptor, mientras que un medicamento hipnótico produce somnolen-
cia y facilita el inicio y el mantenimiento de un estado de sueño que se 
asemeja al sueño natural en sus características electroencefalográficas y 
del cual el receptor puede ser despertado fácilmente. La sedación es un 
efecto secundario de muchos medicamentos que no se consideran gene-
ralmente depresores del sistema nervioso central (CNS, central nervous 
system) (p. ej., los antihistamínicos y los agentes antipsicóticos). Aunque 
estos y otros agentes puedan intensificar los efectos depresores del CNS, 
usualmente producen sus efectos terapéuticos deseados en concentracio-
nes más bajas, que aquellos que causan la depresión sustancial del CNS. 
Por ejemplo, las benzodiacepinas sedantes e hipnóticas no producen de-
presión generalizada del CNS. Aunque el coma pueda ocurrir en dosis 
muy altas, ni la anestesia quirúrgica, ni la intoxicación fatal son provoca-
das por las benzodiacepinas, a menos que otros medicamentos con accio-
nes depresoras del CNS sean administrados concomitantemente; una 
excepción importante es el midazolam, el cual ha sido asociado con la dis-
minución del volumen y la frecuencia respiratoria. Además, los antago-
nistas específicos de las benzodiacepinas existen, como el flumazenil, que 
es usado para tratar los casos de sobredosis de benzodiacepinas. Esta 
constelación de propiedades coloca al agonista receptor de las benzodia-
cepinas aparte de otros fármacos sedantes e hipnóticos, e imparte una 
medida de seguridad tal que las benzodiacepinas y el agonista receptor 
de benzodiacepina más nuevo (los “compuestos Z”) han desplazado en 
gran parte a los agentes más viejos para el tratamiento del insomnio y la 
ansiedad. 
Los depresores del CNS discutidos en este capítulo incluyen a las ben-
zodiacepinas, los compuestos Z, los barbitúricos, así como otros agentes 
sedantes e hipnóticos de diversa estructura química. Los fármacos sedan-
tes e hipnóticos que no apuntan específicamente al receptor de las ben-
zodiacepinas pertenecen a un grupo de fármacos sedantes e hipnóticos 
más antiguos, menos seguros, que deprimen al CNS de una manera de-
pendiente de la dosis, y progresivamente producen un espectro de res-
puestas desde la sedación ligera hasta el coma, y la muerte. Estos 
compuestos sedantes e hipnóticos más viejos comparten estas propieda-
des con una gran cantidad de productos químicos, incluso con los anes-
tésicos generales (véase capítulo 21) y los alcoholes, notablemente el 
etanol (véase capítulo 23). Los agentes sedantes e hipnóticos más nuevos, 
PERSPECTIVA HISTÓRICA
Los seres humanos han buscado durante mucho tiempo la posibilidad de 
un sueño despojado de preocupación y, con este fin, han consumido 
muchas pociones. A mediados del siglo xix, el bromuro fue introducido 
específicamente como un hipnótico sedante. El hidrato de cloral, el paral-
dehído, el uretano y el sulfonal fueron usados antes de la introducción de 
los barbitúricos (el barbital, 1903; el fenobarbital, 1912), de los cuales cerca 
de 50 fueron distribuidos comercialmente. Los barbitúricos eran tan 
dominantes que menos de una docena de otros sedantes hipnóticos fue-
ron comercializados con éxito antes de 1960. 
La separación parcial de las propiedades sedantes, hipnóticas y anestési-
cas de las características de las propiedades de los anticonvulsivos del 
fenobarbital condujo a la búsqueda de agentes con efectos más selectivos 
en las funciones del CNS. Como consecuencia, los anticonvulsivos relati-
vamente no sedantes, por lo regular la fenitoína y la trimetadiona, fueron 
desarrollados a finales de los años 1930 y a principios de los años 1940 
(capítulo 17). El advenimiento de la clorpromazina y el meprobamato a 
principios de la década de 1950, con sus efectos de domesticación en ani-
males, y el desarrollo de métodos cada vez más sofisticados para evaluar 
los efectos del comportamiento de los fármacos, creó el marco idóneo en 
la década de 1950 para la síntesis del clordiazepóxido, el cual se introdujo 
en la medicina clínica en 1961 y marcó el comienzo de la era de las benzo-
diacepinas. La mayoría de las benzodiacepinas en el mercado fueron 
seleccionadas por su alta potencia ansiolítica con relación a la depresión 
de las funciones del CNS. Sin embargo, todas las benzodiacepinas poseen 
propiedades sedantes e hipnóticas en grados variables; estas propiedades 
son explotadas de forma extensiva clínicamente, en especial para facilitar 
el sueño. Las benzodiacepinas principalmente debido a su capacidad muy 
baja de producir la depresión fatal del CNS, desplazaron a los barbitúricos 
como agentes sedantes e hipnóticos. 
como las benzodiacepinas y los medicamentos Z, son más seguros en es-
te aspecto.
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Abreviaturas
ACh: (acetylcholine) Acetilcolina
ALA: (δ-aminolevulinic acid) Ácido δ-aminolevulínico
AMPA: (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) Ácido 
aminometilfosfónico
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central 
COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) Enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica
CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450
EEG: (electroencephalogram) Electroencefalograma
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Alimentos y 
Medicamentos
GABA: (γ-aminobutyric acid) Ácido γ-aminobutírico
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal
GPCR: (G protein-coupled receptor) Receptores acoplados a proteínas G
IM: (intramuscular) Intramuscular
IV: (intravenous) Intravenoso
MT: (melatonin) Melatonina
OL: (off-label use) Uso fuera de etiqueta 
OSA: (obstructive sleep apnea) Apnea obstructiva del sueño
OTC: (over the counter) Venta libre
REM: (rapid eye movement) Movimiento rápido del ojo
SSRI: (selective serotonin reuptake inhibitor) Inhibidor selectivo de la 
recaptación de serotonina
N
R4
N
1 2
4
3
5
A B
C
R3
R2
R7
R2'
R1
Benzodiacepinas 
Todas las benzodiacepinas en uso clínico promueven la unión del neuro-
transmisor principal inhibitorio GABA al receptor GABAA, un pentámero 
canal conductor de aniones activado por ligando. Existe una heterogenei-
dad considerable entre receptores humanos GABAA; se cree que esta he-
terogeneidad contribuye a los efectos innumerables de estos agentes in 
vivo. Como la composición de subunidad del receptor parece gobernar la 
interacción de varios moduladores alostéricos con estos canales, ha habi-
do una oleada de esfuerzos en encontrar agentes que muestren combina-
ciones diferentes de propiedades parecidas a las benzodiacepinas, que 
puedan reflejar acciones selectivas en uno o varios subtipos de receptores 
GABAA. Varios mecanismos de acción distintos están involucrados con la 
participación de subunidades específicas del receptor GABAA, que proba-
blemente contribuyen a los efectos bien definidos de las diversas benzo-
diacepinas; el hipnótico-sedante, el muscular-relajante,el ansiolítico, el 
amnésico y los efectos anticonvulsivos. 
Aunque las benzodiacepinas ejercen efectos clínicos cualitativamente 
similares, las diferencias cuantitativas en sus espectros farmacodinámi-
cos y propiedades farmacocinéticas han conducido a modelos variados 
de la aplicación terapéutica. Mientras sólo se discute en detalle sobre el 
uso de las benzodiacepinas principalmente para la hipnosis, en este capí-
tulo se describen las propiedades generales del grupo y las diferencias 
importantes entre los agentes individuales (figura 19-1) (véanse también 
los capítulos 15 y 17).
El objetivo molecular para las benzodiacepinas 
Las benzodiacepinas actúan en los receptores GABAA por unión directa-
mente a un sitio específico que es distinto del sitio de unión al GABA.
El receptor GABAA
El receptor GABAA es el principal receptor inhibitorio en el CNS. Es una 
proteína transmembrana compuesta de cinco subunidades que se coen-
samblan alrededor de un canal central que conduce aniones. Cada sub- 
unidad es formada de un aminoterminal extracelular grande, cuatro seg-
mentos transmembranales (M1-M4) y un carboxilo terminal corto. El seg-
mento M2 de cada subunidad contribuye a la formación del poro central 
que conduce el anión. El GABA se une a las interfaces de las clases de 
subunidades de α y β, mientras que las benzodiacepinas se unen a las 
interfaces de α/γ. Las cinco subunidades provienen de 19 isoformas, en-
tonces el número de combinaciones pentaméricas posibles es grande. El 
número de pentámeros realmente expresado en la naturaleza es incierto, 
pero es probable que haya números en las docenas. El receptor GABAA 
comparte la organización de la subunidad con otros canales iónicos acti-
vados por ligandos cys-loop y con la proteína de unión ACh (figura 11-1).
El pentámero receptor GABAA contiene sólo un sitio de unión a las 
benzodiacepinas, así como otros sitios alostéricos en los cuales una varie-
dad de agentes sedantes e hipnóticos y anestésicos ejercen efectos modu-
ladores en la función del receptor GABAA (figura 14-11). Las propiedades 
funcionales exactas del receptor pentamérico dependen de la composi-
ción de subunidad y la disposición de las subunidades individuales, y 
esta heterogeneidad probablemente contribuye a la diversidad farmaco-
lógica de efectos de las benzodiacepinas observados en estudios de com-
portamiento, bioquímicos, funcionales, y en los efectos selectivos de los 
compuestos Z.
Efectos de las benzodiacepinas en los eventos 
mediados por el receptor GABAA
Las benzodiacepinas son moduladores alostéricos de la función del re-
ceptor GABAA (Sieghart, 2015). Ellas incrementan la afinidad del recep-
tor GABAA para el GABA y así aumentan las corrientes Cl- inducidas por 
GABA. Por tanto, en términos de cinética de canal, las benzodiacepinas 
aumentan la frecuencia de apertura del canal Cl– del receptor GABAA en 
la presencia de GABA (Nestler et al., 2015; Sigel y Steinmann, 2012). El 
agonista inverso hace exactamente lo contrario, reduce la unión de GABA 
y la frecuencia de la apertura del canal. Los antagonistas de las benzodia-
cepinas (p. ej., el flumazenil) competitivamente bloquean la unión y el 
efecto benzodiacepina, pero no alteran de modo independiente la fun-
ción del canal (Nestler et al., 2015; Sigel y Steinmann, 2012). 
