Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus

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Tratamiento no insulínico 
de diabetes mellitus
Roopa Mehta, Paloma Almeda Valdés
El tratamiento de la diabetes debe ser integral e incluir 
la educación del paciente, el control adecuado de la glu-
cemia, el manejo de los factores de riesgo cardiovascular, 
como suspensión del tabaquismo, normalización de las 
cifras de presión arterial y lípidos, así como el tratamiento 
de las complicaciones micro y macrovasculares. 
Para lograr un manejo integral se debe contar con la 
participación de un equipo multidisciplinario. Las guías 
de tratamiento de la Asociación Americana de Diabetes 
(ADA) y del Grupo Europeo del Estudio de Diabe- 
tes (EASD) recomiendan un abordaje individualizado 
centrado en el paciente, definido como: “un cuidado que 
es respetuoso y en respuesta a las preferencias individua-
les, necesidades y valores de cada paciente, asegurándo-
se que todas las decisiones clínicas sean guiadas por las 
preferencias del paciente”. El tratamiento debe ser con 
decisiones compartidas entre el médico y el paciente, 
intercambiando información y discutiendo las opciones, 
ya que finalmente es en el paciente en quién recae la 
responsabilidad de llevar a cabo las indicaciones. 
MANEJO NO FARMACOLÓGICO 
En individuos con diabetes mellitus (DM) son necesarios 
los cambios en el estilo de vida, incluyendo un plan de 
alimentación adecuado y la realización de actividad física 
para el mantenimiento de un peso saludable, para lograr 
un control metabólico apropiado. 
El plan de alimentación de una persona debe consi-
derar los siguientes aspectos:
• Ingesta calórica balanceada de acuerdo al gasto ener-
gético.
• Consistencia, día a día, en la ingesta de hidratos de 
carbono en las comidas y colaciones.
• Contenido nutricional.
• Horarios establecidos de los alimentos y las cola- 
ciones.
Las guías de la ADA en cuanto al manejo nutricio en 
individuos con diabetes incluyen los siguientes aspectos:
• Una dieta que incluya hidratos de carbono (la pro-
porción ideal no se ha establecido) provenientes de 
frutas, verduras, granos enteros y leguminosas.
• El consumo de alimentos de índice glucémico bajo 
puede ser de beneficio.
• Los patrones de alimentación específicos, como die-
ta mediterránea, vegetariana, baja en grasas o baja en 
hidratos de carbono son aceptados.
• La calidad de las grasas consumidas tiene más impor-
tancia que la cantidad.
• Las grasas saturadas y trans deben de evitarse porque 
contribuyen al desarrollo de enfermedad coronaria y 
sustituirse por grasas mono y poliinsaturadas.
• El colesterol total consumido en un día debe ser me-
nor a 300 mg.
• El porcentaje de calorías proveniente de proteínas 
debe ser de 10 a 25% del consumo energético total 
diario.
• Se recomienda sustituir la carne roja rica en grasa 
por carne magra, pescado, huevo, frijoles, chícharos, 
productos de soya, nueces o semillas.
• Se recomienda ingerir 14 g de fibra por cada 1 000 
kcal consumidas. 
• Reducir la ingesta de sodio a 2 300 mg al día. 
• Los alimentos con sucrosa se pueden sustituir por 
cantidades isocalóricas de otros tipos de hidratos de 
carbono. 
• El consumo de alcohol debe limitarse a no más de 
una bebida al día las mujeres y no más de dos los 
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Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus 423
hombres, y acompañado de alimento. 
• Evitar el consumo de bebidas azucaradas que con-
tengan sucrosa y jarabe de maíz rico en fructosa, in-
cluyendo refrescos, jugos, té helado y bebidas ener-
géticas.
La reducción de 5 a 10% del peso corporal contribuye a 
alcanzar las metas de control glucémico y mejorar otros 
factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, el benefi-
cio persiste sólo si se mantiene un equilibrio energético 
negativo y la reducción de peso. Esto se puede alcanzar 
con un plan de alimentación, medicamentos o cirugía 
bariátrica. La actividad física en forma regular confiere 
un beneficio independiente de la pérdida de peso, por lo 
que se recomienda realizarla durante un mínimo de 150 
minutos a la semana y que incluya ejercicios aeróbicos, 
de resistencia y flexibilidad.
Los programas intensivos de intervenciones en el es-
tilo de vida que involucran pérdida de peso, actividad 
física y modificaciones del comportamiento han demos-
trado tener mayor éxito que los programas tradicionales. 
En el estudio Look AHEAD más de 5 000 individuos 
con DM2 e índice de masa corporal (IMC) > 25 kg/m2 
fueron asignados al azar a una intervención intensiva (re-
stricción calórica, actividad física moderada a intensa y 
sesiones individuales o grupales con dietistas, psicólogos 
y especialistas en ejercicio) o educación estándar. 
Después de una media de seguimiento de 9.6 años la 
pérdida de peso fue mayor en el grupo de intervención, 
siendo mayor después de un año (-8.6 contra -0.7%) y 
con atenuación durante el resto del estudio, pero man-
teniéndose mayor significativamente (-6 contra 3.5%). 
El control glucémico fue mejor en el grupo de interven-
ción intensiva comparado con el de educación estándar 
durante el primer año, con reducción de hemoglobina 
glucosilada (HbA1c) de 7.3 a 6.6% contra 7.3 a 7.2%, 
respectivamente. Sin embargo, al final del estudio aun-
que la HbA1c se mantuvo menor, esta diferencia no fue 
significativa. No se encontraron diferencias en los de-
senlaces cardiovasculares entre los dos grupos. Por otra 
parte, la intervención intensiva redujo las complicaciones 
microvasculares.
MANEJO FARMACOLÓGICO
Biguanidas
La metformina es la única biguanida disponible en la 
actualidad. De acuerdo a la Norma Oficial Mexicana y 
a las guías internacionales este fármaco es el agente de 
primera línea para el tratamiento de pacientes con DM2 
en ausencia de contraindicaciones. Esto se debe a que la 
metformina ha demostrado ser segura, tiene efecto neu-
tro en el peso corporal y probablemente confiere un be-
neficio cardiovascular. 
El mecanismo de acción principal de la metformina 
es la disminución de la producción hepática de glucosa 
a través de la reducción de la gluconeogénesis. Además, 
aumenta la utilización de glucosa mediada por insulina 
en tejidos periféricos (músculo e hígado), incrementa la 
señalización de la vía de la insulina, reduce la síntesis de 
ácidos grasos y triglicéridos, y aumenta la beta-oxidación 
de los ácidos grasos. Ya que la metformina no estimula 
la secreción de insulina no se asocia a hipoglucemia o 
hiperinsulinemia. Los mecanismos moleculares de los 
efectos de la metformina no se han aclarados totalmente. 
Sin embargo, se acepta que el principal mecanismo es la 
fosforilación y activación de la proteína cinasa activada 
por monfosfato de adenosina (AMPK) en el hígado. 
Aunque estudios recientes sugieren que la reducción 
de la gluconeogénesis hepática puede ser tanto por 
mecanismos dependientes como independientes de la 
activación de AMPK. 
La metformina se absorbe con rapidez del intesti-
no delgado, obteniéndose concentraciones pico a las dos 
horas después de su ingesta. No se une a las proteínas en 
plasma, no se metaboliza y su principal ruta de elimina-
ción es la secreción activa tubular renal. 
La dosis habitual eficaz es entre 1 500 y 2 000 mg/
día y la dosis máxima es de 2 550 mg/día. Se sugiere 
que la dosis se incremente en forma progresiva y con 
lentitud. En términos generales el fármaco disminuye la 
HbA1c en casi 1.5%. Sin embargo, la respuesta de la glu-
cemia es variable entre individuos. Algunos estudios han 
identificado variantes en los genes de los transportadores 
de metformina en hígado y túbulo renal (OCT1 y 2, del 
inglés, Organic Cation Transporter) asociadas a la variabi-
lidad de la respuesta.
El beneficio del tratamiento con este fármaco con 
respecto a los desenlaces macrovascularesfue eviden-
te en el estudio del Reino Unido (UKPDS). En éste 
se observaron reducciones absolutas durante 10 años 
en el número de muertes relacionadas con diabetes 
(5%), mortalidad por cualquier causa (7%), infarto del 
miocardio (6%) y enfermedad cerebrovascular (3%) en 
los pacientes con DM2 de reciente diagnóstico asignados 
a tratamiento con metformina en comparación con los 
grupos asignados a insulina o sulfonilureas. 
Los principales efectos adversos de metformina son 
gastrointestinales, incluyendo sabor metálico, anorexia 
leve, náusea, molestias abdominales y evacuaciones 
disminuidas de consistencia o diarrea. La acidosis láctica 
es un efecto adverso muy raro, sin embargo, el uso de 
metformina debe evitarse en individuos con factores de 
riesgo para desarrollar esta condición, como alteración de 
la función renal grave, insuficiencia cardiaca congestiva 
que requiere tratamiento farmacológico y edad avanzada 
(> 80 años) con deterioro de la función renal. Los valores 
precisos de creatinina y de filtración glomerular para el 
uso seguro de metformina no se han determinado. En 
general, se sugiere evitar el uso del fármaco en mujeres 
con creatinina > 1.4 mg/dL y en hombres >1.5 mg/dL o 
con filtración glomerular < 30 mL/min. 
Sulfonilureas
Las sulfonilureas son ampliamente utilizadas en el tra-
tamiento de DM2. La unión de las sulfonilureas a su 
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424  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 40)
receptor causa la inhibición del canal de trifosfato de 
adenosina (ATP) dependiente de potasio (KATP) en las 
células β. Esto altera el potencial en reposo de la célula 
ocasionando la entrada de calcio y la estimulación de se-
creción de insulina. Así, las sulfonilureas sólo son útiles 
en pacientes con función pancreática residual. El canal 
KATP es un complejo funcional que incluye al receptor 
de sulfonilurea 1 (SUR1) y a la subunidad del canal 
rectificador de la entrada de potasio Kir6.2. 
De acuerdo con sus características farmacocinéticas y 
estructurales las sulfonilureas se han categorizado en dos 
generaciones (cuadro 40-1). A pesar de las diferencias en 
su absorción, metabolismo y dosis recomendada, todas 
son igualmente eficaces para disminuir la concentración 
de glucosa. Aquéllas con vida media más larga, como 
clorpropamida y glibenclamida pueden administrarse 
una vez al día, sin embargo, se asocian a incremento del 
riesgo de hipoglucemia.
