Citogenética clínica - trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales

Vista previa del material en texto

©
 E
ls
ev
ie
r. 
E
s 
un
a 
pu
b
lic
ac
ió
n 
M
A
S
S
O
N
. 
F
ot
o
co
p
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ó
n 
es
 u
n 
d
el
ito
.
6
89
C a p í t u l o
Citogenética clínica: trastornos de los 
autosomas y de los cromosomas 
sexuales
En el capítulo 5 se han introducido los principios generales 
de la citogenética clínica y los diferentes tipos de anomalías 
detectadas en la práctica clínica. En este capítulo se exponen 
con mayor detalle diversos trastornos cromosómicos, junto 
con sus causas y sus consecuencias. En primer lugar se abor-
darán las anomalías autosómicas más frecuentes, incluido 
el síndrome de Down, y a continuación se considerarán los 
cromosomas X e Y, su biología específi ca y sus anomalías. 
La determinación del sexo está regida por los cromosomas, 
por lo que en este capítulo también se incluirán los tras-
tornos del desarrollo gonadal y de la diferenciación sexual. 
Aunque muchos de estos trastornos están determinados por 
genes únicos, la investigación clínica que evalúa la ambi-
güedad genital incluye generalmente un análisis citogenético 
detallado.
 TRASTORNOS AUTOSÓMICOS
En este apartado se exponen los principales trastornos autosó-
micos con importancia clínica. Aunque se han descrito nume-
rosos trastornos cromosómicos poco frecuentes que afectan 
a un cromosoma entero o a un segmento de un cromosoma, 
muchos de ellos sólo se han detectado en fetos procedentes 
de abortos espontáneos o afectan a segmentos cromosómicos 
relativamente cortos. Hay únicamente tres trastornos cromo-
sómicos bien defi nidos que no son mosaicos, que son compa-
tibles con la supervivencia posnatal y que consisten en una 
trisomía de un autosoma completo: la trisomía 21 (síndrome 
de Down), la trisomía 18 y la trisomía 13.
Estas trisomías autosómicas cursan con retraso del cre-
cimiento, retraso mental y múltiples anomalías congénitas. 
Sin embargo, cada una de ellas tiene un fenotipo claramente 
diferenciable. Las anomalías del desarrollo características de 
cualquier estado trisómico están determinadas por la dosis 
extra de los genes presentes en el cromosoma adicional. Has-
ta el momento el conocimiento de la relación entre el cro-
mosoma extra y las anomalías del desarrollo subsiguientes 
es muy limitado. No obstante, la investigación reciente está 
empezando a demostrar que determinados genes del cromo-
soma extra, que afectan de manera directa e indirecta a la 
modulación de varios aspectos del desarrollo, son respon-
sables de rasgos específi cos del fenotipo anormal. De forma 
más general, se puede considerar que cualquier desequilibrio 
cromosómico, tanto de ganancia como de pérdida de genes, 
dará lugar a un efecto fenotípico determinado en función de 
la cantidad de genes incluidos en el segmento cromosómico 
extra o perdido.
Síndrome de Down
El síndrome de Down o trisomía 21 es, con mucha diferencia, 
el trastorno cromosómico más frecuente y mejor conocido, 
así como la principal causa genética de retraso mental mode-
rado. Alrededor de uno de cada 800 niños nace con síndrome 
de Down (v. tabla 5-3), y entre los recién nacidos o fetos de 
gestantes de 35 o más años de edad la incidencia es mucho 
mayor (fi g. 6-1).
El síndrome fue descrito clínicamente por primera vez 
por Langdon Down en 1866, pero su causa fue un miste-
rio durante casi un siglo. Dos características notables de su 
distribución poblacional llamaron la atención: la edad ma-
terna avanzada y una distribución peculiar en las familias 
(concordancia en gemelos monocigóticos y discordancia casi 
completa en gemelos dicigóticos y otros miembros de la fami-
lia). Aunque ya en el decenio de 1930 se descubrió que una 
anomalía cromosómica podía explicar estas observaciones, 
en aquel tiempo nadie estaba preparado para creer que los 
seres humanos pudieran presentar anomalías cromosómicas. 