En términos farmacodinámicos, los agonistas de las benzodiacepinas 
de unión al sitio desvían la curva de respuesta de la concentración GABA 
hacia la izquierda, mientras que los agonistas inversos cambian la curva 
a la derecha. Ambos efectos están bloqueados por antagonistas (p. ej., el 
flumazenil) que se unen en el sitio de unión de las benzodiacepinas. La 
unión de un antagonista al sitio de las benzodiacepinas, en ausencia de 
un agonista o de un antagonista en este mismo sitio, no causa ningún 
cambio en la función del receptor GABAA. Los efectos de comportamien-
to y electrofisiológicos de las benzodiacepinas también pueden ser redu-
cidos o prevenidos por el tratamiento previo con antagonistas de unión 
al GABA (p. ej., la bicuculina).
El perfil de seguridad notable de las benzodiacepinas probablemente 
está relacionado con el hecho de que sus efectos in vivo dependen de la 
liberación presináptica de GABA; en ausencia de GABA, las benzodiace-
pinas no tienen efectos en la función del receptor GABAA. 
Los efectos de comportamiento y sedantes de las benzodiacepinas 
pueden ser atribuidos en parte a la potenciación de vías del GABAérgico 
que sirven para regular la descarga de neuronas que contienen monoami-
nas conocidas por promover la excitación de comportamiento y ser me-
diadores importantes de los efectos inhibitorios del miedo y el castigo en 
el comportamiento. Los efectos inhibitorios en la hipertonía muscular o 
la expansión de la actividad de las convulsiones pueden ser atribuidos a la 
potenciación del circuito GABAérgico inhibitorio a varios niveles del 
neuroeje. La magnitud de los efectos producidos por las benzodiacepinas 
varía extensamente en dependencia de factores tales como: los tipos del 
Figura 19-1. Estructura básica de las benzodiacepinas. La benzodiacepina se refiere 
a la porción de esta estructura que comprende el anillo de benceno (A) fun-
dido a un anillo de diacepina de siete miembros (B). Debido a que todas las 
benzodiacepinas importantes contienen sustituyentes 5-arilo (anillo C) y un 
anillo 1.4 de diacepina, el término ha venido para significar el 5-arilo-1.4-ben-
zodiacepinas. Las numerosas modificaciones en la estructura de los sistemas 
de anillo y sustituyentes han cedido compuestos con actividades similares, 
incluso el antagonista del receptor de las benzodiacepinas: el flumazenil, en 
que el anillo C es reemplazado por una función de cetosis en la posición 5 y 
un sustituyente metilo es añadido en la posición 4. Varios compuestos de no 
benzodiacepinas (p. ej., β-carbolinas, zolpidem, eszopiclona) más las benzo-
diacepinas clásicas y el flumazenil unido al receptor de benzodiacepinas, un 
sitio alostérico en el receptor inotrópico GABAA, una estructura pentamérica 
que forma un canal Cl– estimulado por GABA.
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circuito inhibitorio que operan, las fuentes y la intensidad de la entrada 
de excitación y la manera en la cual se realizan y evalúan las manipulacio-
nes experimentales. Por consiguiente, las benzodiacepinas prolongan nota-
blemente el periodo después de la activación breve de las vías GABAérgico 
recurrentes durante los cuales, ni los estímulos excitadores espontáneos, 
ni los aplicados pueden evocar la descarga neuronal; este efecto es inver-
tido por el antagonista de receptor GABAA bicuculina (véase figura 14-10). 
Benzodiacepinas contra barbitúricos en el receptor GABAA
Las dos clases de agentes, los barbitúricos y las benzodiacepinas, se dife-
rencian en sus potencias: los barbitúricos actúan para potenciar la fun-
ción del receptor GABAA en concentraciones bajas micromolares; las 
benzodiacepinas se unen con la afinidad nanomolar. Tanto las benzo-
diacepinas como los barbitúricos se unen a los sitios alostéricos en el re-
ceptor pentámero GABAA y de este modo mejoran la función de canal 
Cl- estimulado por GABA. Sin embargo, los barbitúricos también tienen 
un efecto adicional: las concentraciones más altas de los barbitúricos ac-
tivan directamente los receptores GABAA. Además, cuando la prueba se 
realiza con el empleo de concentraciones equiefectivas de GABA, las con-
centraciones de barbitúricos de máxima eficacia producen una mayor po-
tenciación de la función del receptor GABAA, que las que realizan las 
benzodiacepinas. Este efecto directo posiblemente contribuye a la depre-
sión profunda del CNS que pueden causar los barbitúricos. La falta de 
activación directa del canal por las benzodiacepinas y su dependencia en 
la liberación presináptica de GABA en el receptor GABAA probablemen-
te contribuyen a la seguridad de estos agentes comparados con los barbi-
túricos.
Propiedades farmacológicasde las benzodiacepinas 
Los efectos terapéuticos de las benzodiacepinas resultan de sus acciones 
en el CNS. Los más prominentes de estos efectos son la sedación, la hip-
nosis, la disminución de la ansiedad, la relajación muscular, la amnesia 
anterógrada y la actividad anticonvulsiva. Sólo dos efectos de estos medi-
camentos resultan de acciones periféricas: la vasodilatación coronaria, 
observada después de la administración intravenosa de dosis terapéuti-
cas de ciertas benzodiacepinas, y el bloqueo neuromuscular, divisado só-
lo en dosis muy altas. 
Efectos en el CNS 
Mientras las benzodiacepinas reducen la actividad de todos los niveles 
del neuroeje, algunas estructuras son afectadas preferentemente. Las 
benzodiacepinas no producen las mismas magnitudes de la depresión 
neuronal provocada por los barbitúricos y los anestésicos volátiles, pro-
bablemente porque ellos tienen efectos potenciadores más débiles en los 
receptores GABAA que aquellos compuestos, incluso en concentraciones 
saturantes. Todas las benzodiacepinas tienen perfiles farmacológicos si-
milares. Sin embargo, los fármacos se diferencian en la selectividad, y la 
utilidad clínica individual de las benzodiacepinas por tanto varía consi-
derablemente. La gran mayoría de efectos de los agonistas del sitio de las 
benzodiacepinas y de los agonistas inversos se pueden revertir o preve-
nir mediante el flumazenil, el cual compite con los agonistas y los agonis-
tas inversos en un sitio de unión común en el receptor GABAA. A medida 
que aumenta la dosis de una benzodiacepina, la sedación progresa a la 
hipnosis y luego al estupor. Aunque en la literatura clínica a menudo se 
refieren a los efectos y usos “anestésicos” de ciertas benzodiacepinas, 
estos medicamentos no causan una verdadera anestesia general; la con-
ciencia generalmente persiste, y no se puede lograr la incapacidad de 
responder a un estímulo nocivo suficiente para permitir la cirugía. Sin 
embargo, en dosis “preanestésicas”, existe amnesia para acontecimien-
tos que ocurren subsecuentemente a la administración del fármaco. 
Aunque muchas pruebas hayan sido hechas para separar las acciones 
ansiolíticas de las benzodiacepinas de sus efectos sedantes e hipnóticos, 
el distinguir entre estos comportamientos es problemático. Las medidas 
exactas de ansiedad y sedación son difíciles en los seres humanos, y la 
validez de modelos de animal para medir la ansiedad y la sedación es 
incierta. 
Aunque los efectos analgésicos de las benzodiacepinas hayan sido ob-
servados en animales de laboratorio, sólo la analgesia pasajera se mani-
fiesta en los seres humanos después de la administración intravenosa. 
Tales efectos realmente pueden implicar la producción de amnesia. A 
diferencia de los barbitúricos, las benzodiacepinas no causan hiperalge-
sia.
Tolerancia. Aunque la mayoría de los pacientes, quienes crónicamente 
ingieren las benzodiacepinas refieren que la somnolencia disminuye en 
unos pocos días, por lo general no se observa tolerancia al deterioro ob-
servado en algunas mediciones del rendimiento psicomotor (p. ej., el se-
guimiento visual). Continúa siendo discutible, si se desarrolla tolerancia 
a los efectos ansiolíticos de las benzodiacepinas. Muchos pacientes usan 
una dosis de mantenimiento bastante constante; los aumentos o las dis-
minuciones en las dosis parecen corresponder a cambios de sus proble-
mas percibidos o tensiones. Por el contrario, otros pacientes no reducen 
sus dosis cuando se alivia el estrés o aumentan de forma constante la do-
sificación. Tal comportamiento puede estar asociado con el desarrollo de 
la dependencia al fármaco (véase capítulo 24).
Algunas benzodiacepinas inducen la hipotonía muscular sin interferir 
con la locomoción normal y pueden disminuir la rigidez en pacientes con 
parálisis cerebral. El clonazepam en dosis no sedantes causa relajación 
muscular, pero el diazepam y la mayor parte de otras benzodiacepinas no 
lo hacen. La tolerancia ocurre a los efectos relajantes musculares y atáxi-
cos de estos medicamentos. 
Experimentalmente, las benzodiacepinas inhiben la actividad de las 
convulsiones inducida por el pentilenetetrazol o por la picrotoxina, pero 
suprimen la estricnina y las convulsiones inducidas por los electrocho-
ques máximos, sólo en dosis que también perjudican con intensidad la 
actividad locomotora. El clonazepam, el nitrazepam y el nordazepam tienen 
la mayor actividad anticonvulsiva selectiva que hacen la mayor parte de 
otras benzodiacepinas. Las benzodiacepinas también suprimen las con-
vulsiones fóticas en babuinos y las convulsiones por abstinencia de eta-
nol en los seres humanos. Sin embargo, el desarrollo de la tolerancia a los 
efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiacepinas en 
el tratamiento de los trastornos convulsivos recurrentes en los seres hu-
manos (véase capítulo 17). 
