OPIOIDES ANALGESIA Y CONTROL DEL DOLOR

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DOLOR
PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS
 ■ Proopiomelanocortina
 ■ Proencefalina
 ■ Prodinorfina
 ■ Endomorfinas
RECEPTORES DE OPIOIDES
 ■ Clases de receptores
 ■ Distribución del receptor opioide
 ■ Ligandos del receptor opioide
 ■ Estructura del receptor opioide
 ■ Señalización del receptor opioide
 ■ Regulación de la posactivación del tránsito del receptor opioide: 
agonismo opioide sesgado
EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN AGUDA Y CRÓNICA 
DEL RECEPTOR OPIOIDE
 ■ Desensibilización
 ■ Tolerancia
 ■ Dependencia
 ■ Adicción
MECANISMOS DE TOLERANCIA/DEPENDENCIA/ABSTINENCIA
 ■ Disposición del receptor
 ■ Adaptación de los mecanismos de señalización intracelular
 ■ Sistema de contraadaptación
 ■ Requisitos de desarrollo de tolerancia diferencial y ocupación fraccional
EFECTOS DE LOS OPIOIDES DE USO CLÍNICO
 ■ Analgesia
 ■ Alteraciones del estado de ánimo y propiedades de recompensa
 ■ Efectos respiratorios
 ■ Hiperalgesia inducida por opioides
 ■ Sedación
 ■ Efectos neuroendocrinos
MEDICAMENTOS OPIOIDES EMPLEADOS CLÍNICAMENTE
 ■ Morfina y agonistas relacionados estructuralmente
 ■ Otros morfinanos
 ■ Analgésicos de piperidina y fenilpiperidina
 ■ Fentanilo y congéneres
 ■ Metadona
 ■ Otros agonistas opioides
 ■ Agonistas opioides parciales
 ■ Antagonistas opioides
ANTITUSIVOS DE ACTIVIDAD CENTRAL
 ■ Dextrometorfano
 ■ Otros antitusivos
VÍAS DE ADMINISTRACIÓN ANALGÉSICA DE FÁRMACOS
 ■ Analgesia controlada por el paciente
 ■ Administración raquídea
 ■ Administración rectal
 ■ Administración oral transmucosa
 ■ Administración transnasal
 ■ Administración transdérmica
CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS EN EL CONTROL DEL DOLOR
 ■ Estados de dolor agudo
 ■ Estados de dolor crónico
 ■ Pautas para la dosificación de opioides
VARIABLES QUE MODIFICAN EL USO TERAPÉUTICO DE OPIOIDES
 ■ Variabilidad del paciente
 ■ Dolor
 ■ Tolerancia a los opioides
 ■ Estado físico del paciente y variables genéticas
 ■ Vías de administración
 ■ Selección y ajuste de la dosis
 ■ Rotación de opioides
 ■ Tratamiento combinado
USOS TERAPÉUTICOS NO ANALGÉSICOS DE LOS OPIOIDES
 ■ Disnea
 ■ Adyuvantes anestésicos
TOXICIDAD OPIOIDE AGUDA
 ■ Síntomas y diagnóstico
 ■ Tratamiento
NUEVOS TRATAMIENTOS NO OPIOIDES PARA EL DOLOR
 ■ Ziconotida
Capítulo
Opioides, analgesia y control del dolor
Dolor
El dolor es un componente de prácticamente todas las patologías clínicas, 
y el manejo del dolor es un imperativo clínico primario. Los opioides son 
un pilar en el tratamiento del dolor agudo, pero en los últimos años se ha 
cuestionado la eficacia y la seguridad de su utilización a largo plazo para 
tratar el dolor crónico, ya que han aumentado los casos de adicción y 
muerte por su uso indebido. Los opioides ya no son un tratamiento de 
primera línea para el dolor crónico, y un enfoque más conservador puede 
incluir otras clases de medicamentos, como los NSAID, los anticonvulsi-
vos y los antidepresivos.
El término opioide se refiere a compuestos estructuralmente relaciona-
dos con los productos que se encuentran en el opio, palabra derivada de 
opos que es la palabra griega para “jugo”; los opioides naturales se deri-
van de la resina de la adormidera, Papaver somniferum. Los opioides inclu-
yen los alcaloides naturales vegetales, como la morfina, la codeína, la 
tebaína y muchos derivados semisintéticos. Un opioide es cualquier agen-
te que tiene las propiedades funcionales y farmacológicas de un opioide. 
Los opioides endógenos son ligandos naturales para los receptores de 
opioides que se encuentran en los animales. El término endorfina no sólo 
se usa como sinónimo de péptidos opioides endógenos, sino que también se 
refiere a un opioide endógeno específico, la β-endorfina. El término narcó-
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Abreviaturas
AAG: (α1-acid glycoprotein) Glucoproteína ácida α1 
AC: (adenylyl cyclase) Adenilil ciclasa
ACE: (angiotensin-converting enzyme) Enzima convertidora de 
angiotensina
ACh: (acetylcholine) Acetilcolina
ACTH: (corticotropin) Corticotropina, anteriormente hormona 
adrenocorticotrópica
ADH: (antidiuretic hormone) Hormona antidiurética
ADME: (absorption, distribution, metabolism, excretion) Absorción, 
distribución, metabolismo, excreción
AT1: (angiotensin II receptor, type 1) Receptor de angiotensina II, tipo 1
ATC: (around the clock) Durante todo el día
BBB: (blood-brain barrier) Barrera hematoencefálica
CaMK: (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase) Proteína cinasa 
dependiente de Ca2+/calmodulina
CDC: (Centers for Disease Control and Prevention) Centros para el 
Control y Prevención de Enfermedades
CLIP: (corticotropin-like intermediate lobe peptide) Péptido del lóbulo 
intermedio de tipo corticotropina
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central
COPD: (chronic obstructive pulmonary disease) Enfermedad pulmonar 
obstructiva crónica
COX: (cyclooxygenase) Ciclooxigenasa
CRH: (corticotropin-releasing hormone) Hormona liberadora de 
corticotropina
CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo
CYP: (cytochrome P450) Citocromo P450
DA: (dopamine) Dopamina
DAMGO: ([d-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5]encephalin) [d-Ala2,MePhe4,Gly(ol)5] 
Encefalina
DHEA: (dehydroepiandrosterone) Dehidroepiandrosterona
DOR: (δ opioid receptor) Receptor opioide δ
DYN: (dynorphin) Dinorfina
EEG: (electroencephalogram) Electroencefalograma
β-END: (β-endorphin) β-endorfina
ER/LA: (extended-release/long-acting [a]) Liberación prolongada/acción 
prolongada(a)
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Alimentos y 
Medicamentos
FSH: (follicle-stimulating hormone) Hormona foliculoestimulante
GABA: (γ-aminobutyric acid) Ácido γ-aminobutírico
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal
GIRK: (G protein–activated inwardly rectifying K+ channel) Canal de K+ 
rectificador de proteína activado por la proteína G
GnRH: (gonadotropin-releasing hormone) Hormona liberadora de 
gonadotropina
GPCR: (G protein-coupled receptor) Receptor acoplado a proteína G
GRK: (GPCR kinase) GPCR cinasa
HPA: (hypothalamic-pituitary-adrenal) 
Hipotalámico-hipofisario-suprarrenal
5HT: (serotonin) Serotonina
IM: (intramuscular) Intramuscular
IP3: (inositol triphosphate) Trifosfato de inositol
IV: (intravenous) Intravenoso
L-ENK: (Leu-enkephalin) Leu-encefalina
JNK: (c-Jun N-terminal kinase) c-Jun: N-terminal cinasa
KOR: (κ opioid receptor) Receptor opioide κ
LH: (luteinizing hormone) Hormona luteinizante
LPH: (lipotropin) Lipotropina
6-MAM: (6-monoacetylmorphine) 6-monoacetilmorfina
MAO: (monoamine oxidase) Monoaminooxidasa
MAP: (mitogen-activated protein) Proteína activada por mitógeno
M-ENK: (Met-enkephalin) Met-encefalina
MME: (morphine milligram equivalent) Morfina, equivalente de 
miligramos
MOR: (μ opioid receptor) Receptor opioide μ
MSH: (melanocyte-stimulating hormone) Hormona estimulante de 
melanocitos
Nac: (nucleus accumbens) Núcleo accumbens
NE: (norepinephrine) Norepinefrina
α-NEO: (α neoendorphin) α neoendorfina
NF-κB: (nuclear factor kappa B) Factor nuclear kappa B
NMDA: (N-methyl-d-aspartate) N-metil-d-aspartato
NOP: (nociceptin/orphanin FQ [N/OFQ] receptor) Receptor nociceptina/
orfanina FQ (N/OFQ)
NSAID: (nonsteroidal anti-inflammatory drug) Fármaco antiinflamatorio 
no esteroideo
PAG: (periaqueductal gray) Gris periacueductal
PCA: (patient-controlled analgesia) Analgesia controlada por el paciente
PDMP: (prescription drug monitoring program) Programa de 
monitorización de medicamentos con receta
PFC: (prefrontal cortex) Corteza prefrontal
PI3K: (phosphoinositide 3 kinase) Fosfoinositida-3-cinasa
PK: (protein kinase) Proteína cinasa
PLC: (phospholipase C) Fosfolipasa C
POMC: (pro-opiomnocortin) Proopiomelanocortina
pre-proDYN: (pre-prodynorphin) Preprodinorfina
pre-ProENK: (pre-proenkephalin) Preproencefalina
SNRI: (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor) Inhibidor de la 
recaptación de serotonina-norepinefrina
SSRI: (selective serotonin reuptake inhibitor) Inhibidor de la recaptación 
selectiva de serotonina
TM: (transmembrane) TransmembranaVP: (ventral pallidum) Pálido ventral
VTA: (ventral tegmental area) area tegmental ventral
tico se deriva de la palabra griega narkotikos, para “entumecimiento” o 
“estupor”. Aunque el término narcótico originalmente se refería a cual-
quier droga que indujera narcosis o sueño, la palabra se ha asociado con 
los opioides y se usa a menudo en un contexto legal para referirse a sus-
tancias con abuso o potencial adictivo.
Péptidos opioides endógenos
Una molécula biológica que se encuentra dentro del cerebro, que actúa a 
través de un receptor opioide, es un opioide endógeno. Los precursores 
peptídicos opioides son una familia proteica definida por la prohormona 
de la que se derivan (véase figura 20-1). Se han identificado varias fami-
lias distintas de péptidos opioides endógenos: principalmente encefali-
nas, endorfinas y dinorfinas (véase tabla 20-1) (Höllt, 1986). Estas familias 
tienen varias propiedades comunes:
•	 Cada	una	deriva	de	una	proteína	precursora	distinta,	pre-POMC,	pre-
proencefalina y preprodinorfina, respectivamente, cada una codificada 
por un gen correspondiente.
