FARMACOS CITOTOXICOS

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66
I. FÁRMACOS ALQUILANTES Y COMPLEJOS DE COORDINACIÓN
CON PLATINO
ACCIONES COMUNES A LOS FÁRMACOS ALQUILANTES
 ■ Relaciones estructura-actividad
 ■ Acciones farmacológicas generales
 ■ Mecanismos de resistencia a los fármacos alquilantes
 ■ Efectos adversos de los fármacos alquilantes
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LAS MOSTAZAS NITROGENADAS
 ■ Mecloretamina
 ■ Ciclofosfamida
 ■ Ifosfamida
 ■ Melfalán
 ■ Clorambucilo
 ■ Bendamustina
ETILENIMINAS Y METILMELAMINAS
 ■ Altretamina
 ■ Tiotepa
ALQUILSULFONATOS
 ■ Busulfán
NITROSOUREAS
 ■ Carmustina (BCNU)
 ■ Estreptozocina
TRIAZENOS
 ■ Dacarbazina (DTIC)
 ■ Temozolomida
METILHIDRAZINAS
 ■ Procarbazina
COMPLEJOS DE COORDINACIÓN DE PLATINO
 ■ Mecanismos de acción
 ■ Resistencia a los análogos de platino
 ■ Cisplatino
 ■ Carboplatino
 ■ Oxaliplatino
II. ANTIMETABOLITOS
ANÁLOGOS DE ÁCIDO FÓLICO
 ■ Mecanismo de acción
 ■ Toxicidad selectiva; rescate
 ■ Entrada y retención celular
 ■ Congéneres más nuevos
 ■ Mecanismos de resistencia a los antifolatos
ANÁLOGOS DE PIRIMIDINA
 ■ Acciones celulares de los antimetabolitos de pirimidina
 ■ Fluorouracilo, floxuridina, capecitabina
 ■ Trifluridina
ANÁLOGOS DE CITIDINA
 ■ Citarabina (arabinósido de citosina; Ara-C)
 ■ Azacitidina (5-azacitidina); decitabina
 ■ Gemcitabina
ANÁLOGOS DE LA PURINA
 ■ Análogos de 6-tiopurina
 ■ Fosfato de fludarabina
 ■ Cladribina
 ■ Clofarabina (2-cloro-2′-fluoro-arabinosiladenina)
 ■ Nelarabina (6-metoxi-arabinosil-guanina)
 ■ Pentostatina (2′-deoxicoformicina)
III. PRODUCTOS NATURALES
AGENTES QUE DAÑAN LOS MICROTÚBULOS
 ■ Alcaloides de la vinca
 ■ Eribulin
 ■ Taxanos
 ■ Estramustina
 ■ Epotilonas
ANÁLOGOS DE CAMPTOTECINA
 ■ Química
 ■ Mecanismo de acción
 ■ Mecanismos de resistencia
 ■ Topotecán
 ■ Irinotecán
ANTIBIÓTICOS
 ■ Dactinomicina (actinomicina D)
 ■ Antraciclinas y antracenedionas
EPIPODOFILOTOXINAS
 ■ Derivados de podofilotoxina
 ■ Etopósido
 ■ Tenipósido
DROGAS DE DIVERSOS MECANISMOS DE ACCIÓN
 ■ Bleomicina
 ■ Mitomicina
 ■ Mitotano
 ■ Trabectedina
 ■ l-asparaginasa
 ■ Hidroxiurea
 ■ Retinoides
 ■ Trióxido de arsénico
Capítulo
Fármacos citotóxicos
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Fárm
acos citotóxicos
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 6
6
HDAC: (histone deacetylase) Histona deacetilasa
HDM-L: (high-dose MTX with leucovorin rescue) Altas dosis de MTX con 
rescate de leucovorina
HGPRT: (hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase) Hipoxantina 
guanina fosforribosil transferasa
HMG: (high-mobility group) Grupo de alta movilidad
HMM: (hexamethylmelamine) Hexametilmelamina
HSV: (herpes simplex virus) Virus del herpes simple
5HT: (serotonin, 5-hydroxytryptamine) Serotonina, 5-hidroxitriptamina
HU: (hydroxyurea) Hidroxiurea
IMP: (inosine monophosphate) Inosina monofosfato
Jak2: (Janus kinase 2) Janus cinasa 2
MAO: (monoamine oxidase) Monoaminooxidasa 
MDS: (myelodysplastic syndrome) Síndrome mielodisplásico 
MESNA: (2-mercaptoethanesulfonate-Na+) 2-mercaptoetanosulfonato-Na+
methyl-CCNU: (semustine) Semustina
MGMT: (O6-alkyl, methyl guanine methyltransferase) O6-alkil, 
metilguanina metiltransferasa
MLL: (mixed-lineage leukemia) Leucemia de línea mixta
MM: (multiple mieloma) Mieloma múltiple 
MMR: (mismatch repair) Reparación de desajuste
MOPP: (nitrogen mustard, oncovin (vincristine), procarbazine, and 
prednisone) mostaza nitrogenada, oncovin (vincristina), procarbazina y 
prednisona
6MP: (6-mercaptopurine) 6-mercaptopurina
MRP: (multidrug resistance-associated protein) Proteína relacionada con 
resistencia a múltiples fármacos
MSH6: (mutator S homologue 6) Homólogo del mutador S 6
MTA: (pemetrexed) Pemetrexed
MTIC: (methyl-triazeno-imidazole-carboxamide) 
Metil-triazeno-imidazol-carboxamida
mTOR: (mammalian target of rapamycin) Sitio de acción de la rapamicina 
en mamíferos
MTX: (methotrexate) Metotrexato
Nab-paclitaxel: (albumin-bound nanoparticle solution of paclitaxel) 
Solución de nanopartículas de paclitaxel unidas a albúmina
NCCN: (National Comprehensive Cancer Network) Red Nacional Integral 
del Cáncer
NER: (nucleotide excision repair) Reparación por escisión de nucleótidos
NHL: (non-Hodgkin lymphoma) Linfoma no Hodgkin
NSAID: (nonsteroidal anti-inflammatory drug) Medicamento 
antiinflamatorio no esteroideo
PG: (polyglutamate) Poliglutamato
Pgp: (P-glycoprotein) P-glucoproteína
PI3K: (phosphoinositide 3-kinase) Fosfoinositida 3-cinasa
PML: (promyelocytic leukemia) Leucemia promielocítica
PN: (peripheral neuropathy) Neuropatía periférica
PRPP: (5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate) 5-fosforibosil-1-pirofosfato
PVC: (procarbazine, vincristine and CCNU) Procarbazina, vincristina y 
CCNU
RAR: (retinoic acid receptor) Receptor de ácido retinoico
RNR: (ribonucleoside diphosphate reductase) Ribonucleósido difosfato 
reductasa
ROS: (reactive oxygen species) Especies de oxígeno reactivo
SCC: (squamous cell carcinoma) Carcinoma de células escamosas
SHMT: (serine hydroxymethyltransferase) Serina hidroximetiltransferasa
TEM: (triethylenemelamine) Trietilenemelamina
TEPA: (triethylenephosphoramide) Trietilenfosforamida
6TG: (6-thioguanine) 6-tioguanina
THF: (tetrahydrofolate) Tetrahidrofolato
T-IMP: (6-thioinosine-5′-monophosphate) 6-tioinosina-5’-monofosfato
6-thioGMP: (6-thioguanosine-5′-monophosphate) 
6-tioguanosina-5’-monofosfato
Thiotepa: (triethylenethiophosphoramide) Trietilenetiofosforamida
TMP: (thymidine monophosphate) Monofosfato de timidina
TPMT: (thiopurine methyltransferase) Tiopurina metiltransferasa
TS: (thymidylate synthase) Timidilato sintasa
TTP: (thymidine triphosphate) Trifosfato de timidina
VOD: (veno-occlusive disease) Enfermedad venooclusiva
XPG: (xeroderma pigmentosum endonuclease G) Xeroderma pigmentosa 
endonucleasa G
Abreviaturas
ABC: (ATP-binding cassette) Casete de unión de ATP
ABVD: (doxorubicin (adriamycin), bleomycin, vinblastine, dacarbazine) 
Doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina, dacarbazina
ADA: (adenosine deaminase) Adenosina deaminasa
ADME: (absorption, distribution, metabolism, excretion) Absorción, 
distribución, metabolismo, excreción
ALL: (acute lymphoblastic leukemia) Leucemia linfoblástica aguda
AML: (acute myeloid leukemia; acute myelocytic leukemia) Leucemia 
mieloide aguda; leucemia mielocítica aguda
APL: (acute promyelocytic leukemia) Leucemia promielocítica aguda
Ara-C: (cytarabine, cytosine arabinoside) Citarabina, arabinósido de 
citosina
Ara-U: (ara-uridine) Ara-uridina
ARDS: (acute respiratory distress syndrome) Síndrome de dificultad 
respiratoria aguda
l-ASP: (l-asparaginase) l-asparaginasa
ATO: (arsenic trioxide) Trióxido de arsénico
ATRA: (all-trans retinoic acid) Ácido trans retinoico total
BCNU: (carmustine [1,3-bis-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea]) Carmustina 
[1,3-bis-(2-cloroetil)-1-nitrosourea]
BCRP: (breast cancer resistance protein) Proteína de resistencia al cáncer 
de mama
CCNU: (1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea [lomustine]) 
1-(2-cloroetil)-3-ciclohexil-1-nitrosourea (lomustina)
2CdA: (2-chlorodeoxyadenosine [cladribine]) 2-clorodeoxiadenosina 
(cladribina)
CDK: (cyclin-dependent kinase) Cinasa dependiente de ciclina
C/EBP: (CCAAT/enhancer binding protein) Potenciador de proteína de 
unión/CCAAT 
CHOP: (cyclophosphamide, doxorubicin (H), vincristine (O) and 
prednisone) ciclofosfamida, doxorrubicina (H), vincristina (O) y 
prednisona
CLCr: (creatinine clearance) Depuración de creatinina
CLL: (chronic lymphocytic leukemia) Leucemia linfocítica crónica
CML: (chronic myelocytic leukemia; chronic myelogenous leukemia) 
Leucemia mielocítica crónica; leucemia mielógena crónica
CNT1: (concentrative nucleoside transporter 1) Transportador 
concentrativo de nucleósidos 1
CTCL: (cutaneous T-cell lymphoma) Linfoma cutáneo de células T
dCK: (deoxycytidine kinase) Desoxicitidina cinasa
dCTP: (deoxycytidine 5′-triphosphate) Desoxicitidina 5’-trifosfato
DDD: (dichlorodiphenyldichloroethane) Diclorodifenildicloroetano
dFdC: (2′,2′-difluorodeoxycytidine, gemcitabine) 
2’,2’-difluorodesoxicitidina, gemcitabina
5′-dFdU: (5′-deoxyfluorodeoxyuridine) 5’-deoxifluorodesoxiuridina
DHFR:(dihydrofolate reductase) Dihidrofolato reductasa
dNTP: (deoxynucleotide triphosphate) Desoxinucleótido trifosfato
DPD: (dihydropyrimidine dehydrogenase) Dihidropirimidina 
deshidrogenasa
dTMP/TTP: (deoxythymidine monophosphate/triphosphate) 
Desoxitimidina monofosfato/trifosfato
dUMP/FdUMP: (deoxyuridine monophosphate/fluoro dUMP) 
Desoxiuridina monofosfato/fluoro dUMP
ENT1: (equilibrative nucleoside transporter 1) Transportador de 
nucleósido equilibrante 1
FdUMP: (deoxynucleotide, fluorodeoxyuridine monophosphate) 
Desoxinucleótido, monofosfato de fluorodesoxiuridina 
FH2Glun/FH4Glun: (dihydro-/tetrahydrofolate polyglutamates) 
Poliglutamatos dihidro-/tetrahidrofolato
FOLFIRINOX: (FOLFOX plus irinotecán) FOLFOX + irinotecán
FOLFOX: (folinic acid, 5FU and oxaliplatin) Ácido folínico, 5FU y 
oxaliplatino
5FU: (5-fluorouracil) 5-fluorouracilo
FUdR: (fluorodeoxyuridine) Fluorodesoxiuridina
G-CSF: (granulocyte colony-stimulating factor) Factor estimulante de 
colonias de granulocitos
GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal
GSH: (glutathione) Glutatión
GST: (glutathione S-transferase) Glutatión S-transferasa
Hb: (hemoglobin) Hemoglobina
HbF: (fetal hemoglobin) Hemoglobina fetal
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SECCIÓ
N
 VIII
Una nota sobre los regímenes de tratamiento
Los regímenes de tratamiento del cáncer cambian para reflejar los avan-
ces continuos en la ciencia básica y clínica: nuevos fármacos, tanto molé-
culas pequeñas como biológicas; métodos mejorados de selección y 
tiempo de administración de medicamentos; agentes con propiedades y 
selectividades farmacocinéticas alteradas; el uso de combinaciones multi-
drogas racionales, y un mayor conocimiento de la biología celular básica 
de la tumorigénesis, metástasis y función inmune, entre otros. Como 
consecuencia, este capítulo presenta relativamente pocos regímenes de 
tratamiento detallados; más bien, remitimos al lector a los recursos basa-
dos en la web de la US FDA y la NCCN. La tabla 67-1 proporciona dos 
ejemplos de regímenes terapéuticos que ilustran la complejidad de la 
terapia con medicamentos contra el cáncer actual.
