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51 ENFERMEDAD INTESTINAL INFLAMATORIA ■ Patogénesis de la IBD CLASIFICACIONES DE FÁRMACOS PARA TRATAR LA IBD ■ Terapia basada en mesalamina ■ Glucocorticoides ■ Agentes inmunomoduladores ■ Tratamientos biológicos para la IBD MANIPULACIÓN DEL MICROBIOMA INTESTINAL PARA TRATAR LA IBD ■ Antibióticos y probióticos ■ Trasplante fecal como terapia en IBD TERAPIA DE APOYO EN IBD IBD PEDIÁTRICA TERAPIA DE IBD DURANTE EL EMBARAZO Enfermedad intestinal inflamatoria La enfermedad intestinal inflamatoria es una condición crónica, con un especto de remisiones y recaidas. Produce síntomas gastrointestinales significativos que incluyen diarrea, dolor abdominal, hemorragia, ane- mia y pérdida de peso. Convencionalmente, la IBD se divide en dos sub- tipos principales: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa se caracteriza por inflamación de la mucosa confluen- te del colon que comienza en el borde anal y se extiende proximalmente en un grado variable (p. ej., proctitis, colitis del lado izquierdo o pancolitis) (Ordas et al., 2012). La enfermedad de Crohn, por el contrario, se caracteriza por la inflamación transmural de cualquier parte del tracto GI, pero con más frecuencia del área adyacente a la válvula ileocecal (Sartor, 2006). La inflamación en la enfermedad de Crohn no es necesariamente confluente, y a menudo deja “zonas ilesas” de mucosa relativamente normal. La natu- raleza transmural de la inflamación puede provocar fibrosis y estenosis o formación de fístulas. La IBD suele asociarse con manifestaciones extrain- testinales que afectan las articulaciones, la piel o los ojos (Ott y Scholme- rich, 2013). La colangitis esclerosante primaria es una complicación grave pero infrecuente de la colitis ulcerosa, en la que se produce inflamación y fibrostenosis en el árbol biliar intra y extrahepático (Williamson y Chap- man, 2014). La IBD crónica grave se asocia con un mayor riesgo de desarrollar cán- cer colorrectal (Beaugerie e Itzkowitz, 2015). Patogénesis de la IBD En la figura 51-1 se muestra un resumen de los eventos patogénicos pro- puestos y los posibles sitios de intervención terapéutica. Ambas enferme- dades se asocian con una respuesta inmune aberrante a la microbiota comensal del intestino en individuos genéticamente susceptibles (Sartor, 2006). La evidencia reciente de disbiosis del microbioma en la IBD apoya esta teoría (Bellaguarda y Chang, 2015). Sin embargo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son el resultado de distintos mecanismos pato- génicos a nivel de la activación inmune de la mucosa (Xavier y Podolsky, 2007). Histológicamente, las lesiones transmurales en la enfermedad de Crohn muestran una marcada infiltración de linfocitos y macrófagos, for- mación de granulomas y fibrosis submucosa, mientras que las lesiones superficiales en la colitis ulcerosa tienen infiltrados linfocíticos y neutrofí- licos. Nuestra comprensión de la patogénesis de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa ha aumentado significativamente en los últimos años (Kaser et al., 2010). Dentro del intestino afectado en la enfermedad de Crohn, el perfil de citocina incluye niveles aumentados de IL-12, IL-23, IFN-γ y TNF-α, hallazgos característicos de los procesos inflamatorios mediados por TH1. Por el contrario, la respuesta inflamatoria en la colitis ulcerosa se asemeja a aspectos mediados por la vía TH2. La comprensión de los procesos inflamatorios ha evolucionado con la descripción de célu- las T reguladoras y células TH17 proinflamatorias, una nueva población de células T que expresa el receptor de IL-23 como marcador de superfi- cie y produce, entre otras, las citocinas proinflamatorias IL-17, IL-21, IL- 22 e IL-26. Las células TH17 parecen jugar un papel prominente en la inflamación intestinal, particularmente en la enfermedad de Crohn. El tratamiento médico para la IBD es problemático. Debido a la natu- raleza multifactorial de la etiología de la enfermedad, la terapia actual para la IBD busca atenuar la respuesta inflamatoria generalizada. Lamen- tablemente, ningún agente puede lograr esto de manera confiable, y la respuesta de un paciente individual a un medicamento dado es limitada e impredecible. Recientemente, la curación de la mucosa se ha converti- do en un objetivo terapéutico importante, en oposición al simple alivio de los síntomas (Florholmen, 2015). Los objetivos específicos de la farmaco- terapia en la IBD incluyen el control de las exacerbaciones agudas de la enfermedad, el mantenimiento de la remisión y el tratamiento de compli- caciones específicas, como las fístulas (D’Haens et al., 2014). Las princi- pales opciones terapéuticas se consideran en el siguiente material. Clasificaciones de fármacos para tratar la IBD Terapia basada en mesalamina La terapia de primera línea para la colitis ulcerosa leve a moderada gene- ralmente implica 5-ASA (Bressler et al., 2015). Los tratamientos basados en 5-ASA se han abandonado en gran medida para mantener la enferme- dad de Crohn en remisión (Sandborn et al., 2007) debido a que sus efec- tos antiinflamatorios se dirigen a la mucosa superficial, con efectos limitados sobre la inflamación más profunda, que tiene implicaciones pa- ra los resultados a largo plazo. El arquetipo para esta clase de medica- mentos es la sulfasalazina, que consiste en 5-ASA ligado a sulfapiridina por un enlace azo (véase figura 51-2). Mecanismo de acción, propiedades farmacológicas y usos terapéuticos La sulfasalazina es un profármaco oral que administra con eficacia 5-ASA al tracto gastrointestinal distal (véase figura 51-3). El enlace azo en la sul- fasalazina previene la absorción en el estómago y el intestino delgado, y los componentes individuales no se liberan hasta que las azorreductasas bacterianas colónicas rompen el enlace para obtener un efecto local (Pe- ppercorn y Goldman, 1972). El 5-ASA es un residuo terapéutico, con po- Capítulo Farmacoterapia de la enfermedad intestinal inflamatoria https://booksmedicos.org https://booksmedicos.org 946 Farm acoterap ia d e la en ferm ed ad in testin al in flam atoria CA PÍTU LO 51 ca o ninguna contribución de sulfapiridina, un antibiótico sulfonamídico. Aunque el 5-ASA es un salicilato y puede bloquear la ciclooxigenasa (COX), su modo de acción no parece implicar esta actividad; de hecho, los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) tradicionales pueden exa- cerbar la IBD y están fuertemente contraindicados. Se han demostrado muchos sitios de acción potencial (efectos sobre la función inmune y la inflamación) in vitro para la sulfasalazina y la mesalamina (Perrotta et al., 2015), que incluyen inhibición de la producción de IL-1 y TNF-α, inhibi- ción de la ruta de la lipooxigenasa, eliminación de radicales libres y oxi- dantes, inhibición de PPAR-γ e inhibición de NF-κB, un factor de transcripción fundamental para la producción de mediadores inflamato- rios. Sin embargo, no se han identificado los mecanismos de acción espe- cíficos que subyacen a la eficacia de la sulfasalazina/5-ASA en la IBD. Para preservar el efecto terapéutico del 5-ASA sin los efectos adversos de la sulfapiridina, se han desarrollado varios compuestos de 5-ASA de segunda generación. Se dividen en dos grupos: profármacos y medicamen- tos recubiertos. Los profármacos contienen el mismo enlace azo que la sulfasalazina, pero reemplazan la sulfapiridina enlazada con otro 5-ASA (olsalazina) o un compuesto inerte (balsalazida) (Jain et al., 2006). Los en- foques alternativos emplean mesalamina directamente, con una formula- ción de liberación prolongada o