Sin embargo, cuando estuvieron disponibles las técnicas para 
el análisis de los cromosomas humanos, el síndrome de Down 
fue uno de los primeros trastornos en los que se aplicaron 
para el estudio de sus cromosomas. En 1959 se descubrió 
que la mayoría de los niños con síndrome de Down poseía 
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA90
47 cromosomas y que el cromosoma extra era un pequeño 
cromosoma acrocéntrico que desde entonces se designó con 
el número 21 (v. fi g. 5-6).
Fenotipo
El síndrome de Down puede ser diagnosticado, en general, al 
nacer o poco después por los rasgos dismórfi cos, que varían 
entre los distintos pacientes pero que, no obstante, dan lugar 
a un fenotipo característico (fi g. 6-2). La primera anomalía 
detectable en el recién nacido suele ser la hipotonía. Además 
de los característicos rasgos faciales, evidentes hasta para 
un observador no especialmente formado, los pacientes son 
de baja estatura y presentan braquicefalia, con el occipucio 
plano. El cuello es corto, con piel sobrante en la nuca. El 
puente nasal es plano, las orejas tienen una implantación 
baja y presentan un plegamiento típico, los ojos muestran 
manchas de Brushfi eld alrededor del margen del iris y la 
boca suele estar abierta, a menudo con la lengua protru-
yente y arrugada. Sus característicos pliegues epicánticos 
y sus fi suras palpebrales con el canto externo más elevado 
que el interno, dieron lugar al término mongolismo, que se 
utilizaba para referirse a esta condición (en la actualidad 
este término se considera inapropiado y no debe ser utiliza-
do). Las manos son cortas y anchas, a menudo con un solo 
pliegue palmar transversal («pliegue simiesco») y el meñique 
suele estar incurvado (clinodactilia). Los dermatoglifos (pa-
trones de los surcos de la piel) son muy característicos. En 
el pie suele haber una separación mayor de lo normal entre 
el primer y el segundo dedos, con un surco que se extiende 
proximalmente por la superfi cie plantar.
El problema principal en el síndrome de Down es el 
retraso mental. Aunque en la primera infancia puede pa-
recer que el niño no presenta un retraso del desarrollo, 
éste se suele hacer evidente hacia el fi nal del primer año. 
El cociente de inteligencia (CI) suele estar entre 30 y 60 
cuando el niño es sufi cientemente mayor para ser evaluado. 
No obstante, y a pesar de esas limitaciones, muchos niños 
con síndrome de Down se convierten en personas felices, 
responsables e incluso con confi anza en sí mismos (v. fi gu-
ra 6-2).
Al menos la tercera parte de los recién nacidos y una 
proporción algo mayor de los abortos con síndrome de 
Down presentan una cardiopatía congénita. Ciertas malfor-
maciones, como la atresia duodenal y la fístula traqueoeso-
fágica, son más frecuentes en el síndrome de Down que en 
otros trastornos. Hay una gran variabilidad en el fenotipo 
de los pacientes con síndrome de Down; se detectan anoma-
lías específi cas en casi todos los pacientes, pero el resto de 
las anomalías sólo afecta a una pequeña proporción de los 
pacientes.
Estas malformaciones congénitas deben refl ejar en cierta 
medida los efectos directos o indirectos de la expresión exce-
siva de uno o más genes en el cromosoma 21, en lo relativo a 
los eventos de diferenciación durante el desarrollo temprano 
(v. cap. 14). En estudios de expresión genética realizados a 
gran escala se ha demostrado que una proporción signifi ca-
tiva de los genes codifi cados en el cromosoma 21 se expresa 
con niveles mayores en las muestras de cerebro y de cora-
zón correspondientes a pacientes con síndrome de Down, en 
comparación con las correspondientes a individuos euploides. 
Dado que ya se conoce el catálogo completo de los genes exis-
tentes en el cromosoma 21, actualmente se está intentando 
determinar cuáles de estos genes son los responsables de cada 
fenotipo concreto.
Supervivencia prenatal y posnatal
Dado que la trisomía 21 representa alrededor de la mitad de 
todas las anomalías detectadas prenatalmente, la inciden-
cia del síndrome de Down detectada en nacidos vivos, en la 
amniocentesis y en las biopsias de las vellosidades coriales 
a diferentes edadesmaternas puede proporcionar la base 
para estimar las pérdidas fetales entre las semanas 11 y 16 de 
la gestación, así como entre la semana 16 y el nacimiento 
(v. tabla 15-1). En todas las edades maternas se producen 
pérdidas fetales entre las semanas 11 y 16 (tal como se pue-
de esperar dada la elevada tasa de anomalías cromosómicas 
observada en abortos espontáneos) y también más avanzada 
la gestación. De hecho, es probable que sólo el 20-25% de 
los embriones con trisomía 21 sobrevivan hasta el nacimiento 
(v. tabla 5-5).