Efectos en las etapas de sueño y en el electroencefalograma. Los efectos 
de las benzodiacepinas en el despertar del EEG se asemejan a aquellos de 
otros fármacos sedantes e hipnóticos. La actividad de ritmo alfa disminu-
ye, pero existe un incremento del voltaje bajo de la actividad rápida. La 
tolerancia también ocurre a estos efectos. Con respecto al sueño, algunas 
diferencias en los modelos de efectos ejercidos por varias benzodiacepi-
nas han sido notadas, pero los que usan por lo general las benzodiacepinas 
relatan un sentido del sueño profundo o confortante. Las benzodiacepi-
nas disminuyen la latencia del sueño, en especial cuando se usan prime-
ramente, y disminuyen el número de despertares y el tiempo pasado en 
la etapa 0 (una etapa de insomnio). Ellas también producen un umbral de 
excitación aumentado del sueño. El tiempo en la etapa 1 (disminución de 
la somnolencia) usualmente disminuye, y hay una disminución promi-
nente en el tiempo pasado en el sueño de onda lenta (las etapas 3 y 4). La 
mayoría de las benzodiacepinas aumentan la latencia desde inicio del uso 
del sueño hasta el primer estallido del sueño REM. El tiempo pasado en 
el sueño REM por lo regular se acorta, pero el número de ciclos del sueño 
REM aumenta generalmente, casi siempre hacia finales del tiempo del 
sueño. El zolpidem y el zaleplón suprimen el sueño REM menos extensiva-
mente que las benzodiacepinas y por tanto pueden ser superiores a las 
benzodiacepinas para su uso como hipnóticos (Dujardin et al., 1998).
A pesar del acortamiento de las duraciones de la etapa 4 y el sueño 
REM, la administración de las benzodiacepinas típicamente incrementa 
el tiempo de sueño total, mayormente aumentando el tiempo transcurri-
do en la etapa 2, que es la fracción principal del sueño no REM. Este efec-
to es el mayor en sujetos con la línea de base más corta del tiempo total 
de sueño. Además, a pesar del número incrementado de ciclos de REM, 
el número de turnos para dormir más ligeramente en las etapas (1 y 0) y 
la cantidad de movimiento corporal es disminuido con el uso de la ben-
zodiacepina. Los picos nocturnos en la secreción de la hormona del cre-
cimiento, la prolactina, y la hormona luteinizante no son afectadas. 
Durante el uso nocturno crónico de las benzodiacepinas, los efectos en 
varias etapas del sueño usualmente disminuyen dentro de unas noches. 
Cuando tal uso es discontinuado, el patrón de los cambios inducidos por 
los fármacos en los parámetros del sueño puede “rebotar”, y un aumento 
de la cantidad y la densidad del sueño de REM pueden ser especialmente 
prominentes. Si la dosis no ha sido excesiva, los pacientes por lo general 
notarán sólo un acortamiento del tiempo de sueño, más que una exacer-
bación del insomnio.
Efectos sistémicos 
Respiración. Las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas no tienen efec-
tos sobre la respiración en sujetos normales, pero se deben tomar precau-
ciones en el tratamiento de niños e individuos con daño en las funciones 
hepática o pulmonar. En dosis más altas, como aquellas usadas para la 
medicación preanestésica o para la endoscopia, las benzodiacepinas lige-ramente reducen la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria co-
mo resultado de una disminución en el impulso hipóxico en lugar del 
hipercápnico; estos efectos son exagerados en pacientes con COPD, y la 
hipoxia alveolar y la narcosis de CO2 pueden resultar. Estos fármacos 
pueden causar apnea durante la anestesia o cuando son dados con los 
opiáceos. Los pacientes intoxicados gravemente con las benzodiacepinas 
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sólo requieren asistencia respiratoria, cuando ellos también han ingerido 
otro fármaco depresor del CNS, comúnmente el etanol. 
Las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas pueden empeorar los des-
órdenes del sueño relacionados con la respiración, con la afectación ne-
gativa del control de los músculos de las vías aéreas superiores, o con la 
disminución de la respuesta ventilatoria al CO2. El efecto último puede 
causar hipoventilación e hipoxemia en algunos pacientes con COPD gra-
ve. En pacientes con OSA, las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas 
pueden disminuir el tono muscular en la vía aérea superior y exagerar el 
impacto de los episodios apneicos en la hipoxia alveolar, la hipertensión 
pulmonar y la presión cardiaca ventricular. Las benzodiacepinas pueden 
promover la aparición de episodios de apnea durante el sueño REM (aso-
ciado con la disminución en la saturación del O2) en pacientes que se re-
ponen de un infarto del miocardio; sin embargo, ningún impacto de 
estos medicamentos en la supervivencia de los pacientes con enfermedad 
cardiaca ha sido reportado. 
Sistema cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de las benzodiace-
pinas son menores en sujetos normales, excepto en casos de intoxicación 
grave (véase la discusión anterior para los efectos adversos en los pacien-
tes con trastornos obstructivos del sueño o enfermedad cardiaca). En do-
sis preanestésicas, todas las benzodiacepinas disminuyen la presión 
arterial e incrementan la frecuencia cardiaca. Con el midazolam, los efec-
tos parecen ser secundarios a una disminución en la resistencia periféri-
ca; sin embargo, con el diazepam, los efectos son secundarios a una 
disminución con el trabajo del ventricular izquierdo y el gasto cardiaco. 
El diazepam aumenta el flujo coronario, posiblemente por una acción que 
incrementa las concentraciones intersticiales de la adenosina, y la acu-
mulación de este metabolito cardiodepresor también puede explicar los 
efectos de inotrópicos negativos del fármaco. En dosis grandes, el midazo-
lam disminuye considerablemente el flujo sanguíneo cerebral y la asimi-
lación del O2.
Tracto GI. Las benzodiacepinas son consideradas por algunos gastroente-
rólogos para mejorar una variedad de desórdenes gastrointestinales “rela-
cionados con la ansiedad”. Existe una escasez de evidencias para las 
acciones directas. Aunque el diazepam disminuye marcadamente la secre-
ción gástrica nocturna en los seres humanos, otras clases de medicamen-
tos son considerablemente más efectivos en los trastornos acidopépticos 
(véase capítulo 49). 
ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción)
Todas las benzodiacepinas son absorbidas completamente excepto el clo-
razepato. El clorazepato es descarboxilado rápidamente en los jugos gás-
tricos a N-desmetildiazepam (nordazepam), que con posterioridad es 
absorbido completamente. Los fármacos activos en el receptor de las 
benzodiacepinas pueden estar divididos en cuatro categorías basadas en 
su t1/2 de eliminación: 
•	 Las	benzodiacepinas	de	acción	ultracorta.
•	 Los	agentes	de	acción	corta	(t1/2 < 6 h), que incluyen el midazolam, el 
triazolam, la no benzodiacepina zolpidem (t1/2 ∼2 h), y la eszopiclona 
(t1/2, de 5-6 h).
•	 Los	agentes	de	acción	intermedia	(t1/2, de 6-24 h), que incluyen el esta-
zolam y el temazepam.
•	 Los	agentes	de	acción	prolongada	(t1/2 > 24 h), que incluyen el fluraze-
pam, el diazepam y el quazepam.
El flurazepam por sí mismo tiene t1/2 corta (∼2.3 h), pero un metabolito 
activo principal, el N-des-alquil-flurazepam, tiene periodo de vida pro-
longado (t1/2, 47-100 h); tales rasgos complican la clasificación de ciertas 
benzodiacepinas. 
Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se unen a las proteínas 
del plasma. El grado de unión se correlaciona bastante con el coeficiente 
de partición aceite/agua y oscila aproximadamente del 70% para el alpra-
zolam y cerca del 99% para el diazepam. La concentración en el fluido 
cefalorraquídeo es casi igual a la concentración del medicamento libre en 
el plasma. La captación de las benzodiacepinas ocurre rápidamente en el 
cerebro y otros órganos muy perfundidos después de la administración 
intravenosa (o la administración oral de un compuesto que se absorbe con 
rapidez); la captación rápida es seguida de una fase de redistribución den-
tro de los tejidos que son menos perfundidos, pero de gran capacidad es-
pecialmente el músculo y la grasa (véanse tabla 2-2 y figura 2-4). La 
redistribución es la más rápida para las benzodiacepinas con los coeficien-
tes más altos de coeficiente de partición aceite/agua. Las cinéticas de la 
redistribución del diazepam y otras benzodiacepinas lipofílicas son com-
plicadas por la circulación enterohepática. Estos fármacos atraviesan la 
barrera placentaria y también son secretadas en la leche materna.
La mayoría de las benzodiacepinas son metabolizadas extensamente 
por los CYP hepáticos, específicamente el CYP 3A4 y el 2C19. Algunas 
benzodiacepinas, como el oxazepam, no son metabolizadas por los CYP, 
pero son conjugadas directamente por enzimas fase 2. La eritromicina, la 
claritromicina, el ritonavir, el itraconazol, el ketoconazol, la nefazodona y 
el jugo de uvas son ejemplos de inhibidores de los CYP3A4 (véase capítulo 
6), que puede afectar la tasa de metabolismo de las benzodiacepinas. Las 
benzodiacepinas no inducen considerablemente los CYP hepáticos, enton-
ces su administración crónica generalmente no afecta el metabolismo de 
las benzodiacepinas u otros medicamentos. La cimetidina y los anticoncep-
tivos orales inhiben la N-dealquilación y la 3-hidroxilación de las benzodia-
cepinas. El etanol, la isoniazida y la fenitoína son menos eficaces en este 
aspecto. Estas reacciones de fase 1 son usualmente reducidas a un mayor 
grado en pacientes mayores y en pacientes con enfermedades crónicas del 
hígado, que son aquellas reacciones que implican la conjugación. 
Los metabolitos activos de algunas benzodiacepinas se biotransfor-
man más despacio que los compuestos originales; por tanto, las duracio-
nes de la acción de muchas benzodiacepinas tienen poca relación con la 
t1/2 de eliminación del fármaco original. Por el contrario, la tasa de la bio-
transformación de los medicamentos que son inactivados por la reacción 
metabólica inicial es un determinante importante en las duraciones de la 
acción; los ejemplos incluyen el oxazepam, el lorazepam, el temazepam, 
el triazolam y elmidazolam.
El metabolismo de las benzodiacepinas puede parecer desalentador, 
pero puede ser organizado alrededor de unos principios básicos. El meta-
bolismo de las benzodiacepinas ocurre en tres etapas principales. Estas 
etapas y las relaciones entre los fármacos y sus metabolitos son mostra-
das en la tabla 19-1. 
Para las benzodiacepinas que tienen un sustituyente en la posición 1 
(o 2) del anillo de diazepina, la primera fase del metabolismo implica la 
modificación o la eliminación de este sustituyente. Los productos even-
tuales son compuestos N-desalquilados que son biológicamente activos. 