un recubrimiento sensible al pH. La mesalamina de liberación prolongada se libera en todo el tracto GI, mientras que la mesalamina sensible al pH se libera en el intestino delgado y el co- lon. Estas diferentes distribuciones de la administración de fármacos tie- nen posibles implicaciones terapéuticas (véase figura 51-4). La sulfasalazina oral es efectiva en pacientes con colitis ulcerosaleve o moderadamente activa, con tasas de respuesta de 60-80%. La dosis habi- tual es de 4 g/d en cuatro dosis divididas con alimentos; para evitar los efectos adversos, la dosis se aumenta gradualmente a partir de una dosis inicial de 500 mg dos veces al día. Se pueden usar dosis de hasta 6 g/d pero causan una mayor incidencia de efectos secundarios. Para los pa- cientes con colitis grave, la sulfasalazina tiene un valor menos seguro, aunque a menudo se agrega como un complemento a los glucocorticoi- des sistémicos. El medicamento juega un papel útil en la prevención de recaídas una vez que se ha logrado la remisión. Puesto que carecen de los efectos secundarios relacionados con la dosis de sulfapiridina, las formu- laciones prolongadas y dependientes del pH pueden usarse para admi- nistrar mesalamina con seguridad y tolerabilidad mejoradas. Las dosis de mesalamina para tratar la enfermedad activa son 2.4-4.8 g/d en un lapso de hasta 8 semanas, y la práctica actual es administrar 5-ASA como una dosis de una vez al día, que es tan eficaz como un régimen de dosifica- ción diaria múltiple (Feagan y Macdonald, 2012). Las preparaciones tópicas de mesalamina suspendidas en un suposito- rio de matriz de cera o en una enema en suspensión son eficaces en proc- titis activa y colitis ulcerosa distal, respectivamente. En este contexto, parecen ser superiores a la hidrocortisona tópica, con tasas de respuesta de 75-90%. Las enemas de mesalamina (4 g/60 mL) se deben usar a la hora de acostarse y retenerse durante al menos 8 h; el supositorio (500 y 1 000 mg) debe usarse dos o tres veces al día con el objetivo de retenerlo duran- te 3 h como mínimo. La respuesta a la terapia local con mesalamina pue- de ocurrir al cabo de 7-14 días; sin embargo, el curso habitual de la terapia es de 8 a 16 semanas para la inducción de la remisión. Una vez que ha ocurrido la remisión, se pueden considerar dosis más bajas para el man- tenimiento, aunque cada vez se utiliza con más frecuencia la dosis de la inducción para el mantenimiento. ADME (absorción, distribución, metabolismo y excreción) La farmacocinética de los medicamentos basados en 5-ASA está bien des- crita (Sandborn y Hanauer, 2003). Alrededor de 20-30% de la sulfasalazi- na administrada por vía oral (profármaco de mesalamina) se absorbe en el intestino delgado. Gran parte se absorbe por el hígado y se excreta sin metabolizar en la bilis; el resto (∼10%) se excreta sin cambios en la orina. 70% restante llega al colon, donde, si se segmenta completamente por enzimas bacterianas, genera 400 mg de mesalamina por cada gramo del compuesto original. A partir de entonces, los componentes individuales de la sulfasalazina siguen diferentes rutas metabólicas. La sulfapiridina se absorbe rápidamente desde el colon y sufre un metabolismo hepático ex- tenso, que incluye acetilación e hidroxilación, y conjugación con ácido glucurónico, antes de la excreción en la orina. El fenotipo de acetilación del paciente determina los niveles plasmáticos de sulfapiridina y la proba- bilidad de efectos secundarios; los acetiladores rápidos tienen los niveles sistémicos más bajos del fármaco y menos efectos adversos. Sólo 25% de la mesalamina se absorbe en el colon y la mayor parte del fármaco se ex- creta en las heces. La pequeña cantidad que se absorbe se acetila en la pared de la mucosa intestinal y el hígado y luego se excreta en la orina. Las concentraciones intraluminales de mesalamina, por tanto, son muy altas (∼1 500 μg/mL). Los recubrimientos sensibles al pH limitan la absorción gástrica y del intestino delgado de la mesalamina. La farmacocinética de las formula- ciones de liberación retardada difiere un poco. Los microgránulos reves- tidos con etilcelulosa se liberan en el tracto GI superior como unidades discretas de liberación prolongada de mesalamina. La mesalamina acetila- da puede detectarse en la circulación al cabo de una hora de la ingestión, lo que indica una absorción rápida, aunque algunos microgránulos intac- tos pueden detectarse posteriormente en el colon. Debido a que el fárma- co de liberación prolongada se libera en el intestino delgado, una fracción mayor del 5-ASA en las formulaciones de liberación prolongada se absor- be sistémicamente en comparación con las otras preparaciones de 5-ASA. Efectos adversos Los efectos secundarios de la sulfasalazina ocurren en 10-45% de los pa- cientes con colitis ulcerosa y se relacionan principalmente con la fracción sulfa. Algunos están relacionados con la dosis, por ejemplo el dolor de cabeza, las náuseas y la fatiga; pueden minimizarse con la administración del medicamento con las comidas o con la disminución de la dosis. Las reacciones alérgicas incluyen erupción cutánea, fiebre, síndrome de Ste- vens-Johnson, hepatitis, neumonitis, anemia hemolítica y supresión de la médula ósea. La sulfasalazina reduce de forma reversible el número y la motilidad de los espermatozoides, pero no afecta la fertilidad femenina. La sulfasalazina inhibe la absorción intestinal de folato y generalmente se administra con folato. Los preparados de mesalamina suelen tolerarse bien. El dolor de cabeza, la dispepsia y la erupción cutánea son los efec- tos secundarios más comunes. La diarrea parece ser particularmente común con olsalazina (que ocurre en 10-20% de los pacientes). La nefro- toxicidad, aunque poco frecuente, es una preocupación más seria. La me- salamina se ha asociado con nefritis intersticial; debe controlarse la función renal en todos los pacientes que reciben estos medicamentos. Tanto la sulfasalazina como sus metabolitos atraviesan la placenta, pero no se ha demostrado que dañen al feto. Las formulaciones más novedo- sas también parecen ser seguras durante el embarazo, pero ha habido algunas preocupaciones, en dicho contexto, sobre la seguridad del dibu- tilftalato, un ingrediente inactivo en el recubrimiento de algunos prepa- rados. Glucocorticoides Los glucocorticoides como cortisona, dexametasona, prednisolona y triamcinolona están aprobados por la FDA para el tratamiento de la IBD. Mecanismo de acción, propiedades farmacológicas y usos terapéuticos Los efectos de los glucocorticoides en la respuesta inflamatoria son nu- merosos (véanse capítulos 42 y 46). Los glucocorticoides están indicados Abreviaturas APC: (antigen-presenting cell) Célula presentadora de antígeno 5-ASA: (5-aminosalicylic acid, mesalamine) Ácido 5-aminosalicílico, mesalamina COX: (cyclooxygenase) Ciclooxigenasa FDA: (Food and Drug Administration) Administración de Medicamentos y Alimentos GI: (gastrointestinal) Gastrointestinal HGPRT: (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase) Hipoxantina- guanina fosforribosil transferasa HPA: (hypothalamic-pituitary-adrenal [axis]) Hipotalámico-hipofisario- suprarrenal (eje) IBD: (inflammatory bowel disease) Enfermedad inflamatoria intestinal IFN: (interferon) Interferón IL: (interleukin) Interleucina 6-MMP: (6-methyl-mercaptopurine) 6-metil-mercaptopurina NSAID: (nonsteroidal anti-inflammatory drug) Medicamento antiinflamatorio no esteroideo PPAR-γ: (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) Receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma TGF: (transforming growth factor) Factor de