Las sulfonilureas se pueden utilizar como monote-
rapia, en combinación con otros hipoglucemiantes orales 
o insulina. Por lo general reducen la glucosa en 20% y la 
HbA1c entre 1 y 2%. En un metaanálisis reciente que 
incluyó 31 estudios, se concluyó que la monoterapia con 
sulfonilureas reduce la HbA1c en 1.51% comparada con 
placebo, mientras que cuando se agregan a otros trata-
mientos orales la disminución es de 1.62%.
Su efecto adverso más común es la hipoglucemia, en 
especial con las de vida media larga. Otros, poco frecuen-
tes, incluyen náusea, reacciones en la piel y alteración 
de las pruebas de función hepática. La clorpropamida se 
asocia a una reacción caracterizada por malestar y rubor 
(flushing) si se consume con alcohol y puede causar hi-
ponatremia por aumento de la acción de la vasopresina. 
La evidencia de la asociación entre sulfonilureas y 
enfermedad cardiovascular no es consistente. El primer 
estudio que sugirió una asociación entre tolbutamida y el 
aumento de mortalidad por enfermedad cardiovascular 
fue el del Grupo Universitario de Diabetes (University 
Group Diabetes Program). Un metaanálisis que incluyó 
33 estudios con seguimiento de hasta 10.4 años evaluó la 
asociación entre el uso de sulfonilureas comparado con 
otros antidiabéticos orales y enfermedad cardiovascular. 
Al analizar los resultados se encontró una relación sig-
nificativa entre el uso de sulfonilureas y muerte cardio-
vascular (RR 1.27, IC 1.18-1.34) así como con el de- 
senlace cardiovascular compuesto, incluyendo infarto del 
miocardio, enfermedad cerebrovascular, hospitalización 
relacionada con eventos cardiovasculares y muerte car-
diovascular (RR 1.10, IC 1.04-1.16). El mecanismo po-
tencial es el efecto de las sulfonilureas sobre los canales 
de potasio dependientes de ATP en las células cardiacas 
y vasos coronarios. Es posible que durante un evento is-
quémico las sulfonilureas eviten la vasodilatación coro-
naria resultando en un área de daño del miocardio más 
grande. Otras hipótesis incluyen la interferencia con el 
preacondicionamiento cardiaco o efectos arritmogénicos. 
Las nuevas sulfonilureas, como gliclazida, son selec-
tivas para los receptores en páncreas y no parecen estar 
relacionadas con aumento de mortalidad cardiovascular. 
En un metaanálisis de estudios que compararon la mo-
noterapia con sulfonilureas de segunda generación con 
otros antidiabéticos orales no encontró diferencia en la 
mortalidad por cualquier causa o cardiovascular.
Meglitinidas
Las meglitinidas (repaglinida y nateglinida) actúan en 
forma similar a las sulfonilureas pero son en su estruc-
tura diferentes. A pesar de que se unen a un receptor 
diferente en forma similar a las sulfonilureas aumentan 
la secreción de insulina, a través de la regulación de los 
canales de potasio dependientes de ATP en las células β. 
En un metaanálisis de 15 estudios comparando el trata-
miento con meglitinidas contra placebo, metformina o 
en combinación con insulina se reportó que repaglinida 
era superior a nateglinida en la reducción de HbA1c (0.2 
a 2.1 contra 0.2 a 0.6%, respectivamente). La mejoría 
del control glucémico es mayor si se combinan con me-
tformina.
La dosis inicial de repaglinida es 0.5 mg y la dosis 
máxima 4 mg antes de cada alimento. La dosis recomen-
dada de nateglinida es 120 mg antes de cada alimento. El 
efecto adverso más común es la hipoglucemia. En un es-
tudio, el tratamiento con repaglinida no se asoció con au-
mento de riesgo y mortalidad cardiovascular (RR 0.97, IC 
0.81-1.15). La nateglinida se metaboliza en el hígado y su 
metabolito activo se excreta por el riñón. Este fármaco 
debe de usarse con precaución en individuos con insu-
ficiencia renal por el riesgo de hipoglucemia. La repa-
glinida se metaboliza principalmente por el hígado y ya 
que sólo se excreta por el riñón en muy baja cantidad, no 
parece haber el mismo riesgo de hipoglucemia en insu-
ficiencia renal. Se recomienda utilizarlas con cautela en 
individuos con insuficiencia hepática moderada y grave. 
Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas son agonistas del receptor del 
activador de la proliferación de peroxisomas gamma 
Cuadro 40-1. Características de las sulfonilureas
Fármaco Duración 
del efecto 
biológico
Dosis diaria 
habitual (mg)
Dosis por día
Primera generación
Clorpropamida 24-72 250-500 1
Tolbutamida 14-16 1 000-2 000 1 o dividida
Segunda generación
Glipizida 14-16 2.5-10 1 o dividida
Glicazida 24 40-240 1
Glibenclamida 
(gliburida)
20-mayor a 24 2.5-10 1
Glimepirida Mayor a 24 2-4 1
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Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus 425
(PPAR-g). Incrementan la sensibilidad a la insulina y 
en consecuencia aumentan la utilización periférica de 
glucosa. El mecanismo exacto de su acción no es claro, los 
receptores PPAR-g se encuentran predominantemente 
en el tejido adiposo, células β del páncreas, endotelio vas-
cular, macrófagos y sistema nervioso central. Al unirse 
a los receptores PPAR-g las tiazolidinedionas regulan la 
expresión de genes que codifican proteínas involucradas 
en el metabolismo de glucosa y lípidos. En tejido adiposo, 
además de promover la diferenciación de preadipocitos 
a adipocitos, aumentan la captación de ácidos grasos y la 
lipogénesis. En músculoe hígado, las tiazolidinedionas 
estimulan el metabolismo no oxidativo de glucosa y 
suprimen la gluconeogénesis, respectivamente. 
La troglitazona fue el primer fármaco comercia-
lizado de esta clase, pero se retiró del mercado debido 
a que causaba insuficiencia hepática. Rosiglitazona y 
pioglitazona son las dos tiazolidinedionas disponibles en 
la actualidad. En 2010, la Agencia Europea de Medicinas 
(EMA) suspendió la venta de rosiglitazona debido a la 
preocupación sobre los riesgos asociados. En EUA, en 
ese mismo año, la Food and Drug Administration (FDA) 
impuso restricciones para su prescripción. Sin embargo, 
en 2013 la FDA retiró algunas de estas restricciones.
Las tiazolidinedionas se pueden emplear como mo-
noterapia, disminuyendo la HbA1c de 0.5 a 1.5%. Tam-
bién se han estudiado en combinación con insulina, sulfo-
nilureas y metformina con buen resultado. La mayoría de 
los estudios en los que se han utilizado demuestran que 
incrementan el colesterol HDL entre 5 y 10%, pero al pa-
recer este incremento es predominantemente de las par- 
tículas pequeñas menos protectoras o HDL-3. En relación 
con la concentración del colesterol LDL, la pioglitazona 
no incrementa este parámetro, en tanto que rosiglitazona 
lo aumenta entre 8 a 16%. El efecto sobre triglicéridos 
es variable y en la mayor parte de los estudios utilizando 
pioglitazona ha demostrado una disminución de entre 
10 a 20%, mientras que rosiglitazona no muestra este 
efecto. 
Con respecto a los efectos adversos de las tiazoli-
dinedionas, se asocian a ganancia de peso de 2 a 6 kg 
durante los primeros 6 a 12 meses de tratamiento, reten-
ción de líquidos, incremento de incidencia de insuficien-
cia cardiaca e infarto del miocardio (RR de 1.4). En el 
estudio The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes 
and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD) se 
evaluó el efecto de rosiglitazona en eventos cardiovascu-
lares y mortalidad. Los resultados demostraron un incre-
mento del riesgo de insuficiencia cardiaca (HR 2.10, IC 
95% 1.35-3.27) asociado a su uso. El efecto en infarto del 
miocardio no fue concluyente (HR 1.14, IC 95% 0.80-
1.63).
Además, el uso de tiazolidinedionas se ha relaciona-
do con incremento de fracturas osteoporóticas. Se estima 
un riesgo 1.5 veces (IC 95% 1.28 a 1.73) mayor que en 
personas sin diabetes y de 1.3 veces (IC 95% 1.08 a 1.47) 
mayor en personas con diabetes en tratamiento con otros 
hipoglucemiantes. Estudios en animales han mostrado 
que las tiazolidinedionas pueden inducir la formación de 
lipomas, tumores de vejiga benignos y malignos, tumores 
vasculares (hemangiomas y hemangiosarcomas) y creci-
miento de leiomiomas uterinos (FDA). También pueden 
promover el desarrollo de cáncer de colon y pólipos. Por 
este motivo, se sugiere evitar la prescripción de estos fár-
macos en personas con riesgo de pólipos colónicos (fami-
lias con poliposis adenomatosa familiar). En la actualidad 
existe investigación sobre el desarrollo de agonistas dua-
les del receptor PPAR (a y g). 
Inhibidores de a-glucosidasa
Los inhibidores de a-glucosidasa disminuyen la gluco-
sa posprandial inhibiendo a-glucosidasa intestinal que 
convierte polisacáridos a monosacáridos. Los agentes 
conocidos en esta categoría incluyen: acarbosa, miglitol 
y voglibosa.
Los estudios clínicos que evalúan la eficacia de acar-
bosa, en general, demuestran una reducción mayor en 
HbA1c que en la glucosa en ayuno, consistente con el 
efecto sobre la glucosa posprandial predominante (re-
ducción promedio en HbA1c entre 0.4 y 0.9% y en glu-
cosa posprandial 63 mg/dL).
En el estudio Study to Prevent Non-Insulin-Dependent 
Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) en pacientes con in-
tolerancia a la glucosa, la acarbosa se asoció a regresión 
a tolerancia normal en forma significativa (P < 0.0001). 
Además, en un análisis secundario se asoció con una re-
ducción del desenlace cardiovascular compuesto de 49% 
(HR 0.51% CI 0.28 a 0.95). La reducción mayor fue en 
el riesgo de infarto y de desarrollo de hipertensión.
Los principales efectos adversos de estos fármacos 
son flatulencia y diarrea, por lo que se reduce el apego. 
El inicio con dosis bajas con incremento progresivo mi-
nimiza estos efectos secundarios. 