Las excepciones son el triazolam, el alprazolam, el estazolam, y el mida-
zolam, los cuales contienen un triazol fundido o un anillo de imidazol y 
son α-hidroxilados.
La segunda fase del metabolismo involucra la hidroxilación en la posición 
3 y también por lo general produce un derivado activo (p. ej., el oxazepam 
del nordazepam). Las tasas de estas reacciones son usualmente mucho 
más lentas que las de la primera etapa (t1/2 > 40-50 h), talesque la acumu-
lación apreciable de los productos hidroxilados con los sustituyentes intac-
tos en la posición 1 no ocurre. (Existen dos excepciones significativas a esta 
regla: en primer lugar, las pequeñas cantidades de temazepina se acumu-
lan durante la administración crónica del diazepam; y en segundo lugar, 
después del reemplazo de S con O en el quazepam, la mayor parte resulta 
en 2-oxoquazepam, que es lentamente hidroxilado en la posición 3 sin re-
mover el grupo N-alquilo. Sin embargo, solamente pequeñas cantidades 
del derivado 3-hidroxilo se acumulan durante la administración crónica del 
quazepam, porque este compuesto es conjugado a una tasa excepcional-
mente rápida. En contraste, el N-desalquiflurazepam que es formado por la 
vía metabólica “menor” se acumula durante la administración del quaze-
pam, y esto contribuye significativamente en el efecto clínico general).
La tercera fase principal del metabolismo es la conjugación de los com-
puestos 3-hidroxilo, principalmente con el ácido glucurónico; los valores 
de t1/2 de estas reacciones por lo general son aproximadamente de 6-12 h, 
y los productos invariablemente son inactivos. La conjugación es la única 
vía principal del metabolismo para el oxazepam y el lorazepam, y es la vía 
preferida por el temazepam debido a que la conversión de este compues-
to es más lenta que la del oxazepam. El triazolam y el alprazolam son 
metabolizados principalmente por la hidroxilación inicial del grupo me-
tilo en el anillo del triazol fundido; la ausencia de un residuo de cloro en 
el anillo C del alprazolam enlentece esta reacción de manera significati-
va. Los productos, a veces referidos como compuestos α-hidroxilados, son 
hasta cierto punto activos, pero son metabolizados de inmediato, princi-
palmente por la conjugación con el ácido glucurónico, tal que no hay acu-
mulación apreciable de los metabolitos activos. El anillo de triazol 
fundido en el estazolam carece de un grupo de metilo y es hidroxilado a 
sólo un grado limitado; la ruta principal del metabolismo implica la for-
mación del derivado 3-hidroxilo. Los correspondientes derivados hi-
droxilos del triazolam y alprazolam también son formados a un grado 
significativo. Comparado con compuestos sin el anillo del triazol, la tasa 
de esta reacción para los tres medicamentos es extraordinariamente rápi-
da, y los compuestos 3-hidroxilos son rápidamente conjugados u oxida-
dos, hasta llegar a los derivados benzofenona antes de la excreción. 
El midazolam es metabolizado rápidamente, por lo regular por la hi-
droxilación del grupo de metilo en el anillo imidazol fundido; sólo peque-
ñas cantidades de los compuestos 3-hidroxilos son formados. El compuesto 
α-hidroxilado, el cual tiene la actividad biológica apreciable, es eliminado 
con una t1/2 de 1 h después de la conjugación con el ácido glucurónico. La 
variable y a veces sustancial acumulación de este metabolito han sido no-
tadas durante la infusión intravenosa (Oldenhof et al., 1988).
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Tabla 19-1 ■ Etapas y relaciones entre algunas de las diacepinasa
ComPuEsTos N- 
dEsalquilados
ComPuEsTos 
3-hidroxilados
a Los compuestos encerrados en los cuadros son comercializados en Estados Unidos. Las vidas medias aproximadas de varios compuestos son denotadas en parénte-
sis; S (acción corta), t1/2 <6 h; I (acción intermedia), t1/2 = 6-24 h; L (acción lenta), t1/2 = >24 h. Todos los compuestos excepto el clorazepato son biológicamente activos; 
la actividad de los 3-hidroxidesalquilflurazepam no ha sido determinada. 
El clonazepam (no mostrado) es un compuesto de N-desalquilo, y es metabolizado principalmente por la reducción del grupo 7-NO2 a la correspondiente amina 
(inactiva), seguido de la acetilación; su t1/2 es de 20-40 h. b Véase texto para la discusión de otras vías del metabolismo. 
Midazolam (S)b
Alprazolam (I)b
Triazolam (S)b
Estazolam (I)b
Quazepam (L)
Flurazepam (S)
Clorazepato (S)
Diazepam (L)
Clordiazepóxido (I)
Temazepam (I)Desmetilclor-
diazepóxido (I)
Demoxepam (I)
Nordazepam (L)
N-desalquilfluraze-
pam (L)
G
l
u
c
u
r
o
n
i
z
a
c
i
ó
n
N-hidroxietilflu-
razepam (S)
2-oxoquazepam (L)
Derivado 3 
Hidroxil (S)
2-Oxo-3-hidroxi-
quazepam (I)
3 Hidroxilderi-
vado (I)
α-Hidroxitriazo-
lam (S)
α-Hidroxialpra-
zolam (S)
α-Hidroximida-
zolam (S)
Oxazepam (I)
Lorazepam (I)
Los anillos aromáticos (A y C) de las benzodiacepinas son hidroxilados 
sólo a un pequeño grado. El único metabolismo importante en estos si-
tios es la reducción de los sustituyentes 7-nitro de clonazepam, nitraze-
pam, y flunitrazepam; la t1/2 de estas reacciones son por lo general de 
20-40 h. Las aminas resultantes son inactivas y acetiladas a grados varia-
dos antes de la excreción. 
Usos terapéuticos 
En la tabla 19-2 se resumen los usos terapéuticos y las vías de administra-
ción de las benzodiacepinas, que son comercializadas en Estados Unidos. 
La mayor parte de las benzodiacepinas pueden ser usadas de modo inter-
cambiable. Por ejemplo, el diazepam puede ser empleado para tratar los 
síntomas de abstinencia al alcohol, y la mayor parte del trabajo de las 
benzodiacepinas es como hipnóticas. Las benzodiacepinas que son útiles 
como anticonvulsivos tienen t1/2 prolongado, y la entrada rápida en el ce-
rebro se requiere para la eficacia en el tratamiento del estado epiléptico. 
En contraste, los agentes ansiolíticos deberían tener una t1/2 prolongada 
a pesar del inconveniente del riesgo de déficits neuropsicológicos causa-
dos por la acumulación de fármacos. Para un tratamiento hipnótico para 
dormir, sería deseable tener un inicio de acción rápida cuando se toma a 
la hora de acostarse, una acción suficientemente sostenida para mante-
ner el sueño durante la noche, y sin acción residual a la mañana siguien-
te. En la práctica, hay algunas desventajas con el uso de estos agentes que 
tienen una tasa de desaparición relativamente rápida como el triazolam, 
que incluye el insomnio temprano en la mañana que experimentan algu-
nos pacientes y con una mayor probabilidad del insomnio de rebote al 
interrumpir el medicamento. Con la selección cuidadosa de la dosis, el 
flurazepam y otras benzodiacepinas con tasas más lentas de eliminación 
que el triazolam, pueden ser usadas con eficacia. 
Efectos no deseados
En concentraciones máximas en plasma, las dosis hipnóticas de las ben-
zodiacepinas causan variados grados de mareo, lasitud, aumento del 
tiempo de reacción, incoordinación motora, daño de las funciones men-
tales y motoras, confusión, y amnesia anterógrada. La cognición parece 
ser menos afectada que la actividad motora. Todos estos efectos pueden per-
judicar enormemente la conducción y otras habilidades psicomotoras, especial-
mente si son combinados con el etanol. Cuando se administra el fármaco en 
el tiempo intencionado del sueño, la persistencia de estos efectos en las 
horas posteriores al despertar es adversa. Estos efectos residuales relacio-
nados con las dosis pueden ser insidiosos porque la mayor parte de los 
sujetos subestiman el grado de su daño. La somnolencia diurna residual 
también puede ocurrir, aunque la terapia farmacológica acertada pueda 
reducir la somnolencia diurna resultante del insomnio crónico. La inten-
sidad y la incidencia de la toxicidad del CNS generalmente aumentan 
con la edad (Monane, 1992). Otros efectos secundarios comunes de las 
benzodiacepinas son debilidad, dolor de cabeza, visión borrosa, vértigo, 
náusea y vómito, dolor epigástrico y diarrea; los dolores en las articula-
ciones, dolores torácicos y la incontinencia son mucho menos frecuentes. 
Las benzodiacepinas anticonvulsivas algunas veces incrementan la fre-
cuencia de las convulsiones en los pacientes con epilepsia. 
Una amplia variedad de reacciones alérgicas, hepatotóxicas, y hemato-
lógicas graves a las benzodiacepinas pueden ocurrir, pero la incidencia es 
baja; estas reacciones han estado asociadas con el uso del flurazepam, el 
triazolamy el temazepam. Las dosis prolongadas tomadas justo antes o du-
rante el trabajo de parto pueden causar hipotermia, hipotonía y depre-
sión respiratoria leve en el neonato. El abuso por la madre embarazada 
puede provocar un síndrome de abstinencia en el recién nacido.