crecimiento transformante TH: (T helper [lymphocyte]) T auxiliador (linfocito) TNF-α: (tumor necrosis factor alpha) Factor de necrosis tumoral-α TPMT: (thiopurine methyltransferase) Tiopurina metiltransferasa XO: (xanthine oxidase) Xantina oxidasa https://booksmedicos.org 947 Farm acología gastroin testin al SECCIÓ N VI Figura 51-1 Propuesta de patogénesis de IBD y blancos de la intervención farmacológica. Se muestran las interacciones entre los antígenos bacterianos en la luz intestinal y las células inmunitarias en la pared intestinal. Si se altera la barrera epitelial, los antígenos bacterianos pueden lograr acceso a las células presentadoras de antígeno APC tales como las células dendríticas en la lámina propia. Luego estas células presentanel (los) antígeno(s) de los linfocitos CD4+ y también secretan citocinas como IL-12 e IL-18, lo cual induce la diferenciación de células TH1 en la enfermedad de Crohn (o, bajo el control de IL-4, células TH2 en colitis ulce- rosa). El equilibrio de los eventos proinflamatorios y antiinflamatorios también se rige por las células reguladoras TH17 y TReg, que sirven para limitar las res- puestas inmunitarias e inflamatorias en el tracto GI. TGF-β e IL-6 son citocinas importantes que impulsan la expansión de los subconjuntos de células T reguladoras. Las células TH1 producen un conjunto característico de citocinas, que incluyen IFN-γ y TNF-α, que a su vez activan los macrófagos. Los macrófagos regulan positivamente las células TH1 mediante la secreción de citocinas adicionales, que incluyen IFN-γ y TNF-α. El reclutamiento de una variedad de leuco- citos está mediado por la activación de las células inmunitarias residentes, incluidos los neutrófilos. Las moléculas de adhesión celular como las integrinas son importantes en la infiltración de leucocitos; las nuevas estrategias terapéuticas biológicas destinadas a bloquear el reclutamiento de leucocitos son eficaces para reducir la inflamación. Los inmunosupresores generales (p. ej., glucocorticoides, derivados de tioguanina, metotrexato y ciclosporina) afectan múltiples sitios de inflamación. Más intervenciones específicas de sitio involucran bacterias intestinales (antibióticos, prebióticos y probióticos) y terapia dirigida a TNF-α, IL-12/23 o integrinas. Lumen intestinal Célula dendrítica Neutrófilo Macrófago anti-TNFα anti-IL-12 Antiintegrina Célula TH0 Célula TH17 Célula TReg Célula TH1 Linfocito Monocito Célula TH2 IL-12/IL-23 TGFβ IFNγ IFNγ IFNγ TNFα TNFα TGFb IL-6 IL-12 IL-4 Bacteria Antibióticos Probióticos Prebióticos Epitelio Lámina propia Endotelio Luz del vaso sanguíneo para la IBD de moderada a grave. Los pacientes con IBD se dividen en tres grupos generales con respecto a su respuesta a los glucocorticoides: • Los pacientes con respuesta a glucocorticoides mejoran clínicamente en 1-2 semanas y permanecen en remisión a medida que los esteroides disminuyen y luego se suspenden. • Los pacientes dependientes de glucocorticoides responden a los glucocor- ticoides, pero luego experimentan una recaída de los síntomas a medi- da que la dosis de esteroides disminuye o se suspende. • Los pacientes no reactivos a los glucocorticoides o “resistentes a los esteroi- des” no mejoran incluso con esteroides de dosis altas prolongadas. Los glucocorticoides inducen una reducción de la respuesta inflamato- ria y de la remisión sintomática en la mayoría de los pacientes con enfer- medad de Crohn, y la mejoría suele producirse en un lapso de cinco días posteriores al inicio del tratamiento; sin embargo, algunos pacientes re- quieren terapéutica durante varias semanas antes de que se produzca la remisión. En ocasiones se usan glucocorticoides por periodos prolonga- dos para controlar los síntomas en pacientes dependientes de corticoste- roides, ya que estos pacientes a menudo experimentarán una recurrencia de su enfermedad al retirarse el fármaco. Una proporción de pacientes con IBD son resistentes a esteroides, y la falta de respuesta a esteroides con remisión prolongada (es decir, una recaída de la enfermedad) debe im- pulsar la consideración de terapias alternativas y complementarias, que incluyen agentes inmunosupresores y terapias biológicas (Manz et al., 2012). Los glucocorticoides no son un medio seguro o práctico para man- tener la remisión en la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn debido a la alta tasa de eventos adversos asociados con su uso prolongado. El glucocorticoide más utilizado en la enfermedad de Crohn es la predniso- na, administrada por vía oral o intravenosa. Para los casos más graves, los https://booksmedicos.org 948 Farm acoterap ia d e la en ferm ed ad in testin al in flam atoria CA PÍTU LO 51 glucocorticoides como metilprednisolona o hidrocortisona se administran por vía intravenosa. La forma de liberación entérica del esteroide sintético, budesonida, se usa para la enfermedad de Crohn ileocecal. Su acción putativa es la administración de cantidades terapéuticas de esteroides a una porción específica del intestino inflamado a la vez que se minimizan los efectos secundarios sistémicos, debido a su liberación local y un extenso metabo- lismo hepático de primer paso a derivados inactivos, de modo que los niveles sistémicos permanecen bajos. En general, sin embargo, la budeso- nida oral se considera menos efectiva que los glucocorticoides convencio- nales. La budesonida está aprobada por la FDA para su uso en el mantenimiento a corto plazo de la remisión (hasta tres meses), aunque estudios recientes han sugerido que no es más eficaz que el placebo para esta indicación (Kuenzig et al., 2014). Las enemas de glucocorticoides son útiles principalmente en pacien- tes cuya enfermedad se limita al recto y al colon izquierdo. La betametaso- na y la budesonida están disponibles como enemas de retención. Los pacientes con enfermedad distal generalmente responden al cabo de 3-7 días. La absorción, aunque menor que con las preparaciones orales, sigue siendo sustancial (hasta 50-75%). La hidrocortisona también puede admi- nistrarse una o dos veces al día como una suspensión en espuma a 10% que administra 80 mg de hidrocortisona por aplicación; esta formulación puede ser útil en pacientes con segmentos muy cortos de proctitis distal y dificultad para retener enemas. ADME La prednisona es el glucocorticoide más comúnmente administrado y se utiliza para la inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn mo- derada a grave en pacientes que no responden a los fármacos de 5-ASA (Benchimol et al., 2008). A veces se administra como una terapia de pri- mera línea para inducir la remisión. La prednisona se establece con mayor frecuencia por vía oral, pero puede administrarse por vía intravenosa cuando los pacientes presentan brotes graves y agudos de la enfermedad. Las dosis iniciales en IBD son 40-60 mg de prednisona o equivalente por día; dosis mayores generalmente no son más efectivas. La mayoría de los pacientes responden en un lapso de 10 a 14 días, momento en el que la dosis se reduce en 5 mg por semana (disminuida) durante varias semanas o meses. La prednisona se absorbe en una proporción de 50-90%; 65-90% del fármaco absorbido está unido a proteínas en el suero. Se metaboliza al compuesto activo, prednisolona, en el hígado. La t1/2 para la prednisona es alrededor de 3.5 h, con el fármaco metabolizado excretado en la orina. Debido a la naturaleza compleja del mecanismo de acción de los gluco- corticoides, se han informado numerosas interacciones entre medica- mentos. La budesonida para el tratamiento de la IBD se administra por vía oral a una dosis de 9 mg/d durante hasta 8 semanas (Kane et al., 2002). Gene- ralmente no hay beneficio terapéutico al continuar el tratamiento más allá de tres meses. La biodisponibilidad de la budesonida administrada por vía oral es limitada (9-21%) por su alto metabolismo de primer paso. El tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima es de 7 a 19 h cuando se administra en forma de cápsula. La t1/2 es aproximadamente 2-3.6 h. La excreción de metabolitos es renal (60%) y fecal. Efectos adversos Los eventos adversos significativos asociados con los glucocorticoides convencionales como la prednisona limitan su uso a largo plazo. Éstos son numerosos, pero entre los más comunes están las manifestaciones de la piel y los tejidos blandos, que incluyen adelgazamiento de la piel y el de- sarrollo de características cushingoides (redistribución del peso y aumen- to de peso). Otros efectos secundarios incluyen eventos cardiovasculares y efectos psiquiátricos y cognitivos. Los glucocorticoides convencionales pueden suprimir el eje HPA, lo que puede provocar insuficiencia suprarre- nal cuando el medicamentose retira de forma abrupta. Ante este efecto lo necesario es disminuir la dosis en lugar de la retirada rápida del fármaco. Los mecanismos que subyacen a estos y otros efectos adversos de los glu- cocorticoides convencionales se detallan en el capítulo 46. La budesonida tiene un perfil similar de eventos adversos, pero con una menor inciden- cia debido a su extenso metabolismo hepático de primer paso. Agentes inmunomoduladores También se usan para el tratamiento de la IBD varios medicamentos de- sarrollados para la quimioterapia del cáncer o como agentes inmunosu- Figura 51-2 Sulfasalazina y agentes relacionados. Los átomos de N en rojo indi- can el enlace diazo que se escinde para generar el resto activo. Sulfasalazina Olsalazina Balsalazida HOOC NaOOC COONa COONa HOOC 5-ASA mesalamina Sulfapiridina SO2 SO2 NaOOCCH2CH2NH H N H N N N HO HO HO C O OH OH N NH2 H2N N N N N N sulfasalazina olsalazina mesalamina (5-ASA) (el fármaco activo) sulfapiridina (metabolito) 4-ABA (metabolito) N-acetil-5-ASA (metabolito) basalazida Figura 51-3 Destino metabólico de las diferentes formulaciones orales de 5-ASA. Las estructuras químicas están en la figura 51-2. 4-ABA (4-aminobenzoyl-β-ala- nine): 4-aminobenzoil-β-alanina. ESTÓMAGO YEYUNO ÍLEON COLON Olsalazina Tabletas de liberación de mesalamina sensibles al pH Cápsulas de mesalamina de liberación prolongada Sulfasalazina Figura 51-4 Sitios de liberación de mesalamina (5-ASA) en el tracto GI de diferentes formulaciones orales. https://booksmedicos.org 949 Farm acología gastroin testin al SECCIÓ N VI presores en trasplantes de órganos. La experiencia clínica ha definido roles específicos para cada uno de estos agentes como pilares en la farma- coterapia de la IBD. Sin embargo, su potencial de efectos adversos graves exige una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios en cada pa- ciente. Derivados de tiopurina Los derivados citotóxicos de tiopurina mercaptopurina y azatioprina (véanse capítulos 35 y 66) tienen uso fuera de etiqueta para tratar a pacientes con IBD grave o aquellos que son resistentes a esteroides o dependientes de esteroides (Coskun et al., 2016). Estas tiopurinas alteran la biosíntesis de purinas e inhiben la proliferación celular. Ambos son profármacos: la azatioprina se convierte en 6-mercaptopurina, que más adelante se meta- boliza en nucleótidos de 6-tioguanina, supuestamente la fracción activa (véase figura 51-5). Usos terapéuticos. Estos medicamentos generalmente se usan indistinta- mente con apropiados ajustes de dosis, azatioprina (1.5-2.5 mg/kg) o mer- captopurina (1.5-2.0 mg/kg), tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa como complemento de los glucocorticoides y los produc- tos biológicos (Nielsen et al., 2001). Ayudan a mantener la remisión en ambas enfermedades; también pueden prevenir o retrasar la recurrencia de la enfermedad de Crohn después de la resección quirúrgica. Final- mente, se usan para tratar las fístulas en la enfermedad de Crohn. La res- puesta clínica a azatioprina o mercaptopurina puede llevar de semanas a meses, de modo que en contextos agudos se prefieren otros fármacos con un inicio de acción más rápido (p. ej., mesalamina, glucocorticoides o pro- ductos biológicos). En general, los médicos que tratan la IBD creen que los riesgos a largo plazo de la azatioprina-mercaptopurina son más bajos que los de los este- roides. Por tanto, estas purinas se usan en pacientes que no responden a glucocorticoides o glucocorticoide-dependiente y en aquello que han te- nido brotes recurrentes de la enfermedad que requieren ciclos repetidos de esteroides. Además, los pacientes que no han respondido en forma adecuada a la mesalamina pero no están gravemente enfermos pueden beneficiarse mediante la conversión de glucocorticoides a fármacos in- munomoduladores. Así, los inmunomoduladores se pueden ver como agentes ahorradores de esteroides. ADME. Se observan respuestas favorables a la azatioprina-mercaptopurina en hasta dos tercios de los pacientes. La mercaptopurina tiene tres desti- nos metabólicos (véase figura 51-5): • Conversión por XO a ácido 6-tioúrico. • Metabolismo por TPMT a 6-MMP. • Conversión por HGPRT a nucleótidos de 6-tioguanina y otros metabo- litos. Las actividades relativas de estas diferentes vías explican, en parte, las variaciones individuales en la eficacia y los efectos adversos. La t1/2 plasmática de mercaptopurina está limitada por su captación rela- tivamente rápida (es decir, en 1-2 h) en eritrocitos y otros tejidos. Después de esta asimilación, las diferencias en la actividad de TPMT determinan el destino del medicamento. Aproximadamente 80% de la población de Es- tados Unidos tiene lo que se considera un metabolismo “normal”, mien- tras que 1 de cada 300 individuos tiene una actividad TPMT mínima. En este último contexto, el metabolismo de mercaptopurina se aleja de 6-MMP y se dirige hacia los nucleótidos de 6-tioguanina, que pueden suprimir gravemente la médula ósea. Alrededor de 10% de las personas tiene activi- dad TPMT intermedia; si se les administra una dosis similar, estas personas tenderán a tener niveles más altos de 6-tioguanina que los metabolizadores normales. Finalmente, alrededor de 10% de la población son metaboliza- dores rápidos. En estos individuos, la mercaptopurina se desvía de los nu- cleótidos de la 6-tioguanina hacia la 6-MMP, que se ha asociado con pruebas anormales de la función hepática. Además, en relación con los metabolizadores normales, los niveles de 6-tioguanina de estos metaboliza- dores rápidos son menores para una dosis oral equivalente, posiblemente con reducción de la respuesta terapéutica. La tipificación farmacogenética puede orientar la terapia (consúltese capítulo 7). La xantina oxidasa en el intestino delgado y el hígado convierte la mer- captopurina en ácido tioúrico, que no tiene actividad terapéutica. La inhi- bición de XO por alopurinol desvía la mercaptopurina a metabolitos más activos, como la 6-tioguanina, y aumenta tanto los efectos tóxicos inmu- nomoduladores como los potenciales. Por tanto, se debe advertir a los pacientes que toman mercaptopurina sobre interacciones potencialmente graves con medicamentos utilizados para tratar la gota o la hiperurice- mia, y la dosis debe reducirse a 25% de la dosis estándar en sujetos que ya estén tomando alopurinol. Efectos adversos. Los efectos adversos de la azatioprina-mercaptopurina pueden ser idiosincrásicos o estar relacionados con la dosis. Los efectos ad- versos ocurren en cualquier momento después del inicio del