•	 Cada	precursor	está	sujeto	a	clivajes	complejos	por	distintas	enzimas	
tipo tripsina y a una variedad de modificaciones postraduccionales 
que dan como resultado la síntesis de múltiples péptidos, algunos de 
los cuales son activos como opioides.
•	 La	mayoría	de	los	péptidos	opioides	con	actividad	en	un	receptor	com-
parten la secuencia amino terminal común de Tyr-Gly-Gly-Phe-(Met o 
Leu), seguida por diversas extensiones C-terminales que producen 
péptidos de 5-31 residuos; las endomorfinas, con diferentes secuen-
cias terminales, son excepciones.
•	 No	todas	las	células	que	producen	un	precursor	de	prohormona	opioi-
de almacenan y liberan la misma mezcla de péptidos opioides; esto es 
el resultado del procesamiento postraduccional diferencial secundario 
a variaciones en el complemento celular de peptidasas que producen y 
degradan los fragmentos opioides activos.
•	 El	procesamiento	de	estos	péptidos	se	ve	alterado	por	las	demandas	
fisiológicas, lo que conduce a la liberación de una mezcla diferente de 
péptidos derivados de la traducción por una célula dada en diferentes 
condiciones.
•	 Los	péptidos	opioides	se	encuentran	en	el	plasma	y	reflejan	la	liberación	
de los sistemas secretores, como la glándula hipófisis y las suprarrena-
les, y por tanto no reflejan la liberación neuroaxial. Por el contrario, los 
niveles de estos péptidos en el cerebro/médula espinal y en el CFS sur-
gen de los sistemas neuroaxiales y no de los sistemas periféricos.
Proopiomelacortina
El principal péptido opioide derivado de POMC es el potente agonista 
opioide β-endorfina. La secuencia de POMC también se procesa en una 
variedad de péptidos no opioides, que incluyen ACTH, α-MSH y β-LPH. 
Aunque la β-endorfina contiene la secuencia de met-encefalina en su ex-
tremo amino terminal, por lo general no se convierte en este péptido.
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Figura 20-1 Precursores de péptidos opioides. Los péptidos opioides se derivan de proteínas precursoras que también pueden contener péptidos no opioides. Pre-
POMC es un buen ejemplo. El procesamiento proteolítico de una forma pre-pro por una señal peptidasa elimina el péptido señal; entonces, varias prohormonas 
convertasas (endoproteasas) atacan las secuencias dibásicas, produciendo α-, β- y γ-MSH, ACTH, CLIP, β- y γ-LPH, y β-END. De manera similar, pre-proENK 
produce L-ENK y M-ENK y dos parientes de M-ENK, M-ENK-RGL (Arg-Gli-Leu) y M-ENK-RF (Arg-Fe); y pre-proDYN produce α neoendorfina (α-NEO) y DYN 
A y DYN B, cada uno de las cuales contiene una secuencia L-ENK (Tir-Gli-Gli-Fe-Leu) en su extremo amino. La figura 14-15 muestra el procesamiento de pre-
POMC con mayor detalle. JP (joining peptide): unión al péptido.
PERSPECTIVA HISTÓRICA
La primera referencia indiscutible al opio se encuentra en los escritos de 
Teofrasto en el siglo iii a.C. Los médicos árabes estaban bien instruidos en 
los usos del opio. Los comerciantes árabes introdujeron la mezcla de opio 
en Oriente, donde se empleó principalmente para el control de la disente-
ría. Paracelso denominó láudano a este producto. Hacia 1680, la utilidad 
del láudano era tan apreciada que Thomas Sydenham, un pionero de la 
medicina inglesa del siglo xvii, afirmó que “entre los remedios que han 
agradado a Dios Todopoderoso para ofrecer al hombre con el fin de aliviar 
sus sufrimientos, ninguno es tan universal y tan eficaz como el opio”, con 
lo que relacionó, de cierta manera, la religión y los opioides casi 200 años 
antes que Marx.
El opio contiene más de 20 alcaloides distintos. En 1806, Frederich Ser-
türner, un asistente de farmacéutico, obtuvo el aislamiento por cristaliza-
ción de una sustancia pura en el opio que llamó morfina, por Morfeo, el 
dios griego del sueño (Booth, 1999). A mediados del siglo xix comenzó a 
extenderse por todo el mundo médico el uso de alcaloides puros en lugar 
de preparados de opio, hecho que coincidió con el desarrollo de la jeringa 
hipodérmica y la aguja hueca, lo que permitió la administración directa de 
preparaciones solubles en agua “debajo de la piel” en el cuerpo.
Además de los notables beneficios saludables de los opioides, los efec-
tos secundarios y el potencial adictivo de estos fármacos se conocen desde 
hace siglos. En la Guerra Civil de Estados Unidos, la administración de 
“alegría del soldado” a menudo condujo a la “enfermedad del soldado”, la 
adicción a los opioides provocada por la medicación en estados de dolor 
crónico debido a heridas de guerra. Estos problemas estimularon la bús-
queda de analgésicos opioides sintéticos potentes, libres de potencial adic-
tivo y otros efectos secundarios. El descubrimiento temprano de la 
heroína, producto sintizado por C.R. Alder Wright en 1874, dio paso a su 
utilización generalizada como un supuesto sedante y supresor de la tos no 
adictivo. Lamentablemente, la heroína y todos los opioides sintéticos pos-
teriores que se han introducido en el uso clínico comparten las propieda-
des de los opioides clásicos, incluidas sus propiedades adictivas. Sin 
embargo, esta búsqueda de nuevos agonistas opioides condujo a la síntesis 
de antagonistas opioides y compuestos con propiedades mixtas agonis-
tas-antagonistas, lo que amplió las opciones terapéuticas y proporcionó 
herramientas importantes para explorar los mecanismos de las acciones 
opioides.
Hasta principios de la década de 1970, los efectos de la morfina, la 
heroína y otros opioides como agentes antinociceptivos y adictivos esta-
ban bien descritos, pero se desconocían los mecanismos que median la 
interacción de los alcaloides opioides con los sistemas biológicos. Golds-
tein comenzó una búsqueda de sitios de unión estereoselectiva en el CNS 
usando radioligandos (Goldstein et al., 1971), y Pert usó radioligandos de 
manera convincente para demostrar sitios de unión a opioides y un efecto 
de Na+ que distinguió el agonista de la unión del antagonista (Pert et al., 
1973). Los estudios fisiológicos in vivo e in vitro de la farmacología de los 
agonistas opioides, sus antagonistas y la tolerancia cruzada condujeron a 
la hipótesis de tres receptores separados: mu (μ), kappa (κ) y sigma (σ) 
(Martin et al., 1976). Los esfuerzos para aislar los opioides endógenos con-
dujeron al descubrimiento de las moléculas (véase análisis a continuación) 
que actuaron sobre un receptor distinto, el receptor delta (δ). Los recepto-
res μ, κ y δ, no así el receptor σ, compartían la propiedad común de ser 
sensibles al bloqueo del agonista por agentes como la naloxona. En rela-
ción con la identificación de estos receptores opioides, Kostelitz y asocia-
dos (Hughes et al., 1975) identificaron un factor endógeno similar al 
opioide al que llamaron encefalina (“de la cabeza”). Poco después, se aisla-
ron dos clases más de péptidos opioides endógenos, las endorfinas y 
dinorfinas (Akil et al., 1984).
En los primeros trabajos de Martin, se pensóque el receptor σ repre-
sentaba un sitio que explicaba los efectos excitatorios paradójicos de los 
opioides; ahora se piensa que este sitio es el sitio de unión a fenciclidina y 
no es, estrictamente hablando, un receptor opioide o un sitio de opioides. 
Por tanto, tres receptores distintos son ahora la base de la farmacología 
opioide. La hipótesis de los tres receptores ha sido confirmada por clona-
ción (Waldhoer et al.; 2004). En 2000, el Comité de Nomenclatura de 
Receptores y Clasificación de Medicamentos de la Unión Internacional 
de Farmacología adoptó los términos receptores MOP, DOP y KOP (recep-
tor de péptido opioide mu, etc.). Este texto utiliza MOR, DOR y KOR para 
referirse tanto a los MOR, como a los DOR y KOR peptídicos y no 
peptídicos.
Los intentos durante al menos medio siglo para disociar los poderosos 
efectos analgésicos de los opioides de sus efectos indeseables han fallado 
(Corbett et al., 2006). Sin embargo, con nuestro avance en la comprensión 
del agonismo sesgado, las perspectivas están mejorando.
γ-MSH α-MSH β-MSH β-ENDCLIP
JP ACTH γ-LPH
Péptido
señal
β-LPH
Pre-POMC
Péptido
señal
Pre-Pro ENK
L-ENK
M-ENK
M-ENK
M-ENK
M-ENK-RGL
M-ENK
L-ENK
M-ENK-RF
L-ENK
L-ENK
Neo-END DYN A DYN B
Péptido
señal
Pre-Pro DYN
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Tabla 20-1 ■ Péptidos endógenos opioides
ligandos oPioides
esPeCiFiCidad del ReCePToR
μ δ κ
Met-encefalina
(Tir-Gli-Gli-Fe-Met)
++ +++
Leu-encefalina
(Tir-Gli-Gli-Fe-Leu)
++ +++
β-endorfina
(Tir-Gli-Gli-Fe-Met-Tr-Ser-Glu-Lis-
Ser-Gln-Tr-Pro-Leu-Val-Tr-Leu-Fe-
Lis-Asn-Ala-Ile-Ile-Lis-Asn-Ala-Tir-
Lis-Lis-Gli-Glu)
+++ +++
Dinorfina A
(Tir-Gli-Gli-Fe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-
Pro-Lis- Leu-Lis-Trp-Asp-Asn-Gln)
++ +++
Dinorfina B
(Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-
Phe-Lys-Val-Val-Thr)
+ + +++
α-neoendorfina
(Tir-Gli-Gli-Fe-Leu-Arg-LisTir- 
Pro-Lis)
+ + +++
Endorfina 1
(Tir-Pro-Trp-Fe-NH2
+++
+: agonista; + < ++ < +++ en potencia. 
Reproducido con permiso de Raynor K, et al. Pharmacological characterization 
of the cloned kappa-, delta-, and mu-opioid receptors. Mol Pharmacol 
1994;45:330-334.