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Tabla 19-2 ■ usos terapéuticos de las benzodiacepinas
ComPuEsTo
Vías dE 
adminisTraCión usos TEraPéuTiCosa ComEnTarios t1/2 (h)b
dosis sEdanTEs 
E hiPnóTiCas 
habiTualEs, mgc
Alprazolam Oral Desórdenes de ansiedad, agorafo-
bia (OL)
Los síntomas de abstinencia pue-
den ser intensos
12 ± 2 —
Clordiazepóxido Oral, IM, IV Desórdenes de ansiedad, manejo de 
la abstinencia al alcohol, medicación 
preanestésica (OL) 
Acción prolongada y autoabsorbible 
debido a los metabolitos activos
10 ± 3.4 50-100, 1-41 × díad 
(1 diario para 
dormir) 
Clobazam Oral Tratamiento adyuvante de las con-
vulsiones asociadas con el sín-
drome de Lennox-Gastaut 
(Estados Unidos aprobó el uso), 
otros tipos de epilepsias, desórde-
nes de ansiedad
Metabolito activo t1/2 de 71-82 h; se 
desarrolla tolerancia para los efec-
tos anticonvulsivos; no recomen-
dado en pacientes con daño 
hepático grave; disminuir la dosis y 
valorar en los metabolizadores len-
tos del CYP2C19
36-42 —
Clonazepam Oral Trastornos convulsivos, trastornos 
de pánico, tratamiento adyuvante 
en la manía aguda y en algunos 
trastornos del movimiento (OL) 
La tolerancia se desarrolla para los 
efectos anticonvulsivos
23 ± 5 0.25-0.5 (hipnótico) 
Clorazepato Oral Trastornos de ansiedad y convulsi-
vos, en el manejo de la abstinencia 
alcohólica
Profármaco; actividad debido a for-
mación del nordazepam durante la 
absorción 
2.0 ± 0.9 3.75-20.2-4 × díad
Diazepam Oral, IM, IV, 
rectal 
Desórdenes de ansiedad, abstinen-
cia alcohólica, estado epiléptico, 
relajación del músculo esquelético, 
medicación preanestésica, enfer-
medad de Ménière (OL) 
Benzodiacepina prototípica 43 ± 13 5-10, cada 4 h
Estazolam Oral Insomnio Contiene un anillo triazol; los efec-
tos adversos pueden ser similares a 
los del triazolam
10-24 1-2
Flurazepam Oral Insomnio Los metabolitos activos se acumu-
lan con el uso crónico
74 ± 24 15-30
Lorazepam Oral, IM, IV Desórdenes de ansiedad, abstinen-
cia alcohólica, medicación pre- 
anestésica, trastornos convulsivos
Metabolizado únicamente por 
conjugación 
14 ± 5 1-4
Midazolam Oral, IV, IM Medicación preanestésica e 
intraoperatoria, trastornos de ansie-
dad (agitación, abstinencia alcohó-
lica, trastornos convulsivos, OL)
Rápidamente inactivado 1.9 ± 0.6 1-5e
Oxazepam Oral Trastornos de ansiedad, abstinen-
cia alcohólica
Metabolizado únicamente por 
conjugación
8.0 ± 2.4 15-30, 3-4 × díad
Quazepam Oral Insomnio Los metabolitos activos se acumu-
lan con el uso crónico
39 7.5-15 
Temazepam Oral Insomnio Metabolizado principalmente por 
conjugación
11 ± 6 7.5-30 
Triazolam Oral Insomnio Rápidamente inactivado; puede 
causar efectos secundarios molestos 
durante el día
2.9 ± 1.0 0.125-0.5 
a Los usos terapéuticos son ejemplos para subrayar que la mayor parte de las benzodiacepinas pueden ser usadas de modo intercambiable. En general, los usos tera-
péuticos de una benzodiacepina dada están relacionados con su t1/2 y pueden no coincidir con las indicaciones comercializadas. Esta cuestión es tratada más exten-
samente en el texto. 
b La vida media del metabolito activo puede diferir. Véase el apéndice II para información adicional. 
c Para información adicional de la dosis, véase el capítulo 21 (anestesia), el capítulo 15 (ansiedad), y el capítulo 17 (trastornos convulsivos). 
d Aprobado como un sedante hipnótico sólo para el manejo de la abstinencia alcohólica; las dosis en un individuo no tolerante serían más pequeñas. 
e Las dosis recomendadas varían considerablemente según su uso específico, condición del paciente y la administración concomitante de otros fármacos. 
Efectos psicológicos adversos 
Las benzodiacepinas pueden causar efectos paradójicos. El flurazepam al-
gunas veces aumenta la frecuencia de pesadillas —especialmente durante 
la primera semana del uso— y algunas veces causa locuacidad, ansiedad, 
irritabilidad, taquicardia y sudoración. La amnesia, la euforia, la agita-
ción, las alucinaciones, el sonambulismo, el hablar durante el sueño, 
otras conductas complejas, y el comportamiento hipomaníaco se han re-
portado que ocurren durante el uso de varias benzodiacepinas. El raro 
comportamiento desinhibido puede suceder en algunos usuarios y la 
hostilidad y el enojo en otros; colectivamente, éstos son a veces conoci-
dos como reacciones de desinhibición o descontrol. La paranoia, la depresión 
y la idea suicida también ocasionalmente pueden acompañar el uso de 
estos agentes. Tales reacciones paradójicas o de desinhibición son raras y 
parecen estar relacionadas con las dosis. A causa de informes de una fre-
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cuencia aumentada de confusión y comportamientos anormales, el tria-
zolam ha sido prohibido en Reino Unido (U.K., United Kingdon). La FDA 
declaró que el triazolam era seguro y eficaz en dosis bajas de 0.125- 
0.25 mg.
El uso crónico de benzodiacepinas plantea un riesgo para el desarrollo 
de dependencia y abuso (Woods et al., 1992). La dependencia leve puede 
desarrollarse en muchos pacientes que han tomado dosis terapéuticas de 
benzodiacepinas de forma regular durante periodos prolongados, pero 
no en el mismo grado que se ha visto con sedantes más antiguos y otros 
medicamentos reconocidos de abuso (véase capítulo 24; Uhlenhuth et al., 
1999). Los síntomas de abstinencia pueden incluir la intensificación tem-
poral de los problemas que al principio apuntaron su uso (p. ej., el insom-
nio o la ansiedad). La disforia, la irritabilidad, la sudoración, los sueños 
desagradables, los temblores, la anorexia, y la debilidad o el mareo tam-
bién pueden ocurrir, especialmente cuando la abstinencia a la benzodia-
cepina ocurre en forma repentina. De ahí que es prudente disminuir la 
dosis gradualmente cuando la terapia debe ser discontinuada. A pesar de 
sus efectos adversos, las benzodiacepinas son medicamentos relativa-
mente seguros, y las muertes son raras a menos que sean tomadas junto 
con otros medicamentos. El etanol es un frecuente contribuidor en las 
muertes que involucran a las benzodiacepinas, pero el coma verdadero es 
poco común en ausencia de otro depresor del CNS. Aunque la sobredosis 
con las benzodiacepinas raramente causan depresión cardiovascular o 
respiratoria grave, las dosis terapéuticas de las benzodiacepinas pueden 
comprometer la respiración en pacientes con COPD u OSA. El abuso de 
una clase diferente de benzodiacepinas incluye el uso de flunitrazepam 
(Rohypnol; sin licencia para su uso en Estados Unidos) como “una droga 
para cometer violación”. 
Interacciones medicamentosas
Excepto los efectos aditivos con otros medicamentos sedantes o hipnóti-
cos, los informes de interacciones farmacodinámicas clínicamente impor-
tantes entre las benzodiacepinas y otros fármacos han sido infrecuentes. 
El etanol aumenta la tasa de absorción de las benzodiacepinas y la depre-
sión del CNS asociada. El uso de valproato y benzodiacepinas en combi-
nación pueden causar episodios psicóticos. 
Nuevos agonistas del receptor de las benzodiacepinas
Los hipnóticos en esta clase son comúnmente denominados como “com-
puestos Z”. Ellos incluyen al zolpidem, al zaleplón, a la zopiclona (no co-
mercializado en Estados Unidos) y la eszopiclona, que es el enantiómero 
S(+) de la zopiclona (Huedo-Medina et al., 2012). Aunque los compuestos 
Z no estén estructuralmente relacionados el uno con el otro y con las ben-
zodiacepinas, su eficacia terapéutica como hipnóticos es debido a efectos 
agonistas en el sitio de las benzodiacepinas del receptor GABAA (Hanson 
et al., 2008). Comparado con las benzodiacepinas, los compuestos Z son 
menos eficaces como anticonvulsivoso relajantes musculares, que puede 
estar relacionado con su selectividad relativa para los receptores GABAA 
que contienen la subunidad α1. Durante la década pasada, los compues-
tos Z han sustituido en gran parte a las benzodiacepinas en el tratamien-
to del insomnio. Los compuestos Z fueron al principio promovidos por 
provocar menos dependencia y abuso que las benzodiacepinas tradicio-
nales. Sin embargo, basado en la experiencia clínica poscomercialización 
con zopiclona y zolpidem, la tolerancia y la dependencia física puede 
aparecer durante el uso a largo plazo de compuestos Z, especialmente 
con dosis más altas. Los fármacos Z son clasificados como medicamentos 
controlados de la lista IV en Estados Unidos. La presentación clínica de 
la sobredosis con compuestos Z es similar a la sobredosis con benzodia-
cepinas, y puede ser tratada con el antagonista de las benzodiacepinas, 
flumazenil. 
Zaleplón
El zaleplón es un miembro de la clase pirazolopirimidina. El zaleplón pre-
ferentemente se une al sitio de las benzodiacepinas en el receptor GABAA, 
que contienen el receptor de la subunidad α1. Es absorbido de inmediato 
y alcanza concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 
una hora. Su biodisponibilidad es cerca de 30% debido al metabolismo 
presistémico. El zaleplón es metabolizado en gran parte por la aldehído 
oxidasa y en menor grado por el CYP3A4. Su t1/2 es corta, de aproxima-
damente 1 h. Los metabolitos oxidados del zalepon son convertidos a 
glucurónidos y eliminados por la orina. Menos del 1% del zaleplón es eli-
minado sin alteraciones; ninguno de los metabolitos del zaleplón es 
farmacológicamente activo. El zaleplón es por lo general administrado en 
dosis de 5-, 10-, o 20- mg (Dooley y Plosker, 2000). Los sujetos con insom-
nio crónico o transitorio, tratados con el zaleplón, experimentan perio-
dos más cortos de la latencia de inicio del sueño.