tratamiento y pueden afectar hasta 10% de los pacientes. Una de las reacciones idiosin- crásicas más graves es la pancreatitis, que afecta aproximadamente a 5% de los pacientes tratados con estos medicamentos. La fiebre, la erupción y las artralgias se ven ocasionalmente; las náuseas y los vómitos son algo más frecuentes. El principal efecto adverso relacionado con la dosis es la supresión de la médula ósea; cuando se inicia el tratamiento debe vigilarse de cerca el recuento sanguíneo y en intervalos menos frecuentes durante la terapia de mantenimiento. Las elevaciones en las pruebas de la función hepática también pueden estar relacionadas con la dosis. El efecto adverso grave de hepatitis colestásica es relativamente raro. Las tiopurinas admi- nistradas en el contexto de la quimioterapia contra el cáncer o los tras- plantes de órganos se han asociado con un aumento en la incidencia de tumores malignos, particularmente del linfoma no Hodgkin. Metotrexato El metotrexato es un análogo de ácido fólico que inhibe la dihidrofolato re- ductasa, lo que bloquea la síntesis de DNA y causa la muerte celular (Cos- kun et al., 2016). Los efectos antiinflamatorios del metotrexato pueden implicar mecanismos además de la inhibición de la dihidrofolato reducta- sa. Éstos incluyen la inhibición del metabolismo de la purina, la inhibi- ción de la activación de células T y la producciónde citocinas y moléculas de adhesión intercelular, y la inhibición de la unión al receptor de IL-1β. Usos terapéuticos. El metotrexato está reservado para pacientes cuya IBD es resistente a esteroides o dependiente de esteroides. En la enfermedad de Crohn, se usa para el mantenimiento de la remisión y como un com- plemento de los productos biológicos para aumentar la eficacia y reducir la formación de anticuerpos antidrogas (Patel et al., 2014). El metotrexato (15-25 mg/semana) generalmente se administra por vía parenteral. La elección de la administración parenteral refleja la absorción intestinal im- predecible a dosis más altas de metotrexato y en presencia de enferme- dad intestinal. A menudo se usa una dosis de 25 mg semanales para la inducción de la remisión de la respuesta inflamatoria, con 15 mg admi- nistrados una vez por semana para el mantenimiento de la remisión. El metotrexato a veces se usa en combinación con la terapia con anticuerpos anti-TNF-α (véase la discusión a continuación). ADME. El metotrexato se administra por vía intramuscular o subcutánea para la inducción y el mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn. Después de la administración, aproximadamente 50% se une a las proteínas séricas. El metotrexato puede atravesar la barrera hema- toencefálica, pero se produce a niveles mucho más bajos en el líquido cefalorraquídeo que en el suero. Tiene una t1/2 de aproximadamente 3-10 h en dosis usadas para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (veáse apéndice II). Aproximadamente 90% del metotrexato administra- do parece inalterado en la orina, tal vez como resultado de la secreción tubular activa. Efectos adversos. Los medicamentos que inhiben la excreción renal de MTX pueden aumentar la toxicidad relacionada con el tratamiento. Éstos incluyen NSAID, fenitoína, ciprofloxacina, fármacos tipo penicilina, pro- benecid, amiodarona e inhibidores de la bomba de protones. El metotrexato suele tolerarse bien a dosis utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Cuando se produce toxicidad, se manifiesta como náuseas, he- ces blandas, estomatitis, erupción cutánea punteada, síntomas del CNS (incluyendo dolor de cabeza, fatiga y capacidad de concentración), alope- Azatioprina 6-mercaptopurina Ácido 6-tioinosínico Nucleótidos de 6-tioguanina Ácido 6-tioúrico 6-metil-mercaptopurina HGPRT XO TPMT Figura 51-5 Metabolismo de la azatioprina y 6-mercaptopurina. Las actividades de estas enzimas varían entre los seres humanos debido a que los polimorfismos genéticos se expresan diferencialmente, lo cual explica las respuestas y los efec- tos secundarios cuando se emplea la terapia con azatioprina-mercaptopurina. https://booksmedicos.org 950 Farm acoterap ia d e la en ferm ed ad in testin al in flam atoria CA PÍTU LO 51 cia, fiebre (relacionada con el medicamento o debido a una infección) y anomalías hematológicas, particularmente macrocitosis. Ciclosporina La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina y un potente inmunomo- dulador utilizado con mayor frecuencia después del trasplante de órganos (consúltese capítulo 35). Es efectiva en situaciones clínicas específicas en la IBD, pero la alta frecuencia de efectos adversos significativos limita su uso como medicamento de primera línea. Usos terapéuticos. Entre 50 y 80% de los pacientes gravemente enfermos con IBD mejoran significativamente (generalmente en 7 días) en respues- ta a la ciclosporina intravenosa (2-4 mg/kg por día), lo que en ocasiones evita la colectomía de urgencia. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles de ciclosporina para mantener un nivel terapéutico entre 300 y 400 ng/mL en sangre entera. La ciclosporina oral es menos efectiva como terapia de mantenimiento en la enfermedad de Crohn, tal vez debido a su limitada absorción intestinal. En este contexto, la terapia a largo plazo con formulaciones de ciclosporina que tienen una mayor biodisponibili- dad oral puede ser más eficaz. La ciclosporina puede usarse para tratar las complicaciones fistulosas de la enfermedad de Crohn. Se ha observado una respuesta rápida significativa a la ciclosporina intravenosa; sin embar- go, las recaídas frecuentes acompañan a la terapia oral con ciclosporina, y se requieren otras estrategias médicas para mantener el cierre de la fístula. Por tanto, los inhibidores de la calcineurina generalmente se usan para tratar problemas específicos a corto plazo al mismo tiempo que proporcio- nan un puente a la terapia a más largo plazo. ADME. La ciclosporina administrada por vía oral es absorbida errática e incompletamente por el intestino. Después de la absorción, 90-98% se une a las lipoproteínas séricas. En dependencia de la formulación, la t1/2 es bifásica, con fase terminal alrededor de 9-18 h. Efectos adversos. Los efectos adversos significativos asociados con el uso de ciclosporina limitan su uso a tipos específicos de IBD grave. Estos efec- tos secundarios con mayor frecuencia incluyen mayor susceptibilidad a infecciones, insuficiencia renal, hipertensión, convulsiones y neuropatía periférica. Se han reportado interacciones medicamentosas significati- vas. Se están evaluando otros inmunomoduladores en la IBD que incluyen el inhibidor de la calcineurina tacrolimús (FK506) y los inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa, micofenolato mofetilo y micofenolato, a los que los linfocitos son especialmente susceptibles (consúltese capítu- lo 35). Tratamientos biológicos para la IBD Anticuerpos monoclonales anti-TNF-α Infliximab, adalimumab y certolizumab pegol son inmunoglobulinas mono- clonales que se han desarrollado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. El infliximab es un anticuerpo quimérico (25% de ratón, 75% de ser humano), mientras que adalimumab es un anticuerpo completamente humanizado. El certolizumab pegol es un enlace de antíge- no de fragmento humanizado que está “pegilado” (es decir, unido a un polímero de polietilenglicol para aumentar la vida media en suero del compuesto original). Estos fármacos se unen y neutralizan el TNF-α solu- ble y unido a la membrana, una de las principales citocinas que intervie- nen en la respuesta inmune TH1 característica de la enfermedad de Crohn (véase figura 51-1), lo cual impide su unión a los receptores p55 y p75. Los capítulos 34 y 35 presentan una vista más detallada y mecanicista de la producción de Ab y el uso de los Ab para regular la función inmune. Usos terapéuticos y ADME. Enfermedad de Crohn. Los anticuerpos mono- clonales anti-TNF-α se usan para la enfermedad de Crohn de moderada a grave, incluida la enfermedad fistulizante que es resistente a otras tera- pias (Peyrin-Biroulet et al., 2008). Las preparaciones de anticuerpos se usan tanto para la inducción como para el mantenimiento de la remisión en adultos y niños. Los anticuerpos anti-TNF-α utilizados en el trata- miento de la enfermedad de Crohn se administran por vía parenteral. El infliximab se administra por vía intravenosa a una dosis inicial de 5 mg/ kg, con dosis posteriores de 5 mg/kg en las semanas 2 y 6, seguido de dosis de mantenimiento de 5 mg/kg cada 8 semanas. La t1/2 es de aproxi- madamente 8-10 días, aunque la tasa de depuración aumenta en pacientes que desarrollan anticuerpos antiinfliximab. El adalimumab se administra por vía subcutánea a una dosis inicial de 160 mg, con dosis posteriores de 80 mg en la semana 2 y dosis de mantenimiento de 40 mg cada dos sema- nas a partir de la semana 4. La biodisponibilidad después de una dosis de 40 mg es de aproximadamente 64%; la t1/2 es de aproximadamente 2 se- manas. El certolizumab pegol se administra a una dosis de inducción de 400 mg por vía subcutánea en las semanas 0, 2 y 4, y luego cada 4 sema- nas para el mantenimiento de la respuesta. La biodisponibilidad cuando se administra por vía subcutánea es aproximadamente de 80%; la t1/2 es de aproximadamente 2 semanas. La eliminación de anticuerpos mono- clonales anti-TNF-αno se conoce bien, pero es probable que se deba a la degradación proteolítica. El resto de polietilenglicol de certolizumab pegol se elimina por excreción. Efectos adversos. Se pueden desarrollar reacciones agudas (fiebre, esca- lofríos, urticaria o incluso anafilaxia) y subagudas (similar a la enferme- dad del suero) después de la infusión de infliximab. Los anticuerpos contra infliximab pueden disminuir su eficacia clínica (Lichtenstein, 2013). Las estrategias para minimizar el desarrollo de estos anticuerpos (p. ej., el tratamiento con glucocorticoides u otros inmunosupresores) pueden ser fundamentales para preservar la eficacia del infliximab, pero suelen aumentar las posibilidades de infección. Debido a que el adalimu- mab y el certolizumab son anticuerpos humanizados, hay menos posibili- dades de desarrollar una respuesta inmune contra ellos. La terapia con infliximab se asocia con una mayor incidencia de infecciones respiratorias; de particular preocupación es la posible reactivación de la tuberculosis o el desarrollo de infecciones oportunistas con posterior diseminación. La FDA recomienda que los candidatos para el tratamiento con infliximab sean examinados en busca de tuberculosis latente con derivado de proteí- na purificada; los pacientes con resultados positivos deben recibir trata- miento profiláctico con isoniazida. El infliximab está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave. Existe preocupa- ción sobre un posible aumento de la incidencia de linfoma no Hodgkin, pero no se ha establecido un papel causal. Aunque el infliximab se diseñó específicamente para atacar el TNF-α, puede tener acciones más complejas. El infliximab se une al TNF-α unido a la membrana y puede causar la lisis de estas células por citotoxicidad dependiente de anticuerpos o mediada por células. Por tanto, el inflixi- mab puede reducir poblaciones específicas de células inflamatorias subepiteliales. Estos efectos, junto con su t1/2 plasmática terminal media de 8-10 días, pueden explicar los efectos clínicos prolongados del inflixi- mab. El infliximab (5 mg/kg infundido IV a intervalos de cada 6-8 semanas) disminuye la frecuencia de las exacerbaciones agudas en aproximadamen- te dos tercios de los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a gra- ve y también facilita el cierre de las fístulas enterocutáneas asociadas con la enfermedad de Crohn. Las nuevas pruebas también respaldan su efica- cia para mantener la remisión y prevenir la recurrencia de fístulas. La combinación de infliximab y azatioprina es más efectiva que infliximab solo en la inducción de la remisión y la curación de la mucosa en pacientes resistentes a esteroides. Otros anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la enfermedad de Crohn El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une e in- hibe la subunidad α4-integrina y bloquea la unión de α4β1 y α4β7 en los linfocitos a la adresina (también conocida como molécula de adhesión ce- lular, adresina, de la mucosa vascular, MADCAM 1) en las células endote- liales venulares, lo cual evita el reclutamiento de linfocitos en la mucosa intestinal (Jovani y Danese, 2013). Está aprobado para su uso en el trata- miento de la enfermedad de Crohn de moderada a grave y la colitis ulce- rosa. El vedolizumab suele administrarse a una dosis de 300 mg a las 0, 2 y 6 semanas, con dosis de mantenimiento cada 8 semanas a partir de enton- ces. Los principales efectos secundarios son dolor de cabeza, reacciones de hipersensibilidad, artralgia, nasofaringitis y fatiga. Los medicamentos anti-TNF-α pueden potenciar los efectos adversos del vedolizumab. El ustekinumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la subuni- dad p40 común a las citocinas proinflamatorias IL-12 e IL-23, y evita la activación de los receptores IL-12β1 e IL-23 en los linfocitos (Teng et al., 2015). Desarrollado originalmente para el tratamiento de la psoriasis, muestra eficacia en la inducción y el mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn. Los ensayos indican una inducción y manteni- miento efectivos de la remisión a una dosis de 6 mg/kg (Khanna et al., 2015). Durante los ensayos iniciales de ustekinumab para la enfermedad de Crohn, los efectos secundarios incluyeron dolor de cabeza, artralgia, infección, náuseas y nasofaringitis. Usos terapéuticos y ADME. Colitis ulcerosa. A diferencia de la enferme- dad de Crohn, la colitis ulcerosa se puede curar con cirugía (colectomía). Por tanto, el costo y los posibles eventos adversos asociados con la terapia con anticuerpos monoclonales deben equilibrarse con la efectividad del fármaco para prevenir la necesidad de resección colónica. Los anticuer- pos biológicos están bien establecidos en su uso en la colitis ulcerosa, particularmente en aquellos pacientes para los cuales ha fallado la terapia primaria con glucocorticoides, 5-ASA o inmunomoduladores. El inflixi- https://booksmedicos.org 951 Farm acología gastroin testin al SECCIÓ N VI mab, el adalimumab y el golimumab se han convertido en pilares en el tra- tamiento de la colitis ulcerosa; también está disponible el vedolizumab. Grandes ensayos clínicos controlados han demostrado que los agentes anti-TNF-α reducen significativamente la gravedad de la inflamación que caracteriza a la colitis ulcerosa. Del mismo modo, el vedolizumab ahora está indicado y aprobado para el tratamiento de la colitis ulcerosa mode- rada a grave. La administración, la dosificación, el metabolismo y los eventos adversos son similares para el uso de estos medicamentos en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Manipulación del microbioma intestinal para tratar la IBD Antibióticos y probióticos Por lo general existe un equilibrio en el tracto GI entre el epitelio de la mucosa, la flora intestinal normal y la respuesta inmune (Biteen et al., 2016; Schreiner et al., 2015). La disbiosis del