Activación
Ataque nucleofílico del anillo de aziridina
inestable por donación de electrones
A
B
(—SH de proteína, —N— de proteína o base de DNA, 
= O de base de DNA o fosfato)
CH2
H3C
H3C
N
N
DNA
DNA
DNA
DNA
N
N N
N
7
8
9
3
2
1
O
O
O
O
CH2
CH2
NH2N
NN
N
O
O
O
O
CH2 Cl
CH2
CH2
CH2
CH2 Cl
CH2
NH2
CH2
H3C
CIδ+
δ–
CI
N H3C N
+ Cl
CI
H3C
HOOC HOOCCH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2 CH2 CH2 CH2
CH2
NH2
O O
P
O O
PN
NH N
Cl
Cl
CH2 CH2
NHCH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Cl
CH2 CH2 Cl
N
MECLORETAMINA
MELFALÁN CLORAMBUCILO
CICLOFOSFAMIDA ISOFOSFAMIDA
N
CH2 CH2 Cl
CH2 CH2 Cl
N
CH2 CH2 Cl
CH2 CH2 Cl
HISTORIA Medicamentos anticancerígenos 
alquilantes
El descubrimiento y el desarrollo inicial de fármacos anticancerígenos 
alquilantes se basan en observaciones de los efectos de la guerra química 
en la Primera Guerra Mundial (Chabner y Roberts, 2005). El gas mostaza 
de azufre penetrantemente tóxico que causó quemaduras tópicas en 
la piel, los ojos, los pulmones y la mucosa también causó la aplasia de la 
médula ósea y el tejido linfoide y la ulceración del tracto gastrointestinal 
(Krumbhaar, 1919). En 1942, Louis Goodman y Alfred Gilman, los autores 
de este texto, demostraron la actividad de las mostazas nitrogenadas con-
tra el linfoma de ratón. Sus estudios clínicos de mostazas nitrogenadas 
intravenosas en pacientes con linfoma lanzaron la era moderna de la qui-
mioterapia contra el cáncer (Gilman y Philips, 1946).
Figura 66-2 Mostazas nitrogenadas empleadas en terapia.
Figura 66-1 Mecanismo de acción de los agentes alquilantes de la mecloretamina, una 
mostaza nitrogenada prototípica. A. Reacción de activación. B. Alquilación de N7 de 
guanina. Con fármacos bifuncionales tales como mostazas nitrogenadas 
(véase la figura 66-2), la segunda cadena lateral de 2-cloroetilo puede experi-
mentar un enlace cruzado de activación similar de dos cadenas de ácido 
nucleico o un ácido nucleico a una proteína.
I.    Fármacos alquilantes y complejos de 
coordinación con platino
Acciones comunes a los fármacos alquilantes
En la quimioterapia del cáncer se usan seis tipos principales de agentes 
alquilantes: mostazas nitrogenadas, etileniminas, alquilsulfonatos, nitrosou-
reas, triazenos y metilhidrazinas. Debido a las similitudes en sus mecanis-
mos de acción y resistencia, los complejos de platino también se discuten 
con los agentes alquilantes clásicos, a pesar de que no alquilan el DNA, 
sino que forman aductos de metales covalentes con DNA.
Los fármacos alquilantes quimioterapéuticos tienen en común la pro-
piedad de formar intermedios de iones carbónicos altamente reactivos. 
Estos intermedios reactivos se unen de forma covalente a sitios de alta 
densidad electrónica, tales como fosfatos, aminas, sulfhidrilo y grupos 
hidroxilo. Sus efectos quimioterapéuticos y citotóxicos están relaciona-
dos de manera directa con la alquilación de aminas reactivas, oxígenos o 
fosfatos en el DNA. El átomo de N7 de la guanina es particularmente 
susceptible a la formación de un enlace covalente con agentes alquilantes 
bifuncionales y puede representar el objetivo clave que determina sus 
efectos biológicos (figura 66-1). Otros átomos en las bases de purina y pi-
rimidina del DNA, incluyendo N1 y N3 del anillo de adenina, N3 de cito-
sina y O6 de guanina, reaccionan con estos agentes, al igual que los 
grupos amino y sulfhidrilo de proteínas y los sulfhidrilos de glutatión. 
Los mecanismos generales de los agentes alquilantes en el DNA se ilus-
tran en la figura 66-1 usando mecloretamina (mostaza nitrogenada).
Con los agentes alquilantes bifuncionales tales como la mostaza nitro-
genada y sus derivados que se usan terapéuticamente (figura 66-2), la 
segunda cadena lateral de 2-cloroetilo puede experimentar una reacción 
de ciclación similar y alquilar un segundo resto de guanina u otro resto 
nucleófilo, dando como resultado entrecruzamiento de dos cadenas de 
ácido nucleico o la unión de un ácido nucleico a una proteína, alteraciones 
que causan una interrupción importante en la función del ácido nucleico. 
Cualquiera de estos efectos puede contribuir a los efectos mutagénicos y 
citotóxicos de los agentes alquilantes. La citotoxicidad extrema de los al-
quilantes bifuncionales se correlaciona estrechamente con el entrecruza-
miento entretejido del DNA.
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N
M
N
CH3
O
OH
M = (CICH2CH2)2N
BENDAMUSTINA
Ciclofosfamida
CYP hepático 
4-hidroxiciclofosfamida
METABOLITOS INACTIVOS METABOLITOS TÓXICOS
enzimático no enzimático
aldehído
 deshidrogenasa
Aldofosfamida
M
M
O
O CH2
CH2
CH2
=
P
NH
(ClCH2CH2)2N
M
O
O CH2
CH2
CH
OH
P
NH
M
O
O CH2
CH2
CHO
P
NH2
M
O
O
O
CH2
C
CH2
NH
P M
O
O CH2
COOH
CH2
NH2
P
4-ketociclo-
fosfamida
Mostaza 
de
 fosforamida
AcroleínaCarboxi-
fosfamida
M
O
O–
NH2
P H2C CH CHO
BUSULFÁN
Figura 66-3 Activación y metabolismo de ciclofosfamida. La ciclofosfamida se 
activa (hidroxila) por CYP2B, con el posterior transporte del intermedio acti-
vado a los sitios de acción. La selectividad de la ciclofosfamida contra ciertos 
tejidos malignos puede deberse en parte a la capacidad de los tejidos norma-
les para degradar los intermedios activados a través de aldehído deshidroge-
nasa, glutatión transferasa y otras rutas. La ifosfamida es estructuralmente 
similar a la ciclofosfamida (véase la figura 66-2); mientras que la ciclofosfa-
mida tiene dos grupos cloroetilo en el átomo de nitrógeno exocíclico, uno de 
los grupos 2-cloroetilo de la ifosfamida está en el nitrógeno de fosforamida 
cíclica del anillo de oxazafosforina. La ifosfamida es activada por el CYP3A4 
hepático y procede con más lentitud que la activación de la ciclofosfamida, 
con una mayor producción de metabolitos desclorados y cloroacetaldehído.Estas diferencias en el metabolismo probablemente explican las dosis más 
altas de ifosfamida requeridas para los efectos equitóxicos, la mayor neuro-
toxicidad de la ifosfamida y quizás las diferencias en los espectros antitumo-
rales de la ciclofosfamida y la ifosfamida.
La causa final de la muerte celular relacionada con el daño del DNA 
no se conoce. Las respuestas celulares específicas incluyen la detención 
del ciclo celular y los intentos de reparar el DNA. El complejo enzimático 
de reparación específico utilizado dependerá de dos factores: la química 
del aducto formado y la capacidad de reparación de la célula involucrada. 
El proceso de reconocimiento y reparación de DNA por lo general requie-
re un complejo de NER intacto, pero puede diferir con cada medicamen-
to y con cada tumor. De manera alternativa, el reconocimiento de DNA 
dañado extensamente por p53 puede desencadenar apoptosis. Sin em-
bargo, los mecanismos defectuosos de reparación del daño del DNA y las 
mutaciones de p53 pueden conducir a la resistencia a los fármacos alqui-
lantes (Kastan, 1999).
Relaciones estructura-actividad
Aunque los agentes alquilantes comparten la capacidad de alquilación de 
moléculas biológicamente importantes, la modificación de la estructura 
básica del esqueleto cambia la reactividad, la lipofilicidad, transporte ac-
tivo a través de membranas biológicas, sitios de ataque macromolecular y 
mecanismos de reparación del DNA, todos los cuales determinan la acti-
vidad del fármaco in vivo. Para varios de los agentes más valiosos (p. ej., 
ciclofosfamida, ifosfamida), los restos alquilantes activos se generan in 
vivo a través del metabolismo hepático (figura 66-3).