Tabla 20-2 ■ agonistas opioides 
ligandos oPioides
TiPos de ReCePToRes
μ δ κ
Etorfina +++ +++ +++
Fentanilo +++
Hidromorfona +++ +
Levorfanol +++
Metadona +++
Morfinaa +++ +
Sufentanilo +++ + +
DAMGOa ([D-Ala2,MeFe4,Gli (ol)5] 
encefalina)
+++
Bremazocinac + + +++
Buprenorfina P – –
Butorfanolc P +++
Nalbufina – – ++
DPDPEb ([D-Pen2,5] -Encefalina]) +++
U50,488c ++
+: agonista; –: antagonista; P: agonista parcial. En potencia: + < ++ < +++
a Prototípico preferente μ. b Prototípico preferente δ. c Prototípico preferente κ.
Fuente: Modificado con el permiso de Raynor K et al. Pharmacological charac-
terization of the cloned kappa-, delta-, and mu-opioid receptors . Mol Pharma-
col 1994;45:330-334.
Proencefalina
La prohormona contiene múltiples copias de met-encefalina, así como una 
única copia de leu-encefalina. Los péptidos de proencefalina están presentes 
en áreas del CNS que se cree que están relacionadas con el procesamien-
to de la información del dolor (p. ej., asta dorsal de la médula espinal, el 
núcleo espinal del trigémino y el PAG); a la modulación del comporta-
miento afectivo (p. ej., amígdala, hipocampo, locus ceruleus y la corteza 
cerebral frontal; a la modulación del control motor (p. ej., núcleo cauda-
do y globus pallidus; a la regulación del sistema nervioso autónomo (p. ej., 
médula oblongada) y a las funciones neuroendocrinológicas (p. ej, emi-
nencia media). Los péptidos de la proencefalina también se encuentran 
en las células de cromafina de la médula suprarrenal y en los plexos ner-
viosos y en las glándulas exocrinas del estómago y el intestino. Los pro-
ductos proencefalinos circulantes se consideran derivados en gran parte 
de estos sitios.
Prodinorfina
La prodinorfina contiene tres péptidos de diferentes longitudes que co-
mienzan con la secuencia leu-encefalina: dinorfina A, rimorfina (dinorfina 
B) y neoendorfina. El péptido nociceptínico u orfanina FQ (ahora denomina-
do N/OFQ) comparte una similitud estructural con la dinorfina A. Los 
péptidos derivados de prodinorfina se distribuyen ampliamente en neu-
ronas y, en menor medida, en astrocitos en todo el cerebro y la médula 
espinal; con frecuencia se encuentran coexpresados con otros precurso-
res peptídicos opioides.
endomorfinas
Los péptidos de endomorfinas pertenecen a una nueva familia de pépti-
dos que incluyen endomorfina 1 (Tir-Pro-Trp-Fe-NH2) y endomorfina 2 (Tir-
Pro-Fe-Fe-NH2). Las endomorfinas tienen una estructura atípica y muestran 
selectividad hacia el MOR.
Receptores de opioides
Clases de receptores
Las tres clases de receptores de opioides (MOR, DOR y KOR) comparten 
homologías de secuencia extensas (55-58%) y pertenecen a la familia de 
los GPCR con rodopsina (véase figura 3-9). Los receptores opioides apa-
recen temprano en la evolución de los vertebrados (Stevens, 2009). Los 
receptores opioides humanos se han mapeado en el cromosoma 1p355-
33 (DOR), el cromosoma 8q11.23-21 (KOR) y el cromosoma 6q25-26 
(MOR) (Dreborg et al., 2008). Los procedimientos de hibridación de baja 
rigurosidad han identifcado tipos de receptores no opioides diferentes a 
los clonados para los receptores opioides.
Se clonó una proteína similar al receptor opioide (ORL1 o NOP; cro-
mosoma 20q13.33) con base en su homología estructural (48-49% de 
identidad) con otros miembros de la familia de receptores opioides; es 
proteína G acoplada, tiene un ligando endógeno (nociceptina [orfanina 
FQ]) pero no muestra una farmacología opioide. Como se ha señalado, el 
receptor sigma (σ) se identificó temprano y se pensó que representaba un 
sitio que explicaba los efectos excitatorios paradójicos de los opioides; la 
unión del agonista al receptor σ no es antagonizada por la naloxona, y el 
receptor no está clasificado como un receptor opiode (Waldhoer et al., 
2004).
distribución del receptor opioide
Como se define por la distribución de la proteína del receptor, el mensaje, 
la unión del ligando y los efectos farmacológicos iniciados por las molécu-
las opioides, todos los receptores opioides están ampliamente distribuidos 
en la periferia y el neuroeje en el soma y los terminales de las células neu-
ronales. Menos apreciada es la presencia de sitios de unión a opioides en 
una variedad de células no neuronales, que incluyen tipos de células de 
macrófagos (microglia periférica y central) y astrocitos (Dannals, 2013; 
Yaksh, 1987) y en el sistema nervioso entérico del tracto GI (Galligan y 
Akbarali, 2014).
ligandos del receptor opioide
Los ligandos del receptor opioide se pueden definir ampliamente por sus 
propiedades funcionales como agonistas y antagonistas en el receptor 
particular.
Agonistas
Se han desarrollado agonistas altamente selectivos para los tres sitios de 
unión (p. ej., DAMGO para MOR, DPDPE para DOR y U-50,488 para 
KOR) (véase tabla 20-2). Es un hecho que todos los agonistas clínicamente 
útiles están dirigidos al receptor μ. Los ligandos que se unen específica-
mente pero tienen actividad intrínseca limitada se denominan agonistas 
parciales; para MOR, uno de tales ligandos es la buprenorfina.
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Tabla 20-3 ■ antagonistas opioides 
ligandos oPioides
TiPos de ReCePToRes
μ δ κ
Naloxonaa – – – – – –
Naltrexonaa – – – – – – –
CTOPb – – –
Diprenorfina – – – – – – – –
β-Funaltrexarninabc – – – – ++
Naloxonazina – – – – –
nor-Binaltorfimina (nor-BNI) – – – – –
Naltrindolad – – – – –
Naloxona benzoilhidrazona – – – – –
+: agonista; –: antagonista. – < – – < – – – en potencia. CTOP, 
(D-Fe-Cis-Tir-D-Trp-Orn-Tr-Pen-Tr-NH2).
a Ligando universal.
b Prototípico preferente μ.
c Ligando irreversible.
d Prototípico preferente δ.
Reproducido con permiso de Raynor K, et al. Pharmacological characterization 
of the cloned kappa-, delta-, and mu-opioid receptors.Mol Pharmacol 1994; 
45:330-334.
I
II
Sitios de
glucosilación
III
COO–
Sitios GRK
Región de unión de la β-arrestina
Sitio PKC
Sitio quinasa src Palmitoilación
Sitio cdk5
+
NH3
1 2 3 4 5 6 7
Exterior
Interior
Membrana
plasmática
121 198S S
Figura 20-2 Estructura general de un receptor opioide. Este esquema está basado en el DOR (Gendron et al., 2016). El receptor tiene las características de un GPCR: 
terminal amino externo largo con sitios de glucosilación, siete regiones TM, un largo extremo carboxilo intracelular y sitios de fosforilación en las áreas donde 
interaccionan las arrestinas (porciones del circuito intracelular III y el extremo carboxilo, observados en verde). La interacción diferencial de arrestinas 1 y 2 con 
los sitios fosforilados puede ser un factor en las respuestas diferenciales a diferentes agonistas (véase figura 20-4). Una característica inusual es el enlace disulfuro 
extracelular entre Cys121 y Cys198. El Na+ afecta la actividad constitutiva del receptor y la especificidad del ligando de DOR, efectos que se han localizado en un sitio 
alostérico para Na+ en el núcleo del grupo TM siete de DOR; el cambio de Asn131 en el sitio Na+ a Ala o Val altera el efecto del naltrindol del antagonista de DOR 
a un agonista sesgado por β-arrestina. Los residuos que interactúan con Na+ parecen funcionar como un “interruptor de eficacia” (Fenalti et al., 2014).
Antagonistas
Los antagonistas opioides comúnmente utilizados, como la naloxona o la 
naltrexona, son panantagonistas con afinidad por todos los receptores 
opioides conocidos. Los antagonistas para receptores opioides específi-
cos se han desarrollado para investigación (véase tabla 20-3) e incluyen 
análogos cíclicos de somatostatina, como CTOP (D-Fe-CisTir-D-Trp-Orn-
Tr-Pen-Tr-NH2) como MOR antagonista, un derivado de naloxona llama-
do naltrindol como antagonista de DOR, y un derivado bivalente de 
naltrexona llamado nor-BNI como antagonista de KOR.
estructura del receptor opioide
Cada uno de los receptores opioides consiste en un extremo N terminal 
extracelular, siete hélices TM, tres circuitos extra e intracelulares y un ex-
tremo C terminal intracelular característico de los GPCR (véase figura 
20-2). Los receptores opioides también poseen dos residuos conservados 
de cisteína en el primer y segundo circuitos extracelulares, que forman 
un puente disulfuro. Aunque existe una complejidad significativa en las 
interacciones opioides-receptor (Kane et al., 2006), varios principios ge-
nerales definen la unión y la selectividad.
•	 Todos	los	receptores	opioides	muestran	un	bolsillo	de	unión	formado	
por TM3-TM7.
•	 El	bolsillo	en	el	receptor	respectivo	está	parcialmente	cubierto	por	los	
circuitos extracelulares, que, junto con los extremos extracelulares de 
los segmentos TM, proporcionan una selectividad que confiere una 
puerta, lo cual permite que los ligandos, particularmente los péptidos, 
sean diferencialmente accesibles para los diferentes tipos de recepto-
res. Así, los alcaloides (p. ej., la morfina) se unen en el núcleo de la 
porción TM del receptor, mientras que los ligandos peptídicos grandes 
se unen a los circuitos extracelulares. Como se señaló son los circuitos 
extracelulares los que muestran la mayor diversidad estructural a tra-
vés de los receptores.
•	 La	selectividad	se	ha	atribuido	a	los	circuitos	extracelulares:	primero	y	
tercero para el MOR, segundo para el KOR y tercero para el DOR. Se 
cree que los antagonistas alcaloides se unen más profundamente en el 
bolsillo, obstaculizan estéricamente los cambios conformacionales y 
llevan a un antagonismo funcional.
•	 En	la	membrana,	los	receptores	opioides	pueden	formar	homo	y	hete-
rodímeros, con lo que alteran las propiedades farmacológicas de los 
receptores. Por tanto, la diversidad de respuestas se incrementa más 
allá de los monómeros MOR, DOR y KOR básicos.