Zolpidem 
El zolpidem es un hipnótico sedante imidazopiridínico. Las acciones del 
zolpidem son debidas a efectos agonistas en el sitio del receptor de las 
benzodiacepinas en los receptores GABAA y generalmente se parecen a 
las de las benzodiacepinas. El medicamento tiene poco efecto en las eta-
pas del sueño en seres humanos normales. Es eficaz en acortar la latencia 
del sueño y en la prolongación del tiempo de sueño total en pacientes con 
insomnio. Después de la interrupción del zolpidem, los efectos beneficio-
sos en el sueño, según se informa, persisten hasta una semana, pero el 
insomnio de rebote ligero durante la primera noche de la abstinencia 
puede ocurrir. El zolpidem sólo es aprobado para el tratamiento a corto 
plazo del insomnio; sin embargo, la tolerancia y la dependencia física son 
raras (Morselli, 1993). En dosis terapéuticas (5-10 mg), el zolpidem con 
poca frecuencia produce la sedación diurna residual o la amnesia; la inci-
dencia de otros efectos adversos también es baja. Como con las benzodiace-
pinas, las altas sobredosis de zolpidem no producen depresión respiratoria 
grave a menos que otros agentes (p. ej., el etanol) también sean ingeri-
dos. Las dosis hipnóticas aumentan la hipoxia y la hipercapnea en los 
pacientes con OSA. 
El zolpidem es absorbido fácilmente desde el GI; el metabolismo hepá-
tico de primer paso produce una biodisponibilidad oral de aproximada-
mente 70% (más bajo cuando el medicamento es ingerido con comida). El 
zolpidem es eliminado casi completamente por la conversión a productos 
inactivos en el hígado, en gran parte por la oxidación de los grupos metilo 
en fenilo y de los anillos imidazopiridínicos en los correspondientes áci-
dos carboxílicos. Su t1/2 en el plasma es de aproximadamente 2 h en indi-
viduos normales, pero este valor puede aumentar de dos veces o más en 
aquellos con cirrosis y también tiende a ser mayor en pacientes más viejos, 
requiriendo el ajuste de la dosis. Aunque muy poco o ningún zolpidem sin 
alterar se ha encontrado en la orina, la eliminación del medicamento es 
más lenta en pacientes con la insuficiencia renal crónica; el tiempo de eli-
minación aumentado se debe en gran parte a un aumento del volumen 
aparente de distribución. 
Comparación entre el zaleplón y el zolpidem 
El zaleplón y el zolpidem son eficaces en el alivio del insomnio de inicio 
del sueño. Ambos medicamentos han sido aprobados por la FDA para el 
uso hasta 7-10 días a la vez. El zaleplón y el zolpidem han sostenido la 
eficacia hipnótica sin el desarrollo del insomnio de rebote en la interrup-
ción abrupta. El zolpidem tiene una t1/2 de aproximadamente 2 h, que es 
suficiente para cubrir la mayor parte de un periodo de sueño típico de 8 
horas, y es aprobado actualmente para su uso solamente a la hora de 
acostarse. El zaleplón tiene una t1/2 más corta de aproximadamente 1 h, 
que ofrece la posibilidad para una dosis segura tarde en la noche, dentro 
de 4 h del tiempo de aumento previsto. El zaleplón y el zolpidem se dife-
rencian en efectos secundarios residuales; la administración tarde en la 
noche del zolpidem se ha relacionado con la sedación matutina, retraso 
en el tiempo de reacción, y la amnesia anterógrada, mientras que el zale-
plón no se diferencia del placebo. 
Eszopiclona
La eszopiclona es el enantiómero S(+) activo de la zopiclona. Éste ejerce 
sus efectos promotores del sueño realzando la función de la vía del recep-
tor GABAA, el sitio de unión de las benzodiacepinas. La eszopiclona se 
emplea para el tratamiento del insomnio a largo plazo (∼12 meses), para 
el mantenimiento del sueño y para la disminución de la latencia en el ini-
cio del sueño (Melton et al., 2005; Rosenberg et al., 2005). Está disponible 
en tabletas de 1, 2, o de 3 mg. En estudios clínicos, no se observó toleran-
cia, ni signos de abstinencia serios, como convulsiones o insomnio de 
rebote con la interrupción del medicamento; sin embargo, existen algu-
nos informes para la zopiclona, el racemato se usa fuera de Estados Uni-
dos. La abstinencia leve consiste en sueños anormales, ansiedad, náusea, 
y pueden ocurrir trastornos estomacales (≤2%). Una minoría reportó co-
mo efecto adverso de la eszopiclona un sabor amargo. La eszopiclona se 
absorbe rápidamente después de la administración oral, con una biodis-
ponibilidad cercana a 80%, y muestra una amplia distribución en todo el 
cuerpo. Está unido de 50-60% a las proteínas plasmáticas, y es metaboli-
zado por los CYP 3A4 y 2E1, y tiene una t1/2 de aproximadamente 6 h. 
Manejo de los pacientes después del tratamiento 
con benzodiacepina a largo plazo
Si una benzodiacepina ha sido usada con regularidad durante más de dos 
semanas, su uso debería ser disminuido más bien lentamente, que de for-
ma repentina. En algunos pacientes que toman hipnóticos con t1/2 corta, 
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MELATONINA
O
O
N
H
HN
RAMELTEÓN
O
HN
O
* O excepto en el tiopental, donde es sustituido por S. 
O
2
4
5
6
O
Oo S
R5a
R5b
R3
N
3
HN
1
*
es más fácil cambiar primero a un hipnótico con t1/2 prolongada y luego 
disminuirlo. El inicio de los síntomas de abstinencia de los medicamen-
tos con t1/2 prolongada puede ser retrasado. Por consiguiente, el paciente 
debería ser advertido sobre los síntomas asociados con los efectos de abs-
tinencia.
Flumazenil: un antagonista del receptor 
de las benzodiacepinas 
El flumazenil es una imidazobenzodiacepina que se une con alta afinidad 
al sitio de unión de las benzodiacepinas, el receptor GABAA, donde anta-
goniza competitivamente la unión y los efectos alostéricos de las benzo-
diacepinas y otros ligandos (Hoffman y Warren, 1993). El flumazenil 
antagoniza tanto los efectos electrofisiológicos como los de comporta-
miento de las benzodiacepinas y betacarbolinas agonistas y agonistas in-
versos. 
El flumazenil sólo está disponible para la administración intravenosa. La 
administración de una serie de pequeñas inyecciones es preferida a una 
sola inyección en bolo. Un total de 1 mg de flumazenil administrado entre 
1-3 minutoses usualmente suficiente para abolir los efectos de las dosis te-
rapéuticas de las benzodiacepinas. Pueden ser necesarias otras dosis de 
flumazenil dentro de 20-30 minutos en caso de reaparecer la sedación. La 
duración de efectos clínicos por lo general es sólo 30-60 minutos. Aunque 
se absorbe rápidamente después de la administración oral, menos del 
25% del medicamento alcanza la circulación sistémica debido al extenso 
metabolismo del primer paso hepático. El flumazenil se elimina casi com-
pletamente por el metabolismo hepático como productos inactivos con 
una t1/2 de aproximadamente 1 h. Las dosis orales tienen tendencia a cau-
sar cefalea y mareo. 
La primera indicación para el uso del flumazenil es en el manejo de la 
sobredosis sospechada de benzodiacepina y la inversión de los efectos 
sedantes producidos por las benzodiacepinas administradas durante la 
anestesia general y los procedimientos diagnósticos o terapéuticos. El flu-
mazenil no es eficaz en sobredosis de un solo fármaco con los barbitúri-
cos o los antidepresivos tricíclicos. La administración del flumazenil en 
estos casos puede estar asociada con el inicio de las convulsiones, espe-
cialmente en pacientes envenenados con antidepresivos tricíclicos. Las 
convulsiones u otros signos de abstinencia pueden precipitarse en pa-
cientes que toman benzodiacepinas por periodos prolongados y en quie-
nes pueden haber desarrollado tolerancia o dependencia.
Congéneres de la melatonina
La melatonina es una molécula de señalización circadiana. En algunos ti-
pos de peces y anfibios, la melatonina modula la coloración de la piel a 
través de una acción sobre los gránulos de pigmento que contienen me-
lanina en los melanóforos. En los seres humanos, la melatonina, que no 
debe ser confundida con el pigmento melanina, es la principal indoleami-
na en la glándula pineal, puede decirse que es un pigmento de la imagina-
ción. La síntesis de la melatonina en la glándula pineal (por N-acetilación 
y O-metilación de la serotonina; véase figura 13-2) es influida por factores 
externos, incluso la luz ambiental. En los mamíferos, la melatonina indu-
ce el pigmento que aclara las células de la piel y suprime las funciones 
ováricas; también desempeña una función en la regulación de los ritmos 
biológicos y ha sido estudiado como un tratamiento del síndrome del 
cambio rápido de zona horaria y otras perturbaciones del sueño. Los aná-
logos de la melatonina han sido aprobados recientemente para el trata-
miento del insomnio.
El ácido barbitúrico es 2,4,6-trioxohexahidropirimidina. Este com-
puesto carece de actividad depresora central, pero la presencia de los 
grupos alquilo o arilo en la posición 5 confiere la actividad hipnótica se-
dante y otras. Los barbitúricos en los cuales el oxígeno en C2 es sustitui-
do por el azufre son llamados tiobarbitúricos. Estos compuestos son más 
solubles en los lípidos que los oxibarbitúricos correspondientes. En gene-
ral, los cambios estructurales que aumentan la solubilidad lipídica dismi-
nuyen la duración de la acción, la latencia de inicio de la actividad, 
aceleran la degradación metabólica y aumentan la potencia hipnótica. 
Propiedades farmacológicas
Los barbitúricos deprimen de modo reversible la actividad de todos los te-
jidos excitables. El CNS es especialmente sensible y aun cuando los bar-
bitúricos son administrados en concentraciones anestésicas los efectos 
ramelteón 
El ramelteón es un análogo tricíclico sintético de la melatonina, aprobado 
en Estados Unidos para el tratamiento del insomnio, específicamente pa-
ra los problemas del inicio del sueño (Spadoni et al., 2011). 
Mecanismos de acción
Los niveles de melatonina en el núcleo supraquiasmático aumentan y 
disminuyen en un estilo circadiano, con concentraciones que aumentan 
por la noche en los individuos preparados para dormir, luego alcanza una 
meseta y por último una disminución progresiva durante la noche. Exis-
ten dos GPCR para la melatonina, MT1 y MT2, en el núcleo supraquias-
mático, cada uno desempeña un papel diferente en el sueño. La unión de 
agonistas tales como la melatonina al receptor MT1 promueve el inicio de 
sueño; la melatonina que se une a los receptores MT2 cambia el cronome-
traje del sistema circadiano. El ramelteón se une tanto a los receptores 
MT1 como a los MT2 con alta afinidad, pero, a diferencia de la melatoni-
na, éste no se une apreciablemente a la quinonarreductasa 2, el receptor 
MT3 estructuralmente no está relacionado. No se conoce que el ramel-
teón se una a cualquier otra clase de receptores, como los nicotínicos 
ACh, neuropéptidos, dopamina, a los receptores opiáceos, o al sitio de 
unión de las benzodiacepinas en el receptor GABAA. 