El agente alquilante más reciente aprobado (2008), la bendamustina, 
tiene los grupos reactivos de cloroetilo típicos en la mostaza nitrogenada 
(M) unidos a una columna principal de benzimidazol. Las propiedades 
únicas y la actividad de este fármaco pueden derivarse de esta estructura 
similar a la purina; el agente produce enlaces cruzados de DNA repara-
dos lentamente, carece de resistencia cruzada con otros alquilantes clási-
cos (Leoni et al., 2008) y está aprobado para el tratamiento de CLL y 
linfomas de células grandes refractarios a alquilantes estándar.
Una clase de agentes alquilantes transfiere metilo en lugar de grupos 
etilo al DNA: el derivado de triazeno 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imida-
zol-4-carboxamida, generalmente llamado dacarbazina o DTIC, es un pro-
totipo de los agentes metilantes. La dacarbazina requiere activación 
inicial por CYP hepáticos a través de una reacción de N-desmetilación. 
En la célula blanco, la escisión espontánea del metabolito, MTIC, produ-
ce un resto alquilante, un ion metil diazonio. Un triazeno relacionado, 
temozolomida, se activa de forma espontánea y no enzimática a MTIC. 
Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y se ha demostrado que 
tiene actividad significativa contra los gliomas.
Las nitrosoureas, que incluyen compuestos tales como 1,3-bis-(2-cloroe-
til)-1-nitrosourea (carmustina [BCNU]), 1-(2-cloroetil)-3-ciclohexil-1-ni-
trosourea (lomustina [CCNU]), y su derivado de metilo (semustina 
[metil-CCNU]), así como el antibiótico estreptozocina (estreptozotocina), 
ejercen su citotoxicidad a través de la descomposición espontánea en un 
intermediario alquilante, el ion 2-cloroetilo diazonio. Al igual que con las 
mostazas nitrogenadas, el entrecruzamiento del DNA intercatenario pa-
rece ser la lesión primaria responsable de la citotoxicidad de las nitrosou-
reas. Las reacciones de las nitrosoureas con macromoléculas se muestran 
en la figura 66-4. El uso de nitrosoureas se limita en la actualidad a los 
tumores cerebrales debido a su lipofilia.
Los derivados estables de etilenimina tienen actividad antitumoral; el 
TEM y la tiotepa se han usado clínicamente. En dosis estándar, la tiotepa 
produce poca toxicidad además de la mielosupresión; se utiliza para regí-
menes de quimioterapia de dosis altas en trasplantes de tumores malig-
nos hematológicos, en los que causa toxicidad tanto de la mucosa como 
del CNS. La altretamina (HMM) es químicamente similar a TEM y se ha 
utilizado para tratar el cáncer de ovario. Las metilmelaminas son N-des-
metiladas por microsomas hepáticos con la liberación de formaldehído; 
existe una relación directa entre el grado de desmetilación y su actividad 
antitumoral en sistemas modelo.
Los ésteres de ácidos alcano sulfónicos alquilan el DNA a través de la 
liberación de radicales metilo. El busulfán es de valor en quimioterapia 
en altas dosis.
Acciones farmacológicas generales
Acciones citotóxicas
La capacidad de los agentes alquilantes para interferir con la integridad y 
función del DNA y para inducir la muerte celular en tejidos que prolife-
ran muy rápido proporciona la base para sus propiedades terapéuticas y 
tóxicas. Los efectos agudos se manifiestan sobre todo contra dichos teji-
dos, sin embargo, ciertos agentes alquilantes pueden tener efectos perju-
diciales en los tejidos con índices mitóticos normalmente bajos (p. ej., 
hígado, riñón y linfocitos maduros); los efectos en estos tejidos por lo 
general se retrasan. La letalidad de la alquilación del DNA depende del 
reconocimiento del aducto, la creación de fragmentos de cadena de DNA 
mediante enzimas de reparación y una respuesta apoptótica intacta. En 
las células no divididas, el daño del DNA activa un punto de control que 
depende de la presencia de un gen p53 normal. Las células así bloquea-
das en la interfaz G1/S reparan la alquilación del DNA o sufren apopto-
sis. Las células malignas con p53 mutante o ausente no suspenden la 
progresión del ciclo celular, no sufren apoptosis y pueden mostrar resis-
tencia a estos fármacos.
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CIH2CH2C
CIH2CH2C
CICH2CH2
CH2
OHN2
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
H2N
N
N O NCNOH
O
O
O
O
N N
NH NHC
O
NN
Alquilación 
de 
guanina de DNA
DNA
DNA
DNA alquilada Proteína carbamoilada
PROTEÍNA
ε-NH2-lisina
 de proteína
N O
O
C NH
Figura 66-4 Generación de compuestos intermedios alquilantes y carbamilantes de 
carmustina (BCNU). El ion 2-cloroetilo diazonio, un fuerte electrófilo, puede 
alquilar bases de guanina, citidina y adenina. El desplazamiento del átomo de 
halógeno puede conducir a la intercalación o intercadenamiento del DNA. La 
formación de enlaces cruzados después de la reacción de alquilación inicial 
procede lentamente y puede revertirse mediante la enzima de reparación de 
DNA, MGMT, que desplaza el aducto de cloroetilo de su unión a la guanina 
en una reacción de suicidio. La misma enzima, cuando se expresa en gliomas 
humanos, produce resistencia a las nitrosoureas y a otros agentes metilantes, 
que incluyen dacarbazina, temozolomida y procarbazina.
Distinción entre agentes mono y bi-funcionales
Aunque el DNA es el objetivo final de todos los agentes alquilantes, exis-
te una distinción crucial entre los agentes bifuncionales, en los que pre-
dominan los efectos citotóxicos, y los agentes metilantes monofuncionales 
(procarbazina, temozolomida), que tienen una mayor capacidad para la 
mutagénesis y la carcinogénesis. Esto sugiere que el interencadenamien-
to de las cadenas de DNA representa una amenaza mucho mayor para la 
supervivencia celular que otros efectos, tales como la alquilación de una 
sola base y la despurinación resultante y la escisión de una sola cadena. 
Por el contrario, la metilación simple puede ser evitada por DNA polime-
rasas, lo que conduce a reacciones de emparejamiento erróneo que 
modifican de forma permanente una secuencia de DNA. Estas nuevas 
secuencias se transmiten a generaciones posteriores y pueden dar lugar a 
mutagénesis o carcinogénesis. Algunos agentes metilantes, como la pro-
carbazina, son altamente cancerígenos.
Los sistemas de reconocimiento de aductos y los sistemas de repara-
ción de DNA desempeñan un papel importante en la eliminación deaductos y, por tanto, determinan la selectividad de la acción contra tipos 
de células particulares y la adquisición de resistencia a los agentes alqui-
lantes. La alquilación de una sola cadena de DNA (monoaductos) se repa-
ra mediante la vía NER. Los enlaces cruzados menos frecuentes requieren 
la participación de una unión final no homóloga, una vía propensa a erro-
res o la vía de recombinación homóloga libre de errores. Después de la 
infusión del fármaco en humanos, los monoaductos aparecen rápidamen-
te y alcanzan su máximo dentro de las 2 h de exposición al fármaco, mien-
tras que los enlaces cruzados alcanzan su punto máximo a las 8 h. La t1/2 
para la reparación de aductos varía entre tejidos normales y tumores; en 
células mononucleares de la sangre periférica, tanto los monoaductos co-
mo los enlaces cruzados desaparecen con una t1/2 de 12-16 h.
El proceso de reparación depende de la presencia y el funcionamiento 
preciso de múltiples proteínas. Su ausencia o mutación, como en la ane-
mia de Fanconi o ataxia telangiectasia, conduce a una sensibilidad extre-
ma a los agentes de interencadenamiento del DNA, como la mitomicina, 
el cisplatino o los alquilantes clásicos. Otras enzimas reparadoras son 
específicas para eliminar aductos de metilo y etilo del O6 de la guanina 
(metilguanina metiltransferasa [MGMT]) y para reparar la alquilación del 
N3 de la adenina y N7 de la guanina (3-metiladenina-DNA glucosilasa). 
La alta expresión de MGMT protege las células de los efectos citotóxicos 
de las nitrosoureas y los agentes metilantes y confiere resistencia a los 
medicamentos, mientras que la metilación y el silenciamiento del gen en 
los tumores cerebrales se asocian con la respuesta clínica a BCNU y temo-
zolomida (Hegi et al., 2008). La bendamustina difiere de los alquilantes 
de cloroetilo clásicos en la activación de la reparación por escisión de ba-
ses, en lugar de la reparación de rotura de doble cadena más compleja o 
MGMT. Esto daña la detención fisiológica de las células que contienen 
aductos en los puntos de control mitótico, conduce a una catástrofe mitó-
tica en lugar de apoptosis, y no requiere una p53 intacta para causar cito-
toxicidad.
El reconocimiento de aductos de DNA es un paso esencial para pro-
mover los intentos de reparación y, en última instancia, conduce a la 
apoptosis. La vía de Fanconi, que consta de 12 proteínas, reconoce los 
aductos y señala la necesidad de reparar una amplia gama de fármacos 
que dañan el DNA y la irradiación. La ausencia o inactivación de los com-
ponentes de esta vía conduce a una mayor sensibilidad al daño del DNA. 
Por el contrario, para los fármacos metilantes, las nitrosoureas, cisplatino 
y carboplatino y análogos de tiopurina, la ruta de MMR es esencial para 
la citotoxicidad, causando roturas de cadena en los sitios de formación de 
aductos, creando una combinación errónea de residuos de timina y des-
encadenando apoptosis.
Mecanismos de resistencia a los fármacos alquilantes
La resistencia a un agente alquilante se desarrolla muy rápido cuando se 
usa como agente único. Los cambios bioquímicos específicos implicados 
en el desarrollo de resistencia incluyen los siguientes:
•	 Difusión	disminuida	 de	 fármacos	 transportados	 activamente	 (p.	 ej.,	
mecloretamina y melfalán). 
•	 Aumento	de	las	concentraciones	intracelulares	de	sustancias	nucleofí-
licas, en lo principal, tioles como el glutatión, que pueden conjugarse 
y destoxificar productos intermedios electrófilos.
•	 Aumento	de	la	actividad	de	las	vías	de	reparación	del	DNA,	que	pue-
den diferir para los diversos agentes alquilantes.
•	 Aumento	de	las	tasas	de	degradación	metabólica	de	las	formas	activa-
das de ciclofosfamida e ifosfamida hasta sus metabolitos inactivos ceto 
y carboxi por aldehído deshidrogenasa (véase figura 66-3), y desintoxi-
cación de la mayoría de los compuestos intermedios alquilantes por 
glutatión transferasas.