Sistema de incretinas
El efecto incretina se refiere a la observación de que una 
dosis oral de glucosa produce un mayor incremento en 
la secreción de insulina que una dosis equivalente de 
glucosa administrada por vía intravenosa. Las incretinas 
son hormonas intestinales que potencian la secreción de 
insulina en forma dependiente de glucosa. Las dos incre-
tinas más conocidas son el péptido similar al glucagón 
tipo 1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico depen-
diente de glucosa (GIP). 
El GLP-1 lo producen las células L del intestino del-
gado y grueso, y el GIP, las células K localizadas en duo-
deno y yeyuno proximal. Ambas incretinas son también 
producidas en el SNC. En el cuadro 40-2 se enumeran 
los efectos principales de GLP-1.
El GLP-1 incrementa la secreción de insulina de-
pendiente de glucosa e inhibe la secreción de glucagón 
después de los alimentos. Estudios in vitro y en modelos 
animales han mostrado que GLP-1 estimula la prolifera-
ción y diferenciación de células β e inhibe su apoptosis. 
En individuos con DM2 hay alteración de la lib-
eración de insulina en respuesta a GLP-1, posiblemente 
por reducción de su secreción posprandial.
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426  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 40)
Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DDP-4) 
La enzima DPP-4 degrada al GIP y GLP-1 entre otros 
péptidos. Los inhibidores de DDP-4 son fármacos ora-
les que al evitar la degradación de GLP-1 permiten pro-
longar el efecto incretina. Existen diferentes inhibidores 
disponibles para el tratamiento de DM2 incluyendo si-
tagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina y vilda-
gliptina. En general, los fármacos de esta categoría no 
son de primera línea para pacientes con diabetes, pero 
pueden utilizarse en combinación o como monoterapia 
cuando hay contraindicaciones o intolerancia a otros 
fármacos. La reducción en la HbA1c es similar entre 
estos fármacos y va de 0.4 a 0.6% cuando se emplean 
como monoterapia. En combinación con metformina, la 
disminución en HbA1c es de entre 0.5 y 1%. En el cuadro 
40-3 se exponen las dosis habituales de los diferentes 
inhibidores de DPP-4. 
Efectos adversos
Este grupo de fármacos son bien tolerados, no se asocian 
con riesgo de hipoglucemia cuando se utilizan como mo-
noterapia y tienen un efecto neutral en el peso corporal. 
Los efectos adversos más comunes incluyen dolor de ca-
beza y nasofaringitis. En reportes después de la comer-
cialización de estos fármacos se han documentado algu-
nos casos de reacciones de hipersensibilidad, anafilaxis 
y angioedema. Comparados con otros hipoglucemiantes 
orales no se asocian con reacciones adversas gastrointes-
tinales. 
Existen reportes de pancreatitis aguda (hemorrágica 
mortal o necrozante) asociada con el uso de estos fárma-
cos. En un análisis basado en datos de reportes de eventos 
adversos en la FDA, el uso de sitagliptina aumentó el 
riesgo para pancreatitis seis veces comparado con otros 
tratamientos (RM 6.74, IC 95% 4.61 a 10). Singh re-
portó una asociación entre sitagliptina y mayor riesgo de 
hospitalización por pancreatitis aguda. Sin embargo, esta 
relación no se ha confirmado en un metaanálisis recien-
te, por lo que esta información se debe interpretar con 
precaución, ya que no hay evidencia de una asociación 
causal. No se recomienda el uso de inhibidores de DPP-4 
en individuos con historia de pancreatitis. De igual for-
ma, los profesionales de salud deberán informar a los pa-
cientes, a quienes se prescriben estos fármacos, sobre los 
síntomas de pancreatitis aguda. 
En marzo de 2013, tanto la FDA como la EMA, hi-
cieron notarlos hallazgos del grupo de Butler que demos-
traron cambios celulares precancerosos en el páncreas de 
siete pacientes tratados con sitagliptina. Estos hallazgos 
se basaron en muestras de tejido pancreático obtenido de 
donadores de órganos con o sin DM2 (n = 20 y n = 14, 
respectivamente). Es importante destacar que el estudio 
tuvo limitaciones metodológicas importantes, incluyendo 
el tamaño pequeño de la muestra y pareamiento inade-
cuado de los casos y controles. Después de una revisión 
de los datos disponibles, la FDA y la EMA coincidieron 
en que la evidencia es insuficiente para confirmar un in-
cremento del riesgo de cáncer pancreático. Sin embargo, 
continúa la vigilancia de efectos adversos pancreáticos.
La eliminación de la mayoría de los inhibidores de 
DPP-4 es por vía renal. Por este motivo, como se indicó, 
en casos de disminución moderada o grave de filtración 
glomerular es necesario disminuir la dosis. Existen re-
portes aislados de empeoramiento de la función renal en 
pacientes tratados con sitagliptina (algunos de estos con 
dosis no ajustada). 
Aunque poco frecuentes, hay casos reportados de 
alteración de la función hepática, incluyendo hepatitis 
e incremento de enzimas hepáticas en pacientes en tra-
tamiento con vildagliptina y alogliptina. Se recomienda 
la evaluación de la función hepática al iniciar el trata-
miento y cada tres meses durante el primer año. Si hay 
incremento persistente mayor de tres veces el límite 
superior de las enzimas hepáticas se debe suspender el 
tratamiento. 
Los estudios de seguridad cardiovascular no demues-
tran incremento o reducción del riesgo de enfermedad 
cardiovascular con el uso de inhibidores de DPP-4. Aun-
Cuadro 40-2. Efectos principales de GLP-1
Secreción de insulina dependiente 
de glucosa
Aumento
Secreción de glucagón Reducción
Apoptosis de células β Reducción
Ingesta de nutrientes Reducción
Gasto energético Reducción
Peso corporal Reducción
Vaciamiento gástrico Reducción
Cuadro 40-3. Dosis habituales de inhibidores de DPP-4
Inhibidor 
de DPP-4
Dosis habitual en monoterapia 
o en combinación
Sitagliptina 100 mg 1 vez al día
50 mg con filtración glomerular entre 30 a 50 
mL/min
25 mg con filtración glomerular < 30 mL/min
Saxagliptina 5 mg 1 vez al día
2.5 mg con filtración glomerular < 50 mL/min 
o tomando inhibidores del citocromo P450 
(p. ej., ketoconazol)
Vildagliptina 50 mg 2 veces al día
50 mg 1 vez al día en combinación con sulfoni-
lurea o con filtración glomerular < 50 mL/min
Linagliptina 5 mg 1 vez al día
No se requiere ajuste con insuficiencia renal o 
hepática (eliminación por vía enterohepática)
No se recomienda su uso con inductores del 
CYP3A4 o glucoproteína P (p. ej., rifampici-
na) por reducción de su eficacia
Alogliptina 25 mg 1 vez al día
12.5 mg 1 vez al día con filtración glomerular 
entre 30 y 60 mL/min
6.25 mg 1 vez al día con filtración glomerular 
< 30 mL/min o diálisis 
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que en un estudio controlado con placebo en 16 500 
pacientes con riesgo cardiovascular elevado y mediana 
de seguimiento de 2.1 años, el uso de saxagliptina se aso-
ció a mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia 
cardiaca, sin relacionarse con incremento de eventos 
isquémicos. Estudios retrospectivos evaluando eventos 
cardiovasculares asociados al uso de sitagliptina, vilda-
gliptina, alogliptina y linagliptina no han demostrado una 
diferencia en la incidencia de estos eventos entre los in-
hibidores y los comparadores. Se están llevando a cabo 
estudios a largo plazo con sitagliptina y linagliptina para 
comprobar la seguridad cardiovascular de estos fármacos. 
Agonistas del receptor del péptido 
similar al glucagón tipo 1 (GLP-1)
Los agonistas del receptor de GLP-1 son resistentes a la 
degradación por la enzima DPP-4, por lo que tienen una 
vida media más prolongada. Se unen al receptor de GLP-1 
y estimulan la liberación de insulina dependiente de glu-
cosa. 
Los agonistas del receptor de GLP-1 que se han 
aprobado por la FDA son los siguientes:
• Acción corta 
- Exenatide (aplicación dos veces al día) 
- Lixisenatide (aplicación una vez al día)
• Acción intermedia
- Liraglutide (aplicación una vez al día)
• Acción prolongada
- Exenatide LAR
- Albiglutide
- Dulaglutide
Además, se están desarrollando combinaciones de ago- 
nistas del receptor de GLP-1 con insulina.
Los agonistas del receptor de GLP-1 de acción cor-
ta tienen mayor efecto sobre la glucemia posprandial, 
mientras que los de acción prolongada tienen mayor 
efecto sobre la glucosa en ayuno. Este grupo de fármacos 
se asocian a disminución de lipemia posprandial y pre-
sión arterial sistólica. 
En el cuadro 40-4 se exponen algunas características 
importantes de estos fármacos.
Exenatide
El exendin-4 es un componente de la saliva del monstruo 
de Gila y comparte 53% de homología con el GLP-1, es 
resistente a la degradación por DDP-4. El exenatide 
es la forma sintética de exendin-4, tiene una vida 
media de 2.4 h y ha demostrado disminuir la glucosa 
después del desayuno y de la cena en mayor grado que 
después de la comida. Este hallazgo es esperado debido 
a su perfil farmacocinético. En los estudios, exenatide 
mostró efectos gastrointestinales con una frecuencia 
significativamente mayor que con los comparadores. Di-
versas investigaciones han demostrado la eficacia clínica 
de exenatide (cuadro 40-5).
Lixisenatide 
El lixisenatide es un péptido de 44 aminoácidos de es-
tructura similar a exendin-4, la diferencia principal es 
que tiene 6 residuos de lisina agregados en el extremo 
C-terminal. 
En el cuadro 40-6 se muestran los estudios clínicos 
principales con lixisenatide.
Liraglutide
El liraglutide es un agonista del receptor de GLP-1 modi-
ficado con la adición de una cadena lateral de lípidos que 
permite su unión a la albúmina, resultando en una de-
gradación más lenta. Por su acción intermedia, liraglutide 
mejora tanto la glucosa en ayuno como la posprandial, 
con reducción en HbA1c de entre 1.1 y 1.8%. Además, 
ha mostrado beneficio al reducir peso, presión arterial 
sistólica y se asocia a menor producción de anticuerpos.
