METABOLISMO DE LOS NUCLEOTIDOS

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Contenido
• Metabolismo de los ribonucleótidos que contienen bases púricas
• Metabolismo de los ribonucleótidos con bases pirimidínicas
• Síntesis de los desoxirribonucleótidos
 
 
Conceptos clave
1 Mencione los precursores del anillo purínico.
2 Mencione las enzimas defectuosas en la gota y qué metabolito se acumula.
3 Mencione las enfermedades generadas por la fallas en la reutilización de las bases púricas.
 
 
Los nucleótidos poseen numerosas funciones metabólicas. El ATP, por ejemplo, es el
donador y distribuidor universal de energía en los sistemas biológicos; el AMP cíclico
(cAMP) es un mediador importante de las respuestas hormonales. Ciertos nucleótidos
forman parte de coenzimas (NAD+, coenzima A, FAD, entre otras) o son intermediarios
de los compuestos de alto peso molecular DNA y RNA. En este capítulo se estudia la
síntesis y la degradación de los nucleótidos.
Nucleótidos de los alimentos. Los ácidos nucleicos de los alimentos son degradados
en el tubo digestivo por la acción de las ribonucleasas y desoxirribonucleasas de origen
pancreático. Los nucleótidos son degradados por las nucleotidasas, liberando el
nucleósido y el fosfato terminal, los cuales se absorben en el intestino.
 
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Metabolismo de los ribonucleótidos que contienen bases
púricas
 
Biosíntesis
El organismo no depende de las purinas y las pirimidinas preformadas presentes en los
alimentos, ya que éstas pueden sintetizarse a partir de otros componentes celulares; los
seres humanos sometidos a dietas sin purinas no tienen problemas; tal es el caso de los
niños alimentados con leche carente de purinas.
Los precursores del anillo purínico son los aminoácidos o sus derivados, además del
CO2 presente en el medio (figura 21-1). El compuesto inicial se sintetiza por acción de la
5-fosforribosil-1-pirofosfato sintetasa a partir de ribosa-5-fosfato y ATP. Después, de
manera sucesiva, se va añadiendo un nitrógeno de la glutamina, la glicina y el formiato a
partir del ácido tetrahidrofólico, luego, un nuevo nitrógeno a partir de glutamina y
finalmente ocurre una deshidratación que origina el cierre del anillo de cinco átomos, y
forma un intermediario llamado ribonucleótido de 5-aminoimidazol (figura 21-2). Es
importante mencionar que en los vertebrados, la síntesis del ribonucleótido de 5-
aminoimidazol a partir de la fosforribosilamida se realiza por una sola cadena peptídica
que manifiesta cuatro actividades catalíticas diferentes, a saber: incorporación de glicina,
formilación, incorporación del NH2 de la glutamina, deshidratación y cierre del anillo.
 
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Figura 21-1. Precursores del anillo purínico.
 
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Figura 21-2. Etapas iniciales en la biosíntesis de los ribonucleótidos que contienen el anillo purínico.
 
Una vez formado el ribonucleótido de 5-aminoimidazol continúa la síntesis del anillo de
las purinas con dos reacciones, ambas catalizadas por un solo polipéptido, una de
carboxilación a partir de CO2 libre y otra de unión del aspartato, con lo que se forma el
ribonucleótido de 5-aminoimidazol 4-N-succinocarboxamida (figura 21-3). A este último
compuesto se le transfiere el NH2 del aspartato y el resto se elimina como fumarato; el
polipéptido que cataliza esta reacción sólo tiene esta actividad (figura 21-3). Para formar el
monofosfato de inosina se realizan otras dos reacciones, una de formilación, con la
participación del ácido tetrahidrofólico, y otra de deshidratación y cierre del anillo de seis
átomos (figura 21-3). A semejanza de casos anteriores, estas dos últimas reacciones para la
formación del IMP, son realizadas por un polipéptido con dos actividades catalíticas
diferentes.
 
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Figura 21-3. Etapas finales en la biosíntesis de los ribonucleótidos que contienen el anillo purínico.
 
