ANTIVIRALES NO RETOVIRALES

Vista previa del material en texto

62
REPLICACIÓN VIRAL Y OBJETIVO DE LOS FÁRMACOS
FÁRMACOS CONTRA HERPESVIRUS
 ■ Aciclovir y valaciclovir
 ■ Cidofovir
 ■ Famciclovir y penciclovir
 ■ Ganciclovir y valganciclovir
 ■ Foscarnet
 ■ Fomivirsen
 ■ Docosanol
 ■ Idoxuridina
 ■ Trifluridina
FÁRMACOS ANTIINFLUENZA
 ■ Amantadina y rimantadina
 ■ Oseltamivir
 ■ Zanamivir
 ■ Peramivir
 ■ Interferón
En los últimos 25 años se han desarrollado y aprobado la mayoría de los 
antivirales disponibles actualmente en Estados Unidos. El éxito del dise-
ño racional de medicamentos impulsó esta actividad que comenzó con la 
aprobación del aciclovir, análogo nucleósido antiherpesvirus (Elion, 
1986), cuyo descubrimiento y desarrollo resultó en la concesión de un 
Premio Nobel a Gertrude Elion y George Hitchings en 1988. Puesto que 
los virus son microorganismos intracelulares obligatorios y dependen de 
la maquinaria biosintética del hospedero para reproducirse, existieron 
dudas sobre la posibilidad de desarrollar fármacos antivirales con toxici-
dad selectiva, pero éstas desaparecieron con el tiempo. Ahora los virus 
son objetivos obvios para la quimioterapia antimicrobiana eficaz, y es 
cierto que la cantidad de agentes disponibles en esta categoría continuará 
aumentando. De hecho, el reciente desarrollo de agentes que se dirigen 
a la proteína viral NS5A ha revolucionado el tratamiento de las infeccio-
nes del virus de la hepatitis B (HVB) y del virus de la hepatitis C (HVC); 
a ellos se les dedica el capítulo 63. En el capítulo 64 se describe la quimio-
terapia para los retrovirus y el presente capítulo cubre los agentes antivi-
rales para infecciones no retrovirales distintas de HVB y HVC.
Replicación viral y objetivo de los fármacos
Los virus son microorganismos simples que consisten en DNA o RNA de 
doble cadena o monocatenario encerrados en una cubierta de proteína 
llamada cápside. Algunos virus también poseen una envoltura lipídica 
derivada de la célula hospedadora infectada, que, como la cápside, puede 
contener glucoproteínas antigénicas. Los agentes antivirales efectivos in-
hiben los eventos replicativos específicos del virus o inhiben preferente-
mente la síntesis de proteínas o ácidos nucleicos dirigidas por virus en 
lugar de dirigidas por células hospedadoras (tabla 62-1). Las moléculas de 
células hospedadoras que son esenciales para la replicación viral también 
ofrecen objetivos para la intervención. La figura 62-1 muestra un diagra-
ma esquemático del ciclo de replicación de los virus típicos de DNA y 
RNA con los sitios de fármacos antivirales indicados.
Los virus de DNA incluyen poxvirus (viruela), herpesvirus (varicela, 
herpes zóster, herpes oral y genital), adenovirus (conjuntivitis, dolor de 
garganta), hepadnavirus (HBV) y papilomavirus (verrugas). La mayoría 
de los virus de DNA ingresan al núcleo de la célula hospedadora, donde 
el DNA viral se transcribe en el mRNA mediante la polimerasa de la cé-
lula hospedadora; el mRNA se traduce en la forma de célula hospedadora 
habitual en proteínas específicas de virus. Los poxvirus son una excep-
ción; portan su propio RNA polimerasa y se replican en el citoplasma de 
la célula huésped.
Para los virus de RNA, la estrategia de replicación depende de las en-
zimas en el virión para sintetizar mRNA o tiene el RNA viral que sirve 
como su propio mRNA. El mRNA se traduce en diversas proteínas vira-
les, incluida la RNA polimerasa, que dirige la síntesis de más mRNA viral 
y RNA genómico. La mayoría de los virus de RNA completan su replica-
ción en el citoplasma de la célula hospedadora, pero algunos, como la 
influenza, se transcriben en el núcleo de la célula huésped. Los ejemplos 
de virus de RNA incluyen el virus de la rubéola (sarampión alemán), rab-
dovirus (rabia), picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfríos, hepatitis 
A), arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa), flavivirus (meningoencefali-
tis del Nilo occidental, fiebre amarilla, hepatitis C, virus del Zika), orto-
mixovirus (influenza), paramixovirus (sarampión, paperas), y coronavirus 
(resfriados, SARS); los retrovirus son virus RNA que incluyen el HIV.
La tabla 62-2 resume los medicamentos actuales aprobados para las 
infecciones no retrovirales; se excluyen los de la hepatitis viral. Sus pro-
piedades farmacológicas se presentan en el material que sigue, clase por 
clase, como se enumera en la tabla.
Fármacos contra herpesvirus
El virus del herpes simple tipo 1 generalmente causa enfermedades de la 
boca, la cara, la piel, el esófago o el cerebro. El virus del herpes simple 
(HSV-2) suele causar infecciones en los genitales, el recto, la piel, las ma-
nos o las meninges. Ambos provocan infecciones graves en recién naci-
dos. Los agentes utilizados en el tratamiento del HSV funcionan 
mediante varios mecanismos para inhibir la replicación del DNA viral en 
la célula hospedadora (véanse figura 62-1, tabla 62-1).
Aciclovir y valaciclovir
El aciclovir es un análogo nucleosídico de guanina acíclico que carece de 
las posiciones 2’ y 3’ que normalmente suministra la ribosa. El valaciclo-
vir es el profármaco del éster de l-valílico de aciclovir. El aciclovir es el 
prototipo de un grupo de agentes antivirales que son congéneres de nu-
cleósidos (véase figura 62-2), que se fosforilan intracelularmente por una 
cinasa viral y luego por las enzimas de la célula huésped, para convertirse 
en inhibidores de la síntesis del DNA viral. Los agentes relacionados in-
cluyen penciclovir y ganciclovir.
Mecanismos de acción y resistencia
El aciclovir inhibe la síntesis de DNA viral a través del mecanismo descri-
to en la figura 62-3. Su selectividad de acción depende de la interacción 
con HSV TK (timidina cinasa) y DNA polimerasa. La HSV TK facilita la 
fosforilación inicial de aciclovir y, por tanto, se produce sólo en células 
infectadas con el virus. La afinidad de aciclovir por la HSV TK es unas 
200 veces mayor que por la enzima de mamífero. Las enzimas celulares 
Capítulo
Antivirales (no 
retrovirales)
https://booksmedicos.org
https://booksmedicos.org
1106
A
n
tivirales (n
o retrovirales)
CA
PÍTU
LO
 6
2
convierten el monofosfato en trifosfato de aciclovir, que compite por dG-
TP endógeno. El agente inmunosupresor micofenolato de mofetilo (véase 
capítulo 35) potencia la actividad antiherpes del aciclovir y agentes rela-
cionados mediante la reducción de grupos de dGTP intracelulares. El 
trifosfato de aciclovir inhibe competitivamente las DNA polimerasas vira-
les y, en medida mucho menor, las polimerasas del DNA celulares. El 
trifosfato de aciclovir también se incorpora en el DNA viral, donde actúa 
como un terminador de la cadena debido a la falta de un grupo 3’-hi-
droxilo. Mediante un mecanismo denominado inactivación suicida, la 
plantilla de DNA terminada que contiene aciclovir se une a la DNA poli-
merasa viral y conduce a su inactivación irreversible.
La resistencia al aciclovir en el HSV puede ser el resultado de una pro-
ducción alterada de TK viral, especificidad de sustrato de TK alterado (p. 
ej., fosforilación de timidina pero no de aciclovir) o DNA polimerasa viral 
alterada. Las mutaciones puntuales e inserciones de bases o supresiones 
en los genes correspondientes causan alteraciones en las enzimas virales. 
Las variantes resistentes están presentes en poblaciones de virus nativos 
y en aislamientos de pacientes tratados. El mecanismo de resistencia más 
común en HSV clínicos aislados es la ausencia o deficiencia de la activi-
dad de TK viral; los mutantes de la DNA polimerasa viral son raros. Las 
concentraciones inhibitorias in vitro de más de 2-3 μg/mL, que predicen 
el fracaso de la terapia en pacientes inmunocomprometidos, suelen defi-
nir la resistencia fenotípica. Mutaciones en el virus varicela zóster (VZV) 
TK y, con menor frecuencia, mutaciones en la DNA polimerasa viral pro-
vocan resistencia al aciclovir en los aislamientos de VZV.
ADME
La biodisponibilidad oral de aciclovir es de aproximadamente 10 a 30% y 
disminuye con el aumento de la dosis (Wagstaff et al., 1994).La adminis-
tración de una dosis oral se puede mejorar con la forma de profármaco, 
valaciclovir. El valaciclovir es una versión esterificada con mayor biodis-
ponibilidad (55 a 70%) que el aciclovir (Steingrimsdottir et al., 2000); la 
desesterificación ocurre de manera rápida y casi completa después de 
la administración oral. A diferencia del aciclovir, el valaciclovir es un sus-
trato para transportadores de péptidos intestinales y renales. El aciclovir 
se distribuye de modo extenso en los fluidos corporales, incluidos el lí-
quido vesicular, el humor acuoso y el líquido cefalorraquídeo. En compa-
ración con el plasma, las concentraciones salivales son bajas, y las 
concentraciones en la secreción vaginal varían mucho. El aciclovir se con-
centra en la leche materna, el líquido amniótico y la placenta. Los niveles 
plasmáticos en recién nacidos son similares a los niveles maternos. La 
absorción percutánea del aciclovir después de la administración tópica es 
baja. La excreción renal de aciclovir no metabolizado por filtración glo-
merular y secreción tubular es la principal vía de eliminación. La t1/2 de 
eliminación de aciclovir es de unas 2.5 h (rango 1.5-6 h) en adultos con 
función renal normal. En neonatos, su t1/2 de eliminación es de aproxi-
madamente 4 horas, y aumenta a 20 horas en pacientes anúricos.
Usos terapéuticos
El uso clínico de aciclovir se limita al herpesvirus. El aciclovir es más ac-
tivo contra el HSV-1 (rango de CP efectivo: 0.02-0.9 μg/mL), cerca de la 
mitad que el activo contra HSV-2 (0.03-2.2 μg/mL), un décimo más po-
tente contra el VZV (0.8-4.0 μg/mL) y el EBV, y menos activo contra CMV 
(generalmente >20 μg/mL) y el HHV-6. Altas concentraciones de aciclo-
vir (>50 μg/mL) no afectan, por lo general, el crecimiento de células de 
mamífero no infectadas.