La dosis inicial es de 0.6 mg una vez al día durante 
una semana y después de una semana se incrementa a 
1.2 mg una vez al día. La titulación gradual es para re-
ducir los efectos adversos gastrointestinales. Si la glucosa 
persiste por arriba de la meta, la dosis se puede aumentar 
a 1.8 mg una vez al día. 
En el programa clínico fase III con liraglutide se 
evaluó su desempeño en pacientes con diabetes tipo 2, 
tanto en monoterapia como en combinación con otros 
hipoglucemiantes. Se comparó la eficacia y seguridad del 
liraglutide con sulfonilureas, tiazolidinedionas, insulina 
glargina y exenatide. En todos los estudios la dosis de 
liraglutide se aumentó progresivamente de 0.6 a 1.8 mg 
al día. En el cuadro 40-7 se muestra un resumen de estos 
estudios.
Cuadro 40-4. Características de los agonistas 
del receptor de GLP-1
Característica Acción corta Acción intermedia 
y prolongada
Efecto en glucosa en 
ayuno
Modesto Importante
Efecto en glucosa 
posprandial
Importante Modesta
Frecuencia de apli-
cación
Diaria/2 veces al día Semanal/diaria
Grosor de la aguja Delgada (31G, 32G) Gruesa (23G exena-
tide LAR)
Reacciones en el si-
tio de inyección
Raras Más comunes (ac-
ción prolongada)
Pérdida de peso Eficaz Eficaz
Síntomas gastroin-
testinales
Más comunes Menos comunes
Aumento de frecuen-
cia cardiaca
Menos común Más común
Formación de anti-
cuerpos
Relativamente alta 
(exenatide)
Relativamente alta 
(exenatide LAR)
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428  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo40)
Cuadro 40-5. Estudios clínicos principales con exenatide
Autor/año Grupos 
de tratamiento
Resultados
Norris SL, 2009 Metaanálisis 17 estudios 
Exenatide 10 μg 2 veces/al día +
- sulfonilurea
- metformina
- sulfonilurea + metformina
- tiazolidinedionas
contra placebo +
- sulfonilurea
- metformina
- sulfonilurea + metformina
- tiazolidinedionas
Disminución de HbA1c 
- 1, (IC 95% - 1.6 a - 0.9), p = 0.0001
Pérdida de peso 
- 1 a - 2.5 kg
Heine RJ, 2005 Exenatide 10 μg 2 veces/día contra glargina Reducción de HbA1c - 1.1% en ambos grupos (diferencia entre 
grupos 0.017% (IC 95% - 0.123 a - 0.1457)
Mayor reducción de glucosa posprandial con exenatide
Mayor reducción de glucosa en ayuno con glargina
Cambio en peso - 2.3 kg con exenatide y + 1.8 kg con glargina 
Hipoglucemia sintomática similar entre grupos e hipoglucemia noc-
turna menos frecuente con exenatide 0.9 contra 2.4 eventos/
paciente/año
Gallwitz B, 2012 Exenatide 10 μg 2 veces al día contra glimepi-
rida 
Falla del tratamiento menos frecuente con exenatide (41 contra 
54% (RR 0.748 IC 95% 0.62-0.90), p = 0.002
Tiempo promedio de falla 180 contra 142 semanas para exenatide 
y glimepirida, respectivamente
Reducción de peso con exenatide (p < 0.0001)
Hipoglucemia sintomática, nocturna y no nocturna menor con exe-
natide 
Buse JB, 2011 Exenatide 10 μg 2 veces al día +
- glargina
- glargina + metformina
- glargina + pioglitazona
contra placebo +
- glargina
- glargina + metformina
- glargina + pioglitazona
Disminución de HbA1c - 1.7% con exenatide contra 1.04% con pla-
cebo, p < 0.001
Reducción de peso - 1.8 kg con exenatide contra - 1.0 kg con pla-
cebo
Aumento promedio en dosis de insulina 13 unidades/d con exena-
tide y 20 unidades/d con placebo
Hipoglucemia similar entre los grupos 
Exenatide de liberación prolongada
El exenatide de liberación prolongada (exenatide-LAR) 
es una formulación de exenatide modificada acoplada a 
microesferas que sufren hidrólisis espontánea después 
de su administración subcutánea, permitiendo una libe- 
ración lenta y sostenida. El exenatide-LAR tiene vida 
media de dos semanas, la dosis es de 2 mg vía subcutánea 
una vez a la semana. En el cuadro 40-8 se exponen los 
estudios clínicos con exenatide de liberación prolongada.
Albiglutide
El albiglutide se generó con la fusión de un dímero de 
GLP-1 unido a albúmina. Su vida media es de entre 5 y 
7 días. 
En el cuadro 40-9 se exponen los estudios principa-
les con albiglutide. 
Dulaglutide
El dulaglutide se generó conjugando GLP-1 con el frag-
mento Fc de IgG, logrando una vida media larga. El 
cuadro 40-10 menciona los estudios principales con du-
laglutide. Tiene una vida media de cuatro días, lo que 
permite su administración una vez por semana.
Efectos colaterales y precauciones de uso 
con agonistas del receptor de GLP-1
Los efectos adversos de los agonistas del receptor de 
GLP-1 son principalmente gastrointestinales, incluyendo 
náusea, vómito y diarrea. Se observan en 10 a 50% de los 
pacientes. La náusea puede desaparecer con el tiempo de 
tratamiento y minimizarse titulando la dosis. La duración 
de acción de los diferentes análogos parece influir en la 
aparición de estos efectos. El retraso del vaciamiento 
gástrico después de la administración de una infusión 
continua con análogos de GLP-1 se pierde después de 
cinco horas debido a la modulación de la actividad vagal. 
Así, en el caso de análogos de larga acción el efecto en 
el retraso del vaciamiento gástrico es menor, la náusea 
y el vómito son menos frecuentes. Tomando esto en 
consideración, exenatide y lixisenatide no se deben 
utilizar cuando exista gastroparesia grave. 
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El riesgo de hipoglucemia con este grupo de fárma-
cos es bajo. Sin embargo, puede ocurrir hipoglucemia 
cuando se combinan con otros medicamentos, como in-
sulina o sulfonilureas. 
La manera de eliminación de exenatide y lixisena-
tide es principalmente renal, por lo que no se deben 
emplear en pacientes con filtración glomerular < 30 
mL/min. La farmacocinética de liraglutide no se afecta 
con insuficiencia renal o hepática ya que no se elimi-
na por estas vías. La experiencia del uso de albiglutide 
y liraglutide en individuos con insuficiencia renal grave 
(tasa de filtración glomerular entre 15 y 29 mL/min) es 
limitada. 
En estudios en animales con liraglutide se ha asocia-
do con tumores benignos y malignos de células C de la 
tiroides, además se ha reportado aumento de calcitonina 
después de exposición a exenatide y liraglutide. No es 
claro si estos efectos aparecen en humanos; sin embargo, 
no se recomienda el uso de liraglutide, albiglutide y exe-
natide-LAR en individuos con historia personal o fami-
liar de cáncer medular de tiroides o neoplasia endócrina 
múltiple tipo 2. 
Las reacciones potenciales en el sitio de inyección 
incluyen nódulos subcutáneos, eritema, prurito, abscesos, 
celulitis y necrosis. Éstas se han reportado con más 
frecuencia con la aplicación de exenatide-LAR en 
asociación al mayor grosor de la aguja del dispositivo.
Se ha documentado el desarrollo de anticuerpos 
contra los agonistas del receptor de GLP-1. La forma-
ción de anticuerpos es menor con los agonistas de acción 
prolongada y parece estar relacionada con el grado de 
homología con GLP-1 nativo. Por ejemplo, albiglutide 
(homología de 95%) y liraglutide (homología de 97%) 
muestran formación de anticuerpos en 2.5 y 2.6%, res-
pectivamente. En contraste, exenatide se asocia a forma-
ción de anticuerpos en 61% de los pacientes. En la ma-
yoría de los casos los anticuerpos no afectan el efecto de 
los fármacos.