En los vertebrados, un hecho sobresaliente en la biosíntesis de los ribonucleótidos con
anillo purínico es la participación de tres enzimas multifuncionales. Se han descrito
algunas ventajas de estas enzimas catalizadoras de reacciones en secuencia; se evitan las
reacciones colaterales cuando son canalizados de un sitio catalítico al siguiente; además,
la síntesis es coordinada y se asegura el ensamble del compuesto final.
A partir del IMP se forman los demás mononucleótidos por conversiones de una base
en otra; así, el AMP proviene de la aminación del grupo 6 del IMP (figura 21-3).
El hígado, además de sintetizar las purinas necesarias para su propio metabolismo, se
encarga de formar las purinas para células como los eritrocitos y algunos leucocitos,
incapaces de sintetizarlas; también el cerebro depende en parte de las purinas formadas
por el hígado. En el camino de la biosíntesis de las purinas, existe un sistema
autorregulador de retroinhibición por producto final. El ATP, el ADP y los nucleótidos
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correspondientes de guanina e inosina (figura 21-4) inhiben a la enzima amidotransferasa,
que cataliza la unión del grupo amido de la glutamina al 5-fosforribosil-1-pirofosfato, para
liberar el pirofosfato y producir la 5-fosforribosilamida. Si disminuye el consumo de estos
nucleótidos se inhibe la enzima reguladora de los primeros pasos de la síntesis (cuando se
requiere en mayor cantidad), los nucleótidos se consumen y se desinhibe la enzima para
echar a andar una vez más la biosíntesis correspondiente.
 
 
Figura 21-4. Etapas enzimáticas de regulación en la biosíntesis de ribonucleótidos con bases púricas. Las líneas
discontinuas señalan el sitio de inhibición de los distintos nucleótidos. Las líneas continuas indican el sitio de
estimulación de los pasos correspondientes.
 
Existen otros sitios de regulación; así, el ATP promueve la formación de los derivados
guanílicos y el GTP la de los derivados adenílicos; además, tanto el AMP como el GMP
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impiden su propia síntesis (figura 21-4).
Para el tratamiento de algunas neoplasias se han usado antimetabolitos inhibidores de la
biosíntesis de los nucleótidos o de sus bases púricas; por ejemplo, los antagonistas del
ácido fólico impiden la entrada del carbono proveniente del formiato en el proceso de la
biosíntesis del anillo purínico. La azaserina y la desoxinorleucina inhiben las reacciones
en que participa la glutamina, en especial en el paso en que ésta inicia la síntesis del
anillo.
 
Otro mecanismo para regular la biosíntesis de las purinas es el propio tamaño de la poza
metabólica del 5-fosforribosil-1-pirofosfato, debido a la diferencia entre su síntesis y su utilización.
Cuando la poza disminuye, se abate la síntesis de las bases púricas y pirimidínicas e, incluso, la
reutilización de las bases púricas. Por el contrario, si la poza aumenta, se promueven la síntesis y la
reutilización de las bases. De allí la importancia del equilibrio entre la formación y la utilización del 5-
fosforribosil-1​pirofosfato. Un ejemplo de esto es cuando en la gota se encuentra incrementado el ácido
úrico y al mismo tiempo el 5-fosforribosil-1-pirofosfato, el cual podría tener una intervención importante
en el mecanismo productor de la enfermedad.
 
 
Ciclo de nucleótidos de purinas en el tejido muscular
Un hecho importante en el tejido muscular es la transformación del AMP en IMP por
acción de la AMP desaminasa, cuya acción en dicho tejido coincide con una actividad
muy baja de la deshidrogenasa glutámica, enzima clave en la desaminación de los
aminoácidos y la producción de NH4+. Para compensar la baja actividad de la
deshidrogenasa glutámica, la AMP desaminasa realiza la función de la
deshidrogenasa. Según el esquema de la figura 21-5, el IMP resultante de la desaminación
del AMP reacciona con el aspartato para generar AMP a través del adenil-succinato; el
resultado para cada vuelta del ciclo es la entrada de un aspartato y la salida de un
fumarato y un NH4+, equivalente a la desaminación de un aminoácido.
 