Entre los embriones con síndrome de Down, los que tie-
nen menos posibilidades de sobrevivir son los que presentan 
una cardiopatía congénita; alrededor de una cuarta parte de 
los recién nacidos con cardiopatía muere antes de cumplir su 
primer año de vida. La senilidad prematura asociada a las 
alteraciones neuropatológicas características de la enferme-
dad de Alzheimer (atrofi a cortical, dilatación ventricular y 
0,12
0,11
0,10
0,09
0,08
0,07
0,06
0,05
0,04
0,03
0,02
0,01
0
En la amniocentesis
En el parto
Fr
ec
ue
nc
ia
 d
el
 s
ín
dr
om
e 
de
 D
ow
n
0 20 25 30 35 40 45 50
Edad materna (años)
Figura 6-1 ■ Relación entre edad materna y trisomía 21 
en el parto y en el momento de la amniocentesis. Véase también 
capítulo 15. (Datos tomados de Hook EB, Cross PK, Sch-
reinemachers DM: Chromosomal abnormality rates at amnio-
centesis and in live-born infants. JAMA 249:2034-2038, 
1983.)
CAPÍTULO 6 ● Citogenética clínica: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales 91
 ©
 E
ls
ev
ie
r. 
E
s 
un
a 
pu
b
lic
ac
ió
n 
M
A
S
S
O
N
. 
F
ot
o
co
p
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ó
n 
es
 u
n 
d
el
ito
.
ovillos de degeneración neurofi brilar) afecta a casi todos los 
pacientes con síndrome de Down varias décadas antes de la 
edad típica de aparición de esta enfermedad en la población 
general.
Los cromosomas en el síndrome de Down
El diagnóstico clínico del síndrome de Down no suele ofrecer 
difi cultades especiales. No obstante, es necesario hacer un 
cariotipo para confi rmarlo y para realizar un consejo gené-
tico correcto. Aunque el cariotipo anormal y específi co res-
ponsable del síndrome de Down suele tener una escasa reper-
cusión en el fenotipo del paciente, sí que resulta esencial para 
determinar el riesgo de recurrencia.
Trisomía 21. Alrededor del 95% de los pacientes con síndro-
me de Down presenta una trisomía del cromosoma 21 (v. fi g. 
5-6) que, tal como se ha señalado en el capítulo anterior, es 
el resultado de una no disyunción meiótica del par de cromo-
somas 21. Según se ha indicado con anterioridad, el riesgo de 
tener un hijo con trisomía 21 se incrementa con la edad ma-
terna, en especial después de los 30 años (v. fi g. 6-1). El error 
meiótico responsable de la trisomía suele ocurrir durante la 
meiosis materna (alrededor del 90% de los casos), predomi-
nantemente en la meiosis I, pero también puede ocurrir en 
la meiosis paterna (alrededor del 10% de los casos), general-
mente en la meiosis II.
Translocación robertsoniana. Cerca del 4% de los pacientes 
con síndrome de Down presenta 46 cromosomas, uno de los 
cuales es una translocación robertsoniana entre el cromoso-
ma 21q y el brazo largo de uno de los otros cromosomas acro-
céntricos (en general el cromosoma 14 o el 22). El cromoso-
ma translocado sustituye uno de los acrocéntricos normales, 
y el cariotipo del paciente con síndrome de Down con una 
translocación robertsoniana entre los cromosomas 14 y 21 es 
46,XX o XY,rob(14;21)(q10;q10),+21 (v. la nomenclatura en 
la tabla 5-2). Este cromosoma también se puede denominar 
der(14;21) y en la práctica se usan ambas nomenclaturas. En 
efecto, los pacientes con una translocación robertsoniana que 
afecta al cromosoma 21 son trisómicos para los genes exis-
tentes en 21q.
A diferencia de lo que ocurre en la trisomía 21 estándar, 
el síndrome de Down por translocación no muestra relación 
con la edad materna y tiene un riesgo de recurrencia relati-
vamente elevado en familias en las que un progenitor es por-
tador de la translocación, en especial cuando es la madre. 