Cuadro 40-6. Estudios clínicos principales con lixisenatide
Autor/año Grupos de tratamiento Resultados
Fonseca V, 2012 
(GetGoal Mono)
Dos pasos: 
Lixisenatide 10 μg 1 vez/día durante 1 semana, 
15 μg 1 vez/día durante 1 semana, 20 μg 
1 vez/día durante 10 semanas contra place-
bo
Un paso:
Lixisenatide 10 μg 1 vez/día durante 2 sema-
nas, 20 μg una vez/día durante 10 semanas 
contra placebo
12 semanas
Reducción en HbA1c - 0.54% con dos pasos contra - 0.66% con 
un paso (p < 0.0001)
Disminución mayor de glucosa en ayuno y posprandial (- 75%) con 
lixisenatide contra placebo
Reducción en peso - 2 kg con ambos pasos 
Pinget M, 2013 
(Getgoal-P) 
Lixisenatide 20 μg 1 vez/día + pioglitazona ± 
metformina contra placebo + pioglitazona ± 
metformina 
24 semanas
Disminución de HbA1c -0.56% contra placebo; p < 0.0001
Glucosa en ayuno -15 mg/dL contra placebo; p < 0.0001
Rosenstock JH, 2014 
(Getgoal-S)
Lixisenatide 20 μg 1 vez/día + sulfonilurea ± 
metformina contra placebo SC + sulfonilurea ± 
metformina
24 semanas
HbA1c -0.85% con lixisenatide contra -0.1% con placebo, 
p < 0.0001
Mayor disminución de glucosa y glucagón a las 2 h en prueba con 
alimento con lixisenatide
Hipoglucemia similar en ambos grupos
Riddle M, 2013 
(GetGoal-L)
Lixisenatide 20 μg 1 vez/día + insulina basal 
contra placebo + insulina basal 
24 semanas
Disminución de HbA1c con lixisenatide -0.4% (IC 95% -0.6 a -0.2; 
p = 0.0002)
Disminución de glucosa posprandial, peso y dosis de insulina ma-
yores con lixisenatide 
Ahrén B, 2014 
(GetGoal-M)
Lixisenatide 20 μg antes del desayuno + me-
tformina contra lixisenatide 20 μg antes de la 
cena + metformina
24 semanas
Disminución de HbA1c -0.65% antes de cena y -0.74% antes de 
desayuno 
Cambio en glucosa en ayuno, peso, calidad de vida y eventos ad-
versos sin diferencia entre grupos
Rosenstock J, 2013
(GetGoal-X)
Lixisenatide 20 μg 1 vez/día + metformina con-
tra exenatide 10 μg 2 veces/día + metformina
Lixisenatide no inferior a exenatide
Menor hipoglucemia sintomática con lixisenatide (2.5 contra 7.9%, 
p < 0.005)
Reducción en peso y efectos adversos similares entre grupos
Riddle MC, 2013
(GetGoal-Duo1)
Insulina glarginatitulada durante 12 semanas 
hasta glucosa en ayuno en meta pero 
HbA1c entre 7 a 9% lixisenatide 20 μg 1 vez/
día contra placebo
12 + 24 semanas
Lixisenatide redujo HbA1c 0.71 contra 0.4%
HbA1c < 7, 56% con lixisenatide contra 39%, p < 0.0001
Glucosa después de desayuno menor con lixisenatide, p < 0.0001
Mayor reducción de peso con lixisenatide, p = 0.001
Náusea, vómito e hipoglucemia sintomática mayores con lixisena-
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430  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 40)
Cuadro 40-7. Estudios clínicos principales con liraglutide
Autor/ año Grupos de tratamiento Resultados
Marre M, 2009 
(LEAD-1)
Liraglutide (0.6, 1.2 o 1.8) + glimepirida (4 mg) 
contra placebo + glimepirida comparado con 
rosiglitazona (8 mg) + glimepirida
26 semanas
Mayor disminución de HbA1c con liraglutide (1.2 y 1.8, -1.1%) con-
tra placebo (0.2%) o rosiglitazona (-0.4%)
Más disminución de glucosa en ayuno y posprandial con liraglutide 
(1.2 y 1.8 mg/dL)
Cambio en peso -0.2 kg con liraglutide (1.8 mg), -0.3 kg con liraglu-
tide (1.2 mg) y +2.1 kg con rosiglitazona 
Nauck M, 2009 
(LEAD-2)
Metformina (1 g 2 veces al día) + liraglutide 
(0.6, 1.2, 1.8 mg) contra metformina + place-
bo comparado con metformina + glimepirida 
(4 mg)
26 semanas 
Cambio en HbA1c: -0.7, -1, -1% con liraglutide 0.6, 1.2 y 1.8, res-
pectivamente comparado con +0.1% con placebo (p < 0.0001)
Cambio de peso -1.8 a -2.8 kg con liraglutide contra +1 kg con 
glimepirida
Hipoglucemia leve 3% con liraglutide contra 17% con glimepirida 
(p < 0.0001) 
Garber A, 2009 
(LEAD-3)
Glimepirida 8 mg contra liraglutide 1.2 y 1.8 mg 52 semanas
Disminución de HbA1c -0.51% con glimepirida comparado con 
-0.84% con liraglutide 1.2 mg (p = 0.004) y -1.14% con liragluti-
de 1.8 mg (p < 0.0001) 
Zinman B, 2009
(LEAD-4)
Liraglutide (1.2, 1.8 mg) + metformina (1 g 2 ve-
ces al día) + rosiglitazona (4 mg 2 veces al día) 
contra placebo + metformina + rosiglitazona
26 semanas
Cambio en HbA1c -1.5% con liraglutide 1.2 y 1.8 mg comparado 
+0.5% con placebo
Cambio en glucosa en ayuno -40, -44 y -8 mg/dL con liraglutide 1.2, 
1,8 y placebo, respectivamente (p < 0.001)
Cambio en peso corporal -1.0. -2.0, +0.6 con liraglutide 1.2, 1,8 y 
placebo, respectivamente (p < 0.0001)
Cambio en presión arterial sistólica -6.7, -5.6 y -1.1 mm Hg con 
liraglutide 1.2, 1, 8 y placebo, respectivamente
Hipoglucemia leve más frecuente con liraglutide contra placebo
Russell-Jones D, 
2009 
(LEAD-5)
Liraglutide (1.8 mg) + glimepirida (4 mg diarios) 
+ metformina (1 g 2 veces al día) contra place-
bo + glimepirida + metformina contra glargina + 
metformina + glimepirida
26 semanas
Cambio en HbA1c -1.33% contra -1.09% contra -0.24% con liraglu-
tide, glargina y placebo
Cambio en peso -1.39 kg con liraglutide comparado con placebo y 
-3.43 kg con liraglutide contra glargina
Cambio en presión arterial sistólica -0.4 con liraglutide contra +0.5 
mm Hg con glargina 
Hipoglucemia leve, grave y sólo síntomas 0.06, 1.2, 1.0 eventos/
paciente/año con liraglutide contra 0, 1.2, 1.8 con glargina 
Buse J, 2009 
(LEAD-6)
Liraglutide 1.8 mg + metformina, sulfonilurea, o 
ambos, contra exenatide 10 μg 2 veces al día + 
metformina y sulfonilurea, o ambos
26 semanas
Cambio en HbA1c -1.12% con liraglutide contra -0.79% con exe-
natide (P < 0.0001)
HbA1c < 7% en 54% con liraglutide contra 43% con exenatide 
(p = 0.0015)
Glucosa en ayuno -28.9 con liraglutide contra -10.8 mg/dL con exe-
natide (p < 0.0001)
Mayor disminución de glucosa posprandial (desayuno y cena) con 
exenatide
Cambio en peso -3.24 con liraglutide contra -2.87 kg con exenatide
Náusea persistente e hipoglucemia leve menos frecuentes con li-
raglutide
Pratley R, 2011 Metformina + liraglutide 1.2 mg contra metfor-
mina + liraglutide 1.8 mg contra metformina + 
sitagliptina 100 mg
52 semanas
Disminución de HbA1c -1.29, -1.51 y -0.88% con liraglutide 1.2, 1.8 
y sitagliptina, respectivamente
Pérdida de peso -2.78 kg, -3.68 kg y -1.16 kg con liraglutide 1.2, 1.8 
y sitagliptina, respectivamente
Eventos adversos comparables entre grupos
Se ha reportado pancreatitis aguda y cáncer de 
páncreas en relación con el uso de fármacos de esta 
clase terapéutica, aunque no hay evidencia que permita 
establecer una relación causal. Sin embargo, no se deben 
utilizar en pacientes con historia de pancreatitis. 
Se ha documentado un efecto cronotrópico positi-
vo con el uso de agonistas de GLP-1 de acción interme-
dia y prolongada únicamente. Se esperan resultados de 
estudios sobre seguridad cardiovascular de este grupo 
de fármacos. Por último, los agonistas del receptor de 
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Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus 431
GLP-1 no están aprobados para emplearse en pacientes 
con diabetes tipo 1. 
Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 
tipo 2 (SLGT-2)
El riñón está involucrado en la homeostasis de la gluco-
sa a través de tres mecanismos: 1) Producción de gluco-
sa (gluconeogénesis). 2) Captación de glucosa para las 
necesidades energéticas. 3) Reabsorción de glucosa del 
filtrado glomerular.
• Producción de glucosa (gluconeogénesis).
Después de ayuno, 25% de la glucosa liberada a la 
circulación proviene de la gluconeogénesis renal, 50% de 
la glucogenolisis hepática y 25% de la gluconeogénesis 
hepática. 
•	 Captación de glucosa.
En general, los riñones utilizan 10% de la glucosa ingeri-
da para satisfacer sus necesidades energéticas. Se estima 
que entre 20 y 25% de la glucosa liberada a la circulación 
se debe a la producción renal (45% se utiliza para con-
vertirla a glucógeno en hígado, 30% la capta el músculo 
esquelético y la convierte a glucógeno, 15% la capta el 
cerebro y 5% el tejido adiposo). 
• Reabsorción renal de glucosa del filtrado glomerular.
Cerca de 180 L de plasma se filtran por los riñones diaria-
mente (se filtran 180 g de glucosa/día). En una persona 
sana, la totalidad de la glucosa filtrada es reabsorbida y la 
orina es libre de glucosa. La reabsorción de glucosa ocu-
rre por los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT) 
en el túbulo contorneado proximal. Existen seis miem-
bros en la familia de estos cotransportadores. El SGLT-
2 es un transportador de alta capacidad y baja afinidad 
responsable de la reabsorción de 90% de la glucosa. Se 
localiza en la superficie luminal de los segmentos S1 y S2 
del túbulo contorneado proximal. El transporte de sodio 
y glucosa por este transportador ocurre a una tasa 1:1. 
El SGLT-1 tiene baja capacidad y alta afinidad y es res-
ponsable de la reabsorción del 10% restante de glucosa. 
Cuadro 40-8. Estudios clínicos principales con exenatide de liberación prolongada
Autor/año Grupos de tratamiento Resultados
Raskin P, 2010 
(DURATION-1)
Exenatide 2 mg 1 vez por semana contra exe-
natide 10 μg
52 semanas
Cambio en HbA1c -1.9% con exenatide 1 vez por semana contra 
-1.5 con exenatide 2 veces al día
HbA1c < 7% en 77% con exenatide 1 vez por semana y 61% 
2 veces al día 
Reducción de glucosa y peso semejante en ambos grupos (-3.7 y 
-3.6 kg)
Bergenstal R, 2010
(DURATION-2)
Exenatide 2 mg 1 vez por semana + placebo 
oral contra sitagliptina 100 mg + placebo in-
yectado 1 vez por semana contra pioglitazona 
45 mg 1 vez al día + placebo inyectado una vez 
por semana
26 semanas
Cambio en HbA1c -1.5% con exenatide, -0.9% con sitagliptina, 
-1.2% con pioglitazona (p < 0.0001 exenatide contra sitagliptina, 
p = 0.016 exenatide comparado con pioglitazona) 
Diamant M, 2014
(DURATION-3)
Exenatide 2 mg 1 vez por semana + metformi-
na ± sulfonilurea contra
glargina 1 vez al día + metformina ± sulfonilu-
rea
3 años
Cambio promedio en HbA1c -1.01% con exenatide contra -0.81% 
con glargina (p =0.03)
Efectos adversos GI más frecuentes con exenatide
Hipoglucemia tres veces mayor con glargina
Russell-Jones D, 
2012 
(DURATION-4)
Exenatide 2 mg 1 vez por semana + placebo 
oral contra
metformina 2 g/día + placebo SC contra 
pioglitazona 45 mg/día + placebo SC contra
sitagliptina 100 mg/día + placebo SC
26 semanas
Reducción en HbA1c -1.53% contra -1.48% (P = 0.62), -1.63% 
(p = 0.33) y -1.15% (p < 0.001) para exenatide, metformina, pio-
glitazona y sitagliptina, respectivamente
Cambio en peso -2.0 kg contra -2.0 (P = 0.89), +1.5 (p < 0.001) y 
-0.8 (p < 0.001) para exenatide contra metformina, pioglitazona 
y sitagliptina, respectivamente
Hipoglucemia infrecuente en todos los brazos
Blevins T, 2011 
(DURATION-5)
Exenatide 2 mg 1 vez por semana contra exe-
natide 5 μg 2 veces al día 4 semanas y 10 μg 2 
veces al día 20 semanas
24 semanas
Cambio en HbA1c -1.6% contra -0.9% (p < 0.0001) con exenatide 
1 vez por semana contra exenatide 2 veces al día
Glucosa en ayuno -35 mg/dL contra -12 mg/dL (p = 0.0008) con 
exenatide 1 vez por semana contra exenatide 2 veces al día
Reducción similar en peso
Buena tolerancia sin hipoglucemia grave
Buse JB, 2013 
(DURATION-6)
Exenatide 2 mg 1 vez por semana contra lira-
glutide 1.8 mg/día
Cambio en HbA1c con liraglutide contra exenatide (-1.48% contra 
-1.28%)
No se demostró no inferioridad de exenatide contra liraglutide
Efectos gastrointestinales más frecuentes con liraglutide
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432  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 40)
El SGLT-1 se ubica en la superficie luminal del segmen-
to tres del túbulo proximal. La glucosa reabsorbida por 
SGLT se libera a la circulación por la acción de los trans-
portadores GLUT localizados en la membrana basolate-
ral de las células de los túbulos proximales (GLUT-2 en 
los segmentos S1 y S2 y GLUT-1 en el segmento S3). El 
transporte de glucosa por los SGLT es un proceso activo 
utilizando energía, mientras que el transporte de glucosa 
por los GLUT es pasivo y no requiere de energía.