Farmacología clínica 
Las guías de prescripción sugieren que una pastilla de 8- mg sea tomada 
aproximadamente 30 minutos antes de la hora de acostarse. El ramelteón 
es rápidamente absorbido desde el tracto GI. A causa del significativo 
metabolismo de primer paso que ocurre después de la administración 
oral, la biodisponibilidad del ramelteón es de menos del 2%. El fármaco 
es en gran parte metabolizado por los CYP 1A2, 2C y 3A4 hepático, con 
una t1/2 de aproximadamente 2 h en los seres humanos. De los cuatro me-
tabolitos, el M-II actúa como un agonista de los receptores MT1 y MT2 y 
puede contribuir a los efectos promotores del sueño del ramelteón. 
El ramelteón es eficaz en combatir tanto el insomnio transitorio como el 
crónico, sin que se produzca la tolerancia en la reducción de la latencia del 
inicio del sueño incluso hasta después de seis meses de la administración 
del fármaco (Mayer et al., 2009). Es generalmente bien tolerado por pacien-
tes y no perjudica las funciones cognitivas al día siguiente. Se encontró 
consecuentemente que la latencia de sueño era más corta en pacientes a 
los que se les administraba ramelteón comparado con el placebo. No se 
observó evidencia de insomnio de rebote o efectos de abstinencia en la re-
tirada de ramelteón. A diferencia de la mayor parte de los agentes mencio-
nados en este capítulo, el ramelteón no es una sustancia controlada. 
Tasimelteón
El tasimelteón es un agonista selectivo para los receptores MT1 y MT2. Ha 
sido aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del síndrome de 
ciclo sueño-vigilia diferentes de las 24 horas en pacientes totalmente cie-
gos que experimentan desórdenes del ritmo circadiano (Johnsa y Neville, 
2014). 
Barbitúricos
Los barbitúricos fueron usados una vez ampliamente como medicamen-
tos sedantes e hipnóticos. Excepto para algunos usos especializados, ellos 
han sido, en gran parte, sustituidos por las benzodiacepinas y los com-
puestos Z, mucho más seguros. En la tabla 19-3 aparece una lista con los 
barbitúricos comunes y sus propiedades farmacológicas. 
Los barbitúricos son derivados de esta estructura original:
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N
eurofarm
acología
SECCIÓ
N
 II
Tabla 19-3 ■ usos terapéuticos de los barbitúricos
ComPuEsTo
Vías dE 
adminisTraCión usos TEraPéuTiCos ComEnTarios t1/2 (h)
Amobarbital IM, IV Insomnio, sedación preoperatoria, 
manejo de emergencia de las 
convulsiones
Solamente la sal Na+ para la 
inyección es vendida en Estados 
Unidos.
10-40
Butobarbital Oral Insomnio, sedación preoperatoria, 
sedación diurna 
La redistribución acorta la dura-
ción de la acción de una dosis 
única a 8 h
35-50
Mefobarbital(sin 
licencia para el uso 
en Estados 
Unidos)
Oral Trastornos convulsivos, sedación 
diurna
Anticonvulsivo de segunda 
línea
10-70
Metohexital IV Inducción y mantenimiento de la 
anestesia
Solamente sal Na+ disponible; 
la dosis única proporciona de 
5-7 minutos de anestesia
3-5
Pentobarbital Oral, IM, IV, rectal (la 
forma inyectable sólo 
es vendida en Estados 
Unidos)
Insomnio, sedación preoperatoria y 
para procederes, manejo de emergen-
cia de las convulsiones
Sólo administre sal Na+ 
parenteralmente
15-50
Fenobarbital Oral, IM, IV Trastornos convulsivos, estados 
epilépticos, sedación diurna 
(hiperbilirrubinemia,uso de OL)
Anticonvulsivos de primera 
línea; sólo administrar parente-
ralmente con sal Na+
80-120
Secobarbital Oral Insomnio, sedación preoperatoria Solamente disponible sal Na+ 15-40
Tiopental (actual-
mente no es pro-
ducido ni 
comercializado en 
Estados Unidos)
IV Inducción/mantenimiento de la anes-
tesia, sedación preoperatoria, manejo 
de urgencia de las convulsiones, pre-
sión intracraneal
Solamente la sal Na+ disponible; 
la dosis sola proporciona el 
breve periodo de la anestesia
8-10 (la t1/2 de los 
efectos anestésicos es 
corta debido a la 
redistribución; 
véanse figuras 2-4 y 
21-2)
directos en los tejidos excitables periféricos son débiles. Sin embargo, 
la disfunción cardiovascular y de otras funciones periféricas ocurre en la 
intoxicación aguda por los barbitúricos.
ADME 
Los barbitúricos, para su uso como sedantes e hipnóticos, por lo general 
son administrados por vía oral (véase tabla 19-2). Las sales Na+ son absor-
bidas más rápidamente que los correspondientes ácidos libres, especial-
mente las formulaciones líquidas. El inicio de acción varía entre los 10 a 
60 minutos y se retrasa en presencia de alimentos. Las inyecciones intra-
musculares de las soluciones de las sales Na+ deberían ser administradas 
profundamente en músculos grandes para evitar el dolor y la posible ne-
crosis que puede aparecer en sitios más superficiales. La vía intravenosa 
por lo general es reservada para el manejo del estado epiléptico (el feno-
barbital sódico) o para la inducción o el mantenimiento de la anestesia 
general (p. ej., el tiopental o el metohexital). 
Los barbitúricos se distribuyen extensamente en el cuerpo y cruzan 
con facilidad la placenta. Los barbitúricos muy solubles en los lípidos, 
como el tiopental y el metohexital, usados para inducir la anestesia, expe-
rimentan una rápida redistribución después de la inyección intravenosa. 
La redistribución en los tejidos menos vascularizados, sobre todo el mús-
culo y la grasa, conducen a una disminución en la concentración del bar-
bitúrico en el plasma y el cerebro. Con el tiopental y el metohexital, esto 
causa el despertar de los pacientes dentro de 5-15 minutos, después de la 
inyección de las dosis anestésicas habituales (véanse figuras 2-4 y 21-2). 
El metabolismo casi completo o la conjugación de los barbitúricos en 
el hígado precede a su excreción renal, excepto para los menos lípidos 
solubles: el aprobarbital y el fenobarbital. La oxidación de radicales en C5 
es la biotransformación más importante que determina la actividad bio-
lógica. En algunos casos (p. ej., el fenobarbital), la N-glucosilación es una 
vía metabólica importante. Otras biotransformaciones incluyen la N-hi-
droxilación, la desulfuración de tiobarbitúricos a oxibarbitúricos, la aper-
tura del anillo del ácido barbitúrico, y la N-dealquilación de los N-alquilo 
barbitúricos a metabolitos activos (p. ej., el mefobarbital al fenobarbital). 
Aproximadamente el 25% del fenobarbital y casi todo el aprobarbital son 
excretados sin cambios por la orina. Su excreción renal puede aumentar 
enormemente por diuresis osmótica o alcalinización de la orina. 
La eliminación metabólica de los barbitúricos es más rápida en los jó-
venes que en los ancianos y niños, y las vidas medias están aumentadas 
durante el embarazo en parte debido a la expansión del volumen de dis-
tribución. La enfermedad crónica del hígado, sobre todo la cirrosis, a 
menudo aumenta la t1/2 de los barbitúricos biotransformables. La admi-
nistración repetida, sobre todo del fenobarbital, acorta la t1/2 de los barbi-
túricos que son metabolizados a consecuencia de la inducción enzimática 
microsomal. 
Los barbitúricos comúnmente usados como hipnóticos en Estados Unidos tie-
nen valores de t1/2 tales que los fármacos no son totalmente eliminados en 24 h 
(véase tabla 19-3). Así, estos barbitúricos se acumularán durante la adminis-
tración repetida, a menos que se hagan los ajustes apropiados en las dosis. Ade-
más, la persistencia del medicamento en el plasma durante el día favorece el 
desarrollo de la tolerancia y el abuso. 
Efectos en el Cns 
Acciones en el receptor GABAA
El realce de la inhibición ocurre principalmente en la sinapsis donde la 
neurotransmisión es mediada por la acción del GABA que actúa en los 
receptores GABAA. Los barbitúricos se ligan a un sitio alostérico distinto 
en el receptor GABAA (figura 14-11); la unión lleva a un aumento en el 
tiempo medio de apertura del canal Cl- activado por GABA, sin efectos en 
la frecuencia. En concentraciones más altas, los barbitúricos activan direc-
tamente la apertura del canal, hasta en ausencia de GABA (Nestler et al., 
2015). Los barbitúricos también, según se informa, inhiben los receptores 
excitatorios AMPA/kainato (Marszalec y Narahashi, 1993) e inhiben la li-
beración de la vía del glutamato un efecto en los canales de Ca2+ activados 
por voltaje. Estas acciones múltiples, sobre todo el efecto directo de aper-
tura del canal GABAA, pueden explicar los efectos depresivos potentes en 
el CNS de los barbitúricos comparado con las benzodiacepinas. 
Efectos en el CNS 
Los barbitúricos realzan la transmisión inhibitoria GABA-mediada a tra-
vés del CNS; las dosis no anestésicas preferentemente suprimen las res-
puestas polisinápticas. La facilitación está disminuida, y la inhibición por 
lo general está aumentada. El sitio de inhibición es postsináptico, como 
en las células piramidales corticales y cerebelares y en el núcleo cuneado, sus-
tancia negra, y las neuronas de retransmisión talámicas, o presinápticas, co-
mo en la médula espinal. 
Los barbitúricos pueden producir todos los grados de depresión del 
CNS, en los límites de la sedación ligera a la anestesia general (véase ca-
pítulo 21).