Por esta razón, es necesario cariotipar a los progenitores, y 
posiblemente a otros familiares, antes de ofrecer un consejo 
genético preciso.
Un portador de una translocación robertsoniana en-
tre los cromosomas 14 y 21 tiene sólo 45 cromosomas; un 
cromosoma 14 y un cromosoma 21 se han perdido y sus-
tituido por el cromosoma translocado. Los gametos que 
Figura 6-2. ■ Dos niños con síndrome de Down. (A: Cortesía de David Patterson, Eleanor Roosevelt Institute, Denver. 
B: Tomada de Jones KL: Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation, 4ª ed. Filadelfi a, WB Saunders, 1988.)
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA92
puede formar este portador se muestran en la fi gura 6-3. 
En teoría, hay seis tipos de gametos, tres de ellos no dan 
lugar a descendencia viable. De los tres tipos viables, uno 
es normal, otro equilibrado y otro desequilibrado, con el 
cromosoma 21 translocado y el cromosoma 21 normal. En 
combinación con un gameto normal, este último puede dar 
lugar a un niño con síndrome de Down por translocación 
(fi g. 6-4). Teóricamente, los tres tipos de gametos se pro-
ducen en igual número y, por tanto, el riesgo teórico sería 
de 1/3. Sin embargo, en estudios poblacionales se ha de-
mostrado que los complementos cromosómicos desequili-
brados sólo aparecen en el 10-15% de la descendencia de 
las madres portadoras, y en sólo un pequeño porcentaje de 
los padres portadores que presentan una translocación que 
afecta al cromosoma 21.
Translocación 21q21q. Una translocación 21q21q es un 
cromosoma con dos brazos largos del cromosoma 21; se 
observa en una pequeña proporción de pacientes con sín-
drome de Down. Se cree que se origina como un isocro-
mosoma más que como una translocación robertsoniana. 
Muchos de estos casos parecen originarse tras la formación 
del cigoto y, por ello, su riesgo de recidiva es bajo. No 
obstante, es especialmente importante determinar si uno 
de los progenitores es portador (o mosaico), debido a que 
todos los gametos de un portador de este tipo de cromo-
soma pueden contener el cromosoma 21q21q (con una do-
sis doble de material genético del cromosoma 21) o bien 
pueden carecer del mismo, de manera que no presentan 
nada de material genético del cromosoma 21. Así, en caso 
de presentat una dosis doble y de manera inevitable, los 
descendientes potenciales van a sufrir síndrome de Down 
o una monosomía 21, que no suele permitir la viabilidad. 
Los portadores de mosaicos muestran un riesgo elevado de 
recidiva y, por ello, en cualquier embarazo subsiguiente se 
debe considerar el diagnóstico prenatal.
Síndrome de Down en mosaico. Aproximadamente, el 2% 
de los pacientes con síndrome de Down son mosaicos, en 
general respecto a poblaciones celulares con un cariotipo 
normal o con una trisomía 21. El fenotipo puede ser más 
benigno que en los pacientes con la trisomía típica, pero 
existe una amplia variabilidad de fenotipos entre los pa-
cientes con mosaicismo, lo que probablemente refl eja la 
variable proporción de células con trisomía 21 en el em-
brión durante el desarrollo. Es probable que los pacientes 
en los que se detecta un síndrome de Down en mosaico 
representen los casos clínicamente más graves, ya que es 
poco probable que las personas con una afección leve sean 
cariotipadas.
Normal Equilibrado
Desequilibrado
A
21
14
C
B
Figura 6-3 ■ Cromosomas de gametos 
que pueden ser producidos, teóricamente, por 
un portador de una translocación robertso-
niana, rob(14;21). A: Complementos normal 
y equilibrado. B: Desequilibrado, un pro-
ducto con el cromosoma de translocación y 
el cromosoma 21 normal y el producto 
recíproco con sólo el cromosoma 14. C: Dese-
quilibrado, un producto con el cromosoma de 
translocación y el cromosoma 14 normal y el 
producto recíproco con sólo el cromosoma 
21. Únicamente los gametos sombreados a la 
izquierda pueden producirdescendencia 
viable; véase el texto para la descripción del 
destino fi nal de estos gametos.