•	 La	pérdida	de	habilidad	para	reconocer	aductos	formados	por	nitro-
soureas y agentes de metilación, como resultado de la capacidad de 
proteína MMR defectuosa, confiere resistencia, al igual que la función 
de punto de control defectuoso, para prácticamente todos los fárma-
cos alquilantes.
•	 Vías	apoptóticas	dañadas,	con	sobreexpresión	de	bcl-2	como	ejemplo,	
confieren resistencia.
Efectos adversos de los fármacos alquilantes
Los agentes alquilantes difieren en sus patrones de especificidad tisular y 
la gravedad de sus efectos adversos, que se resumen a continuación.
Médula
La mayoría de los agentes alquilantes causan toxicidad que limita la dosis 
a las células de la médula y, en menor medida, a la mucosa intestinal. La 
mayoría de los agentes alquilantes (es decir, melfalán, clorambucilo, ci-
clofosfamida e ifosfamida) causan mielosupresión, con una cifra más baja 
del recuento de granulocitos en sangre periférica entre los 6 y 10 días y la 
recuperación en 14-21 días. La ciclofosfamida tiene efectos menores so-
bre los conteos de plaquetas en la sangre periférica que los otros agentes. 
El busulfán suprime todos los elementos de la sangre, particularmente 
las células madre, y puede producir una mielosupresión prolongada y 
acumulativa que dura meses o incluso años. Por esta razón, se usa como 
un régimen preparatorio en el trasplante alogénico de médula ósea. La 
carmustina y otras cloroetilnitrosoureas causan una supresión retardada 
y prolongada de las plaquetas y los granulocitos, alcanzando las cifras 
más bajas de 4-6 semanas después de la administración del fármaco y re-
virtiendo lentamente a partir de entonces. Tanto la inmunidad celular 
como la humoral se suprimen mediante agentes alquilantes, que, por tan-
to, se han usado para tratar diversas enfermedades autoinmunes. La in-
munosupresión es reversible a las dosis habituales, pero las infecciones 
oportunistas pueden ocurrir con un tratamiento prolongado.
Mucosa, folículos pilosos
Los agentes alquilantes son altamente tóxicos en las células de la mucosa 
en fase de división y de los folículos pilosos, lo que lleva a la ulceración de 
la mucosa oral, la pérdida del epitelio intestinal y la alopecia. Los efectos 
sobre la mucosa son dañinos, en particular, en los protocolos de quimio-
terapia con dosis alta asociados con el trasplante de médula ósea, ya que 
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Fárm
acos citotóxicos
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TABLA 66-1 ■ Efectos tóxicos extramodulares que limitan la 
dosis de los fármacos alquilantes administrados como 
monoterapia
FáRMAcos
MTD,a 
mg/m2
PRoPoRcIón DE 
IncREMEnTo En 
RELAcIón A LA 
DosIs EsTánDAR
PRIncIPALEs EFEcTos 
TóxIcos En 
óRgAnos
Ciclofosfamida 7 000 7 Cardiaca, VOD 
hepática 
Ifosfamida 16 000 2.7 Renal, CNS, VOD 
hepática
Tiotepa 1 000 18 GI, CNS, VOD 
hepática
Melfalán 180 5.6 GI, VOD hepática
Busulfán 640 9 GI, VOD hepática
Carmustina 
(BCNU)
1 050 5.3 Pulmón, VOD 
hepática
Cisplatino 200 2 PN, renal
Carboplatino 2 000 5 Renal, PN, VOD 
hepática
a Máxima dosis tolerada (acumulativa) en los protocolos de tratamiento.
predisponen a la sepsis bacteriana que surge del tracto gastrointestinal. 
En estos protocolos, la ciclofosfamida, el melfalán y la tiotepa tienen la 
ventaja de causar menos daño de la mucosa que los otros agentes. Sin 
embargo, en protocolos de altas dosis, otras toxicidades se vuelven limi-
tantes (tabla 66-1). 
Sistema nervioso
Las náuseas y los vómitos comúnmente siguen a la administración de 
mostaza nitrogenada o BCNU. La ifosfamida es la más neurotóxica de los 
agentes alquilantes y puede producir un estado mental alterado, coma, 
convulsiones generalizadas y ataxia cerebelosa. Estos efectos secundarios 
son el resultado de la liberación de cloroacetaldehído de la cadena lateral 
de cloroetilo enlazada con fosfato de la ifosfamida. La alta dosis de busul-
fán puede causar convulsiones; además, acelera la eliminación de la feni-
toína, un medicamento anticonvulsivo.
Otros órganos
Todos los agentes alquilantes, incluida la temozolomida, han causado fi-
brosis pulmonar,por lo general varios meses después del tratamiento. En 
los regímenes de altas dosis, especialmente los que emplean busulfán o 
BCNU, el daño endotelial vascular puede precipitar la enfermedad ve-
nooclusiva (VOD) del hígado (tabla 66-1), un efecto secundario a menudo 
fatal que se revierte con éxito mediante defibrotida. La defibrotida es una 
mezcla de oligonucleótidos con propiedades profibrinolíticas aprobada 
por la FDA para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con 
VOD hepático. Las nitrosoureas y la ifosfamida, después de ciclos múlti-
ples de terapia, pueden provocar insuficiencia renal. La ciclofosfamida y 
la ifosfamida liberan un metabolito nefrotóxico y urotóxico, la acroleína, 
que causa cistitis hemorrágica severa en regímenes de dosis altas. Este 
efecto adverso puede prevenirse mediante la administración concomitan-
te de MESNA, que conjuga acroleína en la orina. La ifosfamida en altas 
dosis para trasplante causa una toxicidad renal crónica, a menudo irre-
versible; su nefrotoxicidad se correlaciona con la dosis total de fármaco 
recibida y aumenta la frecuencia en niños menores de 5 años. El síndro-
me puede deberse a cloroacetaldehído o acroleína excretada en la orina.
Los agentes alquilantes más inestables (p. ej., la mecloretamina y las 
nitrosoureas) tienen fuertes propiedades vesicantes, dañan las venas con 
el uso repetido y, si se extravasan, producen ulceración. Todos los agentes 
alquilantes tienen efectos tóxicos en los sistemas reproductivos masculi-
no y femenino, causando una amenorrea a menudo permanente, parti-
cularmente en mujeres perimenopáusicas, y una azoospermia irreversible 
en los hombres.
Leucemogénesis
Los agentes alquilantes tienen una alta capacidad para inducir leucemia. 
La leucemia no linfocítica aguda, inducida por el tratamiento, a menudo 
se asocia con una mayor incidencia de mutaciones de p53, supresiones 
parciales o totales del cromosoma 5 o 7 y una respuesta reducida a la qui-
mioterapia. La incidencia alcanza un máximo alrededor de 4 años des-
pués del tratamiento y puede afectar hasta al 5% de los pacientes tratados 
con regímenes que contienen fármacos alquilantes. La leucemia a menu-
do está precedida por un periodo de neutropenia o anemia y por una 
morfología de la médula ósea compatible con mielodisplasia. El melfalán, 
las nitrosoureas y el agente metilante procarbazina tienen la mayor 
propensión a causar leucemia, que es menos común después de la ciclo-
fosfamida.
Farmacología clínica de las mostazas nitrogenadas
Mecloretamina
La mecloretamina HCl fue la primera mostaza nitrogenada utilizada clí-
nicamente y es la más reactiva de las drogas de esta clase. Se utiliza de 
forma tópica para el tratamiento de CTCL como una solución que se 
mezcla rápido y se aplica a las áreas afectadas. Ha sido reemplazada con 
amplitud por ciclofosfamida, melfalán y otros agentes alquilantes más 
estables.
ciclofosfamida
ADME
La ciclofosfamida se absorbe bien por vía oral y se activa al intermediario 
4-hidroxi (véase la figura 66-3). Su tasa de activación metabólica muestra 
una variabilidad interpaciente significativa y aumenta con dosis sucesivas 
en regímenes de dosis altas, pero parece ser saturable en las concentracio-
nes del compuesto original mayor de 150 μM. La 4-hidroxiciclofosfamida 
puede ser oxidada adicionalmente por el aldehído oxidasa, en el hígado 
o en el tejido tumoral, a metabolitos inactivos. La 4-hidroxiciclofosfamida 
y su tautómero, la aldofosfamida, viajan en la circulación a las células tu-
morales, donde la aldofosfamida se divide espontáneamente, generando 
cantidades estequiométricas de mostaza de fosforamida y acroleína. La 
mostaza de fosforamida es responsable de los efectos antitumorales, 
mientras que la acroleína causa cistitis hemorrágica que a menudo se ob-
serva durante el tratamiento con ciclofosfamida.
El pretratamiento con inductores de CYP como el fenobarbital aumen-
ta la tasa de activación de los azoxifosforenos, pero no altera la exposi-
ción total a los metabolitos activos a lo largo del tiempo y no afecta la 
toxicidad o la eficacia. La ciclofosfamida se puede utilizar en dosis com-
pletas en pacientes con disfunción renal porque se elimina por metabo-
lismo hepático. Los pacientes con disfunción hepática significativa deben 
recibir dosis reducidas. Las concentraciones plasmáticas máximas se al-
canzan cerca de 1 h después de la administración oral; la t1/2 del fármaco 
original en plasma es de aproximadamente 7 h.
Usos terapéuticos
La ciclofosfamida se administra por vía oral o intravenosa. Las dosis reco-
mendadas varían mucho, y se deben consultar los protocolos estándar 
para determinar el programa y las dosis de ciclofosfamida en combina-
ción con otros agentes quimioterapéuticos. La cifra más bajo de neutrófilos 
de 500 a 1 000 células/mm3 generalmente sirve como un límite inferior 
para los ajustes de dosis en la terapia prolongada.
El espectro clínico de actividad para la ciclofosfamida es amplio. Es un 
componente esencial de muchas combinaciones de medicamentos efecti-
vas para linfomas no Hodgkin, otras enfermedades malignas linfoides, 
cánceres de mama y ovario y tumores sólidos en niños. Se han reportado 
remisiones completas y supuestas curas cuando se ha administrado ciclo-
fosfamida como agente único para el linfoma de Burkitt. Con frecuencia 
se usa en combinación con doxorrubicina y un taxano como terapia ad-
yuvante después de la cirugía para el cáncer de mama. Debido a sus po-
tentes propiedades inmunosupresoras, la ciclofosfamida se ha utilizado 
para tratar trastornos autoinmunes, incluida la granulomatosis de Wege-
ner, la artritis reumatoide y el síndrome nefrótico. Se recomienda precau-
ción cuando se considera utilizar el medicamento en condiciones no 
neoplásica, no sólo por sus efectos tóxicos sino también por su potencial 
para inducir la menopausia prematura, la esterilidad, los efectos teratogé-
nicos y la leucemia.