La cantidad de glucosa en el filtrado glomerular 
aumenta en forma lineal conforme aumenta la concen-
tración de glucosa en plasma. La reabsorción de glucosa 
filtrada también se incrementa de forma proporcional 
hasta que se alcanza la capacidad de reabsorción máxima. 
Esto se refiere al umbral renal de reabsorción de glucosa 
que ocurre con una glucosa plasmática aproximada de 
198 mg/dL y equivale a un transporte máximo (Tm) de 
glucosa de 260 a 350 mg/min. Por arriba de esta concen-
tración de glucosa plasmática, el porcentaje de glucosa 
excretada en la orina aumenta y se produce glucosuria. 
La glucosuria renal familiar se debe a una mutación 
en el gen SLC5A2 que codifica al SGLT-2. Los indivi-
duos afectados pierden más de 100 g de glucosa en la 
orina diariamente y por lo común son asintomáticos, sin 
hipoglucemia ni infecciones de vías urinarias. 
Cambios en la homeostasis renal 
de glucosa en diabetes
En individuos con DM2 hay incremento de la produc-
ción renal de glucosa en ayuno. De hecho, el aumento en 
la gluconeogénesis renal es significativamente mayor que 
en la hepática (300 contra 30%). En forma semejante, en 
estado posprandial la liberación de glucosa se incrementa 
Cuadro 40-9. Estudios clínicos principales con albiglutide
Autor/año Grupos de tratamiento Resultados
Reusch J, 2014 
(HARMONY-1)
Pioglitazona ± metformina + albiglutide 30 mg 
SC 1 vez por semana contra pioglitazona ± me-
tformina + placebo
52 semanas
HbA1c -0.8% con albiglutide contra placebo (p < 0.0001)
Glucosa en ayuno -23.4 mg/dL con albiglutide contra +7.2 mg/dL 
con placebo (p < 0.0001)
Rescate por hiperglucemia a 1 año con albiglutide 24.4% contra 
47.7% con placebo (p < 0.0001)
Albiglutide no mostró efecto en peso 
Ahren B, 2014 
(HARMONY-3)
Metformina + albiglutide 50 mg SC 1 vez por 
semana, metformina + sitagliptina 100 mg/día, 
metformina + glimepirida 4 mg/día o metformi-
na + placebo
104 semanas
HbA1c -0.9% con albiglutide (p < 0.0001), -0.4% con sitagliptina 
(p = 0.0001) y 0.3% con glimepirida (p = 0.003)
Peso -1.21 kg con albiglutide, -1.00 con placebo, -0.86 con sitaglip-
tina, +1.17 kg con glimepirida 
Diarrea y náusea más frecuentes con albiglutide
Weissman PN, 2014 
(HARMONY-4)
Metformina ± sulfonilurea + albiglutide 30 mg 
1 vez por semana contra metformina ± sulfoni-
lurea + glargina 10 unidades/día
52 semanas
HbA1c de 8.28-7.62% con albiglutide contra 8.36-7.55% con glar-
gina
No inferioridad de albiglutide comparado con glargina
Diferencia en peso -2.61 kg entre grupos (menor con albiglutide)
Hipoglucemia sintomática 27.4% con glargina contra 17.5% con 
albiglutide 
Home PD, 2015 
(HARMONY-5)
Metformina (> 1 500 mg/día) + glimepirida 
(4 mg/día) + albiglutide 30 o 50 mg 1 vez por 
semana contra metformina (> 1 500 mg/día) + 
glimepirida (4 mg/día) + pioglitazona 30 o 45 
mg/día contra metformina (> 1 500 mg/día) + 
glimepirida (4 mg/día) + placebo
52 semanas
HbA1c albiglutide contra placebo -0.87% (p < 0.001), albiglutide 
contra pioglitazona -0.25% 
No se demostró no inferioridad de albiglutide comparado con pio-
glitazona 
Hipoglucemia 14, 25 y 14% con albiglutide, pioglitazona y placebo, 
respectivamente
Peso -0.42 kg con albiglutide, +4.4 kg con pioglitazona y + 0.4 con 
placebo
Rosenstock J, 2014 
(HARMONY-6)
Glargina ± hipoglucemiantes orales + albigluti-
de 30 o 50 mg SC 1 vez por semana compa-
rado con glargina ± hipoglucemiantes orales + 
insulina lispro 3 veces al día
26 semanas 
HbA1c -0.82% con albiglutide contra -0.66% con lispro (p < 0.0001)
Peso -0.73 kg con albiglutide comparado con +0.81 kg con lispro
Hipoglucemia sintomática 15.8% con albiglutide contra 29.9% con 
lispro
Náusea, vómito y reacciones en sitio de inyección más comunes 
con albiglutide
Pratley RE, 2014 
(HARMONY-7)
Hipoglucemiantes orales + albiglutide 50 mg 
SC 1 vez por semana contra hipoglucemiantes 
orales + liraglutide 1.8 mg
32 semanas
HbA1c -0.78% con albiglutide contra -0.99% con liraglutide
No se demostró no inferioridad de albiglutide. Reacciones en el 
sitio de inyección 12.9% comparado con 5.4% con albiglutide 
contra liraglutide (p = 0.0002)
Reacciones adversas GI más frecuentes con liraglutide (p= 0.0001) 
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Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus 433
más en individuos con diabetes por la disminución de la 
secreción de insulina y resistencia a la insulina. Un por-
centaje importante se debe a la liberación de glucosa de 
origen renal. 
La captación renal de glucosa está incrementada en 
individuos con DM2 en estado de ayuno y posprandial.
La glucosuria en individuos con diabetes ocurre con 
concentraciones de glucosa plasmática normalmente no 
producen glucosuria en individuos sanos. Esto es resul-
tado de un incremento en la reabsorción de glucosa del 
filtrado glomerular en personas con diabetes. El Tm de 
glucosa aumenta y aparece glucosuria cuando hay con-
centraciones de glucosa más elevadas. En un estudio, el 
transporte máximo se incrementó de 350 mg/min en in-
dividuos sanos a 420 mg/min en personas con diabetes. 
Además, en personas diabéticas existe sobreexpresión de 
los transportadores SGLT-2.
Inhibidores de SGLT-2
Floricina es un inhibidor no selectivo de SGLT-1 y SGLT-2 
que incrementa la glucosuria y reduce la hiperglucemia. 
En modelos animales con DM2 con pancreatectomía par-
cial, la administración de floricina se asocia a normaliza-
ción de la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, floricina 
no se puede utilizar en humanos porque la inhibición 
de SGLT-1 provoca malabsorción intestinal de gluco-
sa y galactosa, apareciendo diarrea; también bloquea el 
transportador GLUT-1. Por este motivo se desarrollaroninhibidores con especificidad alta para SGLT-2. Estos 
fármacos reducen la concentración de glucosa plasmá-
tica al disminuir el umbral renal de glucosa induciendo 
glucosuria. Los efectos de esta categoría de fármacos en 
la glucosa son independientes de insulina y de la función 
de la célula β, por este motivo se asocian a bajo riesgo de 
hipoglucemia. Además, el efecto glucosúrico se relaciona 
con pérdida de peso y un efecto diurético osmótico. En 
el cuadro 40-11 se enumeran las características de esta 
clase de fármacos.
Los inhibidores de SGLT-2 disponibles en la 
actualidad comparten características farmacociné-
ticas. Tienen una rápida absorción después de su 
administración oral, vida media prolongada permitiendo 
su administración una vez al día. Su metabolismo es por 
vía hepática y no hay interacciones de importancia con 
otros fármacos.
La selectividad para la inhibición de los cotranspor-
tadores varía entre los diferentes fármacos (cuadro 40-12).