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Figura 21-5. Ciclo de los nucleótidos depurina en el tejido rnuscular. El funcionamiento del ciclo da como
resultado neto la desaminación del aspartato y su conversión en fumarato y NH4.
 
Catabolismo de las purinas
A través de reacciones de hidrólisis, los nucleótidos pierden sus grupos fosfato y se
convierten en nucleósidos monofosfatos como AMP, GMP o IMP, o bien en nucleósidos
cuando se pierde el fosfato. La adenosina (un nucleósido) se convierte en inosina por
acción de su desaminasa. Los nucleósidos se hidrolizan en ribosa y en bases libres.
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Con el tiempo, las purinas libres o aún como nucleósidos (figura 21-6) terminan por
transformarse en la base hipoxantina, sobre la cual actúa la xantina oxidasa o xantina
deshidrogenasa y la transforma en xantina; la guanina también se convierte en xantina por
la acción desaminativa de la guanasa.
 
 
Figura 21-6. Catabolismo de las purinas hasta la formación de ácido úrico. Poner énfasis en los cambios
degradativos, se han omitido los N de los anillos y algunas de las dobles ligaduras.
 
La xantina es oxidada por la xantina oxidasa, que la convierte en ácido úrico, principal
producto final del catabolismo purínico en la especie humana (figura 21-6).
La cantidad de ácido úrico formado depende de la ingestión de purinas de los alimentos
y de la velocidad del catabolismo de las purinas endógenas, o sea, las formadas en el
interior del organismo.
En situaciones normales se forman 5 g de purinas al día, y sólo 0.5 g se convierten en
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ácido úrico; por lo tanto, la mayor parte de las purinas formadas se reutilizan, como se
describe más adelante.
 
Excreción del ácido úrico
El ácido úrico sanguíneo se filtra en el glomérulo y se reabsorbe de forma parcial y
secreta de manera activa en el túbulo contorneado proximal. Algunos fármacos, como los
salicilatos y el zincófeno, bloquean la reabsorción del ácido úrico. En ciertos cuadros
clínicos (neoplasias, leucemias, procesos infecciosos) aumenta la eliminación del ácido
úrico. La administración de oxisteroides suprarrenales también incrementa la cantidad del
ácido úrico excretado, por aumento del catabolismo purínico. En ocasiones, el ácido
úrico se precipita en la orina y forma cálculos renales, lo cual se debe a su baja
solubilidad; ésta puede aumentarse si se alcaliniza la orina, ya que el ácido úrico, ionizado
en forma de urato, es más soluble.
 
Gota
La gota es una enfermedad caracterizada por la presencia de altas concentraciones de uratos en la
sangre y en la orina; con frecuencia, los uratos se depositan en las articulaciones y generan inflamación o
tofo gotoso, que causa intensos dolores. La gota es la consecuencia de un error metabólico heredable,
por un defecto de la sintetasa de la 5-fosforribosil-1-pirofosfato (figura 21-2) o de la guanina
(hipoxantina) fosforribosil-transferasa, lo que provoca la sobreproducción de purinas.
 
 
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Metabolismo de los ribonucleótidos con bases
pirimidínicas
 
Biosíntesis
Como en el caso de las purinas, la formación de las bases pirimidínicas ocurre a partir de
fragmentos pequeños. En la figura 21-7 se muestra la síntesis del anillo: la aspartato
transcarbamilasa une el aspartato, el cual proporciona los C4, C5 y C6 más el N1, con el
carbamil-fosfato, que proporciona el N3 y el C2, para producir el carbamilaspartato; éste
se sintetiza en el citosol por acción de una carbamil-fosfato sintetasa distinta de la
mitocondrial que participa en la síntesis de la urea. El cierre del anillo se lleva a cabo
mediante una deshidratación catalizada por la dihidroorotasa, con lo que se forma el
dihidroorotato. Las tres actividades anteriores son efectuadas por la acción de un solo
polipéptido, que conforma una enzima multifuncional denominada CAD, por las iniciales
de cada una de las tres actividades integrantes.
El dihidroorotato se convierte en orotato con la intervención del NAD+ y de una
deshidrogenasa. La conversión del orotato en UMP se realiza por otra enzima
multifuncional que cataliza dos reacciones, la formación de orotidilato por la unión del
orotato al 5-fosforribosil- 1-pirofosfato y la descarboxilación del orotidilato para producir
UMP (figura 21-7).
 