•	 La	 heterodimerización	 y	 la	 homodimerización	 de	 los	 receptores	 de	
opioides y su tránsito de posactivación son importantes para compren-
der la selectividad de varios ligandos y las respuestas fisiológicas a 
ellos. El desarrollo de la tolerancia a los opioides puede implicar meca-
nismos de tránsito de receptores.
•	 Existen	variantes	de	empalme	para	los	receptores	opioides.	Por	ejem-
plo, el gen para el MOR humano tiene al menos dos promotores, exo-
nes múltiples, con muchos exones que generan como mínimo 11 
variantes de empalme que codifican múltiples isoformas de unión a 
morfina, que varían ampliamente en su extremo carboxilo. Este em-
palme alternativo tal vez sea crucial para la diversidad de receptores y 
respuestas (Pan, 2005; Xu et al., 2017).
señalización del receptor opioide
El MOR, el DOR y el KOR se unen a las proteínas Gi/Go sensibles a la 
toxina pertussis. En la activación del receptor, el acoplamiento Gi/Go da 
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Hiperpolarización
de la membrana
Supresión de
despolarización
↓ Liberación
de neurotransmisores
DOR
L-ENK
M-ENK
β-END
ENDOM-1
ENDOM-2
DYN A
DYN B
NeoDYN
Gi/0 Gi/0 G0
MOR KOR
↓ cAMP celular
↓ Activación de PKA
↓ Liberación de
neurotransmisores
βγ
Conductancia
↑ K+
Actividad del 
canal de↓ Ca2+
Actividad del
canal de ↓ Ca2+ 
↓ Actividad de
adenilil ciclasa
βγαi/0-GTP α0-GTP
Figura 20-3 Especificidad del receptor de opioides endógenos y efectos de la activación del receptor en neuronas.
como resultado una serie de eventos intracelulares mediados por subuni-
dades α y βγ de estas proteínas G (véase figura 20-3), que incluyen:
•	 Inhibición	de	la	actividad	de	AC.
•	 Apertura	reducida	de	canales	de	Ca2+ dependientes de voltaje (reduce 
la liberación de neurotransmisores de las terminales presinápticas).
•	 Estimulación	de	la	corriente	de	K+ a través de varios canales, incluyen-
do GIRK (hiperpolariza e inhibe las neuronas postsinápticas).
•	 Activación	de	PKC	y	PLCβ (Shang y Filizola, 2015).
Regulación de la posactivación del tránsito del receptor 
opioide; agonismo opioide sesgado
Los MOR y los DOR se someten a una internalización mediada por ago-
nistas rápidos. Los MOR se reciclan a la membrana después de la inter-
nalización; los DOR se degradan con la internalización (Zhang et al., 
2015). Los KOR no se internalizan después de una exposición agonista 
prolongada (Williams et al., 2013).
La internalización de los MOR y DOR aparentemente ocurre a través 
de vías endocíticas parcialmente distintas, lo que sugiere interacciones 
específicas del receptor con diferentes mediadores del tránsito intracelu-
lar. Estos procesos pueden inducirse diferencialmente como una función 
de la estructura del ligando. Por ejemplo, ciertos agonistas, como etorfina 
y encefalinas, causan internalización rápida del receptor, mientras que la 
morfina no causa internalización de MOR, aunque disminuye igualmente 
la actividad de AC. Además, un receptor truncado con acoplamiento de 
proteína G normal se recicla constitutivamente de la membrana al citosol, 
lo que sugiere que la activación de la transducción de señal y la internali-
zación están controladas por mecanismos moleculares distintos (von Zas-
trow et al., 2003). Estos estudios respaldan la afirmación de que diferentes 
ligandos estimulan diferentes cambios conformacionales en el receptor 
que dan lugar a señalización intracelular divergente, y pueden proporcio-
nar una explicación de las diferencias en el espectro de efectos de diversos 
opioides y señalar terapias novedosas (Violin et al., 2014 ). La figura 20-4 
muestra algunas de las vías de señalización receptor-efector que pueden 
contribuir al agonismo opioide sesgado y a la complejidad de las respues-
tas inmediatas a largo plazo (desensibilización, tolerancia, dependencia, 
abstinencia).
Como se ha señalado, puede expresarse más de un tipo de receptor 
opioide en una célula. Los datos funcionales sugieren que los receptores 
opioides pueden interactuar, formar así homodímeros y heterodímeros, y 
que dichos complejospueden alterar la señalización y el tránsito del re-
ceptor y contribuir a la tolerancia a la morfina y posiblemente a estados 
patológicos (Massotte, 2015; Zhang et al., 2015). Los circuitos intracelula-
res y la cola amino de los receptores opioides tienen numerosos sitios 
conocidos y potenciales de fosforilación por parte de varias proteínas ci-
nasas celulares que pueden alterar la señalización e interacción del recep-
tor con los andamiajes intracelulares y las vías de señalización (véanse 
figuras 20-2 y 20-4).
Efectos de la activación aguda y crónica 
del receptor opioide
Además del previsto alivio del dolor, la ocupación agonista de los recep-
tores de opioides durante intervalos a corto y largo plazos conduce a la 
pérdida del efecto, con propiedades distinguibles relacionadas con el de-
sarrollo de la tolerancia y la dependencia.
desensibilización
Frente a una activación transitoria (de minutos a horas), se produce tole-
rancia o desensibilización aguda que es específica para ese receptor y 
desaparece con un curso temporal paralelo al aclaramiento del agonista. 
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SECCIÓ
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γβ
MOR MOR
GRKS, PKC
P P P P
CaMKII
Reciclaje del receptor
Adenilil
ciclasa
PLCβ
Exterior
Citosol
PI3K
Proteínas cinasas
 activadas por Ca2+JNK
Internalización del receptor
β-arrestina
Agonista µ 
↑ ERK 1/2
↑ ERK 1/2
↓ Actividad
cAMP/PKAIP3-Ca
2+
↑ PKC
αi
A. Vías de señalización celular que pueden ser agonistas opioides regulados diferencialmente. Las respuestas a los agonistas opioides 
pueden estar sesgadas hacia la señalización β-arrestina o hacia la señalización de proteína G. ERK1/2 puede activarse por cualquiera de las 
vías, pero posiblemente en compartimentos subcelulares distintos con diferentes secuelas. La activación de PI3K y PLCβ puede conducir a la 
activación de proteínas cinasas adicionales con numerosos efectos corriente abajo. Además de iniciar la señalización (p. ej., ERK1/2), las 
β-arrestinas interactúan con receptores fosforilados con consecuencias para la desensibilización y el tránsito de receptores. El estado 
diferenciado de la célula que responde puede afectar las posibles respuestas, al igual que las propiedades del agonista. El panel B muestra 
algunas de las variables que pueden contribuir a la señalización sesgada en respuesta a los agonistas opioides mu.
Otros 
compañeros
de unión
MOR
1
2
3
4
5
6
Tránsito del
receptor
Desensibilización
Internalización del receptor
Reciclaje del receptor
Receptor
Fosforilación MOR
Acoplamiento a la cascada
de señalización
Acoplamiento a la
cascada de señalización
P P
arrestina-β
α βγ
Gi/o
P P
Agonista 
opioides μ
Exterior
Citosol
B. Factores supuestos que afectan las consecuencias variables de la activación MOR. La panoplia de interacciones que resultan de la unión del 
ligando a MOR es compleja. Como consecuencia, la activación sesgada de MOR puede afectar diferencialmente múltiples vías corriente abajo. Aquí 
se muestran algunas posibilidades, anotadas por número en la figura: 
1. Los agonistas mu se unen a MOR, un GPCR de membrana. Las respuestas sesgadas podrían ser el resultado de la preferencia de los agonistas 
por una de las diversas formas de MOR que pueden resultar de un empalme alternativo. Las respuestas sesgadas también podrían ser el resultado 
de las interacciones de los agonistas mu con MOR que estabilizan las conformaciones del receptor que son específicas del agonista y difieren en 
su capacidad para producir secuelas. En respuesta al agonista, MOR interactúa con una proteína G y está sujeto a fosforilación, eventos que 
también pueden reflejar una isoforma de receptor y la conformación particular estabilizada por el agonista.
2. El MOR tiene más de una docena de sitios de fosforilación accesibles para diversas proteínas cinasas. El patrón de fosforilación se puede 
determinar mediante la conformación del receptor que induce el agonista, movilizando distintas proteínas cinasas (p. ej., GRK, PKC, ERK1/2, CaMKII), 
o el receptor puede no fosforilarse. Estas proteínas cinasas existen en múltiples isoformas, que otorgan variabilidad/selectividad adicional al 
proceso. Hay siete isoformas de GRK (no expresadas uniformemente en todas las células) y la fosforilación mediada por GRK también puede ser 
específica para el agonista y la forma del receptor (es decir, depende de la conformación del receptor inducido por agonista y de las 
heterogeneidades [variantes de empalme] en la estructura del receptor).
3. La fosforilación de MOR, principalmente por GRK, facilita la unión de β-arrestina, promueve el desacoplamiento de MOR de las proteínas G y 
afecta la desensibilización, el tránsito de receptores y posiblemente la tolerancia. Dos isoformas de β-arrestina pueden interactuar con fosfo-MOR. 
Estas interacciones parecen ser específicas de agonista (véase panel C). La interacción de fosfo-MOR con β-arrestinas inicia procesos de 
desensibilización, internalización y reciclaje de receptores. Existe una fuerte correlación entre la fosforilación de MOR, el reclutamiento de 
β-arrestina 2 y la internalización de MOR. El complejo β-arrestina/fosfo-MOR es reconocido por clatrina. El fosfo-MOR puede ser internalizado a 
diferentes destinos teniendo en cuenta su participación en un proceso dependiente de clatrina o independiente de clatrina.
4. Los complejos β-arrestina/fosfo-MOR pueden iniciar la señalización celular independientemente de las proteínas G.
5. El MOR ligado al agonista interactúa con la familia Gi/o para alterar las vías de señalización celular. Los componentes de Gi/o proporcionan grandes 
posibilidades para la diversidad de señalización (cuatro subunidades α, cinco β y doce γ isoformas) y regulan las proteínas en la membrana y en 
varios compartimentos subcelulares (Khan et al., 2013).
6. La homo-y heterodimerización específica del agonista del receptor y su interacción con otras proteínas también pueden jugar un papel en el 
agonismo sesgado.
Por tanto, es posible una variedad de respuestas finales después de la unión de un agonista mu a MOR. El panel C expone dos ejemplos.