Cuadro 40-10. Estudios clínicos principales con dulaglutide
Autor/año Grupos de tratamiento Resultados
Wysham C, 2014 
(AWARD-1) 
Metformina 1 500 a 3 000 mg/día + pioglitazona 
30 a 45 mg/día + dulaglutide 1.5 mg/sem, met-
formina 1 500 a 3 000 mg/día + pioglitazona 30 
a 45 mg/día + dulaglutide 0.75 mg/sem, metfor-
mina 1 500 a 3 000 mg/día + pioglitazona 30 a 
45 mg/día + exenatide 10 μg 2 veces/día contra 
metformina 1 500 a 3 000 mg/día + pioglitazona 
30 a 45 mg/día + placebo
52 semanas
Cambio en HbA1c -1.51, -1.30, -0.99 y -0.46% con dulaglutide 1.5 
mg, dulaglutide 0.75 mg, exenatide y placebo, respectivamente
Superioridad de dulaglutide comparado con exenatide 
Hipoglucemia menor con dulaglutide contra exenatide
Efectos adversos GI transitorios con dulaglutide
Giorgino F, 2014
(AWARD-2)
Metformina + glimepirida + dulaglutide 1.5 mg/
sem contra metformina + glimepirida + dulaglu-
tide 0.75 mg/sem contra metformina + glimepi-
rida + glargina
78 semanas
Reducción de HbA1c similar demostrando no inferioridad de du-
laglutide
Pérdida de peso con dulaglutide 
Umpierrez G, 2014 
(AWARD-3) 
Dulaglutide 1.5 mg/sem contra dulaglutide 0.75 
mg/sem comparado con metformina
26 semanas
Cambio en HbA1c -0.78, -0.71 y -0.56% con dulaglutide 1.5 mg, 
dulaglutide 0.75 mg y metformina, respectivamente
Superioridad de dulaglutide contra metformina
Reducción en peso comparable entre grupos
(AWARD-4) Glargina + lispro contra dulaglutide 1.5 mg/sem 
+ lispro comparado con dulaglutide 0.75 mg/
sem + lispro
52 semanas
HbA1c < 7% en mayor proporción con dulaglutide
Reducción de 30% de dosis total de insulina con dulaglutide
Menor aumento de peso e hipoglucemia con dulaglutide
Nauck M, 2014 
(AWARD-5) 
Metformina + dulaglutide 1.5 mg/sem contra 
metformina + dulaglutide 0.75 mg/sem contra 
metformina + sitagliptina 100 mg/día
52 semanas
HbA1c -1.10, -0.87 y -0.39% con dulaglutide 1.5, 0.75 mg y sitaglip-
tina, respectivamente
Superioridad de dulaglutide comparado con metformina
Cambio en peso -3.03 kg, -2.6 kg y -1.53 kg con dulaglutide 1.5, 
0.75 mg y sitagliptina, respectivamente
Dungan K, 2014 
(AWARD-6) 
Metformina > 1 500 mg/día + dulaglutide 1.5 
mg/sem contra metformina > 1 500 mg/día + 
liraglutide 1.8 mg/día
26 semanas
Disminución en HbA1c -1.42 y -1.36% con dulaglutide y liraglutide
No inferioridad de dulaglutide comparado con liraglutide
Efectos adversos gastrointestinales e hipoglucemia similares entre 
grupos
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434  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 40)
En el cuadro 40-13 se enumeran algunas característi-
cas de los inhibidores de SGLT-2 disponibles en México 
en la actualidad.
Dapagliflozina
En el cuadro 40-14 se muestran algunos de los estudios 
del programa clínico de dapagliflozina. 
Canagliflozina 
Los principales estudios clínicos con canagliflozina se 
enumeran en el cuadro 40- 15.
Empagliflozina
En el cuadro 40-16 se muestran los estudios del progra-
ma clínico con empagliflozina.
Cuadro 40-11. Efecto de los inhibidores de SGLT-2 
en diferentes parámetros
Parámetro Efecto
HbA1c Disminución
Glucosa en ayuno Disminución
Glucosa posprandial Disminución
Peso corporal Disminución
Presión arterial Disminución
Colesterol-LDL Aumento
Colesterol-HDL Aumento
Triglicéridos Disminución o sin efecto
Infecciones genitales Aumento
Infecciones de vías urinarias Aumento o sin efecto
Cuadro 40-12. Selectividad 
de los diferentes inhibidores de SGLT-2
Fármaco Selectividad para SGLT-2 
(veces mayor que para SGLT-1)
Canagliflozina 155*
Dapagliflozina 1 242*
Empagliflozina 2 680*
Ipragliflozina 254
Luseogliflozina 1 770
Tofogliflozina 2 912
Floricina 6
* Inhibidores de SGLT-2 en la actualidad disponibles en México.
Cuadro 40-13. Características de inhibidores 
de SGLT-2
Empagli- 
flozina
Canagli- 
flozina
Dapagli- 
flozina
Presentacio-
nes
10 y 25 mg 100 y 300 mg 5 y 10 mg
Dosi f icac ión 
recomendada
10 mg diario 
por la maña-
na. Se puede 
incrementar a 
25 mg
Iniciar con 
100 mg antes 
del desayuno. 
Puede incre-
mentarse a 
300 mg
Iniciar con 5 
mg por la ma-
ñana
R e d u c c i ó n 
promedio de 
HbA1c*
-0.07 a -0.85% -0.12 a -1.16% -0.69 a -1.0% 
R e d u c c i ó n 
promedio de 
glucosa plas-
mática en ayu-
no*
-11 a -36 mg/
dL
-9 a -43 mg/dL -4 -a 33 mg/dL 
Reducción en 
peso corporal* 
 -1.8 a -4.8 kg -1.7 a -4.7 kg -1.0 a -4.7 kg
Límite de tasa 
de filtrado glo-
merular para 
su uso
< 45 mL/min/ 
1.73 m2 
No se requie-
re ajuste de 
dosis
< 45 mL/min/ 
1.73 m2 
Iniciar con 100 
mg con depu-
ración entre 
45 a 59 mL/
min
< 60mL/min/ 
1.73 m2
Efecto en pre-
sión arterial 
Presión arterial sistólica: reducción aproximada 
4 mm Hg
Presión arterial diastólica: reducción aproximada 
1.6 mm Hg
Uso con otros 
fármacos
No se requiere 
ajuste de dosis
Utilizar dosis 
alta (300 mg/
día) con in-
ductores de 
enzima glu-
coronil trans-
ferasa (UGT), 
p. ej., rifampi-
cina
Aumento de 
c o n c e n t r a -
ción máxima 
(36%) de di-
goxina (vigilar 
concentracio-
nes)
No se requiere 
ajuste de dosis
Efectos adver-
sos GI
No Posiblemente No
Triglicéridos La mayoría de 
los estudios 
reportan incre-
mento peque-
ño en HDL-C, 
sin cambio en 
t r i g l i cé r idos 
y pequeños 
aumentos o 
sin cambio en 
LDL-C
R e d u c c i ó n 
modesta va-
riable 
-0.9 a -10.6% 
HDL-C +1 a +9% +2.1 a +9.3% 
LDL-C +2 a +12% -0.5 a +9.5%
I n f e c c i o n e s 
genitales mi-
cóticas
11 a 14%
Infecciones de 
vías urinarias
≥	2% 100 mg: 7.2%
300 mg: 5.1%
5 mg: 2.8%
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Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus 435
Cuadro 40-14. Principales estudios clínicos con dapagliflozina
Autor/ año Grupos de tratamiento Resultados
Ferrannini E, 2010 Placebo comparado con dapagliflozina 2.5, 5 o 
10 mg
24 semanas
Cambio en HbA1c -0.58, -0.77 y -0.89% con 2.5, 5 y 10 mg, respec-
tivamente (p significativa contra placebo) 
Signos y síntomas de infecciones urinarias y genitales más fre-
cuentes con dapagliflozina
No eventos de hipoglucemia grave
Bailey CJ, 2010 Dapagliflozina 2.5 o 10 mg/día + metformina > 
1 500 mg/día contra placebo + metformina > 
1 500 mg/día
24 semanas
Disminución de HbA1c -0.3, -0.67, -0.7 y -0.84% con placebo, 
dapagliflozina 2.5, 5 y 10, respectivamente
Hipoglucemia 2 a 4% con dapagliflozina y 3% con placebo
Signos y síntomas de infección urinaria o genital 8 a 13% con 
dapagliflozina contra 5% con placebo
Strojek K, 2011 Dapagliflozina 2.5, 5 o 10 mg + glimepirida 
4 mg/día contra placebo + glimepirida 4 mg/día
24 semanas
Disminución en HbA1c -0.13, -0.58, -0.63 y -0.82% con placebo, 
dapagliflozina 2.5, 5 y 10 mg, respectivamente
Hipoglucemia 4.8 contra 7.1 a 7.9% en placebo contra dapagliflozina
Eventos sugerentes de infección urinaria6.2 contra 3.9 a 6.9% y 
genital 0.7 contra 3.9 a 6.6% en placebo y dapagliflozina, res-
pectivamente
Nauck MA, 2011 Metformina + dapagliflozina 10 mg contra met-
formina + glipizida 20 mg
52 semanas
Reducción de HbA1c -0.52 contra -0.52% con dapagliflozina y gli-
pizida, demostrando no inferioridad
Cambio en peso -3.2 y +1.2 kg (p < 0.0001) con dapagliflozina y 
glipizida, respectivamente
Hipoglucemia 3.5 y 40.8% con dapagliflozina y glipizida, respecti-
vamente (p < 0.0001)
Infecciones genitales y urinarias más frecuentes con dapagliflozina
Rosenstock J, 2012 Dapagliflozina 5 o 10 mg + pioglitazona 
> 30 mg contra dapagliflozina 5 o 10 mg + pla-
cebo
24 semanas
Reducción de HbA1c -0.42, -0.82 y -0.97% con placebo, dapagli-
flozina 5 y 10 mg, respectivamente
Ganancia de peso +3 kg con placebo + pioglitazona contra +0.7, 
-1.4 kg con dapagliflozina + pioglitazona 
Eventos sugerentes de infección genital 8.6 a 9.2% con dapagli-
flozina contra 2.9% con placebo
Sin diferencia en eventos sugerentes de infecciones de vías uri-
narias
Hipoglucemia, insuficiencia cardiaca y fracturas raras
Jabbour SA, 2014 Sitagliptina 100 mg ± metformina > 1 500 mg + 
dapagliflozina 10 mg contra sitagliptina 100 mg 
± metformina > 1 500 mg + placebo 
24 semanas
Disminución de HbA1c -0.5 contra 0% con dapagliflozina y place-
bo, respectivamente
Reducción de peso -2.1 y -0.3 kg con dapagliflozina y placebo, 
respectivamente
Infecciones genitales 9.8 contra 0.4% con dapagliflozina y placebo, 
respectivamente
Sin diferencias en infecciones de vías urinarias 
Wilding JP, 2012 Insulina glargina > 30 unidades/día ± hipoglu-
cemiantes orales (máximo 2) asignados a pla-
cebo, 2.5, 5 o 10 mg de dapagliflozina
24 semanas
Disminución de HbA1c -0.79, -0.96% contra -0.39% con dapagli-
flozina y placebo, respectivamente
Cambio de dosis de insulina -0.63 a -1.95 unidades con dapagli-
flozina y +5.65 unidades con placebo 
Cambio en peso -0.92 a -1.61 kg con dapagliflozina y +0.43 kg con 
placebo
Hipoglucemia, eventos de infección genital y urinaria más frecuen-
tes con dapagliflozina (56.6 contra 51.8%, 9 contra 2.5% y 9.7 