Efectos adversos
La mostaza de fosforamida es responsable de los efectos antitumorales, 
mientras que la acroleína causa cistitis hemorrágica que a menudo se ob-
serva durante el tratamiento con la ciclofosfamida. Los pacientes deben 
recibir una hidratación intravenosa vigorosa durante el tratamiento de 
dosis alta. La hematuria enérgica en un paciente que recibe terapia oral 
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diaria debe conducir a la suspensión inmediata del fármaco. La hemorra-
gia refractaria de la vejiga puede ser mortal en potencia y puede requerir 
una cistectomía para controlar el sangrado. Se ha observado una secre-
ción inapropiada de la hormona antidiurética (por lo general a dosis su-
periores a 50 mg/kg) y puede conducir a la intoxicación con agua porque 
estos pacientes suelen estar vigorosamente hidratados. Además de la cis-
titis (contrarrestada por MESNA y diuresis), se pueden presentar efectos 
gastrointestinales, pulmonares, renales, hepáticos y cardiacos (necrosis 
hemorrágica del miocardio) después de una dosis alta con dosis totales 
superiores a 200 mg/kg.
Ifosfamida
La ifosfamida es un análogo de ciclofosfamida. La intoxicación grave del 
tracto urinario y del sistema nervioso central limitó al inicio el uso de ifos-
famida, pero la hidratación adecuada y la administración concomitante 
de MESNA redujeron la toxicidad de la vejiga. La toxicidad del CNS se 
maneja con azul de metileno.
ADME
La ifosfamida tiene una eliminación plasmática t1/2 ∼1.5 h después de do-
sis de 3.8-5 g/m2 y una t1/2 algo más corta en dosis más bajas; su farmaco-
cinética es muy variable debido a las tasas variables del metabolismo 
hepático (véase la leyenda de la figura 66-3).
Usos terapéuticos
La ifosfamida está aprobada para el tratamiento de pacientes con cáncer 
testicular de células germinales en recaída y con frecuencia se utiliza para 
el tratamiento por primera vez de pacientes pediátricos o adultos con sar-
comas. Es un componente común de los regímenesde quimioterapia en 
dosis altas con rescate de médula ósea o células madre. En los regímenes 
no mieloablativos, la ifosfamida se infunde por vía intravenosa durante al 
menos 30 minutos a una dosis de 1.2 g/m2/día o menos durante 5 días. El 
MESNA intravenoso se administra en forma de inyecciones en una dosis 
igual al 20% de la dosis de ifosfamida concomitante, y un 20% adicional 
4 y 8 h más tarde, para una dosis total del 60% de la dosis de ifosfamida. 
De forma alternativa, MESNA puede administrarse concomitantemente 
en una sola dosis igual a la dosis de ifosfamida. Los pacientes también 
deben recibir al menos 2 L de fluido oral o intravenoso a diario. Los ciclos 
de tratamiento se repiten cada 3-4 semanas.
Efectos adversos
La ifosfamida tiene un perfil de toxicidad similar a la ciclofosfamida, aun-
que causa una mayor supresión de plaquetas, neurotoxicidad, nefrotoxi-
cidad y daño urotelial. En regímenes de altas dosis (es decir, dosis totales 
de 12-14 g/m2), puede causar toxicidad neurológica severa, incluyendo 
alucinaciones, coma y muerte, con síntomas que aparecen 12 h a 7 días 
después de comenzar la infusión de ifosfamida. Esta toxicidad puede 
ser el resultado de un metabolito, el cloroacetaldehído. La ifosfamida 
también causa náuseas, vómitos, anorexia, leucopenia, nefrotoxicidad y 
VOD del hígado.
Melfalán
El agente alquilante melfalán se usa principalmente para tratar el mielo-
ma múltiple y, con menos frecuencia, como parte de la quimioterapia de 
dosis altas con el trasplante de médula ósea. Las acciones farmacológicas 
y citotóxicas generales del melfalán son similares a las de otros alquilan-
tes bifuncionales. La droga no es un vesicante.
ADME
El melfalán oral se absorbe de manera inconsistente y, para la mayoría de 
las indicaciones, se administra como una infusión intravenosa. El fárma-
co tiene una t1/2 plasmática de unos 45-90 minutos; del 10-15% de una 
dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. Los pacientes con 
función renal disminuida pueden desarrollar mielosupresión inesperada-
mente grave.
Usos terapéuticos y efectos adversos
El melfalán para el mieloma múltiple se administra por vía oral durante 
4-7 días cada 28 días, con dexametasona o talidomida. El tratamiento se 
repite a intervalos de 4 semanas en función de la respuesta y la toleran-
cia. Los ajustes de la dosis deben basarse en los recuentos de células san-
guíneas. El melfalán también puede usarse en regímenes mieloablativos 
seguido de la reconstitución de médula ósea o de células madre de la san-
gre periférica. La toxicidad del melfalán es principalmente hematológica 
y es similar a la de otros agentes alquilantes. Las náuseas y los vómitos 
son menos frecuentes. El medicamento causa menos alopecia y, en raras 
ocasiones, disfunción renal o hepática.
clorambucilo
Los efectos citotóxicos del clorambucilo en la médula ósea, los órganos 
linfoides y los tejidos epiteliales son similares a los observados con otras 
mostazas nitrogenadas. Como agente administrado por vía oral, el clo-
rambucilo es bien tolerado en pequeñas dosis diarias y proporciona una 
titulación flexible de los recuentos sanguíneos. Las náuseas y los vómitos 
pueden ser el resultado de dosis orales únicas de 20 mg o más.
ADME
La absorción oral de clorambucilo es adecuada y confiable. El fármaco 
tiene una t1/2 en plasma de alrededor de 1.5 h y se hidroliza a productos 
inactivos.
Usos terapéuticos y efectos adversos
El clorambucilo se usa casi exclusivamente en el tratamiento de CLL. En 
el tratamiento de CLL, el clorambucilo se administra una vez al día y se 
continúa durante 3-6 semanas. Con una caída en el recuento de leucoci-
tos totales periféricos o mejoría clínica, la dosificación se ajusta para 
mantener los neutrófilos y las plaquetas a niveles aceptables. Con fre-
cuencia, se requiere terapia de mantenimiento para mantener la respues-
ta clínica. El tratamiento con clorambucilo puede continuar durante 
meses o años, logrando sus efectos de forma gradual y, a menudo, sin 
toxicidad significativa para una médula ósea comprometida. La hipopla-
sia marcada de la médula ósea puede inducirse con dosis excesivas, pero 
los efectos mielosupresores son moderados, graduales y rápidamente re-
versibles. Es raro encontrar molestias gastrointestinales, azoospermia, 
amenorrea, fibrosis pulmonar, convulsiones, dermatitis y hepatotoxici-
dad. Se ha observado un marcado aumento en la incidencia de AML y 
otros tumores en el tratamiento de la policitemia vera y en pacientes 
con cáncer de mama que reciben clorambucilo como quimioterapia adyu-
vante.
Bendamustina
La bendamustina está aprobada para el tratamiento de CLL y linfoma no 
Hodgkin. La bendamustina se administra como una infusión intravenosa 
de 30 minutos los días 1 y 2 de un ciclo de 28 días. Dosis más bajas pue-
den estar indicadas en pacientes muy pretratados. La bendamustina se 
degrada pronto a través de la interacción de sulfhidrilo y la formación de 
aductos con macromoléculas; menos del 5% del fármaco original se ex-
creta intacto en la orina. La N-desmetilación y la oxidación producen me-
tabolitos que tienen actividad antitumoral, pero menos que la de la 
molécula original. El fármaco original tiene una t1/2 plasmática de unos 
30 minutos. El patrón de toxicidad clínica de la bendamustina es típico 
de los alquilantes, con una mielosupresión y mucositis rápidamente re-
versibles; ambas, por lo general, tolerables.
Etileniminas y metilmelaminas
Aunque las mostazas nitrogenadas que contienen grupos cloroetilo consti-
tuyen la clase más utilizada de agentes alquilantes, otros alquilantes como 
las etileniminas con mayor estabilidad química y actividad bien definida en 
tipos específicos de cáncer tienen valor en la práctica clínica.
Altretamina
La altretamina es estructuralmente similar a la trietilenmelamina (TEM). 
Se desconoce su mecanismo preciso de citotoxicidad, aunque puede al-
quilar DNA y proteínas. Es un tratamiento paliativo de pacientes con 
cáncer de ovario persistente o recurrente después de una terapia combi-
nada basada en cisplatino. La dosis habitual de altretamina como agente 
único en el cáncer de ovario es de 260 mg/m2/d en cuatro dosis divididas, 
durante 14 o 21 días consecutivos en un ciclo de 28 días, hasta en 12 
ciclos.
ADME
La altretamina se absorbe bien en el tracto gastrointestinal; la t1/2 de eli-
minación es de 4-10 h. El fármaco sufre una desmetilación rápida en el 
hígado; los metabolitos principales son pentametilmelamina y tetrametil 
melamina.
Efectos adversos
Las principales toxicidades de la altretamina son mielosupresión y neu-
rotoxicidad. La altretamina causa neurotoxicidad tanto periférica como 
central (ataxia, depresión, confusión, somnolencia, alucinaciones, mareos 
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acos citotóxicos
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y vértigo). Los síntomas neurológicos disminuyen al suspender la terapia. 
Deben realizarse conteos de sangre periférica y un examen neurológico 
antes del inicio de cada curso de terapia. La terapia debe interrumpirse 
durante al menos 14 días y posteriormente reiniciarse con una dosifica-
ción menor si el recuento de glóbulos blancos cae a menos de 2 000 célu-
las/mm3 o si el recuento de plaquetas cae a menos de 75 000 células/mm3 
o si aparecen síntomas gastrointestinales neurotóxicos o intolerables. Si 
los síntomas neurológicos no se estabilizan en el esquema de dosis redu-
cidas, la altretamina debe suspenderse. Las náuseas y los vómitos tam-
bién son efectos secundarios comunes y pueden ser limitantes de la 
dosis. La disfunción renal puede necesitar suspender el medicamento. 
Otros efectos adversos raros incluyen erupciones cutáneas, alopecia y 
toxicidad hepática. Puede desarrollarse hipotensión ortostática severa 
y potencialmente mortal en pacientes que reciben inhibidores de la 
MAO, amitriptilina, imipramina o fenelzina de forma simultánea con al-
tretamina.
Tiotepa
La tiotepa consiste en tres grupos de etilenoimina estabilizados porunión a la base tiofosforilo nucleofílica. Su uso actual es sobre todo para 
regímenes de quimioterapia de dosis alta. Los CYP hepáticos convierten 
rápidamente la tiotepa a su metabolito primario desulfurado, TEPA. Tan-
to la tiotepa como el TEPA forman enlaces cruzados de DNA.