Figura 20-4 Señalización sesgada a través de receptores opioides.
(continúa)
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Activación de proteína G + + +
+
+ + +
+ + + –
+ + +
+ + +
–
+ + +
– + + +
+ + + +
+/– + + +
+ + +
Respuesta Morfina Etorfina
Fosforilación de MOR
Internalización de MOR
Desensibilización de MOR
(evaluada como liberación de Ca2+)
* Respuestas obtenidas de la información aportada por la literatura médica, en su
 mayor parte de sistemas de células cultivadas. Véanse trabajos de Raehal et al., 
 2011 y Zheng et al., 2011.
** El resultado depende de la respuesta medida.
Activación PKCε
Activación ERK 1/2
Recrutamiento
de β-arrestina
β-arrestina 1
β-arrestina 2
C. Agonismo sesgado; efectos dispares de dos agonistas MOR*.
Figura 20-4 (continuación). 
La desensibilización a corto plazo probablemente involucra la fosforila-
ción de los receptores que resulta en un desacoplamiento del receptor de 
su proteína G o la internalización del receptor (Williams et al., 2013).
Tolerancia
La tolerancia a los opioides se refiere a una disminución en la efectivi-
dad aparente del agonista opioide con administración agonista continua 
o repetida (durante días a semanas), que, después de la eliminación del 
agonista, desaparece durante varias semanas. Esta tolerancia se refleja 
en una reducción en el efecto máximo alcanzable o un cambio en la cur-
va de dosis-respuesta. Este fenómeno se puede manifestar a nivel de la 
cascada intracelular (p. ej., inhibición reducida de la AC) y a nivel del 
sistema orgánico (p. ej., pérdida de efectos sedantes y analgésicos) (Chris-
tie, 2008).
Esta pérdida de efecto con la exposición persistente a un agonista 
opioide tiene varias propiedades clave:
•	 Las	diferentes	respuestas	fisiológicas	pueden	desarrollar	tolerancia	a	
tasas marcadamentediferentes. Por tanto, a nivel del sistema orgánico, 
algunos puntos finales muestran poco o ningún desarrollo de toleran-
cia (miosis pupilar); algunos muestran tolerancia moderada (estreñi-
miento, vómitos, analgesia, sedación); y algunos muestran tolerancia 
rápida (euforia). En consecuencia, el consumidor crónico de heroína 
continuará mostrando pupilas pequeñas y requerirá un aumento rápi-
do en la dosificación para lograr la euforia relacionada con el fármaco.
•	 En	términos	generales,	los	agonistas	opioides	de	una	clase	determina-
da muestran una respuesta reducida en un sistema que se vuelve tole-
rante a otro agente de esa clase (p. ej., tolerancia cruzada entre los 
agonistas de MOR, tales como morfina y fentanilo). Por razones que 
no están claras, esta tolerancia cruzada no es absoluta ni completa. 
Esta falta de tolerancia cruzada completa entre agonistas forma la base 
de la estrategia clínica de “rotación de opioides” en la terapia para el 
dolor (Smith y Peppin, 2014).
dependencia
La dependencia representa un estado de adaptación manifestado por un 
síndrome de abstinencia que se produce al interrumpir la exposición al 
fármaco (p. ej., debido a la abstinencia del fármaco) o la administración 
de un antagonista (p. ej., naloxona). La dependencia es específica de la 
clase del fármaco y el receptor implicados. A nivel del sistema orgánico, 
la abstinencia de opioides se manifiesta por un importante flujo somato-
motor y autonómico (que se refleja en agitación, hiperalgesia, hipertermia, 
hipertensión, diarrea, dilatación pupilar y liberación de prácticamente 
todas las hormonas hipofisarias y de la médula suprarrenal) y por sínto-
mas afectivos (disforia, ansiedad y depresión). El estado de abstinencia es 
muy aversivo y motiva al receptor del fármaco a realizar grandes esfuer-
zos para evitar la abstinencia, es decir, a consumir más de este. De acuer-
do con el fenómeno de la tolerancia cruzada, los fármacos que interactúan 
con el mismo receptor de opioides suprimen la abstinencia observada en 
organismos tolerantes a otro fármaco que actúa sobre el mismo receptor 
(p. ej., morfina y metadona).
adicción
La adicción es un patrón de comportamiento caracterizado por el uso 
compulsivo de un fármaco. Los efectos positivos y de recompensa de los 
opioides se consideran el componente impulsor para iniciar su uso re-
creativo. Esta propiedad de recompensa positiva está sujeta al desarrollo 
de la tolerancia. Dada la naturaleza aversiva de los síntomas de abstinen-
cia, evitar y aliviar los síntomas de abstinencia puede convertirse en la 
motivación principal para el consumo compulsivo de fármacos (Kreek y 
Koob, 1998). Cuando el impulso para adquirir el fármaco ocasiona con-
ductas de búsqueda de la sustancia que ocurren a pesar del daño físico, 
emocional o social que sufre el solicitante de la droga, entonces la obse-
sión o compulsión por adquirir y consumir dicho fármaco se considera 
reflejo de un estado de adicción. En animales, esto puede manifestarse 
por la aceptación a tolerar condiciones estresantes para adquirir el sumi-
nistro de fármacos. Es importante destacar que la farmacodependencia no 
es sinónimo de adicción a los fármacos. La tolerancia y la dependencia son 
respuestas fisiológicas que se observan en todos los pacientes pero que 
no son predictoras de la adicción (véase capítulo 24). Por ejemplo, el do-
lor por cáncer a menudo requiere un tratamiento prolongado con altas 
dosis de opioides, lo que lleva a la tolerancia y la dependencia. Sin em-
bargo, estos pacientes no se consideran adictos ni consumidores del fár-
maco.
Mecanismos de tolerancia/dependencia/abstinencia
Los mecanismos subyacentes a la tolerancia crónica y a la dependencia/
abstinencia son controvertidos. Varios tipos de eventos pueden contri-
buir.
disposición del receptor
La desensibilización aguda o la internalización del receptor pueden des-
empeñar un papel en el inicio de la tolerancia crónica, pero no son sufi-
cientes para explicar los cambios persistentes observados. Por ejemplo, la 
morfina, a diferencia de otros agonistas μ, no promueve una internaliza-
ción del MOR significativa, la fosforilación del receptor o la desensibiliza-
ción. La desensibilización del receptor y la regulación descendente son 
específicas del agonista. La endocitosis y el secuestro de receptores no 
conducen invariablemente a la degradación del receptor, sino que origi-
nan la desfosforilación del receptor y el reciclado a la superficie celular. 
En consecuencia, la tolerancia a los opioides puede no estar relacionada 
con la desensibilización del receptor, sino más bien con la falta de desen-
sibilización. Los agonistas que causan una internalización rápida de los 
receptores opioides también desensibilizan rápidamente la señalización, 
pero la sensibilidad puede restaurarse al menos parcialmente al reciclar 
los receptores opioides “reactivados”.
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acología
SECCIÓ
N
 II
adaptación de los mecanismos de señalización 
intracelular
La evaluación del acoplamiento de MOR a efectos celulares, como la in-
hibición de la AC, la activación de canales de K+ con rectificadores inter-
nos, la inhibición de las corrientes de Ca2+ y la inhibición de la liberación 
de neurotransmisores demuestra un desacoplamiento funcional de la 
función del receptor de la función efectora. De manera importante, la 
aplicación crónica de opioides inicia un cambio contrarregulador adapta-
tivo. Un ejemplo común de dichos procesos contrarreguladores celulares 
es el aumento de rebote en los niveles de AMP cíclico celular producido 
por la “superactivación” de AC y la regulación positiva de la cantidad de 
enzima como resultado de la exposición a largo plazo a un opioide segui-
do de su interrupción abrupta (Williams et al., 2013).
sistema de contraadaptación
La pérdida de efecto antinociceptivo con exposición crónica a opioides 
puede reflejar una excitabilidad mejorada del enlace regulado. Por tanto, 
la tolerancia a la acción analgésica de los opioides μ administrados de ma-
nera crónica puede ser el resultado de una activación de las rutas bulboes-
pinales que aumenta la excitabilidad de los enlaces de transmisión del 
dolor del asta dorsal espinal. Con la exposición crónica a los opioides, la 
ocupación de los receptores opioides dará lugar a la activación de la PKC, 
que puede fosforilar y mejorar la activación de los receptores de glutama-
to NMDA locales. Se considera que estos receptores desempeñan un pa-
pel importante como enlace excitatorio en el procesamiento del dolor 
potenciado (véase capítulo 14). El bloqueo de estos receptores puede ate-
nuar, al menos parcialmente, la pérdida de eficacia analgésica con la 
exposición continua a opioides. Dichos mecanismos del sistema de con-
traadaptación pueden aplicarse a sistemas específicos (p. ej., modulación 
del dolor) pero no necesariamente a otros (p. ej., sedación o miosis) 
(Christie, 2008). Estos cambios pueden ser mecánicamente importantes 
en el fenómeno llamado hiperalgesia inducida por opioides, por el cual 
dosis más altas de opioides pueden conducir a un aumento paradójico en 
el procesamiento del dolor (Fletcher y Martínez, 2014).
Requisitos de desarrollo de tolerancia diferencial 
y ocupación fraccional
Un problema interesante para explicar la tolerancia se relaciona con las 
tasas diferenciales de su desarrollo. No está claro por qué respuestas co-
mo la miosis no muestran tolerancia frente a la exposición prolongada 
(de hecho, la miosis se considera sintomática en la sobredosis farmacoló-
gica de pacientes muy tolerantes), mientras que la analgesia y la sedación 
probablemente muestren una reducción. Una posibilidad es que la tole-
rancia represente un desacoplamiento funcional de alguna fracción de la 
población de receptores y que diferentes puntos finales fisiológicos pue-
dan requerir la activación de diferentes fracciones de sus receptores aco-
plados para producir un efecto fisiológico dado.
Efectos de los opioidesde uso clínico
Los opioides, en dependencia de las especificidades de sus receptores, 
producen una variedad de efectos consistentes con los roles desempeña-
dos por los sistemas orgánicos con los cuales se asocian los receptores. 