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Figura 21-7. Síntesis del anillo pirimidínico. Sólo se muestra la formación del monofosfato de uridina, primer
metabolito sintetizado, a partir del cual se hacen las modificaciones en el anillo pirimidínico para formar las otras
bases.
 
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Las formas de nucleósidos o nucleótidos de pirimidinas permiten la interconversión de
unos en otros; la aminación de la base uracilo convierte éste en citosina, lo que permite
formar el monofosfato de citidina. Los derivados metilados, como la timina o la
metilcitosina, se sintetizan con la participación del formiato “activo”, fuente del nuevo
carbono, como se indica más adelante. La regulación del camino biosintético de las
pirimidinas se ejerce de manera principal sobre la aspartato transcarbamilasa, que se
inhibe por el producto final, el CTP; la regulación de la vía depende, por lo tanto, de la
concentración del CTP.
La aspartato transcarbamilasa es la enzima de regulación alostérica más estudiada; de
hecho, con ella se inició el análisis del proceso de inhibición por retroalimentación o
retroinhibición, debido a cambios alostéricos de la enzima. En E. coli, el CTP actúa
como modulador alostérico negativo sobre una enzima que posee una cadena
polipeptídica para el sitio activo y otra cadena polipeptídica distinta para el sitio
alostérico.
Se han sintetizado derivados de los ribonucleótidos de pirimidinas para utilizarlos como
antimetabolitos, entre los que destacan los derivados halogenados, el 5-fluorouracilo o el
ácido 5-fluoroorótico, los cuales inhiben la síntesis del RNA. Al unir la base halogenada
con una desoxirribosa fosforilada, se obtuvieron los primeros agentes antivirales
específicos conocidos, por ejemplo, la 5-fluorodesoxiuridina.
 
Degradación de las pirimidinas
En general, el uracilo se convierte en β-alanina, que se fragmenta en NH3, CO2 y
acetato. La timina y la citosina siguen caminos metabólicos complejos para alcanzar su
degradación total, o para formar β-aminoisobutirato excretable por la orina (figura 21-8).
 
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Figura 21-8. Principales caminos catabólicos de las bases pirimidínicas.
 
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Síntesis de los desoxirribonucleótidos
En todas las especies estudiadas, los desoxirribonucleótidos se forman a partir de los
ribonucleótidos; se trata de una reducción en la cual el ribonucleótido pierde el oxígeno
unido al carbono 2 de la ribosa y genera la desoxirribosa, sin afectar la base o los fosfatos
unidos a la pentosa.
La reacción se inicia con alguno de los cuatro nucleósido difosfatos, ADP, GDP, UDP
o CDP, que se reduce al correspondiente desoxianálogo por un sistema multienzimático,
en una reacción (figura 21-9) en la que los electrones necesarios para la reducción del
ribonucleótido son donados por el NADPH a una proteína, la tiorredoxina, poseedora de
un enlace disulfuro el cual al sufrir la reducción enzimática queda con dos grupos SH.
Éstos reducen el ribonucleótido y lo convierten en desoxirribonucleótido; la tiorredoxina
queda oxidada, formando un enlace disulfuro que se reduce de nuevo por el NADPH.
 
 
Figura 21-9. Reducción de los ribonucleósidos difosfatos para dar origen a los 2’-desoxirribonucleósidos
difosfatos.
 