Abreviaturas
ADME: (absorption, distribution, metabolism, excretion) Absorción, 
distribución, metabolismo, excreción
AIDS: (acquired immune deficiency síndrome) Síndrome de 
inmunodeficiencia adquirida (sida)
AUC: (Area under the curve) Área bajo la curva
CAPD: (chronic ambulatory peritoneal dialysis) Diálisis peritoneal 
ambulatoria crónica
CDC: (Centers for Disease Control and Prevention) Centros para el 
Control y la Prevención de Enfermedades
cDNA: (complementary DNA) DNA complementario
CLcr: (creatinine clearance) Depuración de creatinina
CMV: (cytomegalovirus) Citomegalovirus
CNS: (central nervous system) Sistema nervioso central
CP: (plasma concentration [of a drug, usually]) Concentración plasmática 
(de un medicamento, por lo general)
cRNA: (complementary RNA) RNA complementario
CSF: (cerebrospinal fluid) Líquido cefalorraquídeo
CYP: (cytochrome P450 isozyme) Isozima del citocromo P450
DNAp: (DNA polymerase) DNA polimerasa
EBV: (Epstein-Barr virus) Virus de Epstein-Barr
EIND: (emergency investigational new drug) Nuevo fármaco de 
investigación de emergencia
FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Medicamentos 
y Alimentos 
G-CSF: (granulocyte colony-stimulating factor) Factor estimulante de 
colonias de granulocitos
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal
HBV: (hepatitis B virus) Virus de la hepatitis B
HCV: (hepatitis C virus) Virus de la hepatitis C
HHV-6: (human herpesvirus 6) Herpesvirus humano 6
HIV: (human immunodeficiency virus) Virus de la inmunodeficiencia 
humana
HSV: (herpes simplex virus) Virus del herpes simple
IFN: (interferon) Interferón
mRNA: (messenger RNA) RNA mensajero
NSAID: (nonsteroidal anti-inflammatory drug) Medicamento 
antiinflamatorio no esteroideo
RNAp: (RNA polymerase) RNA polimerasa
RNP: (ribonuclear protein) Proteína ribonuclear
SARS: (severe acute respiratory syndrome) Síndrome respiratorio agudo 
severo
TK: (thymidine kinase) Timidina cinasa
vRNA: (viral RNA) RNA viral
VZV: (varicella zoster virus) Virus varicela zóster
TABLA 62-1 ■ Estado de la replicación viral y posibles sitios 
de acción de los agentes antivirales
EsTAdo dE LA rEpLicAción
cLAsEs dE inhiBidorEs 
sELEcTivos
Penetración en la célula 
 Adherencia 
 Penetración
Señuelos de receptores 
solubles, anticuerpos 
antirreceptorres, inhibidores 
de proteína de fusión
Pérdida de la cubierta 
 Liberación del genoma viral Bloqueadores de los conductos 
iónicos, estabilizadores de la 
cápside
Transcripción de genoma virala
 Transcripción del mRNA viral 
 Replicación del genoma viral
Inhibidores de la DNA 
polimerasa viral, RNA polime-
rasa, transcriptasa inversa, 
helicasa, primasa o integrasa
Traducción de proteínas virales
  Proteínas reguladoras 
(temprano)
 Proteínas estructurales (tardío)
Interferones, oligonucleótidos 
no codificantes, ribozimas, 
inhibidores de las proteínas 
reguladoras
Modificaciones postraduccionales 
 Desdoblamiento proteolítico Inhibidores de la proteasa
 Miristoilación, glucosilación 
Ensamblado de componentes 
del virión
Interferones, inhibidores de las 
proteínas de ensamblado
Liberación 
 Gemación, lisis celular Inhibidores de neuraminidasa, 
anticuerpos antivirales, 
linfocitos citotóxicos
a Depende de la estrategia de replicación específica del virus, pero se requiere 
una enzima específica del virus para parte del proceso.
https://booksmedicos.org
1107
Q
uim
ioterap
ia d
e en
ferm
ed
ad
es in
fecciosas
SECCIÓ
N
 VII
A
B
adherencia
gemación
liberación
pérdida de la cubierta
 y transferencia de 
DNA viral al núcleo 
del hospedador
unión a la 
superficie celular
endocitosis
endosoma
vRNA
vRNA
transporte
 y 
ensamblado 
intracelular
síntesis 
de proteína
cRNA
proteína M2
replicación de RNA
mRNA
fusión
pérdida de
 la cubierta
HEMAGLUTININA
M2
H+
síntesis de proteínas
por el ribosoma
de la célula
hospedadora
ensamblado
de virión
proteínas 
estructurales
proteínas
estructurales
proteínas no 
estructurales
enzimas 
virales
proteínas 
reguladoras
liberación
gemación
DNA 
viral
transcripción
en el mRNA viral
síntesis
del
DNA viral
inhibición de la DNA polimerasa viral
HEMAGLUTININA
aciclovir, vidarabina, foscarnet, ganciclovir
amantadina
rimantadina
ribavirina
RNAp
RNAp
RNAp
zanamivir
oseltamivir
peramivir
Figura 62-1 Ciclos replicativos de virus de DNA (A) y RNA (B). Los ciclos replicativos de herpesvirus (A) e influenza (B) son ejemplos de virus codificados por DNA y 
codificados por RNA, respectivamente. También se muestran los sitios de acción de los agentes antivirales. El símbolo indica un bloqueo de la prolifera-
ción del virus. A. Ciclos replicativos del virus del herpes simple, un virus de DNA, y los probables sitios de acción de los agentes antivirales. La replicación del herpes-
virus es un proceso regulado de varios pasos. Después de la infección, se transcribe una pequeña cantidad de genes inmediatos-tempranos; éstos codifican 
proteínas que regulan su propia síntesis y son responsables de la síntesis de los genes tempranos implicados en la replicación del genoma, como las TK, las 
DNA polimerasas, y así sucesivamente. Después de la replicación del DNA, la mayor parte de los genes del herpesvirus (llamados genes tardíos) se expresan y 
codifican proteínas que, o bien se incorporan al ensamblaje de los viriones de la progenie, o bien ayudan a ello. B. Ciclos replicativos de la influenza, un virus de 
RNA y los loci para efectos de agentes antivirales. La célula de mamíferos que se muestra es una célula epitelial de vía aérea. La proteína M2 del virus de la gripe 
permite la entrada de iones de hidrógeno en el interior del virión, lo que a su vez promueve la disociación de los segmentos RNP y su liberación al citoplasma 
(sin recubrimiento). La síntesis de mRNA del virus de la influenza requiere un primer complejo eliminado del mRNA celular y utilizado por el RNAp viral. Los 
inhibidores de la neuraminidasa zanamivir y oseltamivir inhiben específicamente la liberación de virus de la progenie.
En personas inmunocompetentes, los beneficios clínicos del aciclovir y 
el valaciclovir son mayores en las infecciones iniciales por VHS que en las 
recurrentes. Estos medicamentosson útiles, en particular para pacientes 
inmunocomprometidos, porque ellos experimentan infecciones más fre-
cuentes y más graves por VHS y VZV. Puesto que el VZV es menos sus-
ceptible que el HSV al aciclovir, deben usarse dosis mayores para tratar las 
infecciones por VZV. El valaciclovir oral es tan efectivo como el aciclovir 
oral en infecciones por VHS y más efectivo para tratar el herpes zóster. El 
aciclovir es terapéuticamente ineficaz en las infecciones por CMV esta-
blecidas, pero el ganciclovir es efectivo para la profilaxis del CMV en 
pacientes inmunocomprometidos. La leucoplasia vellosa oral relacionada 
con EBV puede mejorar con aciclovir. El aciclovir oral junto con corticos-
teroides sistémicos parece beneficioso en el tratamiento de la parálisis de 
Bell; el valaciclovir es ineficaz en la neuritis vestibular aguda.
Infecciones por virus del herpes simple. En las infecciones genitales iniciales 
por HSV, el aciclovir oral (200 mg cinco veces al día o 400 mg tres veces 
al día durante 7 a 10 días) y el valaciclovir (1 000 mg dos veces al día du-
rante 7 a 10 días) se asocian con reducciones significativas en la disemi-
nación del virus, síntomas, y tiempo para la curación (Kimberlin y Rouse, 
2004). El aciclovir por vía intravenosa (5 mg/kg cada 8 h) tiene efectos 
similares en pacientes hospitalizados con infecciones genitales primarias 
https://booksmedicos.org
1108
A
n
tivirales (n
o retrovirales)
CA
PÍTU
LO
 6
2
TABLA 62-2 ■ nomenclatura de agentes antivirales
noMBrE GEnÉrico oTros noMBrEs
ForMAs dE 
dosiFicAción 
disponiBLEs
Agentes antiherpesvirus
Aciclovir ACV, acicloguanosina IV, O, T, 
oftálmicoa
Cidofovir HPMPC, CDV IV
Famciclovir FCV O
Foscarnet PFA, fosfonoformato IV, Oa
Fomivirsen ISIS 2922 intravítrea
Ganciclovir GCV, DHPG IV, O, intravítrea
Idoxuridina IDUR Oftálmico
Penciclovir PCV T, IVa
Trifluridina TFT, trifluorotimidina Oftálmico
Valaciclovir O
Valganciclovir O
Agentes antiinfluenza
Amantadina O
Oseltamivir GS4104 O
Peramivir BCX 1812 IV
Rimantadina O
Zanamivir GC167 Inhalación
Otros agentes antivirales
Ribavirina O, inhalación, IV
Telbivudina O
Tenofovir 
disoproxil fumarato
TDF O
Imiquimod Tópico
a No está aprobado actualmente para su uso en Estados Unidos.
O: oral; IV: intravenoso; T: tópico.
ACICLOVIR
O
HN
N
N
N
O
H2N
CH2CH2
CH2OH
CIDOFOVIR
NH2
OH
N
N
OPHO
HO
OO
FOSCARNET
O
OH
HO C
OH
P
O
TRIFLURIDINA
O
HO
N
F
F F
NH
OH
O
O
Figura 62-2 Estructuras químicas de algunos fármacos antiherpéticos. Muchos agentes antiherpéticos son congéneres de nucleósidos que se fosforilan secuencial-
mente por las cinasas virales y del hospedador para convertirse en inhibidores de trifosfato de la síntesis de DNA viral (véase figura 62-3). El foscarnet es un 
análogo del pirofosfato que bloquea de forma selectiva el sitio de unión del pirofosfato en las DNA polimerasas virales, lo que inhibe la elongación de la cadena.
graves por HSV. El aciclovir tópico es mucho menos efectivo que la admi-
nistración sistémica. Ninguno de estos regímenes reduce de manera re-
producible el riesgo de lesiones genitales recurrentes. El aciclovir (200 mg 
cinco veces al día, o 400 mg tres veces al día durante 5 días, u 800 mg tres 
veces al día durante 2 días) o valaciclovir (500 mg dos veces al día duran-
te 3 o 5 días) acorta las manifestaciones de episodios recurrentes de HSV 
genital en 1 a 2 días. Con frecuencia, el herpes genital recurrente puede 
suprimirse eficazmente con aciclovir oral crónico (400 mg dos veces al 
día o 200 mg tres veces al día) o con valaciclovir (500 mg o, para recurren-
cias muy frecuentes, 1 000 mg una vez al día). Durante el uso, la tasa de 
recidivas clínicas disminuye en cerca de 90%, y la dispersión subclínica se 
reduce marcadamente, aunque no se elimina. La supresión del herpes 
genital con valaciclovir reduce el riesgo de transmisión de la infección a 
una pareja susceptible casi en 50%, en un periodo de 8 meses (Corey et 
al., 2004). La supresión crónica puede ser útil en aquellos con recurren-
cias incapacitantes de panadizo herpético o eritema multiforme relacio-
nado con HSV.