Aunque el uso clínico primario de los opioides está dado por sus propie-
dades analgésicas, ellos producen una serie de otros efectos. Esto no es 
sorprendente si se tiene en cuenta la amplia distribución de los recepto-
res opioides en el cerebro, la médula espinal y la periferia. Dentro del 
sistema nervioso, estos efectos van desde la analgesia hasta los efectos 
sobre la motivación y el afecto de orden superior (euforia), la excitación 
y una serie de procesos autónomos, hormonales y motores. En la perife-
ria, los opioides pueden influir en una variedad de sistemas visceromo-
tores, incluidos los relacionados con la motilidad GI y el tono del 
músculo liso.
analgesia
Los fármacos similares a la morfina producen analgesia, somnolencia y eu-
foria (cambios en el estado de ánimo y el entorpecimiento mental). Cuan-
do se administran dosis terapéuticas de morfina a pacientes con dolor, 
éstos informan que el dolor es menos intenso o que desaparece por com-
pleto. Además del alivio de la angustia, algunos pacientes pueden expe-
rimentar euforia. La analgesia a menudo ocurre sin pérdida de la 
conciencia, aunque con frecuencia se produce somnolencia. La morfina 
en estas dosis no tiene actividad anticonvulsiva y generalmente no causa 
dificultad para hablar, labilidad emocional o deterioro significativo de la 
coordinación motora.
Cuando se administra una dosis analgésica de morfina a individuos 
normales sin dolor, los pacientes pueden informar que la experiencia con 
el fármaco es francamente desagradable. Pueden experimentar somno-
lencia, dificultad en la meditación, apatía y disminución de la actividad 
física. A medida que aumenta la dosis, los efectos subjetivos, analgésicos 
y tóxicos, incluida la depresión respiratoria, se vuelven más pronuncia-
dos. El alivio del dolor por opioides similares a la morfina es selectivo en 
el sentido de que otras modalidades sensoriales, como el tacto ligero, la 
propiocepción y la sensación a temperaturas moderadas, no se ven afec-
tadas. Las dosis bajas de morfina pueden producir reducciones en la res-
puesta afectiva pero no la intensidad percibida de la experiencia del 
dolor; dosis más altas, clínicamente efectivas, reducen tanto la intensidad 
percibida como las respuestas afectivas al dolor (Price et al., 1985). El do-
lor sordo continuo (como el generado por lesión e inflamación del tejido) 
se alivia más eficazmente que el dolor agudo intermitente (incidente), 
como el asociado con el movimiento de una articulación inflamada. Con 
cantidades suficientes de opioides, es posible aliviar incluso el dolor pun-
zante intenso asociado con, por ejemplo, el cólico renal o biliar agudo.
Estados y mecanismos del dolor
Cualquier análisis significativo sobre la acción de los agentes analgésicos 
debe incluir la apreciación de que todo dolor no es el mismo, y que una 
serie de variables contribuyen al informe del dolor por parte del paciente 
y, por tanto, al efecto del analgésico. Heurísticamente, es posible pensar 
que el dolor consiste en varios conjuntos distintos de eventos, descritos 
en las siguientes secciones (Yaksh et al., 2015).
Nocicepción aguda. La activación aguda de aferentes sensoriales peque-
ñas de umbral elevado (fibras Aδ y C) genera entrada transitoria depen-
diente del estímulo en la médula espinal, que a su vez conduce a la 
activación de las neuronas del asta dorsal que se proyectan contralateral-
mente hacia el tálamo y de allí a la corteza somatosensorial. Una proyec-
ción espinofuga paralela recorre el tálamo medial y de allí a partes de la 
corteza límbica, como el cíngulo anterior. La respuesta producida por la 
activación aguda de estos sistemas ascendentes es suficiente para evocar 
respuestas de dolor. Ejemplos de tales estímulos incluyen una taza de ca-
fé caliente, un pinchazo de aguja o una incisión.
Lesión tisular. Después de una lesión tisular o inflamación local (p. ej., 
quemadura local de la piel, dolor de muelas, articulación reumatoidea) se 
produce un estado de dolor constante que se caracteriza por ardor, palpi-
taciones o dolor y una respuesta de dolor anormal denominada hiperalge-
sia, que puede ser provocada por estímulos inocuos o levemente aversivos 
(agua tibia del baño en una quemadura solar, extensión moderada de una 
articulación lesionada). Este dolor típicamente refleja los efectos de facto-
res activos como las prostaglandinas, bradicininas, citocinas, proteasas 
serinas e iones H+, entre muchos mediadores. Tales mediadores se liberan 
localmente en el sitio de la lesión y tienen la capacidad, a través de recep-
tores epónimos en las terminales de aferentes pequeñas de umbral eleva-
do (fibras Aδ y C), de activar estas aferentes sensoriales y reducir la 
intensidad del estímulo requerido para su activación (p. ej., sensibiliza-
ción periférica). Además, el tránsito aferente continuo iniciado por la 
lesión e inflamación del tejido conduce a la activación de cascadas facili-
tadoras espinales, produciendo una mayor salida al cerebro para cual-
quier entrada aferente dada. Se cree que esta facilitación es la base de 
estados hiperalgésicos (p. ej., sensibilización central). Tal lesión tisular/
dolor provocado por la inflamación a menudo se denomina dolor nocicep-
tivo (véase figura 20-5) (Sorkin y Wallace, 1999). Ejemplos de tales estados 
serían quemaduras, posincisión, abrasión de la piel, lesión musculoes-
quelética o inflamación de la articulación.
Lesión nerviosa. La lesión de un nervio periférico produce cambios 
anatómicos y bioquímicos complejos en el nervio y la médula espinal que 
inducen disestesias espontáneas (dolor súbito, dolor ardiente) y alodinia 
(dolor al tocar ligeramente). Este estado de dolor por lesión nerviosa pue-
de no depender de la activación de aferentes pequeñas, pero puede ini-
ciarse por aferentes sensoriales de bajo umbral (p. ej., fibras Aβ). Dichas 
lesiones nerviosas traen como consecuencia el desarrollo de actividad 
ectópica que surge de los neuromas formados por la lesión del nervio y 
los ganglios de la raíz dorsal de los axones lesionados, así como los cam-
bios en el procesamiento sensorial del asta dorsal. Dichos cambios inclu-
yen la activación de células no neuronales (gliales) y la pérdida de circuitos 
inhibitorios constitutivos, de modo que la entrada aferente de bajo umbral 
portada por fibras Aβ evoca un estado de dolor (West et al., 2015). Ejem-
plos de tales eventos inductores de lesiones nerviosas incluyen mono-
neuropatías secundarias a trauma o compresión nerviosa (síndrome del 
túnel carpiano) y el estado posherpético (culebrilla). Las polineuropatías, 
como las que ocurren en la diabetes o después de la quimioterapia (como 
en el caso del cáncer), también pueden provocar disestesias continuas e 
hiperpatías provocadas. Se dice que estos estados de dolor son neuropá-
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Lesión del tejido
Lesión
PG, BK, K
Sensibilización
Resultado del dolor + hiperalgesia
Liberación local de factores
activos (PG, BK, K)
Activación/sensibilización
persistente de Aδ/C
Actividad en vías ascendentes 
+
facilitación espinal
Producción exagerada para
estímulos de entrada dados
Facilitación
Figura 20-5 Mecanismos de nocicepción provocados por lesión del tejido. BK: bradi-
kinina; K: potasio; PG: prostaglandinas.
Lesión nerviosa
Neuroma
Sensibilización
de la médula
Degeneración nerviosa
periférica
Disestesias espontáneas
(dolor súbito, dolor ardiente)
Alodinia (dolor
con el tacto ligero)
Actividad aferente
espontánea
Sensibilización
de la médula
Fibras 
aferentes Aβ
Figura 20-6 Mecanismos de nocicepción evocada por lesión nerviosa.
4
1
2
3
Núcleo
dorsal del rafeNeurona GABAérgica
(tónicamente activa)
Neurona medulopetal(GABA-R)
Médula
Activación de MOR
(inhibe la liberación de GABA)
ACCIÓN OPIÁCEA PAG
ACCIÓN OPIOIDE
ESPINAL
Locus
coeruleus
PAGGris periacueductal
Médula
Fibra C terminal
MOR
MOR
Neurona de 2o. orden
Médula espinal
Ca2+
K+
Figura 20-7 Mecanismos de la acción opioide en la producción de analgesia. Arriba a 
la izquierda: esquema de organización de la acción de opioiodes en el PAG. 
Arriba a la derecha: vías opioides sensitivas en el PAG. Las acciones opioides 
a través de MOR bloquean la liberación de GABA desde sistemas tónica-
mente activos que regulan las proyecciones a la médula (1) lo que lleva a la 
activación del flujo de salida de PAG que da como resultado la activación del 
prosencéfalo (2) y los receptores de monoamina en la médula (3) que regulan 
proyecciones medulares (4), que proporcionan información sensorial a los 
centros superiores y al estado de ánimo. Abajo a la izquierda: esquema de 
sinapsis aferente primaria con neuronas de segundo orden en el asta dorsal 
de la médula espinal, que muestra los receptores de opioides pre y postsináp-
ticos acoplados a los canales de Ca2+ y K+, respectivamente. Estos receptores 
se localizan presinápticamente en las terminales de aferentes primarias 
pequeñas (fibras C) y postsinápticamente en neuronas de segundo orden. 
Presinápticamente, la activación de MOR bloquea la apertura del canal de 
Ca2+ sensible al voltaje, que de lo contrario inicia la liberación del transmisor. 
Postsinápticamente, la activación de MOR mejora la apertura de los canales 
de K+, lo que lleva a la hiperpolarización. Por tanto, un agonista opioide que 
actúa en estos sitios conjuntamente sirve para atenuar la excitación evoca-
dora aferente de la neurona de segundo orden.
ticos (véase figura 20-6). Muchos síndromes de dolor clínico, como los 
encontrados en el cáncer, típicamente representan una combinación de 
estos mecanismos inflamatorios y neuropáticos. Aunque el dolor noci-
ceptivo generalmente responde a los analgésicos opioides, se considera 
que el dolor neuropático presenta peor respuesta a ellos. Existe una cre-
ciente percepción de que, frente a una lesión o inflamación tisular cróni-
ca (p. ej., artritis), puede haber una transición de un fenotipo de dolor 
inflamatorio a uno neuropático. Dicha transición tiene implicaciones im-
portantes para la eficacia del fármaco analgésico.
Dimensiones sensoriales contra afectivas. La información generada 
por un estímulo periférico de alta intensidad inicia la actividad en las vías 
que activan los sistemas de orden superior que reflejan la magnitud 
aversiva del estímulo.
Los estímulos dolorosos tienen cierta capacidad de generar compo-
nentes emocionales fuertes que reflejan una distinción entre el dolor 
como una sensación específica atenuada por distintas estructuras neuro-
fisiológicas (la dimensión sensorial discriminativa) y dolor como sufrimiento 
(la sensación original más las reacciones provocadas por la sensación: 
dimensión motivacional afectiva de la experiencia del dolor) (Melzack y 
Casey, 1968). Los opioides tienen efectos potentes en ambos componen-
tes de la experiencia del dolor.