microbioma intestinal ahora se considera un factor clave en el desarrollo de la IBD (Dalal y Chang, 2014). De esta forma, ciertas cepas bacterianas pueden ser pro (p. ej., Bac- teroides) o antiinflamatorias (p. ej., Lactobacillus), lo que provoca intentos de manipular la flora colónica en pacientes con IBD. Tradicionalmente, los antibióticos se han utilizado de manera más prominente en la enfer- medad de Crohn. Los antibióticos se pueden usar como: • Tratamiento adyuvante junto con otros medicamentos para la IBD ac- tiva en casos graves en los que existe preocupación por la sepsis co- existente. • Tratamiento de complicaciones por perforación o fistulización de la enfermedad de Crohn. • Profilaxis para la recurrencia en la enfermedad de Crohn posoperatoria. El metronidazol, la ciprofloxacina, la amoxicilina-clavulanato y la piperaci- lina-tazobactam son los antibióticos más utilizados. Las complicaciones re- lacionadas con la enfermedad de Crohn que pueden beneficiarse de la terapia con antibióticos incluyen abscesos intraabdominales y masas in- flamatorias, enfermedad perianal (incluidas fístulas y abscesos perirrec- tales), sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado secundario a la obstrucción parcial de este, infecciones secundarias con organismos como Clostridium difficile y complicaciones posoperatorias. Más recientemente, los probióticos se han usado para tratar situaciones clínicas específicas en la IBD. Los probióticos son mezclas de bacterias liofilizadas supuestamente beneficiosas administradas por vía oral. Va- rios estudios han proporcionado evidencia de los efectos beneficiosos de dichos fármacos en la colitis ulcerosa y la reservoritis (Sokol, 2014). Sin embargo, la utilidad de los probióticos como terapia primaria para la IBD sigue sin estar clara. Trasplante fecal como terapia en IBD El reconocimiento de que la etiología de la IBD implica disbiosis del mi- crobioma intestinal ha despertado el interés en los métodos para resta- blecer la microflora normal en los pacientes. El trasplante fecal implica la instilaciónde una preparación de heces de un donante sano en el colon, ya sea por enema o durante una colonoscopia. Esto ha demostrado ser una terapia eficaz para la infección por C. difficile resistente a los antibió- ticos. Varios ensayos clínicos han evaluado la eficacia del trasplante fecal en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, con resultados variados (Hansen y Sartor, 2015). Terapia de apoyo en IBD Los agentes analgésicos, anticolinérgicos y antidiarreicos desempeñan papeles de apoyo para reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida. El hierro oral, el folato y la vitamina B12 deben administrarse según lo in- dicado. La loperamida o el difenoxilato (consúltese capítulo 50) pueden usarse para reducir la frecuencia de evacuaciones intestinales y aliviar la urgencia rectal en pacientes con enfermedad leve en circunstancias selec- cionadas; estos agentes están contraindicados en pacientes con enferme- dad grave porque pueden predisponer al desarrollo de megacolon tóxico. La colestiramina puede usarse para tratar la secreción colónica inducida por sales biliares en pacientes que se han sometido a resecciones ileocó- licas limitadas. Los agentes anticolinérgicos (clorhidrato de diciclomina, etc., consúltese capítulo 10) se utilizan para reducir los calambres abdo- minales, el dolor y la urgencia rectal. Al igual que con los agentes antidia- rreicos, están contraindicados en la enfermedad grave o cuando se sospecha la obstrucción. IBD pediátrica Los niños y adolescentes siguen siendo el grupo de pacientes con IBD que más rápido crece. En promedio, los niños presentan una enfermedad más grave que los adultos. Además, mientras muchos niños presentan los síntomas clásicos de la IBD, aproximadamente 22% de los niños pre- sentan síntomas adicionales, como insuficiencia de crecimiento, enfer- medad perianal u otras manifestaciones extraintestinales como síntoma principal, lo que complica el diagnóstico. Los medicamentos usados para tratar la IBD pediátrica son los mismos utilizados para el tratamiento de esta enfermedad en adultos. La nutri- ción enteral exclusiva es una alternativa efectiva a los compuestos 5-ASA, glucocorticoides, inmunosupresores y productos biológicos. De hecho, 8-12 semanas de fórmula líquida como única fuente de calorías es tan efectiva como los glucocorticoides en el alivio de los síntomas y tiene la ventaja de apoyar el crecimiento (Rosen et al., 2015). En términos de tera- pia farmacológica, debe considerarse el estado de inmunización de un niño antes de comenzar el tratamiento inmunosupresor (glucocorticoi- des, azatioprina-metotrexato, fármacos anti-TNF-α). Los niños deben some- terse a pruebas de tuberculosis latente, en particular antes del tratamiento con medicamentos anti-TNF-α. Durante el tratamiento, los niños pueden recibir vacunas inactivadas, pero no se recomienda que se les adminis- tren vacunas vivas. Recientemente se ha demostrado que los antibióticos tienen cierta uti- lidad en el tratamiento de la enfermedad de Crohn pediátrica leve a mo- derada. En particular, la ciprofloxacina, el metronidazol y la rifaximina demostraron ser efectivos en ensayos clínicos pequeños (Serban, 2015). Su papel en el tratamiento de la colitis ulcerosa aún no se ha establecido. Terapia de IBD durante el embarazo La enfermedad inflamatoria intestinal es una enfermedad crónica que afecta a las mujeres en sus años reproductivos. En general, la disminu- ción de la actividad de la enfermedad aumenta la fertilidad y mejora los resultados del embarazo. Al mismo tiempo, siempre se desea limitar la medicación durante el embarazo, pero a veces entra en conflicto con el objetivo de controlar la enfermedad. El uso de terapias médicas para tra- tar la IBD durante el embarazo y la lactancia ha sido revisado (Nielsen et al. 2014), aunque los estudios que investigaron exhaustivamente el uso de medicamentos para tratar la IBD en el embarazo son limitados (Damas et al., 2015). La mesalamina y los glucocorticoides son medicamentos de la ca- tegoría B de la FDA (consúltese apéndice I) que se usan con frecuencia en el embarazo y generalmente se consideran seguros, mientras que el meto- trexato está absolutamente contraindicado en pacientes embarazadas. No parece haber un aumento de resultados adversos en pacientes embaraza- das mantenidas con inmunosupresores basados en tiopurina. Se ha eva- luado la seguridad de los fármacos anti-TNF-α, particularmente infliximab y adalimumab, para su uso durante el embarazo y se ha encontrado que tienen bajo riesgo de eventos adversos (Khan et al., 2014). Reconocimiento: Laurence L. Brunton, Syed Jafri, Joseph H. Sellin, Pankaj Jay Pasricha y John L. Wallace contribuyeron a este capítulo en ediciones anteriores de este libro. Hemos conservado parte de su texto en la edición actual. https://booksmedicos.org 952 Farm acoterap ia d e la en ferm ed ad in testin al in flam atoria CA PÍTU LO 51 Datos farmacológicos para su formulario personal: medicamentos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino Medicamento Usos terapéuticos Farmacología clínica y consejos Fármacos basados en mesalamina Mesalamina (5-ASA) • Inducción y mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa leve a moderada • Se usa en combinación con glucocorticoides para la colitis ulcerosa grave • Los efectos son principalmente tópicos con acción limitada sobre la inflamación de los tejidos más profundos • Después de la administración oral, el yeyuno es el sitio primario de absorción, por lo que es limitada su utilidad en