El aciclovir oral es eficaz en la gingivoestomatitis herpética primaria 
(600 mg/m2 cuatro veces al día durante 10 días en niños), pero proporcio-
na un modesto beneficio clínico en el herpes bucolabial recurrente. El 
valaciclovir a dosis elevada a corto plazo (2 g dos veces durante 1 día) 
acorta la duración del herpes bucolabial alrededor de 1 día (Elish et al., 
2004). La FDA ha aprobado una combinación de aciclovir/hidrocortisona 
(Lipsovir) para el tratamiento temprano de las lesiones herpéticas recu-
rrentes de la cavidad bucal. La crema tópica de aciclovir es modestamen-
te efectiva en las infecciones recurrentes labiales (Spruance et al., 2002) y 
en las infecciones genitales por virus del herpes simple. La profilaxis con 
aciclovir preexposición (400 mg dos veces al día durante 1 semana) redu-
ce el riesgo general de recurrencia en 73% en aquellos con recidivas indu-
cidas por el sol de infecciones por VHS. El aciclovir durante el último mes 
de embarazo reduce la probabilidad de diseminación viral y la frecuencia de 
partos por cesárea en mujeres con herpes genital primario o recurrente 
(Corey y Wald, 2009).
En pacientes inmunocomprometidos con infección mucocutánea por 
VHS, el aciclovir intravenoso (250 mg/m2 cada 8 h durante 7 días) acorta 
el tiempo de cicatrización, la duración del dolor y el periodo de elimina-
ción del virus. El aciclovir oral (800 mg cinco veces por día) y el valaciclo-
vir (1 000 mg dos veces al día) durante 5 a 10 días también son efectivos. 
Las recidivas son comunes después del cese de la terapia y pueden reque-
rir supresión a largo plazo. En aquellos con infecciones muy específicas 
de HSV labiales o faciales, el aciclovir tópico puede proporcionar algún 
beneficio. El aciclovir por vía intravenosa puede ser beneficioso en la di-
seminación visceral del VHS en pacientes inmunocomprometidos y en 
pacientes con quemaduras infectadas por el VHS.
La profilaxis sistémica con aciclovir es altamente efectiva en la pre-
vención de infecciones por HSV mucocutáneas en pacientes seropositi-
vos sometidos a inmunosupresión. El aciclovir intravenoso (250 mg/m2 
cada 8 a 12 h) iniciado antes del trasplante y que continúa durante varias 
semanas previene la enfermedad del VHS en los receptores de trasplan-
te de médula ósea. Para los pacientes que pueden tolerar los medicamen-
tos orales, el aciclovir oral (400 mg cinco veces al día) es eficaz y el 
aciclovir oral a largo plazo (200-400 mg tres veces al día durante 6 meses) 
también reduce el riesgo de infección por VZV (Steer et al., 2000). En la 
encefalitis por HSV, el aciclovir (10 mg/kg cada 8 h durante un mínimo 
de 10 días) reduce la mortalidad en más de 50% y mejora el resultado 
neurológico general en comparación con vidarabina. Algunos expertos 
recomiendan las dosis más altas (15 a 20 mg/kg cada 8 h) y el tratamien-
to prolongado (hasta 21 días). El aciclovir por vía intravenosa (20 mg/kg 
cada 8 h durante 21 días) es más efectivo que las dosis más bajas en las 
infecciones por VHS neonatales invasivas de forma visceral (Kimberlin 
et al., 2001). En recién nacidos, pacientes inmunodeprimidos y, rara vez, 
en personas previamente sanas, pueden ocurrir recaídas de encefalitis 
después del aciclovir. Se está estudiando el valor de continuar la supre-
sión a largo plazo con valaciclovir después de completar el aciclovir por 
vía intravenosa.
Una formulación oftálmica de aciclovir (no disponible en Estados Uni-
dos) es al menos tan efectiva como la vidarabina tópica o la trifluridina en 
la queratoconjuntivitis herpética.
La infección por HSV resistente es rara en personas inmunocompeten-
tes; sin embargo, en hospedadores inmunocomprometidos, los aislados 
https://booksmedicos.org
1109
Q
uim
ioterap
ia d
e en
ferm
ed
ad
es in
fecciosas
SECCIÓ
N
 VII
B. Síntesis de DNA en células hospedadoras por DNApolimerasa del herpes simple (sensible a aciclovir)
acyclovir monophosphate
O O P O–
O–
O
N
NHN
H2N N
O
Monofosfato de Aciclovir
O O P O
O
O–
O
O–
O
O–
P O P O–N
NHN
H2N N
O
Aciclovir
O OHN
NHN
H2N N
O
Herpes
 tinidina
 cinasa
Célula
Enzima
Hospedador
Herpes
DNA polimerasa
PP;
No 3ˊ posición para otra 
conexión para desarrollar 
terminación de tronco 
desoxirribosa-PO4
A. Síntesis de DNA con DNA polimerasa de mamífero (insensible a aciclovir)
PP;
celular
enzimas DNA 
polimerasa
próxima conexión en crecimiento
tronco de desoxirribosa-PO4
Timina
Adenina
Timina Adenine
Citosina
O
O H2N
NH
N
N
N
O
O
O
O
O O
O–
P
O
–O O
O–
P
N
N
NH
2
O
O
H
2
N
NH
N
N
N
O
O
O
O
O
O–
P
O
–O O
O
P
N
N
5′
5′ end
deoxyribose-PO4 backbone
3′ end 
5′ end
deoxyribose-PO4 backbone
3′ end 
guanosina
O
1′
3′
5′
OHN
NHN
H2N
OH
N
O
guanosine triphosphate
guanosine
O P O
O
O–
O
O–
O
O–
P O P O–O
5′N
NHN
H2N
OH
N
O
O
O H2N
NH
N
N
N
O
O
O
O
O O
O–
P
O
–O O
O
P
N
N
NH
2HO
O
O
H
2
N
NH
N
N
N
O
O
O
O
O
O–
P
O
–O O
O
P
N
N
5′
3′
Citosina
Guanina
Adenina
Figura 62-3 El aciclovir inhibe la síntesis de DNA por DNA polimerasa de HSV. Después de penetrar la membrana de una célula hospedadora de mamífero susceptible, un 
virión de HSV libera su cápside, que libera DNA viral en la célula hospedadora, e inicia la síntesis de DNA viral. El aciclovir, análogo de la guanina, inhibe la 
DNA polimerasa viral pero no la de los mamíferos. A. Síntesis de DNA con DNA polimerasa de mamífero (insensible a aciclovir). En presencia de aciclovir, la 
síntesis de DNA humano procede normalmente. Aquí, la DNA polimerasa de mamífero elimina el pirofosfato (PPi) PPi (----) de dGTP y usa dGTP para agregar 
un dGMP al extremo 3’ de un polímero de ácido nucleico en crecimiento, el emparejamiento de base de guanina con una citosina y 5’PO4 de dGMP unión al 
grupo 3’OH en la ribosa de la base anterior, timina. Un 3’OH sobre el azúcar del dGMP añadido está disponible para formar un enlace 3’-5 ‘con el siguiente 
nucleótido añadido. B. Síntesis de DNA en la célula hospedadora por HSV DNA polimerasa (sensible a aciclovir). El análogo de guanina aciclovir inhibe la DNA 
polimerasa viral actuando como un sustrato terminal, pero para hacerlo, el aciclovir debe fosforilarse para formar trifosfato de aciclovir. El primer grupo de 
fosfato se agrega mediante HSV TK, que tiene una afinidad por aciclovir que es cerca de 200 veces mayor que la de la enzima de mamífero para aciclovir. Las 
enzimas de las células hospedadoras añaden el segundo y el tercer fosfato, produciendo aciclovir trifosfato, que se concentra de 40 a 100 veces en las células 
infectadas por el HSV sobre las concentraciones en las células no infectadas. Por tanto, el aciclovir trifosfato compite bien con el dGTP endógeno. La DNA 
polimerasa de HSV escinde PPi (----) del trifosfato de aciclovir y agrega monofosfato de aciclovir al extremo 3’de la cadena de DNA en crecimiento. El aciclovir 
carece de un grupo hidroxilo en la posición 3’ (de hecho, carece de esa posición 3’) y no es posible una adición adicional al polímero mediante la DNA polime-
rasa del HSV. Además, una actividad de exonucleasa viral asociada con la DNA polimerasa viral no puede eliminar el resto de aciclovir. Compárense las accio-
nes de aciclovir con las de ganciclovir y penciclovir, que tienen grupos 3’OH, y con foscarnet, que se une con avidez al sitio de escisión PPi de la DNA 
polimerasa de HSV, y evita la división de PPi de los nucleósidos trifosfatos.
de HSV resistentes a aciclovir pueden causar enfermedad mucocutánea 
extensa y, raramente, meningoencefalitis, neumonitis o enfermedad vis-
ceral. El HSV resistente se puede recuperar en 4 a 7% de los pacientes 
inmunocomprometidos que reciben tratamiento con aciclovir. Las recu-
rrencias después del cese de aciclovir por lo general se deben a virus sen-
sibles, pero pueden deberse a virus resistentes al aciclovir en pacientes 
con sida. En individuos con enfermedad progresiva es efectivo el trata-
miento con foscarnet por vía intravenosa; la vidarabina sólo se considera 
cuando todas las otras terapias han fallado (Chilukuri y Rosen, 2003).
Efectos secundarios
En términos generales, el aciclovir se tolera bien. La supresión crónica 
del herpes genital con aciclovir se ha utilizado de forma segura hasta por 
10 años. No se ha reconocido una excesiva frecuencia de anomalías con-
génitas en bebés nacidos de mujeres expuestas a aciclovir durante el em-
barazo (Ratanajamit et al., 2003). El aciclovir tópico en una base de 
polietilenglicol puede causar irritación de la mucosa y ardor transitorio 
cuando se aplica a las lesiones genitales. El aciclovir oral se ha asociado 
con poca frecuencia con náuseas, diarrea, erupción cutánea o cefalea y, 
muy raramente, con insuficiencia renal o neurotoxicidad. El valaciclovir 
también puede estar asociado con cefalea, náuseas, diarrea, nefrotoxici-
dad y síntomas del CNS (confusión, alucinaciones). Los efectos secunda-
rios poco frecuentes incluyen síndromes trombocitopénicos intensos, a 
veces fatales, en pacientes inmunocomprometidos. El aciclovir se ha aso-
ciado con neutropenia en recién nacidos. Las principales toxicidades li-
mitantes de la dosis del aciclovir intravenoso son la insuficiencia renal y 
los efectos secundarios del CNS. La nefrotoxicidad por lo general se re-
suelve con el cese del fármaco y la expansión del volumen. La hemodiáli-
sis puede ser útil en casos graves. Puede haber somnolencia y letargo 
graves con combinaciones de zidovudina (véase capítulo 59) y aciclovir. 