Mecanismos de la analgesia inducida por opioides
Las acciones analgésicas de los opioides después de administración sisté-
mica representan acciones en el cerebro, la médula espinal y, en algunos 
casos, la periferia.
Acciones supraespinales. Las microinyecciones de morfina en varias re-
giones cerebrales altamente circunscritas producirán una analgesia po-
tente que es reversible con naloxona, un antagonista de MOR. El mejor 
caracterizado de estos sitios es la región PAG mesencefálica. Existen va-
rios mecanismos por los cuales los opioides con acción limitada a PAG 
pueden actuar para alterar la transmisión nociceptiva. Éstos se resumen 
en la figura 20-7. Los agonistas de MOR bloquean la liberación del trans-
misor inhibitorio GABA de los sistemas de PAG tónicamente activos que 
regulan la actividad en las proyecciones a la médula. Las proyecciones de 
PAG a la médula activan la liberación meduloespinal de NE y 5HT a nivel 
del asta dorsal espinal. Esta liberación puede atenuar la excitabilidad del 
asta dorsal (Yaksh, 1997). Curiosamente, esta organización de PAG tam-
bién puede servir para aumentar la excitabilidad del núcleo dorsal del 
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opioide μ 
MOR
Corteza
prefrontal
(PFC)
PFC
VTA
NAc
VP
N. Accumbens
(NAc))
Hipocampo
Amígdala Área tegmental
ventral (VTA)
Glu
DA
GABA
MOR
Recompensa
Figura 20-8 Vías subyacentes en las propiedades de recompensa de los opioides. Panel 
superior: esta sección sagital del cerebro de una rata muestra las entradas DA 
y GABA del VTA y el PFC, respectivamente, en el NAc. Panel inferior: las 
neuronas están marcadas con sus neurotransmisores primarios. A nivel celu-
lar, los agonistas de MOR reducen la excitabilidad y la liberación del transmi-
sor en los sitios indicados al inhibir la afluencia de Ca2+ y mejorar la corriente 
de K+ (véase figura 20-7). Por tanto, la inhibición inducida por opioides en el 
VTA en interneuronas GABAérgicas o en el NAc reduce la inhibición mediada 
por GABA y aumenta la salida del pallidum ventral (VP), que parece correlacio-
narse con un estado de refuerzo positivo (recompensa mejorada).
rafe y el locus ceruleus, desde donde se originan las proyecciones seroto-
nérgicas ascendentes y noradrenérgicas hacia el prosencéfalo límbico, 
respectivamente. Aparte de los efectos supraespinales directos en las es-
tructuras del cerebro anterior, estas proyecciones límbicas proveen un 
mecanismo para el efecto de los opioides en el tono emocional (el papel 
del prosencéfalo 5HT y NE en la mediación del tono emocional se analiza 
en el capítulo 15).
Acción de los opioides en la médula espinal. La acción local de los opioides 
en la médula espinal presionará selectivamente la descarga de las neuro-
nas del cuerno dorsal espinal evocadas por fibras nerviosas aferentes pe-
queñas (alto umbral) pero no grandes (bajo umbral). La administración 
intratecal de opioides en animales que van desde el ratón hasta el ser 
humano atenuará de manera confiable la respuesta del organismo a una 
variedad de estímulos somáticos y viscerales que de otra forma provoca-
rían estados de dolor. Los receptores opioides específicos se limitan en 
gran medida a la sustancia gelatinosa del asta dorsal superficial, la región 
en la que las aferentes sensoriales pequeñas de alto umbral muestran su 
terminación principal. Una proporción significativa de estos receptores 
opioides se asocia con pequeñas fibras C aferentes primarias peptidérgi-
cas; el resto se encuentra en las neuronas locales del asta dorsal.
Los opioides espinales actúan sobre receptores de opioides localizados 
presinápticamente en aferentes primarias pequeñas de umbral alto para 
prevenir la apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje, lo que impide la 
liberación del transmisor de esas aferentes. Una acción postsináptica se 
demuestra por la capacidad de los opioides para bloquear la excitación de 
las neuronas del asta dorsal provocadas directamente por el glutamato, 
que refleja una activación directa de las neuronas de proyección del asta 
dorsal en parte hiperpolarizando las neuronas mediante la activación de cana-
les de K+, de forma que el potencial de membrana aproxima el potencial 
de equilibrio para K+. Se cree que la capacidad articular de los opioides 
espinales para reducir la liberación de neurotransmisores excitadores de 
las fibras C y disminuir la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal 
explica el potente y selectivo efecto de los opioides en el procesamiento 
nociceptivo espinal. Una variedad de opioides administrados espinal-
mente (por vía intratecal o epidural) puede inducir una poderosa analge-
sia que se revierte con dosis bajas de naloxona sistémica (Yaksh, 1997).
Acción periférica. La aplicación directa de altas concentraciones de 
opioides a un nervio periférico puede, de hecho, produciruna acción si-
milar a la del anestésico local, pero este efecto no se revierte con la na-
loxona y se cree que refleja una acción “inespecífica”. Por el contrario, en 
sitios periféricos en condiciones de inflamación donde hay una sensibi-
lidad terminal aumentada que conduce a una respuesta de dolor exage-
rada (p. ej., hiperalgesia), la inyección directa de opioides produce una 
acción local que puede ejercer un efecto normalizador sobre los umbra-
les hiperbolizados. No se sabe si los efectos son únicos en la terminal 
aferente periférica o si el opioide actúa sobre las células inflamatorias 
que liberan productos que sensibilizan la terminal nerviosa, o ambos, 
(Stein y Machelska, 2011).
alteraciones del estado de ánimo y propiedades 
de recompensa
Los mecanismos por los cuales los opioides producen euforia, tranquili-
dad y otras alteraciones del estado de ánimo (incluidas las propiedades 
de recompensa) son complejos y no se comprenden del todo. Los siste-
mas neuronales que median el refuerzo de los opioides se superponen, 
pero son distintos de los implicados en la dependencia física y la analge-
sia (Koob y Le Moal, 2008). Los datos conductuales y farmacológicos 
apuntan a un papel fundamental del sistema mesocorticolímbico de do-
pamina (MCL, mesocorticolimbic dopamine) que se proyecta al NAc en la 
gratificación y la motivación inducidas por el fármaco (véase figura 20-8). 
Se considera que el aumento de la liberación de dopamina en esta región 
subyace a un estado de recompensa positivo. En el NAc, los MOR están 
presentes postsinápticamente en las neuronas GABAérgicas. Se cree que 
los efectos de refuerzo de los opioides están mediados en parte por la in-
hibición de la actividad neuronal GABAérgica local, que de otro modo 
actúa para inhibir el flujo de salida de DA.
efectos respiratorios
Aunque los efectos de los opioides sobre la respiración se demuestran 
con facilidad, rara vez ocurre depresión respiratoria clínicamente signifi-
cativa con dosis analgésicas estándar en ausencia de otras variables con-
tribuyentes (analizadas en las siguientes secciones). Sin embargo, se 
debe destacar que la depresión respiratoria representa la causa principal de 
morbilidad secundaria a la terapia con opioides. En los seres humanos, la 
muerte por envenenamiento con opioides casi siempre se debe a un paro 
respiratorio u obstrucción. Los opioides deprimen todas las fases de la 
actividad respiratoria (frecuencia respiratoria, volumen por minuto y vo-
lumen circulante) y producen una respiración irregular y aperiódica. La 
reducción del volumen respiratorio se debe principalmente a la disminu-
ción de la frecuencia respiratoria; con cantidades tóxicas de opioides, la 
frecuencia puede caer a 3-4 respiraciones/min. Así, en pacientes con as-
ma, COPD, cor pulmonar, reserva respiratoria disminuida, depresión 
respiratoria preexistente, hipoxia o hipercapnia, los opioides se usarán 
con precaución para evitar la apnea debido a una disminución del impul-
so respiratorio que coincide con una mayor resistencia de las vías respira-
torias. Aunque la depresión respiratoria no se considera un efecto 
terapéutico favorable de los opioides, su capacidad para suprimir el im-
pulso respiratorio se usa como una ventaja terapéutica para tratar la dis-
nea que resulta, por ejemplo, en pacientes con COPD, en los que la falta 
de aire provoca agitación, incomodidad y jadeo; los opioides suprimirán 
el jadeo y disminuirán el pánico del paciente. Del mismo modo, los opioi-
des encuentran uso en pacientes que requieren ventilación artificial (Cle-
mens y Klaschik, 2007).
Mecanismos subyacentes a la depresión respiratoria
Los opioides similares a la morfina deprimen la respiración a través de 
MOR mediante varios mecanismos:
•	 Efecto	depresivo	directo	en	la	generación	de	ritmo.	
•	 Depresión	de	la	respuesta	ventilatoria	al	aumento	de	CO2.
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•	 Efecto	 sobre	 los	 quimiosensores	 del	 cuerpo	 carotídeo	 y	 aórtico	 que	
reduce las respuestas ventilatorias que normalmente son conducidas 
por la hipoxia.
La frecuencia respiratoria y el volumen circulante dependen de los ge-
neradores de ritmo intrínsecos ubicados en la médula ventrolateral. Estos 
sistemas generan un ritmo “respiratorio” que es impulsado por un estí-
mulo aferente que refleja la presión parcial del O2 arterial medida por 
quimiosensores en los cuerpos carotídeo y aórtico y CO2 medido por qui-
miosensores en el tronco encefálico. Los opioides similares a la morfina 
deprimen la respiración a través de los MOR, en parte por un efecto de-
presivo directo sobre la generación del ritmo, con cambios en el patrón 
respiratorio y la frecuencia observada a dosis menores que los cambios 
en el volumen circulante. Una propiedad clave de los efectos opioides so-
bre la respiración es la depresión de la respuesta ventilatoria al aumento 
de CO2. Este efecto está mediado por la depresión de opioides de la exci-
tabilidad de las neuronas quimiosensoriales del tallo cerebral. Además de 
los efectos en la respuesta de CO2, los opioides deprimirán la ventilación 
que de otro modo sería impulsada por la hipoxia, a través de un efecto en 
los quimiosensores carotídeos y del cuerpo aórtico. Es importante desta-
car que con los opioides, la estimulación hipóxica de quimiorreceptores 
aún puede ser efectiva cuando los opioides disminuyen la capacidad de 
respuesta al CO2, y la inhalación de O2 puede eliminar el impulso resi-
dual resultante de la PO2 elevada y producir apnea (Pattinson, 2008). 