enfermedades más distales • Puede administrarse como supositorio para la enfermedad rectal Sulfasalazina • Inducción y mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa leve a moderada • Se usa en combinación con glucocorticoides para la colitis ulcerosa grave • Profármaco, administra 5-ASA a regiones GI más distales después del metabolismo por bacterias colónicas • También se libera sulfapiridina; puede causar efectos adversos en pacientes sensibles a las sulfonamidas Olsalazina • Inducción y mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa leve a moderada • Se usa en combinación con glucocorticoides para la colitis ulcerosa grave • Profármaco con dos moléculas de 5-ASA azo-vinculadas • Elimina los efectos secundarios asociados con la fracción sulfapiridina de la sulfasalazina Balsalazida • Inducción y mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa leve a moderada • Se usa en combinación con glucocorticoides para la colitis ulcerosa grave • Profármaco con una molécula de 5-ASA vinculada a una segunda fracción inerte e inabsorbible • Elimina los efectos secundarios asociados con la fracción sulfapiridina de sulfasalazina Glucocorticoides: minimizar la duración del uso. Disminuir gradualmente la dosis antes de detenerse para minimizar la recaída de la enfermedad y evitar la insuficiencia suprarrenal que sigue a la retirada rápida de glucocorticoides después de que una terapia prolongada ha suprimido el eje HPA Prednisona • Inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn moderada a grave y colitis ulcerosa • Metabolismo hepático a la porción activa, prednisolona • No se usa para terapia de mantenimiento debido a efectos adversos graves Metilprednisolona • Inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn moderada a grave y colitis ulcerosa • Puede administrarse por vía oral, intravenosa o intramuscular a pacientes que responden mal a la prednisona oral • Preferido sobre hidrocortisona, que tiene una mayor incidencia de retención de Na+ y pérdida de K+ Hidrocortisona • Inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn moderada a grave y colitis ulcerosa • Administrado por vía intravenosa a pacientes que responden mal a la prednisona oral Budesonida • Inducción de la remisión en enfermedad de Crohn leve a moderada y colitis ulcerosa, particularmente en la enfermedad distal • No es efectivo para el mantenimiento a largo plazo de la remisión clínica• El prominente metabolismo de primer paso reduce los efectos secundarios que pueden resultar del mantenimiento de niveles sistémicos más altos Agentes inmunomoduladores 6-mercaptopurina • Se usa como un complemento de los glucocorticoides y los productos biológicos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn moderada a grave y la colitis ulcerosa • Eficaz en el mantenimiento de la remisión • Fármaco de acción lenta; puede tomar meses para lograr el máximo beneficio terapéutico • Otros metabolitos también tienen actividad antiinflamatoria • Cuatro veces mayor riesgo de linfoma en pacientes con IBD tratados con tiopurinas Azatioprina • Se usa como un complemento de los glucocorticoides y los productos biológicos en el tratamiento de la enfermedad de Crohn moderada a grave y la colitis ulcerosa • Eficaz en el mantenimiento de la remisión • Profármaco metabolizado no enzimáticamente en sangre a forma activa, 6-mercaptopurina • Otros metabolitos también tienen actividad antiinflamatoria • Cuatro veces mayor riesgo de linfoma en pacientes con IBD tratados con tiopurinas Metotrexato • Mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn, particularmente enfermedad resistente a esteroides o dependiente de esteroides • A menudo se usa en combinación con agentes biológicos • Análogo del ácido fólico que tiene actividad antiinflamatoria de mecanismo incierto • Administrado por vía parenteral • Desactivado inalterado por el riñón, por lo que la inhibición de los mecanismos de excreción renal puede conducir a la toxicidad del fármaco Ciclosporina • Se usa para tratar casos específicos de enfermedad de Crohn grave, incluida la enfermedad fistulizante • No es útil para el mantenimiento de la remisión • Absorción errática e incompleta significa que deben vigilarse los niveles en sangre • Perfil significativo de eventos adversos Tacrolimús (FK506) • Útil para el tratamiento de la enfermedad de Crohn refractaria • Inmunomodulador con mecanismo similar a la ciclosporina pero con una mejor absorción oral https://booksmedicos.org 953 Farm acología gastroin testin al SECCIÓ N VI Biológicos: anti-TNF-α Infliximab • Inducción o mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn de moderada a grave o colitis ulcerosa en pacientes que no han respondido bien a otras terapias • Anticuerpo monoclonal quimérico parcialmente humanizado, anti-TNF-α • Generalmente administrado por infusión intravenosa • Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra el medicamento Adalimumab • Inducción o mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn de moderada a grave o colitis ulcerosa en pacientes que no han respondido bien a otras terapias • Anticuerpo monoclonal anti-TNF-α totalmente humanizado; incidencia reducida de anticuerpos antifármaco • Administrado por vía subcutánea • Útil en pacientes para quienes infliximab ha perdido eficacia o ha causado reacciones adversas Certolizumab pegol • Inducción o mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn de moderada a grave en pacientes que no respondieron bien a otras terapias • Anticuerpo monoclonal anti-TNF-α humanizado unido a PEG para aumentar la t1/2 plasmática • Administrado por vía subcutánea • Útil en pacientes para quienes el infliximab ha perdido eficacia o ha causado reacciones adversas • Puede ser una mejor opción en las mujeres embarazadas debido a la menor cantidad de fármaco que cruza la barrera placentaria Biológicos: otros Vedolizumab • Inducción o mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn de moderada a grave o colitis ulcerativa en pacientes que no han respondido a otras terapias • Anticuerpo monoclonal humanizado anti-α4β7 • Administrado por infusión intravenosa • Puede causar reacciones de hipersensibilidad Ustekinumab • Inducción o mantenimiento de la remisión en la enfermedad de Crohn moderada a grave en pacientes que no han respondido a otras terapias • Anticuerpo monoclonal humanizado contra la subunidad p40 de IL-12 e IL-23 • Administrado por vía subcutánea • El perfil de seguridad a largo plazo aún no se ha establecido Antibióticos Metronidazol • Se usa como terapia adjunta en la enfermedad de Crohn leve a moderada • A veces se usa junto con ciprofloxacina • Utilizado en IBD pediátrica • Beneficio terapéutico modesto en la enfermedad de Crohn • Poco o ningún beneficio en la colitis ulcerosa Ciprofloxacina • Se usa como terapia complementaria en la enfermedad de Crohn leve a moderada • A veces se usa junto con metronidazol • Utilizado en IBD pediátrica • Modesto beneficio terapéutico en la enfermedad de Crohn • Poco o ningún beneficio en la colitis ulcerosa Rifaximin • Se usa como terapia complementaria en la enfermedad de Crohn leve a moderada • Utilizado en IBD pediátrica • Menor experiencia con este medicamento en comparación con metronidazol o ciprofloxacina Probióticos Varios tipos y formulaciones • Alguna utilidad en colitis ulcerosa y reservoritis, pero pocos ensayos clínicos • Los efectos son transitorios; rara vez ocurre colonización a largo plazo del colon • Vigilar los progresos en la terapia de trasplante fecal Bibliografía Beaugerie L, Itzkowitz SH. 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