46,XY,rob(14;21),+21
46,XY 45,XX,rob(14;21)
14 14 21 21
t 14 21 21
14 t 21
21
14
21
14
Figura 6-4 ■ Translocación robertsoniana 14q21q trans-
mitida por una portadora a su hijo, que tiene síndrome de 
Down. Los cromosomas del padre son normales. Sólo se 
muestran los cromosomas 14, 21 y rob(14;21). t, translo-
cación. (Cariotipo original cortesía de R. G. Worton, The 
Hospital for Sick Children, Toronto.)
CAPÍTULO 6 ● Citogenética clínica: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales 93
 ©
 E
ls
ev
ie
r. 
E
s 
un
a 
pu
b
lic
ac
ió
n 
M
A
S
S
O
N
. 
F
ot
o
co
p
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ó
n 
es
 u
n 
d
el
ito
.
Trisomía 21 parcial. Los síndromes de Down diagnos-
ticados en pacientes en los que sólo una parte del brazo 
largo del cromosoma 21 se encuentra por triplicado son 
muy raros, y aún más raros los que no presentan ninguna 
anomalía citogenética visible. Estos pacientes son parti-
cularmente interesantes porque en ellos se puede estudiar 
la región del cromosoma 21 responsable de los diferentes 
rasgos del fenotipo del síndrome de Down, así como las 
regiones que pueden estar triplicadas sin causar el fenotipo 
característico.
Aunque el cromosoma 21 contiene sólo unos pocos 
cientos de genes (v. fi g. 2-8B), los intentos de relacionar 
la triple dosis de algunos de ellos con aspectos específi cos 
del fenotipo del síndrome de Down han sido infructuosos 
hasta el momento. El éxito más notable ha sido la identifi -
cación de una región que es clave para explicar los efectos 
cardíacos que se observan en aproximadamente el 40% de 
los pacientes con síndrome de Down. Uno de los objeti-
vos de la investigación actual (especialmente utilizando el 
ratón como modelo sustituto) es la determinación de los 
genes específi cos que son clave para la expresión del fe-
notipo del síndrome de Down, y su diferenciación de los 
genes que simplemente parecen ser sinténicos (muestran la 
misma localización física) con los mismos en el cromosoma 
21. Los ratones codifi cados mediante técnicas de ingeniería 
genética para que presenten una dosis extra de genes del 
cromosoma 21 humano (o incluso una copia casi completa 
del cromosoma 21 humano) pueden mostrar alteraciones 
fenotípicas en su comportamiento, su función cerebral y su 
desarrollo cardíaco, lo que representa una línea promete-
dora de investigación.
Etiología de la trisomía 21
Aunque la base cromosómica del síndrome de Down es 
evidente, la razón de la anomalía cromosómica es toda-
vía poco conocida. El elevado porcentaje de casos de tri-
somía 21 en los que el gameto anormal se origina durante 
la meiosis I materna sugiere que la causa subyacente está 
relacionada con ese proceso meiótico. Dado el aumento en 
el riesgo de síndrome de Down en los hijos de las mujeres 
mayores (v. apartado siguiente), una posibilidad inmediata 
es la del modelo del «óvulo envejecido»: se ha sugerido que 
cuanta más edad tiene el óvulo, mayor es la probabilidad 
de que se produzca un error en la disyunción de los cro-
mosomas. Tal como ya se ha señalado con anterioridad, 
el análisis de la trisomía 21 (como el de otras trisomías 
autosómicas) ha implicado al número o a la localización de 
las recombinaciones como factores determinantes de la co-
rrecta disyunción de los pares de cromosomas durante las 
dos divisiones meióticas. Los óvulos de mayor edad pueden 
ser menos capaces de superar una susceptibilidad a la no 
disyunción provocada por los mecanismos de la recombi-
nación. Una característica notable de este modelo (que, a 
su vez, complica mucho su investigación) es que el aconte-
cimiento etiológico que da lugar al nacimiento de un niño 
con síndrome de Down puede situarse 35 o 40 años atrás, 
cuando la madre del niño era un feto cuyos ovocitos pri-
marios estaban en la profase de la primera división meióti-
ca. A pesar del conocimiento de la importante asociación 
entre los patrones de recombinación y la segregación de 
los cromosomas, la comprensión de la no disyunción del 
cromosoma 21 y del efecto de la edad materna sigue siendo 
difícil.