ADME
A las pocas horas de la administración de tiotepa, el TEPA se convierte 
en la forma predominante del fármaco presente en el plasma. El com-
puesto original tiene una t1/2 en el plasma de 1.2-2 h; TEPA tiene una t1/2 
más larga, de 3-24 h. La farmacocinética de tiotepa es esencialmente la 
misma en niños que en adultos a dosis convencionales (≤80 mg/m2), y el 
fármaco y la t1/2 de su metabolito no se modifican en niños que reciben 
dosis altas de 300 mg/m2/d durante 3 días. Menos del 10% del fármaco 
administrado aparece en la orina como fármaco original o el metabolito 
primario.
Efectos adversos
Las toxicidades incluyen mielosupresión y, en menor medida, mucositis. 
La mielosupresión tiende a desarrollarse algo más tarde que con ciclofos-
famida, con las cifras mínimas leucopénicos a las 2 semanas y conteos 
más bajos plaquetarios a las 3 semanas. En dosis altas, la tiotepa puede 
causar síntomas neurotóxicos, incluyendo coma y convulsiones.
Alquilsulfonatos
Busulfán
El busulfán ejerce pocas acciones farmacológicas además de la mielosu-
presión a dosis convencionales y, antes del advenimiento del mesilato de 
imatinib, era un agente estándar para pacientes en la fase crónica de la 
leucemia mielocítica y causaba pancitopenia severa y prolongada en algu-
nos pacientes. El busulfán ahora se usa principalmente en regímenes de 
dosis altas, en los que la fibrosis pulmonar, el daño de la mucosa gastroin-
testinal y el VOD hepático son toxicidades importantes.
ADME
El busulfán se absorbe bien después de la administración oral y tiene una 
t1/2 plasmática de 2-3 h. El fármaco está conjugado a GSH por GSTA1A y 
metabolizado, además, por vías dependientes de CYP; su principal meta-
bolito urinario es el ácido metano sulfónico. En dosis altas, los niños me-
nores de 18 años eliminan el medicamento de dos a cuatro veces más 
rápido que los adultos y toleran dosis más altas. La eliminación de busul-
fán varía considerablemente entre los pacientes. La VOD se asocia con 
un AUC alto (>1 500 μM × min) y una eliminación lenta, lo que lleva a 
recomendaciones para el ajuste de la dosis en función del control del ni-
vel de fármaco. Una concentración objetivo en estado estable de 600- 
900 ng/ml en plasma en adultos o AUC <1 000 μM × min en niños logra 
un equilibrio apropiado entre la toxicidad y el beneficio terapéutico.
Usos terapéuticos
En el tratamiento de la CML, la dosis oral inicial de busulfán varía con el 
recuento total de leucocitos y la gravedad de la enfermedad; las dosis dia-
rias se ajustan a respuestas hematológicas y clínicas posteriores, con el 
objetivo de reducir el recuento total de leucocitos a 10 000 células/mm3 o 
menos. Por lo general, no se observa una disminución en el recuento de 
leucocitos durante los primeros 10-15 días de tratamiento, y el recuento 
de leucocitos puede aumentar durante este periodo. Debido a que el re-
cuento de leucocitos puede disminuir durante más de 1 mes después de 
suspender el medicamento, se recomienda que se retire el busulfán cuan-
do el recuento total de leucocitos haya descendido en alrededor de 15 000 
células/mm3. Un recuento leucocitario normal por lo general se logra 
dentro de las 12-20 semanas. Durante la remisión, el tratamiento diario 
se reanuda cuando el recuento total de leucocitos alcanza aproximada-
mente 50 000 células/mm3.
En la terapia de dosis alta, los anticonvulsivantes se deben usar de for-
ma conjunta para proteger contra las toxicidades agudas del CNS, inclui-
das las convulsiones tonicoclónicas que pueden ocurrir varias horas 
después de cada dosis. Aunque la fenitoína es una opción frecuente, la 
fenitoína induce las GST que metabolizan el busulfán, reduciendo su 
AUC en aproximadamente un 20%. En pacientes que requieren medica-
ción anticonvulsivante concomitante, se recomiendan benzodiazepinas 
que no inducen enzimas, como lorazepam y clonazepam, como una alter-
nativa a la fenitoína. Si se usa fenitoína al mismo tiempo, se deben moni-
torizar los niveles de busulfán en plasma y la dosis de busulfán debe 
ajustarse en consecuencia.
Efectos adversos
Los efectos tóxicos del busulfán están relacionados con sus propiedades 
mielosupresoras; puede ocurrir trombocitopenia prolongada. Ocasional-
mente, los pacientes experimentan náuseas, vómitos y diarrea. El uso a 
largo plazo conduce a la impotencia, la esterilidad, la amenorrea y la mal-
formación fetal. En raras ocasiones, los pacientes desarrollan astenia e 
hipotensión. El busulfán en dosis altas causa VOD del hígado en el 10% o 
menos de los pacientes, así como convulsiones, cistitis hemorrágica, alo-
pecia permanente y cataratas. La coincidencia de la VOD y la hepatotoxi-
cidad aumentan con la administración concomitante de fármacos que 
inhiben los CYP, incluidos los imidazoles y el metronidazol, posiblemen-
te mediante la inhibición de la eliminación del busulfán o sus metabolitos 
tóxicos.
Nitrosoureas
Las nitrosoureas tienen un papel importante en el tratamiento de los tu-
mores cerebrales y encuentran uso ocasional en el tratamiento de linfo-
mas y en regímenes de altas dosis con reconstitución de la médula ósea. 
Funcionan como agentes alquilantes bifuncionales, pero difieren de las 
mostazas nitrogenadas convencionales tanto en propiedades farmacoló-
gicas como toxicológicas.
La carmustina (BCNU) y la lomustina (CCNU, que no se analizan en 
detalle) son en alto grado lipofílicas y, por tanto, cruzan de manera fácil 
la barrera hematoencefálica, una propiedad importante en el tratamiento 
de los tumores cerebrales. Desafortunadamente, con la excepción de la 
estreptozocina, las nitrosoureas causan una mielosupresión profunda y 
tardía, con recuperación de 4-6 semanas después de una dosis única. El 
tratamiento a largo plazo con las nitrosoureas, en especial con la semus-
tina (metil-CCNU), ha dado como resultado una insuficiencia renal. Al 
igual que con otros agentes alquilantes, las nitrosoureas son altamente 
carcinogénicas y mutagénicas. Generan restos alquilantes y carbamilan-
tes (véase la figura 66-4).
carmustina (BcnU)
La principal acción de la carmustina es su alquilación del DNA en la posi-
ción O6-guanina, un aducto reparado por MGMT. La metilación del pro-
motor de MGMT inhibe su expresión en aproximadamente 30% de los 
gliomas primarios y está asociada con la sensibilidad a las nitrosoureas. 
En dosis altas con rescate de médula ósea, la carmustina produce VOD 
hepático, fibrosis pulmonar, insuficiencia renal y leucemia secundaria.
ADME
La carmustina es inestable en solución acuosa y en fluidos corporales. 
Después de la infusión intravenosa, desaparece del plasma con una t1/2 
muy variable de 15-90 minutos o más. Aproximadamente del 30-80% del 
medicamento aparece en la orina dentro de las 24 h como productos de 
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degradación. Los metabolitos alquilantes entran con rapidez en el CFS, y 
sus concentraciones en el CFS alcanzan del 15-30% de los valores plasmá-
ticos concurrentes.
Usos terapéuticos
La carmustina (BCNU) se administra por vía intravenosa durante 1-2 ho-
ras y se repite cada 6 semanas. Debido a su capacidad para cruzar la ba-
rrera hematoencefálica, la carmustina se ha utilizado en el tratamiento de 
gliomas malignos. Una lámina de carmustina implantable está disponible 
para su uso como complemento de la cirugía de glioblastoma multiforme 
recurrente.
Estreptozocina
La estreptozocina (o estreptozotocina) tiene un resto de metilnitrosourea 
unido al carbono 2 de la glucosa. Tiene una gran afinidad por las células 
de los islotes de Langerhans y causa diabetes en animales de experimen-
tación.
ADME
La estreptozocina se degrada pronto despuésde la administración intra-
venosa. La t1/2 del fármaco es de aproximadamente 15 minutos. Sólo del 
10-20% de cada dosis se recupera intacta en la orina.
Usos terapéuticos
La estreptozocina se usa en el tratamiento del carcinoma de las células de 
los islotes pancreáticos humanos y tumores carcinoides. Se administra 
por vía intravenosa una vez al día durante 5 días; este curso se repite cada 
6 semanas. De forma alternativa, se puede administrar una dosis mayor 
semanalmente durante 2 semanas, y luego la dosis puede aumentarse 
con la misma frecuencia según se tolere.
Efectos adversos
La náusea es frecuente. La toxicidad renal o hepática leve, reversible ocu-
rre en aproximadamente dos tercios de los casos; en menos del 10% de 
los pacientes, la toxicidad renal puede ser acumulativa con cada dosis y 
puede conducir a insuficiencia renal irreversible. La estreptozocina no 
debe administrarse junto con otros medicamentos nefrotóxicos. Las toxi-
cidades hematológicas (anemia, leucopenia, trombocitopenia) ocurren 
en el 20% de los pacientes.
Triazenos
Dacarbazina (DTIc)
La dacarbazina funciona como agente metilante después de la activación 
metabólica del metabolito monometiltriazeno MTIC. Destruye las células 
en todas las fases del ciclo celular. La resistencia se ha atribuido a la eli-
minación de grupos metilo de las bases de guanina O6 en el DNA por 
MGMT.
ADME
La dacarbazina se administra por vía intravenosa. Después de una fase 
rápida inicial (t1/2 de unos 20 min), la dacarbazina se elimina del plasma 
con una t1/2 terminal de aproximadamente 5 h. La t1/2 se prolonga en pre-
sencia de enfermedad hepática o renal. Casi el 50% del compuesto se ex-
creta intacto en la orina por secreción tubular.
Usos terapéuticos
La indicación clínica principal para la dacarbazina es en la quimioterapia 
de la enfermedad de Hodgkin. En combinación con otros medicamentos 
para la enfermedad de Hodgkin, la dacarbazina se administra los días 1 y 
15 y se repite cada 4 semanas durante hasta 6 ciclos (véase NCCN). Es 
modestamente efectivo contra el melanoma maligno y los sarcomas adul-
tos. La dacarbazina para el melanoma maligno se administra por un pe-
riodo de 10 días, que se repite cada 28 días; de forma alternativa puede 
administrarse diariamente durante 5 días y repetirse cada 3 semanas. La 
extravasación de la droga puede causar daño tisular y dolor severo. Su 
uso en pacientes con melanoma ha sido reemplazado en gran medida por 
inhibidores del punto de control inmunitario y agentes dirigidos a la vía 
de la proteína cinasa activada por mitógeno típicamente activada (véase 
capítulo 67).
Efectos adversos
La dacarbazina induce náuseas y vómitos en más del 90% de los pacien-
tes; el vómito es usual que se produzca de 1-3 h después del tratamiento 
y puede durar hasta 12 horas. La mielosupresión, tanto con leucopenia 
como con trombocitopenia, es leve y fácilmente reversible en 1-2 sema-
nas. Se puede presentar un síndrome similar a la gripe. La toxicidad 
hepática, la alopecia, el enrojecimiento facial, la neurotoxicidad y las re-
acciones dermatológicas son efectos adversos menos comunes.