Además del efecto sobre el ritmo respiratorio y la quimiosensibilidad, los 
opioides pueden tener efectos mecánicos sobre la función de las vías res-
piratorias al aumentar la rigidez de la pared torácica y disminuir la per-
meabilidad de las vías respiratorias superiores (Lalley, 2008).
Factores que exacerban la depresión respiratoria inducida 
por opioides
Varios factores pueden aumentar el riesgo de depresión respiratoria rela-
cionada con los opioides, incluso a dosis terapéuticas:
•	 Otros medicamentos. La combinación de opioides con otros medica-
mentos depresivos, como los anestésicos generales, los tranquilizan-
tes, el alcohol o los hipnóticos sedantes, produce una depresión 
adictiva de la actividad respiratoria.
•	 El sueño. El sueño natural produce una disminución en la sensibilidad 
del centro medular para el CO2; los efectos depresores de la morfina y 
el sueño son al menos aditivos. La apnea obstructiva del sueño se con-
sidera un factor de riesgo importante para aumentar la probabilidad 
de depresión respiratoria mortal.
•	 Edad. Los recién nacidos pueden mostrar depresión respiratoria signi-
ficativa y desaturación; esto puede ser evidente en los puntajes de 
Apgar más bajos si se administran opioides por vía parenteral a las 
mujeres dentro de las 2-4 horas después del parto debido al paso trans-
placentario de los opioides. Los pacientes de edad avanzada tienen un 
mayor riesgo de depresión debido a la reducción de la elasticidad pul-
monar, la rigidez de la pared torácica y la disminución de la capacidad 
vital.
•	 Enfermedad. Los opioides pueden causar una mayor acción depresiva 
en pacientes con enfermedades cardiopulmonares o renales crónicas 
porque pueden manifestar una desensibilización de su respuesta al 
aumento de CO2.
•	 COPD. También se puede observar una mayor depresión en pacientes 
con COPD y apnea del sueño secundaria a una disminución del impul-
so hipóxico.
•	 Alivio de dolor. Debido a que el dolor estimula la respiración, la elimi-
nación de la condición dolorosa (como con la analgesia que resulta del 
uso terapéutico del opioide) reducirá el impulso ventilatorio y condu-
cirá a una aparente depresión respiratoria.
Efectos respiratorios comparativos de diferentes opioides
Numerosos estudios han comparado la morfina y los opioides similares 
a la morfina con respecto a sus proporciones analgésicas y su relación 
con las actividadesdepresoras respiratorias, y la mayoría ha encontrado 
que, cuando se usan dosis equianalgésicas, no hay una diferencia signifi-
cativa. La depresión respiratoria máxima ocurre dentro de los 5-10 min 
de la administración intravenosa de morfina o dentro de los 30-90 min 
de la administración intramuscular o subcutánea. Los efectos depresores 
respiratorios máximos ocurren más rápidamente con más agentes solu-
bles en lípidos. Después de las dosis terapéuticas puede reducirse el vo-
lumen respiratorio por minuto durante un tiempo de 4-5 h. Los agentes 
que tienen una cinética persistente, como la metadona, deben vigilarse 
con cuidado, particularmente después del incremento de la dosis. La de-
presión respiratoria producida por cualquier agonista opioide es fácil de 
revertir mediante la administración de un antagonista opioide. La rever-
sión del antagonista opioide en el paciente somnoliento se considera in-
dicativa de una depresión mediada por opioides. Es importante recordar 
que la mayoría de los antagonistas opioides tienen una duración de ac-
ción relativamente corta en comparación con un agonista como la morfi-
na o la metadona, y puede producirse una “renarcotización” fatal si no se 
tiene cuidado.
Hiperalgesia inducida por opioides
Se ha observado un aumento paradójico en los estados de dolor en res-
puesta a exposición aguda (de horas a días) y crónica a opioides. Este au-
mento se puede reflejar por aumentos inexplicables en los informes de 
dolor, niveles de dolor aumentados al incrementar las dosis de opioides 
o una sensibilidad difusa no asociada con el dolor original (Lee et al., 
2011). No se comprenden los mecanismos de este aumento del perfil del 
dolor, aunque se considera relevante una mayor excitabilidad de los siste-
mas centrales con exposición crónica a los opioides. Otras vías han seña-
lado los efectos estimulantes de los opioides sobre la señalización inmune 
innata a través de la activación del receptor tipo Toll 4, lo que lleva a la 
sensibilización central (Grace et al., 2014).
sedación
Los opioides pueden producir somnolencia y deterioro cognitivo. Tal de-
presión puede aumentar la insuficiencia respiratoria. Estos efectos gene-
ralmente se observan después del inicio de la terapia con opioides o 
después del incremento de la dosis. Es importante destacar que estos 
efectos sobre la excitación se resuelven en unos pocos días. Al igual que 
con la depresión respiratoria, el grado de efecto del fármaco puede inten-
sificarse mediante una variedad de factores predisponentes del paciente, 
que incluyen demencia, encefalopatías, tumores cerebrales y otros medi-
camentos depresores, como somníferos, antihistamínicos, antidepresivos 
y ansiolíticos (Cherny, 1996).
efectos neuroendocrinos
La regulación de la liberación de hormonas y factores de la hipófisis está 
bajo regulación compleja por receptores de opioides en el eje HPA. En 
general, los opioides similares a la morfina reducen la liberación de un 
gran número de hormonas HPA (Armario, 2010).
Hormonas sexuales
En los hombres, la terapia aguda con opioides reduce el cortisol, la tes-
tosterona y las gonadotropinas en plasma. La inhibición de la función 
suprarrenal se refleja por la reducción de la producción de cortisol y la 
reducción de los andrógenos suprarrenales (DHEA). En las mujeres, la 
morfina también dará como resultado una liberación menor de LH y 
FSH. Tanto en hombres como en mujeres, la terapia permanente puede 
dar lugar a endocrinopatías, incluido el hipogonadismo hipogonadotró-
fico. En los hombres, esto puede provocar una disminución de la libido 
y, con una exposición prolongada, características sexuales secundarias 
reducidas. En las mujeres, estas exposiciones están asociadas con las 
irregularidades del ciclo menstrual. Estos cambios se revierten con la in-
terrupción del opioide.
Prolactina. La liberación de prolactina desde la parte anterior de la hipó-
fisis está bajo control inhibitorio por DA liberada por las neuronas del 
núcleo arcuato. Los agonistas MOR actúan presinápticamente en estas 
terminales liberadoras de DA para inhibir la liberación de DA y de ese 
modo aumentar la prolactina plasmática.
Hormona antidiurética y oxitocina. Los efectos de los opioides en la libe-
ración de ADH y oxitocina son complejos. Estas hormonas se sintetizan 
en el pericarion de las neuronas magnocelulares en los núcleos paraven-
tricular y supraóptico del hipotálamo y se liberan desde la hipófisis pos-
terior (véase capítulo 42). Los agonistas de KOR inhiben la liberación de 
oxitocina y ADH y causan diuresis prominente. Téngase en cuenta, sin 
embargo, que agentes como la morfina pueden producir una hipotensión 
secundaria a la liberación de histamina; esto, por sí mismo, promovería 
la liberación de ADH.
Miosis
Los agonistas de MOR inducen constricción pupilar (miosis) en estado 
de vigilia y bloquean la dilatación pupilar refleja durante la anestesia. El 
flujo parasimpático desde el núcleo de Edinger Westphal activa el flujo pa-
rasimpático a través del ganglio ciliar hasta la pupila, produciendo cons-
tricción. Este flujo de salida está regulado localmente por interneuronas 
GABAérgicas. Los opioides bloquean esta inhibición mediada por inter-
neuronas GABAérgicas, lo que conduce a un aumento del flujo parasim-
pático (Larson, 2008). A altas dosis de agonistas, la miosis es notable, y 
las pupilas puntiformes son patognomónicas; sin embargo, la midriasis 
marcada ocurrirá con el inicio de la asfixia. Mientras se desarrolla cierta 
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tolerancia al efecto miótico, los adictos con altas concentraciones circu-
lantes de opioides continúan teniendo las pupilas contraídas. Las dosis 
terapéuticas de morfina aumentan el poder acomodativo y la tensión in-
traocular más baja en ojos normales y glaucomatosos (Larson, 2008).
Ataques y convulsiones
En niños mayores y adultos, dosis moderadamente más altas de opioides 
producen disminución del EEG. En el recién nacido, la morfina puede 
producir actividad epileptiforme y ocasionalmente actividad convulsiva 
(Young y da Silva, 2000). Es probable que intervengan varios mecanis-
mos en estas acciones excitadoras:
•	 Inhibición de interneuronas inhibidoras. Los fármacos de tipo morfina 
excitan indirectamente ciertos grupos de neuronas, como las células 
piramidales del hipocampo, al inhibir la inhibición ejercida de otro 
modo por las interneuronas GABAérgicas (McGinty, 1988).
•	 Efectos estimuladores directos. Los opioides pueden interactuar con re-
ceptores acoplados a través de proteínas G inhibidoras y estimulado-
ras con tolerancia al acoplamiento inhibidor, pero no al acoplamiento 
excitador después de exposiciones continuas (King et al., 2005).
•	 Acciones mediadas por receptores no opioides. Los metabolitos de varios 
opioides (morfina-3-glucurónido, normeperidina) se han visto impli-
cados en la actividad convulsiva (Seifert y Kennedy, 2004; Smith, 
2000).
Un caso especial es el síndrome de abstinencia de un estado depen-
diente de opioides en el adulto y en el niño nacido de una madre depen-
diente de opioides. El retiro del opioide en estas circunstancias, ya sea 
por antagonistas o por abstinencia, puede conducir a una activación pro-
minente del EEG, temblor y rigidez. Los enfoques para el tratamiento de 
dicha activación son controvertidos. Los agentes anticonvulsivos pueden 
no ser siempre efectivos en la supresión de las convulsiones inducidas 
por opioides (véase capítulo 17).
Tos
La tos es un reflejo de protección provocado por la estimulación de las 
vías respiratorias. Implica una expresión rápida del aire contra una glotis 
cerrada transitoriamente. El reflejo es complejo y afecta al sistema ner-
vioso central y periférico, así como al músculo liso del árbol bronquial. La 
morfina y los opioides relacionados deprimen el reflejo de la tos, al me-
nos en parte, por un efecto directo en un centro de tos en la médula; esta 
supresión de la tos se puede lograr sin alterar