La ciclosporina concomitante y probablemente otros agentes nefrotóxi-
cos aumentan el riesgo de nefrotoxicidad. El probenecid disminuye la 
https://booksmedicos.org
1110
A
n
tivirales (n
o retrovirales)
CA
PÍTU
LO
 6
2
eliminación renal de aciclovir y prolonga la t1/2 de eliminación. El aciclo-
vir puede disminuir la depuración renal de otros medicamentos elimina-
dos por la secreción renal activa, como el metotrexato.
cidofovir
El cidofovir es un análogo de nucleótido de citidina con actividad inhibi-
toria contra el herpes humano, el papiloma, el polioma, la viruela y los 
adenovirus.
Debido a que el cidofovir es un fosfonato fosforilado por enzimas celu-
lares pero no virales, inhibe cepas de HVS o VZV resistente al aciclovir 
con deficiencia o alteraciones de TK, cepas de CMV resistentes al ganci-
clovir con mutaciones UL97 (pero no aquellas con mutaciones de DNA 
polimerasa) y algunas cepas de CMV resistentes al foscarnet. El cidofovir 
inhibe de manera sinérgica la replicación del CMV en combinación con 
ganciclovir o foscarnet.
Mecanismos de acción y resistencia
El cidofovir inhibe la síntesis de DNA viral al retrasar y, finalmente, inte-
rrumpir el alargamiento de la cadena. Las enzimas celulares lo metaboli-
zan a su forma difosfato activo; los niveles de metabolitos fosforilados 
son similares en células infectadas y no infectadas. El difosfato actúa co-
mo un inhibidor competitivo con respecto al dCTP y como un sustrato 
alternativo para la DNA polimerasa viral.
La resistencia al cidofovir en el CMV se debe a mutaciones en la DNA 
polimerasa viral. La resistencia de bajo nivel se desarrolla hasta en cerca 
de 30% de los pacientes con retinitis a los 3 meses de tratamiento. Los 
aislados de CMV, altamente resistentes al ganciclovir, que poseen muta-
ciones de DNA polimerasa y UL97 cinasa, son resistentes al cidofovir; el 
tratamiento previo con ganciclovir puede seleccionar la resistencia al ci-
dofovir. Algunos aislados de CMV resistentes a foscarnet muestran resis-
tencia cruzada a cidofovir, y se producen variantes resistentes a tres 
fármaco con mutaciones de DNA polimerasa.
ADME
Este fármaco tiene una biodisponibilidad oral muy baja. La penetración 
en el CFS es baja. El gel tópico de cidofovir puede dar lugar a concentra-
ciones plasmáticas bajas (<0.5 μg/mL) en pacientes con grandes lesionesmucocutáneas. Los niveles plasmáticos después de la dosificación intra-
venosa disminuyen en un patrón bifásico con una t1/2 terminal que pro-
media 2.6 h. La forma activa, difosfato de cidofovir, tiene una t1/2 
intracelular prolongada e inhibe competitivamente las DNA polimerasas 
de CMV y HSV a concentraciones de un octavo a seis centésimos de las 
requeridas para inhibir las DNA polimerasas humanas (Hitchcock et al., 
1996). Un metabolito de fosfocolina también tiene una t1/2 intracelular 
prolongada (alrededor de 87 h) y puede actuar como un reservorio intra-
celular del fármaco. La t1/2 intracelular prolongada de difosfato de cidofovir 
permite regímenes de dosificación infrecuentes (semanales o quincena-
les). El cidofovir se elimina por el riñón a través de la filtración glomeru-
lar y la secreción tubular. Más de 90% de la dosis se recupera sin cambios 
en la orina. El probenecid bloquea el transporte tubular de cidofovir y 
reduce la eliminación renal y la nefrotoxicidad asociada. La eliminación 
se relaciona linealmente con la eliminación de creatinina; la t1/2 aumenta 
a 32.5 h en pacientes con CAPD. La hemodiálisis elimina más de 50% de 
la dosis administrada.
Usos terapéuticos
El cidofovir intravenoso está aprobado para el tratamiento de la retinitis 
por CMV en pacientes infectados por HIV. El cidofovir por vía intraveno-
sa se ha utilizado para tratar la infección por HSV mucocutánea resisten-
te a aciclovir, la enfermedad por adenovirus en receptores de trasplantes 
y el extendido molusco contagioso en pacientes con HIV. Las dosis redu-
cidas sin probenecid pueden ser beneficiosas en la nefropatía por virus 
BK en pacientes con trasplante renal. El gel tópico de cidofovir elimina el 
virus y las lesiones en algunos pacientes infectados con HIV con infeccio-
nes mucocutáneas por VHS resistentes al aciclovir y se ha utilizado en el 
tratamiento de las verrugas anogenitales y el molusco contagioso en pa-
cientes inmunocomprometidos y la neoplasia intraepitelial cervical en 
mujeres. El cidofovir intralesional induce remisiones en adultos y niños 
con papilomatosis respiratoria.
Efectos secundarios
La nefrotoxicidad es el principal efecto secundario que limita la dosis del 
cidofovir intravenoso. El probenecid oral concomitante y la prehidrata-
ción con solución salina reducen el riesgo de toxicidad renal; sin embar-
go, el probenecid altera la eliminación renal de muchos agentes, aunque 
no del cidofovir. Por ejemplo, el probenecid altera la farmacocinética de 
la zidovudina de manera que las dosis de ésta deben reducirse cuando 
está presente probenecid, al igual que las dosis de otros fármacos cuya 
secreción renal inhibe el probenecid (p. ej., antibióticos β-lactámicos, 
NSAID, aciclovir, lorazepam, furosemida, metotrexato, teofilina, y rifam-
picina). En dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada 2 semanas, hasta 
50% de los pacientes desarrolla proteinuria, 10 a 15% muestra una con-
centración sérica de creatinina elevada, y de 15 a 20% desarrolla neutro-
penia. Con frecuencia se observan uveítis anterior que responde a los 
corticosteroides tópicos y cicloplejía; la presión intraocular baja ocurre 
con poca frecuencia con el cidofovir intravenoso. La administración del 
fármaco con alimentos y el pretratamiento con antieméticos, antihistamí-
nicos o acetaminofén pueden mejorar la tolerancia. Están contraindica-
dos los agentes nefrotóxicos concurrentes, y deben transcurrir al menos 
7 días antes de iniciar el tratamiento con cidofovir después de una expo-
sición previa a aminoglucósidos, pentamidina intravenosa, anfotericina 
B, foscarnet, NSAID o colorante de contraste. El cidofovir y el ganciclovir 
oral son poco tolerados en combinación a dosis completas.
La aplicación tópica de cidofovir se asocia con reacciones en el sitio de 
aplicación relacionadas con la dosis (p. ej., ardor, dolor y prurito) en has-
ta un tercio de los pacientes y ocasionalmente ulceración. El cidofovir se 
considera un cancerígeno humano potencial. Puede causar infertilidad y 
se clasifica como categoría de embarazo C.
Famciclovir y penciclovir
El famciclovir es el profármaco del éster diacetilo de 6-desoxipenciclovir 
y carece de actividad antiviral intrínseca. El penciclovir es un análogo nu-
cleósido de guanina acíclico. El penciclovir es similar al aciclovir en su 
espectro de actividad y potencia contra HSV y VZV. También es inhibi-
dor del HBV.
Mecanismos de acción y resistencia
El penciclovir es un inhibidor de la síntesis de DNA viral. En las células 
infectadas con HSV o VZV, el penciclovir se fosforila inicialmente por TK 
viral. El trifosfato de penciclovir es un inhibidor competitivo de la DNA 
polimerasa viral (véase figura 62-3). A pesar que el trifosfato de penciclo-
vir tiene una potencia aproximada de un centésimo de la del trifosfato de 
aciclovir para inhibir la DNA polimerasa viral, está presente en las células 
infectadas a concentraciones mucho más altas y durante periodos más 
prolongados. La t1/2 intracelular prolongada de trifosfato de penciclovir, 
7 a 20 h, se asocia con efectos antivirales prolongados. Debido a que el 
penciclovir tiene un grupo 3’-hidroxilo, no es un terminador de la cadena 
obligado, pero sí inhibe el alargamiento del DNA. La resistencia durante 
el uso clínico es baja. Los herpesvirus resistentes a aciclovir y deficientes 
en TK tienen resistencia cruzada con penciclovir.
ADME
El penciclovir oral tiene una biodisponibilidad baja (<5%). Por el contra-
rio, el famciclovir se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad ∼75%) y 
se convierte muy rápido en penciclovir por desacetilación de la cadena 
lateral y oxidación del anillo de purina durante y después de la absorción. 
Los alimentos retrasan la absorción pero no reducen la biodisponibilidad 
general. La t1/2 de eliminación de penciclovir del plasma promedia unas 
2 h, y más de 90% se excreta sin cambios en la orina. Después de la admi-
nistración oral de famciclovir, la eliminación no renal representa alrede-
dor de 10% de cada dosis, principalmente a través de la excreción fecal, 
pero el penciclovir (60% de la dosis) y su precursor 6-desoxi (<10% de la 
dosis) se eliminan sobre todo en la orina. La t1/2 en plasma promedia 9.9 h 
en insuficiencia renal (ClCr <30 mL/min); la hemodiálisis elimina con efi-
cacia el penciclovir.
Usos terapéuticos
El famciclovir oral, el penciclovir tópico y el penciclovir intravenoso están 
aprobados para tratar las infecciones por HSV y VVZ.