Riesgo de síndrome de Down
Un problema frecuente en el consejo genético, especialmente 
en genética prenatal, es el de la manera de evaluar el ries-
go del nacimiento de un niño con síndrome de Down. El 
síndrome de Down puede detectarse antes del nacimiento 
mediante el análisis citogenético o la aplicación de hibrida-
ción genómica comparativa (CGH, comparative genome hy-
bridization) sobre matrices a las células obtenidas mediante 
biopsia corial o a través de muestras de líquido amniótico 
y, de hecho, el 80% de los diagnósticos prenatales se lleva a 
cabo porque la madre tiene una edad avanzada o por un re-
sultado del estudio de detección prenatal que demuestra un 
elevado riesgo (v. cap. 15). Un criterio generalmente acep-
tado es el de que en una mujer está indicado el diagnóstico 
prenatal si el riesgo de que el feto tenga síndrome de Down 
supera el riesgo de que se produzca un aborto a consecuen-
cia de la amniocentesis o de la biopsia de las vellosidades 
coriales realizadas para obtener tejido fetal para el análisis 
cromosómico (v. capítulo 15). El riesgo depende sobre todo 
de la edad materna, pero también de los cariotipos de ambos 
progenitores.
La incidencia poblacional del síndrome de Down en na-
cidos vivos es de alrededor de 1/800, lo que refl eja la distri-
bución de la edad materna en la población y la proporción 
de madres que utilizan el diagnóstico prenatal y la interrup-
ción selectiva de su embarazo. El riesgo comienza a aumentar 
cuando la madre tiene alrededor de los 30 años y alcanza la 
proporción de 1/25 en el grupo de madres de edad más avan-
zada (v. fi g. 6-1). Aunque las madres más jóvenes presentan 
un riesgo muy inferior, la tasa de nacimientos en este grupo 
es tan elevada que la mitad de las madres cuyos hijos sufren 
síndrome de Down tiene menos de 35 años. El riesgo de sín-
drome de Down debido a translocación o a trisomía parcial 
no está relacionado con la edad materna. La edad paterna no 
parece infl uir en el riesgo.
En Estados Unidos y Canadá, al menos el 50% de las 
gestantes de 35 o más años de edad se somete a diagnóstico 
prenatal de anomalías cromosómicas, pero sólo alrededor del 
1% de sus fetos presenta una trisomía 21. En el capítulo 15 
se detallan los métodos actuales de detección bioquímicos y 
ecográfi cos, que son más precisos y efi cientes en la identifi ca-
ción de fetos con un riesgo mayor. Asimismo, se están desa-
rrollando métodos para examinar las escasas células fetales 
que se pueden encontrar en la circulación materna.
Riesgo de recurrencia
El riesgo de recurrencia de la trisomía 21 y de otras triso-
mías autosómicas tras el nacimiento de un niño con algu-
na de ellas es de alrededor del 1%. En madres menores de 
30 años el riesgo es cercano al 1,4%, y en madres mayores 
de esta edad el riesgo es el que corresponde a su edad; es 
decir, hay un aumento signifi cativo del riesgo en las madres 
más jóvenes, mientras que el riesgo en las madres mayo-
res sólo es el correspondiente a su edad. La razón de este 
incremento del riesgo en madres jóvenes es desconocida. 
Una posibilidad es que exista un mosaicismo en la línea 
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA94
germinal de uno de los progenitores, con una línea celu-
lar trisómica y otra normal. Los antecedentes de trisomía 
21 en la familia, siempre que no sea en un hijo previo, 
no parecen incrementar de forma signifi cativa el riesgo de 
tener un hijo con síndrome de Down, pero son una causa 
frecuente de ansiedad materna.
Tal como se ha señalado con anterioridad, el riesgo de 
recurrencia de síndrome de Down debido a una translocación 
es mucho más elevado.
Trisomía 18
En la fi gura 6-5 se muestra el fenotipo de un lactante con 
trisomía 18. Los rasgos de la trisomía 18 siempre incluyen 
retraso mental y problemasde crecimiento y, a menudo, tam-
bién malformaciones cardíacas graves. Un hallazgo típico 
es la hipertonía. La cabeza tiene un occipital prominente y 
la mandíbula está retraída. Las orejas son de implantación 
baja y malformadas. El esternón es corto. Los puños están 
cerrados de una forma característica, con el segundo dedo 
superpuesto al tercero y el quinto al cuarto (v. fi g. 6-5). Los 
pies tiene una confi guración «en mecedora» con calcáneos 
prominentes. Los dermatoglifos son distintivos, con un surco 
palmar único y arcos en la mayoría de los dedos. Las uñas 
suelen ser hipoplásicas.