contra 5.1% respectivamente)
Efectos adversos
Los efectos adversos potenciales de esta categoría de 
fármacos incluyen desequilibrio hidroelectrolítico, in-
fecciones genitales micóticas y de vías urinarias. En los 
estudios clínicos con dapagliflozina, en 5 478 pacientes 
se reportaron nueve casos de cáncer de vejiga compara-
dos con un caso en 3 136 controles. Hubo nueve casos 
de cáncer mama en 2 223 comparados con un caso en 
1 053 controles. La seguridad cardiovascular a largo pla-
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436  •  Endocrinología clínica de. . . (Capítulo 40)
Cuadro 40-15. Estudios clínicos principales con canagliflozina
Autor/año Grupos de tratamiento Resultados
Stenlöf K, 2013 Canagliflozina 100 o 300 mg contra placebo 26 semanas
Reducción de HbA1c -0.77, -1.03, +0.14% con canagliflozina 100, 
300 mg y placebo, respectivamente (p < 0.001)
Disminución significativa de peso, presión arterial sistólica, gluco-
sa en ayuno y posprandial con ambas dosis de canagliflozina 
contra placebo
Infecciones genitales, urinarias y diuresis osmótica más frecuentes 
con canagliflozina
Eventos adversos de hipoglucemia raros
Lavalle-Gonzalez FJ, 
2013 
Metformina + canagliflozina 100 o 300 mg con-
tra metformina + placebo (26 semanas) compa-
rado con metformina + sitagliptina 100 mg (52 
semanas)
52 semanas
Reducción de HbA1c -0.73, -0.88, -0.73 con canagliflozina 100, 
300 y sitagliptina, respectivamente demostrando no inferioridad 
con 100 mg y superioridad con 300 mg de canagliflozina contra 
sitagliptina
Reducción en peso -3.8, -4.2 y -1.3% con canagliflozina 100, 300 
mg y sitagliptina, respectivamente
Mayor reducción de glucosa en ayuno y presión arterial sistólica 
con canagliflozina comparado con sitagliptina (p < 0.001)
Hipoglucemia, infecciones genitales y diuresis osmótica más fre-
cuentes con canagliflozina 
Wilding JP, 2013 Metformina + sulfonilurea + canagliflozina 100 
o 300 mg contra metformina + sulfonilurea + 
placebo
52 semanas
Reducción de HbA1c -0.74, -0.96 y 0.01% con canagliflozina 100, 
300 mg y placebo, respectivamente
Reducción de peso y glucosa plasmática en ayuno con canagli-
flozina
Mayor frecuencia de infecciones genitales micóticas y diuresis os-
mótica con canagliflozina
Schernthaner G, 2013 Metformina + sulfonilurea + sitagliptina 100 mg/
día contra metformina + sulfonilurea + canagli-
flozina 300 mg/día
52 semanas
Reducción de HbA1c -1.03 y -0.66% con canagliflozina y sitaglipti-
na, respectivamente
Mayor reducción de glucosa plasmática en ayuno, peso corporal y 
presión arterial sistólica con canagliflozina (p < 0.001)
Mayor incidencia de infecciones genitales micóticas y diuresis os-
mótica con canagliflozina
Hipoglucemia similar entre los grupos
Cefalu WT, 2013 Metformina + canagliflozina 100 o 300 mg com-
parado con metformina + glimepirida 6 u 8 mg
52 semanas
No inferioridad de canagliflozina 100 mg contra glimepirida y supe-
rioridad de canagliflozina 300 mg contra glimepirida
Infecciones genitales micóticas, infecciones urinarias, diuresis os-
mótica y poliuria más frecuentes con canagliflozina
Forst T, 2014 Metformina + pioglitazona + canagliflozina 100 
o 300 mg contra metformina + pioglitazona + 
placebo
26 semanas
Reducción de HbA1c -0.86, -1.03 y 0.26% con canagliflozina 100, 
300 mg y placebo, respectivamente (p < 0.001)
Reducción de peso -2.5, -3.5 kg con canagliflozina 100 y 300 mg, 
respectivamente (p < 0.05)
Mayor reducción de glucosa en ayuno y presión arterial sistólica 
con canagliflozina (p < 0.05)
Mayor incidencia de infecciones genitales micóticas y diuresis os-
mótica con canagliflozina 
zo de esta clase terapéutica se está investigando en estu-
dios clínicos. 
CONCLUSIONES
En este capítulo se revisaron las diferentes clases tera- 
péuticas no insulínicas para el tratamiento de DM2. 
Recientemente se publicaron las guías de tratamiento de 
la ADA y EASD en donde se reconoce la necesidad de un 
adecuado control glucémico. También se destaca la impor- 
tancia de un enfoque integral para la reducción de factores 
de riesgo cardiovascular, como suspensión de tabaquismo, 
cambios en el estilo de vida, control de la presión arterial, 
tratamiento de dislipidemia y antiplaquetario. Las guías 
enfatizan que el tratamiento debe ser individualizado 
equilibrando los beneficios del control glucémico y ries-
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Tratamiento no insulínico de diabetes mellitus 437
Cuadro 40-16. Estudios clínicos principales con empagliflozina
Autor/año Grupos de tratamiento Resultados
Roden, 2013 Empagliflozina 10 mg contra empagliflozina 25 
mg comparado con sitagliptina 100 mg contra 
placebo
24 semanas
Disminución de HbA1c -0.74, -0.85, -0.73% con empagliflozina 10, 
25 mg y sitagliptina 100 mg, respectivamente
Häring HU, 2014 Metformina > 1 500 mg + empagliflozina 10 mg 
contra metformina > 1 500 mg + empagliflozina 
25 mg contra metformina > 1 500 mg + placebo
24 semanas
Disminución de HbA1c -0.13, -0.7, -0.77% con placebo, empagli-
flozina 10 mg y 25 mg, respectivamente
Cambio en peso -0.45, -2.08, + 2.46 kg con empagliflozina 10 mg, 
25 mg y placebo, respectivamente
Eventos de infección de vías urinarias 4.9, 5.1 y 5.6% con placebo, 
empagliflozina 10 y 25 mg, respectivamente
Eventos de infección genital 0, 3.7 y 4.7% con placebo, empagli-
flozina 10 y 25 mg, respectivamente
Häring HU, 2013 Metformina > 1 500 mg + sulfonilurea + empa-
gliflozina 10 mg contra metformina > 1 500 mg 
+ sulfonilurea + empagliflozina 25 mg contra 
metformina > 1 500 mg + sulfonilurea + placebo
24 semanas
Disminución en HbA1c-0.17, -0.82 y -0.77% con placebo, empagli-
flozina 10 y 25 mg, respectivamente
Disminución significativa de glucosa promedio diaria, peso y pre-
sión arterial sistólica con empagliflozina comparado con placebo
Infecciones de vías urinarias 8, 10.3 y 8.3% con placebo, empagli-
flozina 10 y 25 mg, respectivamente
Infecciones genitales 0.9, 2.7 y 2.3% con placebo, empagliflozina 
10 y 25 mg, respectivamente
Kovacs CS, 2014 Metformina > 1 500 mg + pioglitazona > 30 mg 
+ empagliflozina 10 mg contra metformina > 
1 500 mg + pioglitazona > 30 mg + empagli-
flozina 25 mg contra metformina > 1 500 mg + 
pioglitazona > 30 mg + placebo
24 semanas
Disminución de HbA1c -0.1, -0.6 y -0.7% con placebo, empagliflozi-
na 10 y 25 mg, respectivamente
Cambio en peso +0.34, -1.62 y -1.47 con placebo, empagliflozina 
10 y 25 mg, respectivamente
Hipoglucemia y otros efectos adversos semejantes entre grupos
Rosenstock J, 2014 Pacientes con IMC promedio 34.8 kg/m2
múltiples dosis de insulina (promedio 92 U/
día) ± metformina + empagliflozina 10 mg con-
tra múltiples dosis de insulina ± metformina + 
empagliflozina 25 mg contra múltiples dosis de 
insulina ± metformina + placebo
52 semanas
Cambio en HbA1c -0.81, -1.18 y -1.27% con placebo, empagliflozi-
na 10 y 25 mg, respectivamente
HbA1c final 7.5, 7.2 y 7.1% con placebo, empagliflozina 10 y 25 
mg, respectivamente
Reducción en dosis de insulina y peso (cerca de 2.5 kg) con em-
pagliflozina
Ridderstrale M, 2014 Metformina + empagliflozina 25 mg contra met-
formina + glimepirida 1-4 mg
104 semanas
Empagliflozina mostró no inferioridad comparado con glimepirida 
(cambio promedio en HbA1c entre glimepirida y empagliflozina 
0.11%)
Hipoglucemia 2 y 24% con empagliflozina y glimepirida, respecti-
vamente
Otros eventos adversos sin diferencias entre grupos 
gos potenciales, tomando en cuenta efectos adversos de 
fármacos hipoglucemiantes, edad del paciente, estado 
de salud, comorbilidades y costo del tratamiento, entre 
otros factores. Asimismo, enfatizan la importancia de 
escalonar el tratamiento cada tres meses si no se logran 
las metas de control glucémico. Se recomienda al lector 
revisar estas guías o sus actualizaciones, para lograr la 
combinación de tratamiento adecuada para cada paciente 
particular.
Se requiere información adicional con respecto al 
impacto cardiovascular de las nuevas clases terapéuticas 
que estarán disponibles en los próximos años. Como con-
secuencia, las recomendaciones cambiarán a medida que 
esta información se encuentre disponible. 
BIBLIOGRAFÍA
A study of the effects of hypoglycemia agents on vascular com-
plications in patients with adult-onset diabetes. VI. Sup-
plementary report on nonfatal events in patients treated 
with tolbutamide. Diabetes 1976;25(12):1129-1153.
Abraham EJ, Leech CA, Lin JC et al.: Insulinotropic hormone 
glucagon-like peptide-1 differentiation of human pancrea- 
tic islet-derived progenitor cells into insulin-producing 
cells. Endocrinology 2002;143(8):3152-3161.
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	Endocrinología clínica de Dorantes y Martínez 5ª Edición
	Sección VII.

Diabetes mellitus
	40.
Tratamiento no insulínico
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