El famciclovir oral (250 mg tres veces al día durante 7 a 10 días) es tan 
eficaz como el aciclovir en el tratamiento del herpes genital de primer 
episodio (Kimberlin y Rouse, 2004). En pacientes con HSV genital recu-
rrente, el tratamiento con famciclovir iniciado por el paciente (125 o 250 
mg dos veces al día durante 5 días) reduce el tiempo de curación y los 
síntomas en alrededor de 1 día. El famciclovir (250 mg dos veces al día 
hasta 1 año) es eficaz para la supresión del HSV genital recurrente, pero 
las dosis únicas diarias son menos efectivas. Dosis más altas (500 mg dos 
veces al día) reducen las recurrencias de HSV en personas infectadas 
por el HIV. El penciclovir intravenoso (5 mg/kg cada 8 o 12 h durante 7 
días) (no disponible en Estados Unidos) es comparable al aciclovir intra-
venoso para el tratamiento de infecciones por VHS mucocutáneas en 
huéspedes inmunocomprometidos. En personas inmunocompetentes 
con HSV bucolabial recurrente, la crema tópica de penciclovir a 1% 
https://booksmedicos.org
1111
Q
uim
ioterap
ia d
e en
ferm
ed
ad
es in
fecciosas
SECCIÓ
N
 VII
(aplicada cada 2 horas mientras está despierto durante 4 días) acorta el 
tiempo de curación y los síntomas, en promedio, 1 día (Raborn et al., 
2002).
En adultos inmunocompetentes con herpes zóster de 3 días de dura-
ción o menos, el famciclovir (500 mg tres veces al día durante 10 días) es 
al menos tan eficaz como el aciclovir (800 mg cinco veces al día) para re-
ducir el tiempo de curación y el dolor asociado con el zóster, en particularen aquellos de 50 años o más. El famciclovir es similar al valaciclovir en 
el tratamiento del zóster y la reducción del dolor asociado en adultos ma-
yores (Tyring et al., 2000). El famciclovir (500 mg tres veces al día durante 
7 a 10 días) también es comparable con el aciclovir oral en dosis altas en 
el tratamiento del zóster en pacientes inmunocomprometidos y en aque-
llos con zóster oftálmico (Tyring et al., 2001).
El famciclovir se asocia con reducciones relacionadas con la dosis en el 
DNA del HBV y las concentraciones de transaminasas en pacientes con 
hepatitis crónica por HBV, pero es menos eficaz que la lamivudina (Lai et 
al., 2002). Es ineficaz, además, en el tratamiento de infecciones por HBV 
resistentes a lamivudina debido a la aparición de variantes resistentes 
múltiples.
Efectos adversos
El famciclovir oral se asocia con cefalea, diarrea y náuseas. Se han repor-
tado urticaria, erupción cutánea y alucinaciones o estados confusionales 
(predominantemente en ancianos). El penciclovir tópico (∼1%) rara vez se 
asocia con reacciones locales. La tolerancia a corto plazo del famciclovir 
es comparable con la del aciclovir. El penciclovir es mutagénico a altas 
concentraciones. La administración a largo plazo (1 año) no afecta la es-
permatogénesis en los hombres. La seguridad durante el embarazo no ha 
sido establecida.
Ganciclovir y valganciclovir
El ganciclovir es un análogo de nucleósido de guanina acíclico que es si-
milar en estructura al aciclovir. El valganciclovir es el profármaco de éster 
l-valílico de ganciclovir. El ganciclovir tiene actividad inhibidora contra 
todos los herpesvirus y es activo, en especial, contra el CMV.
Mecanismos de acción y resistencia
El ganciclovir inhibe la síntesis de DNA viral. Durante la infección por 
HSV es monofosforilado intracelularmente por la TK viral, y por una fos-
fotransferasa viral codificada por el gen UL97, durante la infección por 
CMV. El difosfato de ganciclovir y el trifosfato de ganciclovir están forma-
dos por las enzimas del hospedador. En células infectadas por CMV apa-
recen concentraciones de trifosfato de ganciclovir, como mínimo, 10 
veces más altas que en las no infectadas. El trifosfato es un inhibidor 
competitivo de la incorporación de dGTP en el DNA e inhibe preferente-
mente las DNA polimerasas virales en lugar de las del hospedador. La 
incorporación en el DNA viral provoca el cese eventual del alargamiento 
de la cadena de DNA (véanse figuras 62-1A y 62-3).
El citomegalovirus puede volverse resistente al ganciclovir por dos me-
canismos: la fosforilación del ganciclovir intracelular reducida por muta-
ciones en la fosfotransferasa viral y mutaciones en la DNA polimerasa 
viral. Las variantes altamente resistentes con ambas mutaciones tienen 
resistencia cruzada al cidofovir y de forma variable al foscarnet. El ganci-
clovir también es mucho menos activo contra las cepas de HSV deficien-
tes en TK resistentes al aciclovir.
ADME
La biodisponibilidad oral del ganciclovir es baja, sólo de 6 a 9% después 
de la ingestión de alimentos. Por otro lado, las dosis orales del profárma-
co valganciclovir se absorben bien y se hidrolizan con rápidez a ganciclo-
vir; por tanto, el valganciclovir proporciona una mayor biodisponibilidad 
del grupo vanciclovir, alrededor de 60%. El alimento aumenta aún más la 
biodisponibilidad de valganciclovir en cerca de 25%. Después de la admi-
nistración intravenosa de ganciclovir, los niveles en el líquido vítreo son 
similares, o mayores, que los del plasma y disminuyen con una t1/2 de 23 
a 26 h. Los implantes intraoculares de ganciclovir de liberación sostenida 
proporcionan niveles vítreos de aproximadamente 4.1 μg/mL. La t1/2 
de eliminación del plasma es de cerca de 2 a 4 h. Las concentraciones de 
trifosfato de ganciclovir intracelular son 10 veces más altas que las de tri-
fosfato de aciclovir y disminuyen con más lentitud, con una t1/2 de elimi-
nación intracelular mayor de 24 h. Estas diferencias explican, en parte, la 
mayor actividad anti-CMV del ganciclovir y proporcionan la justificación 
para dosis diarias únicas en la supresión de las infecciones humanas 
por CMV. Más de 90% de ganciclovir se elimina sin cambios por excre-
ción renal. La t1/2 en plasma aumenta en pacientes con insuficiencia 
renal grave.
Usos terapéuticos
En la retinitis por CMV, el tratamiento de inducción inicial (5 mg/kg IV 
cada 12 h durante 10-21 días) se asocia con una mejoría o estabilización 
en, aproximadamente, 85% de los pacientes (Faulds y Heel, 1990). La re-
ducción de la excreción viral suele ser evidente en 1 semana, y la mejoría 
del fondo de ojo se observa en 2 semanas. Debido al alto riesgo de recaí-
da, los pacientes con sida con retinitis requieren una terapia supresiva 
con altas dosis de ganciclovir (5 mg/kg/d). El ganciclovir oral (1 000 mg 
tres veces al día) es eficaz para la supresión de la retinitis después del tra-
tamiento intravenoso inicial, pero en la práctica ha sido reemplazado por 
el valganciclovir oral. Este último (900 mg dos veces al día durante 21 días 
de tratamiento inicial) es comparable con la administración intravenosa 
para el control inicial y la supresión sostenida (900 mg diarios) de la reti-
nitis por CMV (Schreiber et al., 2009). Las inyecciones de ganciclovir in-
travítreo se han usado en algunos pacientes, y un implante de ganciclovir 
de liberación sostenida intraocular es más efectivo que la dosificación 
sistémica en la supresión de la progresión de la retinitis.
El tratamiento con ganciclovir (5 mg/kg cada 12 h durante 14 a 21 días) 
puede ser beneficiosa en otros síndromes de CMV en pacientes con sida 
o receptores de trasplantes de órganos sólidos (Kotton et al., 2010). El 
ganciclovir se ha usado tanto para la profilaxis como para el tratamiento 
preventivo de infecciones por CMV en receptores de trasplante (Schrei-
ber et al., 2009).
Una formulación de gel oftálmico de ganciclovir (Zirgan) es efectiva en 
el tratamiento de la queratitis por HSV (Colin et al., 1997). El ganciclovir 
oral también reduce los niveles de DNA del HBV y los niveles de amino-
transferasas en la infección crónica por el virus de la hepatitis B (Hadzi-
yannis et al., 1999), pero el medicamento no está aprobado para esta 
indicación
Efectos secundarios
La mielosupresión es la principal toxicidad limitante de la dosis de ganci-
clovir. La neutropenia ocurre en alrededor de 15 a 40% de los pacientes, 
se observa con más frecuencia durante la segunda semana de tratamien-
to y, por lo general, es reversible durante la semana posterior al cese de la 
medicación. Se ha producido neutropenia letal persistente. El G-CSF re-
combinante (filgrastim, lenograstim) puede ser útil en el tratamiento de 
la neutropenia inducida por ganciclovir (véase capítulo 41). En 5 a 20% 
de los pacientes ocurre trombocitopenia. La zidovudina y tal vez otros 
agentes citotóxicos aumentan el riesgo de mielosupresión, al igual que 
los agentes nefrotóxicos que alteran la excreción de ganciclovir. El probe-
necid y quizás el aciclovir reducen la eliminación renal de ganciclovir. El 
ganciclovir oral aumenta la absorción y las concentraciones plasmáticas 
máximas de didanosina aproximadamente en dos veces y la de zidovudi-
na alrededor de 20%. Los efectos secundarios del CNS (5 a 15%) varían en 
gravedad desde cefalea hasta cambios de comportamiento, convulsiones 
y coma. Alrededor de un tercio de los pacientes debe interrumpir o sus-
pender antes el tratamiento con ganciclovir por vía intravenosa debido a 
la toxicidad de la médula ósea o del CNS. También se ha descrito flebitis 
relacionada con la infusión, azotemia, anemia, erupción cutánea, fiebre, 
anomalías en las pruebas de función hepática, náuseas o vómitos y eosi-
nofilia. El ganciclovir se clasifica como categoría C del embarazo (no se 
descarta el riesgo).
Foscarnet
El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo de pirofosfato inor-
gánico que es inhibidor de todos los herpesvirus y HIV.
Mecanismos de acción y resistenciaEl foscarnet inhibe la síntesis de ácidos nucleicos virales al interactuar 
directamente con la DNA polimerasa del HSV o la transcriptasa inversa 
del HIV (véanse figuras 62-1A y 62-3). El fármaco bloquea de forma re-
versible el sitio de unión del pirofosfato de la DNA polimerasa viral, inhi-
be la escisión del pirofosfato de los trifosfatos desoxinucleótidos y por 
tanto inhibe el alargamiento de la cadena (trifosfato desoxinucleótido + 
DNAn → difosfato + DNAn+1). El foscarnet tiene aproximadamente 100 
veces más efectos inhibitorios contra las DNA polimerasas del herpesvi-
rus que contra la DNA polimerasa α celular. Los herpesvirus resistentes 
a foscarnet tienen mutaciones puntuales en la DNA polimerasa viral.
ADME
El foscarnet es poco soluble en soluciones acuosas y requiere grandes vo-
lúmenes para la administración; además, la biodisponibilidad oral del 
fármaco es baja. Los niveles vítreos se aproximan a los del plasma; los 
niveles de CSF promedian 66% de aquellos en el plasma en estado esta-
cionario. Más de 80% del foscarnet se excreta sin cambios en la orina. Es 
necesario ajustar la dosis para pequeñas disminuciones en la función re-
https://booksmedicos.org
1112
A
n
tivirales (n
o retrovirales)
CA
PÍTU
LO
 6
2
nal. La eliminación del plasma tiene vidas medias iniciales bimodales que 
suman un total de 4 a 8 h y una t1/2 de eliminación terminal prolongada 
de 3 a 4 días. El secuestro en el hueso con liberación gradual explica el 
destino de 10 a 20% estimado de una dosis dada. El foscarnet se elimina 
de manera eficiente mediante hemodiálisis (∼50% de una dosis).