Temozolomida
La temozolomida es el agente estándar, en combinación con la radiotera-
pia, para pacientes con glioma maligno y astrocitoma. La temozolomida, 
como la dacarbazina, forma el metabolito metilante MTIC y destruyen las 
células en todas las fases del ciclo celular. Es más activo en tumores defi-
cientes en MGMT.
ADME
La temozolomida se administra por vía oral y tiene una biodisponibilidad 
cercana al 100%. Los niveles plasmáticos del fármaco original disminu-
yen con una t1/2 de 1-2 h. El metabolito activo primario MTIC alcanza una 
concentración plasmática máxima (150 ng/ml) 90 minutos después de 
cada dosis y disminuye con una t1/2 de 2 h. Escasa cantidad de medica-
mento intacto se recupera en la orina, el principal metabolito urinario es 
el imidazol carboxamida inactivo.
Efectos adversos
Las toxicidades de la temozolomida son similares a las de DTIC. La 
monitorización hematológica es necesaria para guiar los ajustes de dosi-
ficación.
Metilhidrazinas
Procarbazina
La procarbazina se usa en tumores cerebrales malignos y en regímenes 
combinados para pacientes con enfermedad de Hodgkin.
Mecanismos de acción
La actividad antineoplásica de la procarbazina resulta de su conversión 
por metabolismo oxidativo hepático mediado por CYP a especies alqui-
lantes en extremo reactivas que metilan DNA. La procarbazina activada 
puede producir daño cromosómico, incluyendo roturas y translocacio-
nes de la cromátida, consistentes con sus acciones mutagénicas y carci-
nogénicas. La resistencia a la procarbazina se desarrolla rápidamente 
cuando se usa como agente único; un mecanismo de resistencia resul- 
ta del aumento de la expresión de MGMT, que repara la metilación de 
guanina.
ADME
El comportamiento farmacocinético de la procarbazina no ha sido defini-
do por completo. El fármaco se metaboliza ampliamente por los CYP a 
intermedios azoicos, metilazoicos y bencilazoicos, que se encuentran en 
el plasma y producen los metabolitos alquilantes en las células tumorales. 
En pacientes con cáncer cerebral, el uso concomitante de medicamentos 
anticonvulsivos que inducen CYP hepáticos no altera de manera signifi-
cativa la farmacocinética del fármaco original.
Usos terapéuticos
La procarbazina se usa en regímenes de combinación como MOPP para 
la enfermedad de Hodgkin. También se usa en el tratamiento de gliomas 
como parte del régimen de PVC (procarbacina, vincristina y CCNU).
Efectos adversos
Los efectos tóxicos más comunes incluyen leucopenia y trombocitopenia, 
que comienzan durante la segunda semana de tratamiento y se revierten 
dentro de 2 semanas de tratamiento. Los síntomas GI, como náuseas y 
vómitos leves, ocurren en la mayoría de los pacientes; diarrea y sarpulli-
do se observan entre el 5 y el 10% de los casos. También se han informado 
alteraciones del comportamiento. Debido a que la procarbazina aumenta 
los efectos sedantes, se debe evitar el uso concomitante de depresores del 
CNS. El medicamento es un inhibidor débil de la MAO; bloquea el meta-
bolismo de las catecolaminas, los simpaticomiméticos y la tiramina dieté-
tica y, por tanto, puede provocar hipertensión en pacientes expuestos 
simultáneamente a estos. La procarbazina tiene acciones similares a di-
sulfiram, por tanto, se debe evitar la ingestión de alcohol. El fármaco es 
muy carcinogénico, mutagénico y teratogénico y se asocia con un riesgo 
del 5-10% de leucemia aguda en pacientes tratados con MOPP. El mayor 
riesgo es para los pacientes que también reciben radioterapia. La procar-
bazina es un potente agente inmunosupresor. Causa infertilidad, en par-
ticular, en los hombres.
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Fárm
acos citotóxicos
CA
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6
Cl
Cl
CISPLATINO CARBOPLATINO
OXALIPLATINO
Complejos de coordinación de platino
Los complejos de coordinación de platino tienen una amplia actividad 
antineoplásica y se han convertido en la base para el tratamiento de cán-
ceres de ovario, cabeza y cuello, vejiga, esófago, pulmón y colon. Aunque 
el cisplatino y otros complejos de platino no forman compuestos interme-
dios de ion carbonio como otros agentes alquilantes o DNA alquilantes 
convecionales, se unen covalentemente a sitios nucleófilos en el DNA y 
comparten muchos atributos farmacológicos con los alquilantes.
tino comparte resistencia cruzada con el cisplatino en la mayoría de los 
tumores experimentales, mientras que el oxaliplatino no lo hace.
Varios factores influyen en la sensibilidad a los análogos de platino en 
células experimentales, incluida la acumulación de fármaco intracelular y 
los niveles intracelulares de glutatión y otros sulfhidrilos, como la meta-
lotioneína, que se unen e inactivan el fármaco y las tasas de reparación de 
los aductos de DNA. La reparación de aductos de DNA de platino requie-
re la participación de la vía NER. La inhibición o pérdida de NER aumen-
ta la sensibilidad al cisplatinoen pacientes con cáncer de ovario, mientras 
que la sobreexpresión de componentes NER se asocia con una respuesta 
deficiente a la terapia con cisplatino u oxaliplatino en cáncer de pulmón, 
colon y gástrico (Paré et al., 2008).
La resistencia a cisplatino, pero no a oxaliplatino, parece estar media-
da de forma parcial por la pérdida de función en las proteínas MMR. En 
ausencia de una reparación efectiva de los aductos de DNA-platino, las 
células sensibles no pueden replicar o transcribir las partes afectadas de 
la cadena de DNA. Algunas DNA polimerasas pueden eludir los aductos, 
posiblemente contribuyendo a la resistencia. La sobreexpresión de los 
transportadores de eflujo de cobre ATP7A y ATP7B se correlaciona con 
la supervivencia deficiente después del tratamiento con cisplatino para el 
cáncer de ovario (Shen et al., 2012).
cisplatino
ADME
El cisplatino se administra sólo por vía intravenosa. Para prevenir la toxi-
cidad renal, es importante establecer una diuresis del cloruro mediante 
la infusión de 1-2 litros de solución salina normal antes del tratamiento. 
La cantidad apropiada de cisplatino luego se diluye en una solución que 
contiene dextrosa, solución salina y manitol y se administra por vía intra-
venosa durante 4-6 horas. Debido a que el aluminio inactiva el cisplatino, 
el medicamento no debe entrar en contacto con agujas u otros equipos 
de infusión que contengan aluminio durante su preparación o adminis-
tración. Después de la administración intravenosa, el cisplatino tiene 
una t1/2 de eliminación plasmática inicial de 25-50 minutos; las concen-
traciones de fármaco total (unido y no unido) disminuyen a partir de en-
tonces, con una t1/2 de 24 horas o más. Más del 90% del platino en la 
sangre se une covalentemente a proteínas plasmáticas. Se encuentran 
altas concentraciones de cisplatino en el riñón, el hígado, el intestino y 
los testículos; el cisplatino penetra poco en el CNS. Sólo una pequeña 
porción del fármaco se excreta por el riñón durante las primeras 6 h; a las 
24 h, hasta el 25% se excreta, y en 5 días, hasta el 43% de la dosis admi-
nistrada se recupera en la orina, en lo fundamental unida covalentemen-
te a proteínas y péptidos. La excreción biliar o intestinal de cisplatino es 
mínima.
Usos terapéuticos
El cisplatino, en combinación con bleomicina, etopósido o con ifosfami-
da y vinblastina, cura al 90% de los pacientes con cáncer testicular. Usado 
con paclitaxel, el cisplatino o carboplatino induce una respuesta comple-
ta en la mayoría de los pacientes con carcinoma de ovario. El cisplatino 
produce respuestas en cánceres de vejiga, cabeza y cuello, cuello uterino 
y endometrio; todas las formas de carcinoma de pulmón; carcinomas 
anales y rectales, y neoplasmas de la infancia. El fármaco también sensi-
biliza las células a la radioterapia y mejora el control de los tumores pul-
monares, esofágicos y de cabeza y cuello, localmente avanzados, cuando 
se administran con irradiación.
Efectos adversos
La nefrotoxicidad inducida por cisplatino se ha mejorado en gran medida 
mediante la hidratación previa forzada y la diuresis con cloruro. La ami-
fostina, un agente citoprotector de tiofosfato, reduce la toxicidad renal 
asociada con la administración repetida de cisplatino. La ototoxicidad 
causada por el cisplatino no se ve afectada por la diuresis y se manifiesta 
por el tinnitus y la pérdida de audición de alta frecuencia. En casi todos 
los pacientes se producen náuseas y vómitos marcados y, por lo general, 
pueden controlarse con antagonistas del receptor 5HT3, antagonistas del 
receptor de neurocinina (NK1) (p. ej., el aprepitant) y corticosteroides en 
dosis altas.
En dosis más altas o después de ciclos múltiples de tratamiento, el cis-
platino causa una neuropatía sensorial y motora periférica progresiva que 
puede empeorar después de la interrupción del fármaco y puede agravar-
se por el tratamiento posterior o simultáneo con taxanos u otros fármacos 
neurotóxicos. El cisplatino causa mielosupresión leve a moderada, con 
leucopenia transitoria y trombocitopenia. La anemia puede volverse pro-
minente después de múltiples ciclos de tratamiento. Las alteraciones elec-
trolíticas, que incluyen hipomagnesemia, hipocalcemia, hipopotasemia e 
Mecanismos de acción
El cisplatino, carboplatino y oxaliplatino entran en las células por el 
transportador de Cu2+ de alta afinidad CTR1 (SLC31A1, un miembro de 
la familia de portadores de soluto; véase capítulo 5) y al hacerlo contribu-
yen a la degradación del transportador. Los compuestos se extruyen acti-
vamente de las células por los exportadores de cobre ATP7A y ATP7B y 
por MRP1; la expresión variable de estos transportadores puede contri-
buir a la resistencia clínica, junto con una variedad de otras proteínas y 
fenómenos epigenéticos (Shen et al., 2012). Dentro de la célula, los ligan-
dos de cloruro, ciclohexano u oxalato de los análogos son desplazados 
por moléculas de agua, produciendo una molécula cargada positivamen-
te que reacciona con sitios nucleófilos en el DNA y las proteínas.