 
Biosíntesis de los fosfatos de desoxitimidina
Para la síntesis del DNA se requieren desoxirribonucleótidos con timina, cuya síntesis se
realiza a partir del desoxi-UMP, el cual recibe el metilo de un derivado del ácido fólico en
una reacción catalizada por la timidilato sintetasa (figura 21-10). Este paso biosintético es
sensible a las sustancias del grupo de los antifólicos, muy usadas en las leucemias. Estos
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fármacos impiden la donación de metilos por el ácido fólico y bloquean la síntesis del
dTMPy, en consecuencia, la del DNA.
 
 
Figura 21-10. Biosíntesis del desoxirribonucleótido con timina a partir del desoxiuridín fosfato y con la
contribución de un metilo cedido por el ácido fólico.
 
Regulación de la biosíntesis de los desoxirribonucleótidos
La regulación reside en la reacción de reducción ya estudiada (figura 21-11). Actúan como
moduladores positivos ATP, dGTP y TTP, dependiendo del tipo de ribonucleótido
convertido en desoxirribonucleótido; el dATP funciona como el modulador negativo
general de la reacción.
 
 
Figura 21-11. Regulación alostérica de la biosíntesis de desoxirribonucleótidos ejercida sobre la reducción
enzimática de los ribonucleótidos. La flecha verde indica los sitios de inhibición alostérica ejercida por el dATP, el
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cual funciona como inhibidor general. El ATP, el dGTP y el TTP activan, como moduladores positivos, los sitios
señalados por las flechas pequeñas continuas.
 
Reutilización de las bases
La formación y la degradación de los ácidos nucleicos alcanzan, en estado normal, una
situación de equilibrio. Cuando los mamíferos ingieren dietas escasas en proteína se
reduce la concentración del RNA, la cual parece reflejar el estado metabólico general del
citoplasma. En estas condiciones, en cambio, no se modifica en grado considerable la
síntesis del DNA, que está relacionado con las funciones de reproducción celular, de
modo que este último sólo aumenta cuando se duplican los cromosomas.
Una proporción importante de bases, en especial las púricas pero también las
pirimidínicas, e incluyendo las que se absorben de manera íntegra en el tubo digestivo, o
que se liberan en el curso del metabolismo tisular, son reutilizadas para formar
nucleótidos sin ser sintetizadas desde el principio por el camino señalado. En este caso, la
base correspondiente reacciona con el 5-fosforribosil-1-pirofosfato para producir el
nucleótido y pirofosfato (figura 21-12).
 
 
Figura 21-12. Reacción inicial para la reutilización de las bases.
 
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La reutilización de las bases púricas biosintetizadas en el ser humano es importante; en
condiciones normales, cerca de 90% de las purinas formadas se reutilizan, hecho cuyo
significado se aprecia en el estudio de la enfermedad congénita conocida como síndrome
de Lesch-Nyhan. En este cuadro falta una de las enzimas que intervienen en la
reutilización de las purinas, la guanina (hipoxantina) fosforribosil-transferasa, que cataliza
la siguiente reacción:
 
 
Al no reutilizarse la hipoxantina ni la guanina, ambas se convierten en ácido úrico, aumenta la
concentración de uratos en la sangre y la orina, y aparece el cuadro clínico de la gota, con depósito de
uratos en los riñones, además de una diversidad de síntomas y signos neurológicos.
 
 
Preguntas de reforzamiento
1 La transcarbamilasa es la enzima con la que se inicia la síntesis de UMP, ¿Qué sustratos emplea
2 ¿Cuál es la enzima que produce 2-desoxinucleósido difosfato y qué sustratos usa?
3 ¿Cuál es el principal inhibidor alostérico de la síntesis de desoxirribonucleótidos?
4 ¿Cuáles son los principales activadores de la síntesis de desoxirribonucleótidos?
Respuestas: 1. Carbamil fosfato y aspartato (figura 21-7), 2. La enzima es la ribonucleósido difosfato reductasa, y sus sustratos
son los nucleósido difosfato y la tiorredoxina reducida, 3. El dATP, 4. ATP, dGTP y TTP,
 
Referencias
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