Usos terapéuticos
El foscarnet intravenoso es eficaz para el tratamiento de la retinitis por 
CMV, incluidas las infecciones resistentes al ganciclovir, otros tipos 
de infección por CMV y las infecciones por HSV y VZV resistentes al aci-
clovir.
En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el foscarnet (60 mg/kg 
cada 8 h o 90 mg/kg cada 12 h durante 14 a 21 días, con posterior mante-
nimiento crónico de 90 a 120 mg/kg al día en una dosis) se asocia con 
estabilización clínica en cerca de 90% de los pacientes. Cuando se usa 
para el tratamiento preventivo de la viremia del CMV en receptores de 
trasplante de médula, el foscarnet (60 mg/kg cada 12 h durante 2 sema-
nas seguido de 90 mg/kg al día durante 2 semanas) es tan efectivo como 
el ganciclovir intravenoso y causa menos neutropenia (Reusser et al., 
2002). En infecciones por CMV, el foscarnet puede reducir el riesgo de 
sarcoma de Kaposi en pacientes infectados por HIV. También se han usa-
do inyecciones intravítreas de foscarnet. En las infecciones por HSV mu-
cocutáneas resistentes al aciclovir, las dosis más bajas de foscarnet (40 
mg/kg cada 8 h durante ≥7 días) se asocian con el cese del virus y con la 
cicatrización completa de las lesiones en, aproximadamente, tres cuartas 
partes de los pacientes. El foscarnet, además, parece ser eficaz en las in-
fecciones por VZV resistentes al aciclovir. La crema de foscarnet tópica es 
ineficaz en el tratamiento del HSV genital recurrente en personas inmu-
nocompetentes, pero parece ser útil en infecciones crónicas resistentes al 
aciclovir en pacientes inmunocomprometidos.
Efectos secundarios
La nefrotoxicidad y la hipocalcemia sintomática son las principales toxi-
cidades que limitan la dosis. Los aumentos en la creatinina sérica ocurren 
hasta en la mitad de los pacientes, pero por lo general son reversibles 
después del cese. Las dosis altas, la infusión rápida, la deshidratación, la 
insuficiencia renal previa y los fármacos nefrotóxicos concurrentes son 
factores de riesgo. La carga de solución salina puede reducir el peligro de 
nefrotoxicidad. El foscarnet está altamente ionizado a pH fisiológico y las 
anomalías metabólicas son muy frecuentes. Éstos incluyen aumentos o 
disminuciones de Ca2+ y fosfato, hipomagnesemia e hipopotasemia. La 
administración concomitante de pentamidina intravenosa aumenta el ries-
go de hipocalcemia sintomática. Los efectos secundarios del CNS incluyen 
dolor de cabeza (25%), temblor, irritabilidad, convulsiones y alucinosis. 
Otros efectos secundarios reportados son erupción generalizada, fiebre, 
náuseas o vómitos, anemia, leucopenia, pruebas de función hepática 
anormal, cambios electrocardiográficos, tromboflebitis relacionada con 
la infusión y ulceraciones genitales dolorosas. El foscarnet tópico puede 
causar irritación y ulceración local, y el foscarnet oral puede causar alte-
raciones GI. Los estudios preclínicos indican que las altas concentracio-
nes de foscarnet son mutagénicas. La seguridad en el embarazo o la 
niñez es incierta.
Fomivirsen
El fomivirsen, un oligonucleótido fosforotioato de 21 bases, proporciona 
terapia antisentido. El fármaco es complementario a la secuencia de mR-
NA para la principal región transcripcional inmediata-temprana del 
CMV e inhibe la replicación del CMV a través de mecanismos específicos 
e inespecíficos de la secuencia, incluida la inhibición de la unión del virus 
a las células. El fomivirsen es activo contra cepas de CMV resistentes a 
ganciclovir, foscarnet y cidofovir. Se administra mediante inyección intra-
vítrea en el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes intolerantes 
o que no responden a otras terapias. Después de la inyección, se elimina 
lentamente del vítreo (t1/2 ∼55 h) a través de la distribución a la retina y 
la probable digestión con exonucleasa. En pacientes infectados por HIV 
con retinitis por CMV refractaria y amenazante a la vista, las inyecciones 
de fomivirsen (330 μg semanales durante 3 semanas, y luego cada 2 se-
manas, o en los días 1 y 15, seguidas de inyecciones mensuales) retrasan 
significativamente el tiempo para la progresión de la retinitis. Los efectos 
secundarios oculares incluyen iritis en hasta un cuarto de los pacientes, 
que se pueden tratar con corticosteroides tópicos; además, vitritis, cata-
ratas, y aumentos en la presión intraocular en 15 a 20% de los pacientes. 
El uso reciente de cidofovir puede aumentar el riesgo de reacciones infla-
matorias. Este medicamento ya no está disponible en Estados Unidos
docosanol
El docosanol es un alcohol saturado de cadena larga que está aprobado 
como crema a 10% sin receta para el tratamiento del herpes bucolabial 
recurrente. El docosanol inhibe la replicación in vitro de muchos virus 
con envoltura lipídica, incluido el HSV. No inactiva de manera directa el 
HSV, pero parece bloquear la fusión entre las membranas de la envoltura 
celular y viral e inhibe la penetración viral en la célula. El tratamiento tó-
pico que comienza en el lapso de las 12 h de los síntomas prodrómicos o 
el inicio de la lesión reduce el tiempo de curación en aproximadamente 1 
día y se tolera bien. No se obtiene beneficio si el tratamiento se inicia en 
las fases de pápula o ulteriores.
idoxuridina
La idoxuridina es un análogo timidínico yodado que inhibe la replicación 
in vitro de varios virus de DNA, incluidos los herpéticos y los poxvirus. 
La idoxuridina carece de selectividad, y en bajas concentraciones inhibe 
el crecimiento de células no infectadas. El trifosfato inhibe la síntesis de 
DNA viral y se incorpora al DNA viral y celular. En Estados Unidos, está 
aprobada la idoxuridina sólo para el tratamiento tópico (oftálmico) de la 
queratitis por HSV. La idoxuridina formulada en dimetilsulfóxido está 
disponible fuera de Estados Unidos para el tratamiento tópico del herpes 
labial, el genital y el zóster. Las reacciones adversas incluyen dolor, pru-
rito, inflamación y edema del ojo o párpados; en raras ocasiones apare-
cen reacciones alérgicas.
Trifluridina
La trifluridina es un nucleósido pirimidínico fluorado que tiene actividad 
inhibidora in vitro contra los tipos 1 y 2 del HSV, CMV, variolovacuna y, 
en menor medida, ciertos adenovirus. Este fármaco inhibe la replicación 
de herpesvirus, incluidas las cepas resistentes al aciclovir, y también inhi-
be la síntesis de DNA celular a concentraciones relativamente bajas. El 
monofosfato detrifluridina inhibe de forma irreversible la timidilato sin-
tasa, y el trifosfato de trifluridina es un inhibidor competitivo de la incor-
poración de trifosfato de timidina en el DNA; la trifluridina se incorpora 
al DNA viral y celular. Se ha descrito HSV resistente a la trifluridina. 
En la actualidad se usa la trifluridina para el tratamiento de la querato-
conjuntivitis primaria y la queratitis epitelial recurrente causada por los 
tipos 1 y 2 de HSV. La trifluridina tópica es más activa que la idoxuridina 
y comparable con la vidarabina en las infecciones oculares por HSV. Las 
reacciones adversas incluyen molestias en la instilación y edema palpe-
bral. Las reacciones de hipersensibilidad y la irritación son poco comu-
nes. La trifluridina tópica también parece ser efectiva en algunos 
pacientes con infecciones cutáneas por HSV resistentes a aciclovir.
Fármacos antiinfluenza
En los últimos años ha habido preocupación por la posibilidad de nuevas 
pandemias de influenza derivadas de brotes pequeños, pero intensos, de 
influenza aviar H5N1 y la novedosa influenza A H1N1 de 2009, que se 
cree sea de origen porcino. Se han aprobado cinco fármacos para el trata-
miento y la prevención de la infección por el virus de la gripe: los antivi-
rales adamantínicos (amantadina y rimantadina), el oseltamivir, el 
zanamivir y el peramivir. El uso excesivo de estos medicamentos ha dado 
lugar a la resistencia, incluso en aplicaciones veterinarias. La aparición 
de resistencia y la propagación de virus resistentes son desafíos impor-
tantes en la quimioterapia y la quimioprofilaxis de la influenza y es pro-
bable que impulsen recomendaciones futuras para el uso de dichos 
fármacos en poblaciones mundiales. Los CDC publican recomendacio-
nes anuales para las vacunas contra la influenza y comentarios sobre me-
dicamentos efectivos (CDC, 2016).
Amantadina y rimantadina
La amantadina y su derivado rimantadina son aminas tricíclicas configu-
radas de manera única. La rimantadina tiene H3C―CH―NH2 en lugar del 
grupo ―NH2.
AMANTADINA
NH2
https://booksmedicos.org
1113
Q
uim
ioterap
ia d
e en
ferm
ed
ad
es in
fecciosas
SECCIÓ
N
 VII
TABLA 62-3 ■ características farmacológicas de antivirales para la influenza
AMAnTAdinA riMAnTAdinA ZAnAMivir osELTAMivir pErAMivir
Espectrof A A A, B A, B A, B
Ruta/formulaciones Oral (tableta/cáp-
sula/jarabe)
Oral (tableta/jarabe) Inhalado (en polvo)
Intravenosaa
Oral(cápsula/jarabe)
Intravenosaa
Intravenosa
Biodisponibilidad oral >90% >90% <5%b 80%c No aplicable
Efecto de los alimentos 
en el AUC
Insignificante Insignificante No aplicable Insignificante No aplicable
t1/2 de eliminación, h 12–18 24–36 2.5–5 6–10c 20
Unión a proteínas, % 67% 40% <10% 3%c <30%
Metabolismo, % <10% ∼75% Insignificante Insignificante Insignificante
Excreción renalc >90% ∼25% 100% 95%c 90%
Ajustes de dosis ClCr ≤ 50
Edad ≥65 años
ClCr ≤ 10
Edad ≥65 años 
Ninguno ClCr ≤ 30 ClCr ≤ 50
a Investigación en el presente.
b Absorción sistémica 4 a 17% después de la inhalación.
c Para carboxilato de oseltamivir antiviralmente activo.
d Sólo formulación inhalada.
e % del medicamento original.
f Tipos de influenza.