La acuación del cisplatino se ve favorecida por las bajas concentracio-
nes de Cl– dentro de la célula y en la orina. Las altas concentraciones de 
Cl– estabilizan el fármaco, lo que explica la efectividad de la diuresis 
de Cl– para prevenir la nefrotoxicidad. Los complejos de platino activados 
pueden reaccionar con regiones ricas en electrones, tales como sulfhidri-
los, y con varios sitios en el DNA, formando enlaces cruzados entre cade-
nas e intracatenarios. Los aductos de DNA-platino inhiben la replicación 
y la transcripción, conducen a roturas y codificaciones erróneas de una o 
dos cadenas, y si son reconocidas por p53 y otras proteínas de punto de 
control, provocan la inducción de apoptosis. La formación de aductos es 
un importante predictor de respuesta clínica (Reed et al., 1998). Los análo-
gos difieren en la conformación de sus aductos y los efectos del aducto en 
la estructura y función del DNA. El oxaliplatino y el carboplatino son más 
lentos para formar aductos. Los aductos de oxaliplatino son más volumi-
nosos y menos reparables, crean un patrón diferente de distorsión de la 
hélice de DNA y difieren de los aductos de cisplatino en el patrón de enla-
ces de hidrógeno a segmentos adyacentes de DNA (Sharma et al., 2007).
A diferencia de otros análogos de platino, el oxaliplatino exhibe una 
citotoxicidad que no depende de un sistema de MMR activo, lo que pue-
de explicar su mayor actividad en el cáncer colorrectal. También parece 
menos dependiente de la presencia de proteínas HMG requeridas por 
otros derivados de platino. Los cánceres testiculares tienen una alta con-
centración de proteínas HMG y son bastante sensibles al cisplatino. Los 
cánceres de mama de tipo basal, como aquellos con mutaciones BRCA1 y 
BRCA2, carecen de amplificación HER2 y expresión de receptores hor-
monales y parecen ser excepcionalmente susceptibles al cisplatino a tra-
vés de su regulación positiva de las vías apoptóticas gobernadas por p63 
y p73 (Deyoung y Ellisen, 2007). La especificidad del ciclo celular del cis-
platino difiere entre los tipos de células; los efectos de la reticulación son 
más pronunciados durante la fase S. Los análogos de platino son mutagé-
nicos, teratogénicos y carcinogénicos. La quimioterapia basada en cispla-
tino o carboplatino para el cáncer de ovario se asocia con un riesgo cuatro 
veces mayor de desarrollar leucemia secundaria.
Resistencia a los análogos de platino
La resistencia a los análogos de platino probablemente sea multifactorial; 
los compuestos difieren en su grado de resistencia cruzada. El carbopla-
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 VIII
HISTORIA Quimioterapia antifolato
La quimioterapia con antifolato produjo las primeras remisiones sorpren-
dentes, aunque temporales, en la leucemia (Farber et al., 1948) y la pri-
mera cura de un tumor sólido, el coriocarcinoma (Berlin et al., 1963). Elinterés en los antagonistas de folato aumentó aún más con el desarrollo de 
una terapia de combinación curativa para la leucemia linfocítica aguda 
infantil; en esta terapia, el MTX jugó un papel crítico tanto en el trata-
miento sistémico como en la terapia intratecal. La introducción de regíme-
nes de altas dosis con “rescate” de la toxicidad en el hospedero por medio 
del folato reducido, leucovorina (ácido folínico, factor citrovorum, 5-formil 
tetrahidrofolato, N5-formil FH4) extendió aún más la efectividad de este 
fármaco a linfomas sistémicos y del CNS, sarcoma osteogénico y leucemia. 
El reconocimiento de que el MTX, un inhibidor de DHFR, también inhibe 
directamente las enzimas dependientes de folato de la síntesis de novo de 
purina y la síntesis de timidilato condujo al desarrollo de análogos de anti-
folato que se dirigen en específico a estas otras enzimas dependientes de 
folato. Los nuevos congéneres tienen mayor capacidad para transportarse 
al interior de las células tumorales (pralatrexato) y ejercen su efecto inhibi-
torio primario sobre TS (raltitrexed), los primeros pasos en la biosíntesis 
de purinas (lometrexol) o ambos (pemetrexed, antifolato con múltiples sitios de 
acción).
hipofosfatemia, son comunes. La hipocalcemia y la hipomagnesemia se-
cundarias al daño tubular y al desgaste renal de electrolitos pueden produ-
cir tetania si no se trata. Se recomienda la medición rutinaria de las 
concentraciones de Mg2+ en plasma. La hiperuricemia, la anemia hemolí-
tica y las anomalías cardiacas son efectos secundarios poco frecuentes. Las 
reacciones anafilácticas, caracterizadas por edema facial, broncoconstric-
ción, taquicardia e hipotensión, pueden ocurrir minutos después de la 
administración y deben tratarse con inyección intravenosa de epinefrina y 
corticosteroides o antihistamínicos. El cisplatino se ha asociado con el de-
sarrollo de AML, generalmente 4 años o más después del tratamiento.
carboplatino
Los mecanismos de acción y resistencia y el espectro de la actividad clíni-
ca del carboplatino son similares al cisplatino. Sin embargo, los dos me-
dicamentos difieren significativamente en sus propiedades químicas, 
farmacocinéticas y toxicológicas.
ADME
Debido a que el carboplatino es mucho menos reactivo que el cisplatino, 
la mayoría del fármaco en el plasma permanece en su forma original, sin 
unirse a las proteínas. La mayoría del fármaco se elimina por excreción 
renal, con una t1/2 de cerca de 2 h. Una pequeña fracción de platino se 
une de manera irreversible a las proteínas del plasma y desaparece lenta-
mente, con una t1/2 de 5 días o más.
Usos terapéuticos
El carboplatino y el cisplatino son por igual efectivos en el tratamiento 
de pacientes con cáncer de ovario con citorreducción subóptima, cáncer de 
pulmón de células no pequeñas y cáncer de pulmón de células pequeñas 
en estadio extenso; sin embargo, el carboplatino puede ser menos efecti-
vo que el cisplatino en el tratamiento de pacientes con cáncer de células 
germinales, de cabeza y cuello y cáncer de esófago. El carboplatino es 
una alternativa efectiva para tumores receptivos en pacientes que no pue-
den tolerar el cisplatino debido a la función renal alterada, náuseas re-
fractarias, discapacidad auditiva significativa o neuropatía, pero las dosis 
deben ajustarse para la función renal. Además, se puede usar en terapia 
de dosis alta con rescate de células madre periféricas o médula ósea. El 
carboplatino se administra como una infusión intravenosa durante al me-
nos 15 minutos y se administra una vez cada 21-28 días; la dosis global de 
carboplatino debe ajustarse en proporción a la reducción de la elimina-
ción de creatinina en pacientes con CLCr <60 ml/min y utilizar la fórmula 
de Calvert para el ajuste (Calvert et al., 1989).
Efectos adversos
El carboplatino es de manera relativa bien tolerado clínicamente, causan-
do menos náuseas, neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad que el 
cisplatino. La toxicidad limitante de la dosis de carboplatino es la mielo-
supresión, en lo principal trombocitopenia. Puede causar una reacción 
de hipersensibilidad; en pacientes con una reacción leve, premedicación, 
dosis graduales de medicamento e infusión más prolongada conducen a 
la desensibilización.
oxaliplatino
ADME
El oxaliplatino tiene un t1/2 corta en plasma, probablemente como resul-
tado de su rápida absorción por los tejidos y su reactividad; la t1/2 inicial 
es de unos 17 min. No se requiere ajuste de dosis para la disfunción he-
pática o para pacientes con una CLCr ≥20 ml/min.
Usos terapéuticos
El oxaliplatino exhibe un rango de actividad antitumoral (cáncer colo-
rrectal y gástrico) que difiere de otros agentes de platino. La efectividad 
de oxaliplatino en el cáncer colorrectal es quizás debido a sus efectos in-
dependientes de MMR y HMG. También suprime la expresión de TS, la 
enzima blanco de la acción 5FU, que puede promover la sinergia de estos 
dos fármacos (Fischel et al., 2002). En combinación con 5FU, está aproba-
do para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal.
Efectos adversos
La toxicidad limitante de la dosis de oxaliplatino es la neuropatía perifé-
rica. Una forma aguda, a menudo desencadenada por la exposición a 
líquidos fríos, se manifiesta como parestesias o disestesias en las extremi-
dades superiores e inferiores, la boca y la garganta. Un segundo tipo se 
relaciona con la dosis acumulativa y tiene características similares a la 
neuropatía por cisplatino; el 75% de los pacientes que reciben una dosis 
acumulada de 1 560 mg/m2 experimentan neurotoxicidad sensorial pro-
gresiva, con disestesia, ataxia y entumecimiento de las extremidades. La 
toxicidad hematológica es de leve a moderada, excepto en el caso de las 
citopenias inmunes mediadas poco frecuentes; la náusea está bien contro-
lada con los antagonistas del receptor 5HT3. El oxaliplatino puede causar 
leucemia y fibrosis pulmonar meses o años después de la administración. 
El oxaliplatino puede causar una respuesta alérgica aguda con urticaria, 
hipotensión y broncoconstricción.
II.   Antimetabolitos
Análogos de ácido fólico
El ácido fólico es un factor dietético esencial que se convierte mediante 
reducción enzimática en cofactores de FH4 que proporcionan grupos me-
tilo para la síntesis de precursores de DNA (timidilato y purinas) y RNA 
(purinas) (Wilson et al., 2014). Los análogos de ácido fólico tales como 
MTX interfieren con el metabolismo de FH4 (figura 66-5), reduciendo la 
capacidad celular para la transferencia de un carbono y las reacciones de 
metilación en la síntesis de ribonucleótidos de purina y TMP, inhibiendo 
así la replicación de DNA.
Mecanismo de acción
El objetivo principal de los análogos fólicos, como el MTX, es la enzima 
DHFR (véase figura 66-6). Para funcionar como un cofactor en las reac-
ciones de transferencia de un carbono, el folato debe reducirse por DHFR 
a FH4. Los inhibidores tales como MTX, con una alta afinidad por 
DHFR (Ki aproximadamente 0.01-0.2 nM), causan el agotamiento parcial 
de N5-10 metileno FH4 y N10 formil FH4 cofactores que se requieren para 
la síntesis de timidilato y purinas. Además, el MTX, como los folatos ce-
lulares, se agrega a una serie de poliglutamatos (MTX-PG) tanto en célu-
las normales como tumorales (figura 66-5). Estas PG constituyen formas 
de almacenamiento intracelular de folatos y análogos de folato que au-
mentan drásticamente la potencia inhibidora del análogo en sitios adicio-
nales, que incluyen TS y dos enzimas iniciales en la vía biosintética de la 
purina. Las PG de FH2 que se acumulan en las células después del blo-
queo de la reacción con DHFR también actúan como inhibidores de TS y 
otras enzimas (véase la figura 66-6) (Allegra et al., 1987b).
Toxicidad selectiva; rescate
Como con la mayoría de los antimetabolitos, el MTX es selectivo parcial-
mente para las células tumorales y destruye las células normales que se 
dividen muy rápido, como las del epitelio intestinal y la médula ósea. Los 
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