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H
ip
n
óticos y
 sed
an
tes
CA
PÍTU
LO
 19
Ciertos barbitúricos, en particular aquellos que contienen sustituyente 
5-fenilo (p. ej., el fenobarbital y el mefobarbital), tienen actividad anti-
convulsiva selectiva (véase capítulo 17). Las propiedades antiansiedad 
de los barbitúricos son inferiores a aquellos ejercidos por las benzodiace-
pinas. 
Excepto para las actividades anticonvulsivas del fenobarbital y sus 
congéneres, los barbitúricos poseen un grado bajo de selectividad y un 
índice terapéutico bajo. La percepción del dolor y la reacción están rela-
tivamente intactas hasta el momento de la inconsciencia, y en pequeñas 
dosis, los barbitúricos aumentan las reacciones a estímulos dolorosos. De 
ahí que ellos no son confiables para producir sedación o sueño en presen-
cia incluso del dolor moderado. 
Efectos en las etapas del sueño 
Las dosis hipnóticas de los barbitúricos aumentan el tiempo de sueño to-
tal y alteran las etapas del sueño en una manera dependiente de la dosis. 
Como las benzodiacepinas, los barbitúricos disminuyen la latencia de 
sueño, el número de despertares y las duraciones del sueño de onda len-
ta y REM. Durante la administración nocturna reiterada, la tolerancia a 
los efectos sobre el sueño ocurre dentro de unos días, y el efecto sobre el 
tiempo de sueño total puede estar reducido tanto como en un 50% des-
pués de dos semanas de uso. La interrupción conduce a un incremento 
de rebote en todos los parámetros del sueño, inicialmente disminuidos 
por los barbitúricos. 
Tolerancia, abuso y dependencia 
Con la administración crónica de dosis gradualmente crecientes, la tole-
rancia farmacodinámica sigue desarrollándose por el periodo de semanas 
a meses, según el programa de dosificación; mientras que la tolerancia far-
macocinética alcanza su pico en unos días a una semana. La tolerancia a 
los efectos eufóricos, sedantes, e hipnóticos ocurre más fácilmente y es 
mayor que los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto, el aumento de 
la tolerancia, disminuye el índice terapéutico. La tolerancia farmacodiná-
mica a los barbitúricos confiere tolerancia cruzada para todos los fárma-
cos depresores del CNS, incluso el etanol. Como otros medicamentos 
depresivosdel CNS, los barbitúricos son abusados, y algunos individuos 
desarrollan dependencia física (véase capítulo 24). 
Efectos en las estructuras de los nervios periféricos
Los barbitúricos deprimen selectivamente la transmisión en los ganglios 
autonómicos y reducen la excitación nicotínica por los ésteres de colina. 
Este efecto puede tenerse en consideración, al menos en parte, para la 
caída en la tensión arterial producida por los oxibarbitúricos intraveno-
sos y por la intoxicación grave por barbitúricos. En uniones neuromuscu-
lares esqueléticas, los efectos bloqueantes tanto de la tubocurarina como 
el decametonio son realzados durante la anestesia de los barbitúricos. Es-
tas acciones probablemente resultan de la capacidad de los barbitúricos 
en concentraciones hipnóticas o anestésicas para inhibir el flujo corriente 
a través de los receptores nicotínicos ACh. Varios mecanismos parecen 
estar implicados, y su poca estereoselectividad es evidente. 
Efectos sistémicos 
Respiración 
Los barbitúricos reducen tanto la mecánica respiratoria como los meca-
nismos responsables del carácter rítmico de la respiración. La conduc-
ción neurógena está esencialmente eliminada luego de una dosis tres 
veces mayor a la que se solía normalmente inducir el sueño. Tales dosis 
también suprimen el mecanismo de la hipoxia y, en menor grado, el me-
canismo de los quimiorreceptores. Sin embargo, el margen entre los pla-
nos más livianos de la anestesia quirúrgica y la depresión respiratoria 
peligrosa es suficiente para permitir que los barbitúricos de acción ultra-
corta sean usados, con las precauciones convenientes, como agentes 
anestésicos. 
Los barbitúricos reducen ligeramente los reflejos protectores hasta que 
el grado de intoxicación sea suficiente para producir la depresión respira-
toria intensa. La tos, el estornudo, el hipo, y el laringoespasmo pueden 
ocurrir cuando los barbitúricos son empleados como agentes anestésicos 
intravenosos. 
Sistema cardiovascular
Cuando se administra una dosis sedante o hipnótica por vía oral, los bar-
bitúricos no producen efectos cardiovasculares significativos. De manera 
general los efectos de la anestesia con tiopental en el sistema cardiovas-
cular son benignos en comparación con aquellos agentes anestésicos vo-
látiles; usualmente tampoco cambia o disminuye la presión arterial 
media (véase capítulo 21). Los barbitúricos pueden enlentecer los reflejos 
cardiovasculares, en parte por la disminución de la transmisión ganglio-
nar, más evidente en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva 
o choque hipovolémico. Debido a que los barbitúricos además afectan el 
reflejo cardiovascular para los ajustes de la inflación del pulmón, la respi-
ración a presión positiva debe usarse con precaución y solamente cuando 
sea necesaria para mantener una ventilación pulmonar adecuada en pa-
cientes anestesiados o con intoxicación con los barbitúricos.
Cuando el tiopental u otros tiobarbitúricos intravenosos son adminis-
trados después de una medicación preanestésica convencional, otros 
cambios cardiovasculares a menudo se observan e incluyen disminución 
del flujo sanguíneo renal y cerebral con una marcada caída en la presión 
del líquido cefalorraquídeo (CSF, cerebrospinal fluid). Aunque las arrit-
mias cardiacas se observan con poca frecuencia, la anestesia intravenosa 
con los barbitúricos puede incrementar la incidencia de arritmias ventri-
culares, especialmente cuando están presentes la adrenalina y el halota-
no. Las concentraciones anestésicas de los barbitúricos deprimen la 
función de los canales de Na+ y al menos dos tipos de los canales de K+. 
Sin embargo, la depresión directa de la contractilidad cardiaca ocurre 
sólo cuando las dosis requeridas para la anestesia se administran varias 
veces.
Tracto GI
Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono de la musculatura del 
tracto GI y la amplitud de las contracciones rítmicas; el sitio de acción es 
en parte periférico y en parte central. Una dosis hipnótica no retrasa con-
siderablemente el vaciamiento gástrico en los seres humanos. El alivio de 
varios síntomas GI por dosis sedantes es probablemente en gran parte 
debido a la acción depresora central. 
Hígado 
Los efectos varían con la duración de la exposición al barbitúrico. Agudamen-
te, los barbitúricos interactúan con varios de los CYP e inhiben la biotrans-
formación de otros fármacos y sustratos endógenos como los esteroides; 
otros sustratos pueden inhibir recíprocamente las biotransformaciones 
de los barbitúricos (véase capítulo 6).
 La administración crónica de los barbitúricos aumenta marcadamente 
el contenido de proteínas y de lípidos en el retículo endoplasmático liso, 
así como la actividad de la glucuronil transferasa y los CYP 1A2, 2C9, 
2C19 y 3A4. La inducción de estas enzimas aumenta el metabolismo de 
varios medicamentos (incluyendo a los barbitúricos) y sustancias endóge-
nas, incluso hormonas esteroideas, colesterol, sales biliares y las vitami-
nas K y D. El aumento autoinducido del metabolismo de los barbitúricos 
en parte explica la tolerancia a estos. El efecto de inducción no está limi-
tado a las enzimas microsomales; por ejemplo, hay aumentos de la ALA 
sintetasa, una enzima mitocondrial, y la aldehído deshidrogenasa, una 
enzima citosólica. El efecto de barbitúricos sobre la ALA sintetasa puede 
causar exacerbaciones de enfermedades peligrosas en personas con por-
firia intermitente. 
Riñón 
La oliguria grave o la anuria puede ocurrir en el envenenamiento agudo 
por los barbitúricos, en gran parte a consecuencia de la marcada hipo- 
tensión. 
usos terapéuticos 
Los principales usos de los barbitúricos individuales se encuentran en 
una lista en la tabla 19-3. Como con las benzodiacepinas, la selección de 
un barbitúrico en particular para una indicación terapéutica dada está 
basada principalmente en consideraciones farmacocinéticas. Las benzo-
diacepinas y otros compuestos han sustituido en gran medida a los barbi-
túricos como sedantes. 
Efectos adversos
Efectos secundarios 
La somnolencia puede durar sólo unas horas después de una dosis hip-
nótica del barbitúrico, pero la depresión residual del CNS a veces es evi-
dente al día siguiente, y la deformación sutil del humor y la afectación del 
juicio y las habilidades motoras finas pueden ser demostrables. Los efec-
tos residuales también suelen tomar la forma de vértigo, náusea, vómitos 
o diarrea, o a veces pueden ser manifestados como excitación. 
Excitación paradójica
En algunas personas, los barbitúricos producen excitación más que de-
presión, y el paciente parece estar embriagado. Este tipo de idiosincrasia 
es relativamente común entre pacientes geriátricos y debilitados y ocurre 
con más frecuencia con el fenobarbital y los N-metilbarbitúricos. Los bar-
bitúricos pueden causar agitación, excitación, y hasta delirio cuando es 
dado en presencia del dolor y pueden empeorar la percepción del pacien-
te al dolor. 
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acología
SECCIÓ
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 II
Hipersensibilidad
Las reacciones alérgicas ocurren, sobre todo en personas con asma, urti-
caria, angioedema, o condiciones similares. Las reacciones de hipersensi-
bilidad incluyen edemas localizados, particularmente en los párpados, 
mejillas, o labios, y la dermatitis eritematosa. Raras veces, la dermatitis 
exfoliativa puede ser causada por el fenobarbital y puede resultar fatal; la 
erupción de la piel puede estar asociada con fiebre, delirio, y marcados 
cambios degenerativos en el hígado y otros órganos parenquimatosos. 
Otro 
Debido a que los barbitúricos aumentan la síntesis de la porfirina, son 
absolutamente contraindicados en pacientes con porfiria aguda intermi-
tente o porfiria variegata. Las dosis hipnóticas en presencia de insuficien-
cia respiratoria están contraindicadas. La inyección intravenosa rápida de 
un barbitúrico puede causar colapso cardiovascular antes de que resulte 
la anestesia. La presión sanguínea puede caer a niveles de choque; inclu-
so la