Mecanismos de acción y resistencia
La amantadina y la rimantadina inhiben la fase inicial de la replicación 
del virus, probablemente la pérdida de la cubierta; en algunas cepas tam-
bién actúan en una fase tardía del ensamblado viral, quizás mediada por 
la alteración del procesamiento de la hemaglutinina. El locus primario 
de acción es la proteína M2 del virus de la influenza A, una proteína de 
membrana integral que funciona como un conducto iónico. Al interferir 
con esta función de dicha proteína, los fármacos inhiben la disociación 
mediada por ácido del complejo de ribonucleoproteína temprano en la 
replicación y potencian los cambios de conformación inducidos por pH 
ácido en la hemaglutinina durante su transporte intracelular más adelan-
te en la replicación. La resistencia a estos fármacos resulta de una muta-
ción en la secuencia de RNA que codifica el dominio transmembrana de 
la proteína M2; los aislados resistentes suelen aparecer en el paciente al 
cabo de 2 a 3 días de haber comenzado la terapia.
ADME
La tabla 62-3 resume las propiedades farmacocinéticas importantes de 
estos agentes antivirales. Los dos adamantínicos difieren en varios aspec-
tos. La amantadina se excreta en gran medida sin metabolizar en la orina 
(t1/2 de eliminación ∼12-18 h en adultos jóvenes, se duplica en los ancia-
nos y aumenta aún más en aquellos con insuficiencia renal). Por el con-
trario, la eliminación de rimantadina depende de la función hepática; el 
fármaco está sujeto a reacciones de fase 1 y fase 2 antes de la excreción 
renal de metabolitos (t1/2 de eliminación ∼24-36 h; 60 a 90% se excreta en 
la orina como metabolitos). Los ancianos requieren sólo la mitad de la 
dosis de amantadina ajustada al peso en comparación con la que necesi-
tan los adultos jóvenes. La amantadina se excreta en la leche materna. 
Las concentraciones de rimantadina en el moco nasal son, en promedio, 
50% más altas que en el plasma.
Usos terapéuticos
Aunque ambos medicamentos son útiles para la prevención y el trata-
miento de las infecciones causadas por el virus de la influenza A, la vacu-
nación contra la influenza es un medio más rentable para reducir la carga 
de la enfermedad. La amantadina y la rimantadina son activas sólo contra 
los virus de influenza A susceptibles (no contra la influenza B); la riman-
tadina es cuatro a 10 veces más activa que la amantadina. Prácticamente 
todas las cepas de gripe H3N2 que circulan en todo el mundo son resis-
tentes a estos fármacos.
La profilaxis estacional con amantadina o rimantadina (un total de 200 
mg/día en una o dos dosis divididas en adultos jóvenes) es alrededor de 70 
a 90% de protección contra la enfermedad de influenza A. Estos agentes 
son eficaces para prevenir la influenza nosocomial y para reducir los bro-
tes nosocomiales durante la influenza pandémica. Se toleran mejor las 
dosis de 100 mg/d y aún parecen ser protectoras contra la enfermedad de 
influenza. La profilaxis estacional es una alternativa en pacientes de alto 
riesgo, si es imposible administrar la vacuna de la gripe o ésta es ineficaz 
(como es el caso de pacientes inmunocomprometidos). Debe iniciarse la 
profilaxis tan pronto como se identifique la influenza en una comunidad 
o región, y se continuará durante todo el periodo de riesgo (generalmente 
de 4 a 8 semanas) porque los efectos protectores se pierden varios días 
después del cese de la terapia. Como alternativa pueden iniciarse los me-
dicamentos junto con la inmunización y continuarse durante 2 semanas 
hasta que se desarrollen respuestas inmunitarias protectoras.
Las amantadinas son efectivas contra la influenza A H1N1 si el trata-
miento se inicia dentro de los 2 días de la aparición de los síntomas (Sch-
midt, 2004). En la gripe A no complicada de los adultos, el tratamiento 
temprano con amantadina o rimantadina (200 mg/día durante 5 días) 
reduce de 1 a 2 días la duración de la fiebre y las afecciones sistémicas, 
acelera la recuperación funcional y, en ocasiones, disminuye la duración 
del virus. El régimen habitual en niños (≥1 año de edad) es de 5 mg/kg/
día, hasta 150 mg, administrados una o dos veces al día. Se han recupera-
do variantes resistentes de alrededor de 30% de los niños tratados o adul-
tos ambulatorios al quinto día de la terapia.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más frecuentes relacionados con la amantadina 
y la rimantadina son del CNS y GI relacionados con la dosis: nerviosis-
mo, aturdimiento, dificultad para concentrarse, insomnio, pérdida del 
apetito y náuseas. Los efectos secundarios del CNS (5 a 33%) ocurren en 
pacientes tratados con amantadina a dosis de 200 mg/día, pero son nota-
blemente menos frecuentes con rimantadina. Los efectos neurotóxicos 
de la amantadina parecen aumentar por la ingestión concomitante de 
antihistamínicos y fármacos psicotrópicoso anticolinérgicos, en especial 
en los ancianos. Los residentes en hogares de ancianos toleran mucho 
mejor la rimantadina que la amantadina en dosis similares de 100 mg/d. 
Las altas concentraciones plasmáticas de amantadina (1.0-5.0 μg/mL) se 
han asociado con reacciones neurotóxicas graves, que incluyen delirio, 
alucinosis, convulsiones, coma y arritmias cardiacas. Las exacerbaciones 
de los trastornos convulsivos preexistentes y los síntomas psiquiátricos 
pueden ocurrir con amantadina y posiblemente con rimantadina. Ambos 
fármacos se consideran categoría C para el embarazo (riesgo no excluido, 
véase apéndice I).
https://booksmedicos.org
1114
A
n
tivirales (n
o retrovirales)
CA
PÍTU
LO
 6
2
oseltamivir
El carboxilato de oseltamivir es un análogo de estado de transición del 
ácido siálico, potente inhibidor selectivo de las neuraminidasas del virus 
de la influenza A y B. El fosfato de oseltamivir es un profármaco de éster 
etílico que carece de actividad antiviral. El carboxilato de oseltamivir tie-
ne un espectro antiviral y una potencia similar a la del zanamivir: inhibe 
los virus de influenza A resistentes a amantadina y rimantadina, y algu-
nas variantes resistentes a zanamivir.
Mecanismos de acción y resistencia
La neuraminidasa de la gripe separa los residuos terminales de ácido siá-
lico y destruye los receptores reconocidos por la hemaglutinina viral que 
aparecen en la superficie celular en los viriones hijos y en las secreciones 
respiratorias. Esta acción enzimática es esencial para la liberación del vi-
rus de las células infectadas. La interacción del carboxilato de oseltamivir 
con la neuraminidasa causa un cambio conformacional dentro del sitio 
activo de la enzima e inhibe su actividad. La inhibición de la actividad de 
la neuraminidasa conduce a la agregación viral en la superficie celular y 
reduce la propagación del virus dentro del tracto respiratorio. Las varian-
tes de la gripe seleccionadas in vitro para la resistencia al carboxilato de 
oseltamivir contienen mutaciones de hemaglutinina o neuraminidasa. La 
influenza estacional A (H1N1) se ha vuelto prácticamente 100% resisten-
te al oseltamivir en todo el mundo (Moscona, 2009; Schirmer y Holodniy, 
2009). Es importante destacar que la nueva H1N1 (nH1N1 o gripe porci-
na) sigue siendo susceptible al oseltamivir.
ADME
La tabla 62-3 resume las propiedades farmacocinéticas importantes del 
carboxilato de oseltamivir. El fosfato de oseltamivir oral se absorbe rápi-
damente y se divide por las esterasas en el tracto GI y en el hígado hasta 
la forma de carboxilato activo. Los alimentos no disminuyen la biodispo-
nibilidad pero reducen el riesgo de intolerancia GI. Los niveles en el lava-
do broncoalveolar en animales y las concentraciones de líquido del oído 
medio y sinusales en humanos son comparables con los niveles plasmáti-
cos. El probenecid duplica la t1/2 plasmática del carboxilato, lo cual indica 
que se activa la secreción tubular por la vía aniónica. Los niños menores 
de 2 años muestran cambios relacionados con la edad en la depuración 
del carboxilato de oseltamivir y la exposición al fármaco total (Kimberlin 
et al., 2009).
Usos terapéuticos
El oseltamivir oral es efectivo en el tratamiento y la prevención de las in-
fecciones por el virus de la influenza A y B. El tratamiento de adultos 
previamente sanos (75 mg dos veces al día durante 5 días), o niños de 1 a 
12 años (dosis ajustada al peso) con influenza aguda, reduce la duración 
de la enfermedad en alrededor de 1 a 2 días, acelera la recuperación fun-
cional y reduce el riesgo de complicaciones que conducen al uso de anti-
bióticos en un 40 a 50%. El tratamiento reduce en aproximadamente 50% 
el riesgo de hospitalización posterior en adultos (Kaiser et al., 2003). 
Cuando el oseltamivir (75 mg una vez al día) (∼70 a 90%) se usa para la 
profilaxis durante la temporada típica de influenza, es efectivo para redu-
cir la probabilidad de enfermedad gripal, tanto en adultos que no han 
sido vacunados como en residentes de hogares de ancianos inmuniza-
dos; el uso a corto plazo protege contra la influenza en los contactos do-
mésticos (Schirmer y Holodniy, 2009).
Efectos secundarios
El oseltamivir oral se asocia con náuseas, molestias abdominales y, con 
menos frecuencia, vómitos. El malestar GI suele resolverse en 1 a 2 días 
a pesar de la administración continua de la dosificación y puede preve-
nirse con la administración de alimentos. Un estudio de profilaxis en 
adultos mayores reportó un aumento en la frecuencia de cefalea. Ni el 
fosfato ni el carboxilato interactúan con los CYP in vitro. El oseltamivir no 
parece afectar la fertilidad, pero la seguridad en el embarazo es incierta 
(categoría C del embarazo).
Zanamivir
El zanamivir es un análogo de ácido siálico que inhibe potente y específi-
camente las neuraminidasas de los virus de la influenza A y B. Inhibe la 
replicación in vitro de los virus de la influenza A y B, incluidas las cepas 
resistentes a la amantadina y la rimantadina, y diferentes variantes resis-
tentes al oseltamivir.
Mecanismos de acción y resistencia
El zanamivir inhibe la neuraminidasa viral y, por tanto, provoca la agre-
gación viral en la superficie celular y reduce la diseminación del virus 
dentro del tracto respiratorio. La selección in vitro de virus resistentes al 
zanamivir está asociada con mutaciones en la hemaglutinina o neurami-
nidasa viral. Las variantes de hemaglutinina tienen resistencia cruzada a 
otros inhibidores de neuraminidasa. Las variantes de neuraminidasa 
contienen mutaciones en el sitio activo de la enzima que disminuyen la 
unión de zanamivir, pero las enzimas alteradas muestran una actividad o 
estabilidad reducida. Las variantes resistentes al zanamivir por lo general 
tienen una infectividad disminuida en animales.
ADME
La tabla 62-3 resume las propiedades farmacocinéticas importantes del 
zanamivir. La biodisponibilidad oral del zanamivir es inferior a 5%, y la 
forma comercial se administra por inhalación oral de polvo seco en un 
transportador de lactosa. El dispositivo inhalador patentado se activa con 
la respiración y requiere la cooperación del paciente. Después de la inha-
lación del polvo seco, aproximadamente 15% se deposita en el tracto 
respiratorio inferior y 80% en la orofaringe. La biodisponibilidad global 
es 4 a 17%.
En dependencia de la cepa, el zanamivir inhibe competitivamente la 
actividad de la neuraminidasa de la influenza a concentraciones de unos 
0.2 a 3 ng/mL, pero afecta a las neuraminidasas de otros patógenos y 
fuentes de mamíferos sólo a concentraciones 106 veces mayores. El zana-
mivir inhibe la replicación in vitro de los virus de la influenza A y B, in-
cluidas las cepas resistentes a la amantadina y a la rimantadina y algunas 
variantes resistentes al oseltamivir. Es activo después de la administra-
ción tópica en modelos de influenza animal.
Usos terapéuticos
El zanamivir inhalado es eficaz para la prevención y el tratamiento de in-
fecciones por virus A y B de la influenza. El tratamiento temprano con 
zanamivir (10 mg [dos inhalaciones] dos veces al día durante 5 días) de la 
influenza febril, en adultos ambulatorios y niños de 5 años o más, acorta 
1 a 3 días el tiempo de resolución de la enfermedad, y en adultos reduce 
en 40% el riesgo de complicaciones del tracto respiratorio bajo que re-
quieren el uso de antibióticos. El zanamivir inhalado una vez al día es 
altamente protector contra la enfermedad de influenza extrahospitalaria, 
y cuando se administra por 10 días, protege contra la transmisión en el 
hogar. El zanamivir intravenoso (t1/2 ∼1.7 h) está disponible en Estados 
Unidos como EIND y en Unión Europea en una base de uso compasivo 
para la influenza resistente que amenaza a la vida.
Efectos secundarios
El zanamivir inhalado por vía oral generalmente es bien tolerado en adul-
tos ambulatorios y niños con influenza. Se han reportado sibilancias y 
broncoespasmo en algunos pacientes infectados con influenza sin enfer-
medadconocida de la vía aérea, y se han producido deterioros agudos de 
la función pulmonar, incluidos los desenlaces fatales, en aquellos con 
asma subyacente o enfermedad obstructiva crónica de las vías respirato-
rias. Este fármaco no suele recomendarse para el tratamiento de pacien-
tes con enfermedad de las vías respiratorias subyacentes debido al riesgo 
de eventos adversos graves. Los estudios preclínicos de zanamivir no re-
velaron evidencia de efectos mutagénicos, teratogénicos u oncógenos (no 
se descarta el riesgo en el embarazo). Hasta la fecha no se han reconocido 
interacciones medicamentosas clínicamente significativas. El zanamivir 
no disminuye la respuesta inmune a la vacuna inyectada contra la in-
fluenza.
peramivir
El peramivir es un inhibidor de la neuraminidasa del virus de la influenza 
aprobado en fecha reciente por la FDA, indicado para el tratamiento de la 
influenza aguda no complicada en pacientes de 18 años o más que han 
presentado síntomas durante no más de 2 días. Mientras estuvo en desa-
rrollo clínico, la FDA autorizó su uso de emergencia para el tratamiento 
de la pandemia del 2009 A/H1N1 en ciertos pacientes adultos y pediátri-
cos (FDA, 2009).
Mecanismos de acción y resistencia
El peramivir tiene un mecanismo de acción similar al de otros inhibido-
res de la neuraminidasa. La resistencia a neuraminidasa puede ocurrir 
como resultado de mutaciones puntuales en los genes de neuraminidasa 
o hemaglutinina, o en ambos. Estructuralmente, el peramivir difiere un 
poco de otros en su clase a través de una sustitución que resulta en múl-
tiples interacciones de sitios de unión, lo que confiere cierta actividad 
contra virus resistentes cruzados. La resistencia a los antivirales en la ac-
tualidad es baja para los tres inhibidores de la neuraminidasa disponibles 
entre los virus de la influenza circulantes. Es probable que esto cambie 
con cada temporada de influenza. En general, existe resistencia cruzada 
a través de estos agentes. El grado de resistencia cruzada depende de la 
cepa viral y de las mutaciones puntuales.
https://booksmedicos.org
1115
Q
uim
ioterap
ia d
e en
ferm
ed
ad
es in
fecciosas
SECCIÓ
N
 VII
ADME
El peramivir no tiene metabolismo significativo en los humanos. No es 
un sustrato para CYP o un sustrato o inhibidor de la P-glucoproteína. La 
vida media de eliminación después de la administración intravenosa de 
600 mg en una sola dosis es aproximadamente de 20 h. La ruta principal 
de eliminación es a través de la excreción renal. Alrededor de 90% de la 
eliminación total es peramivir sin cambios. Se observó una acumulación 
insignificante después de la dosificación múltiple. Después de una dosis 
de 600 mg infundida durante 30 minutos, la Cmax al final de la perfusión 
fue de 46.8 μg/mL y el AUC0-∞ fue de 102.7 μg*h/mL. La dosificación de-
be ajustarse en pacientes con depuración de creatinina alterada. Se debe 
administrar una dosis única de 200 mg para aquellos con una eliminación 
de creatinina estimada (CLCr, Cockcroft-Gault) entre 30 y 49 mL/min, y 
100 mg para una CLCr de 10-29 mL/min. Hasta la fecha no se han recono-
cido interacciones medicamentosas clínicamente significativas.
Usos terapéuticos
Se administra en una sola dosis de 600 mg, por infusión intravenosa du-
rante 15-30 minutos. Un ensayo clínico de fase II demostró que el perami-
vir intravenoso (300 o 600 mg como infusión de dosis única) redujo el 
tiempo de alivio de los síntomas, de 82 h (placebo) a 59 h (tratamiento 
con 600 mg de peramivir) (Kohno et al., 2010). Un ensayo de fase III de-
mostró que el peramivir (300 o 600 mg) es similar al oseltamivir oral (75 
mg dos veces al día durante 5 días) en grado de alivio de los síntomas en 
pacientes con influenza estacional A o B y con tasas comparables 
de eventos adversos (Kohno et al., 2011). En la actualidad, el uso primario de 
peramivir puede estar limitado a pacientes con influenza aguda no com-
plicada que no pueden absorber o no pueden tomar agentes orales por 
otros motivos. Es necesario continuar los estudios sobre el uso de perami-
vir en pacientes hospitalizados gravemente enfermos y en la población 
pediátrica.
Efectos secundarios
El evento adverso más común (>2%) es la diarrea. Se han producido reac-
ciones de hipersensibilidad (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson y erite-
ma multiforme) y los pacientes tratados con influenza pueden tener un 
mayor riesgo de eventos neuropsiquiátricos como alucinaciones, delirio y 
comportamiento anormal. La frecuencia y la gravedad de los efectos ad-
versos (peramivir 300 o 600 mg) son comparables a los del oseltamivir (75 
mg dos veces al día durante 5 días) (Kohno et al., 2011). Los pacientes que 
recibieron 600 mg de peramivir u oseltamivir tuvieron un recuento redu-
cido de neutrófilos (10.4 vs. 9.3%), diarrea (8.2 vs. 7.4%) y vómitos (1.6 vs. 
4.1%), respectivamente.
interferón
Los interferones son citocinas potentes que poseen actividad antiviral, 
inmunomoduladora y antiproliferativa (véase capítulo 35). Las tres clases 
principales de IFN humanos con actividad antiviral significativa son α, β 
y γ. Los IFN alfa recombinantes usados clínicamente son proteínas no 
glucosiladas de unos 19 500 Da, con predominio de las formas pegiladas 
en el mercado de Estados Unidos. El mecanismo de acción, ADME, efec-
tos adversos y usos terapéuticos de los IFN se tratan en el capítulo 63. En 
la actualidad los IFN recombinantes, naturales y pegilados están aproba-
dos en Estados Unidos para tratar el condiloma acuminado, la infección 
crónica por HCV, la infección crónica por HBV, el sarcoma de Kaposi en 
pacientes infectados por HIV, otras enfermedades malignas y la esclero-
sis múltiple. Además, a los IFN se les ha otorgado el estado de medica-
mento huérfano para una variedad de estados de enfermedades raras, 
que incluyen fibrosis pulmonar idiopática, papilomatosis laríngea, artri-
tis reumatoide juvenil e infecciones asociadas con enfermedad granulo-
matosa crónica.
Papilomavirus
La inyección intralesional de varios IFN naturales y recombinantes en 
condilomas acuminados refractarios (verrugas genitales) se asocia con la 
depuración completa de dichas verrugas en 36 a 62% de los pacientes, 
pero se prefieren otros tratamientos. La recaída ocurre de 20 a 30% de los 
pacientes. La verruga vulgar puede responder al IFN-α intralesional. La 
administración intramuscular o subcutánea se asocia con cierta regresión 
del tamaño de la verruga pero una mayor toxicidad. El IFN sistémico pro-
porciona un beneficio adyuvante en la papilomatosis laríngea juvenil re-
currente y en el tratamiento de la enfermedad laríngea en pacientes 
mayores.
Otros virus
Se ha demostrado que los interferones tienen efectos virológicos y clíni-
cos en diversas infecciones por herpesvirus, incluidas infecciones genita-
les por HSV, infección por herpes zóster localizada de pacientes con 
cáncer o adultos mayores, e infecciones por CMV en pacientes con tras-
plante renal. Sin embargo, el IFN en general se asocia con más efectos 
secundarios y beneficios clínicos inferiores en comparación con las tera-
pias antivirales convencionales. Las combinaciones de IFN y trifluridina 
aplicadas tópicamente parecen activas en las infecciones por HSV muco-
cutáneas resistentes al aciclovir. En personas infectadas por el HIV, los 
IFN se han asociado con efectos antirretrovirales. Sin embargo, en la in-
fección avanzada, la combinación de zidovudina e IFN está asociada con 
sólo un beneficio transitorio y una toxicidad hematológica excesiva. El 
IFN-α (3 millones de unidades tres veces por semana) es eficaz para el 
tratamiento de la trombocitopenia relacionada con el HIV que es resis-
tente a la terapia con zidovudina.
El interferón tiene actividad antiviral de amplio espectro contra virus 
respiratorios distintos de los adenovirus. Sin embargo, el IFN-α profilác-
tico intranasal sólo protege contra los resfriados de rinovirus; el uso cró-
nico está limitado por la aparición de efectos secundarios nasales. El IFN 
intranasal