La incidencia en nacidos vivos es de alrededor de 1/7.500 
(v. tabla 5-3). La incidencia en el momento de la fecundación 
es mucho más elevada, pero alrededor del 95% de los em-
briones con trisomía 18 es abortado de manera espontánea. 
La supervivencia posnatal también es escasa, y es muy rara 
la supervivencia más allá de unos pocos meses. Al menos el 
60% de los pacientes son mujeres, quizás debido a su mayor 
supervivencia. Al igual que en la mayoría de las demás tri-
somías, la edad materna elevada es un factor de riesgo, y la 
proporción de hijos con trisomía 18 en mujeres mayores de 
35 años es sustancialmente mayor.
El fenotipo de la trisomía 18, de la misma manera el de 
la trisomía 21, puede ser el resultado de varios cariotipos 
infrecuentes además de la trisomía completa, por lo que 
es esencial cariotipar a los niños afectados con vistas al 
consejo genético. En alrededor del 20% de los casos hay 
una translocación de todo o la mayor parte del cromoso-
ma 18, que puede ser de novo o heredada de un progeni-
tor portador equilibrado. La trisomía también puede estar 
presente en mosaico, con una expresión variable pero algo 
más leve.
Trisomía 13
El llamativo fenotipo de la trisomía 13 se muestra en la fi -
gura 6-6. La trisomía 13 cursa con retraso del crecimiento y 
retraso mental grave, acompañados de malformaciones im-
portantes del sistema nervioso central, como arrinencefalia 
y holoprosencefalia. La frente es inclinada, se observa mi-
crocefalia, las suturas están abiertas y puede haber microf-
talmia, coloboma del iris e, incluso, ausencia de los ojos. 
Las orejas están malformadas. Los pacientes suelen presen-
tar labio leporino y paladar hendido. Las manos y pies pue-
den mostrar polidactilia postaxial y las manos se cierran 
con el segundo dedo sobre el tercero y el quinto sobre el 
cuarto, igual que en la trisomía 18. Los pies, también como 
en la trisomía 18, tienen confi guración «en mecedora». Las 
palmas suelen presentar un pliegue simiesco. En los órganos 
internos se observan malformaciones cardíacas específi cas 
y malformaciones urogenitales, incluyendo criptorquidia en 
los individuos de sexo masculino, útero bicorne y ovarios 
hipoplásicos en los de sexo femenino y riñones poliquís-
ticos. De todos estos defectos, los más característicos son 
Figura 6-5 ■ Niño con trisomía 18. Nótese el puño cerrado con el segundo dedo superpuesto sobre el tercero y el quinto 
sobre el cuarto, pies en mecedora con calcáneos prominentes y orejas grandes, malformadas y con implantación baja. (Cortesía 
de H. Medovy, Children’s Centre, Winnipeg, Canadá.)
CAPÍTULO 6 ● Citogenética clínica: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales 95
 ©
 E
ls
ev
ie
r. 
E
s 
un
a 
pu
b
lic
ac
ió
n 
M
A
S
S
O
N
. 
F
ot
o
co
p
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ó
n 
es
 u
n 
d
el
ito
.
la apariencia facial, con labio leporino, paladar hendido y 
anomalías oculares, la polidactilia, los puños cerrados y los 
pies «en mecedora».
La incidencia de la trisomía 13 es de alrededor de 
1/15.000 a 1/25.000 nacimientos. Clínicamente es muy grave, 
y alrededor de la mitad de estos individuos fallece durante el 
primer mes de vida. Al igual que en la mayoría de trisomías, 
se asocia con una edad materna avanzada, y el cromosoma 
extra suele provenir de una no disyunción en la meiosis I 
materna. El cariotipo de los niños o los fetos afectados está 
indicado para confi rmar el diagnóstico clínico; aproximada-
mente, el 20% de los casos se debe a una translocación des-
equilibrada. El riesgo de recurrencia es bajo, incluso cuando 
un progenitor es portador de la translocación. En estos casos, 
el riesgo empírico de que un segundo recién nacido presente 
el síndrome es inferior al 2%.
Síndromes de deleciones autosómicas
Se han publicado muchos casos de deleciones citogenética-
mente detectables en pacientes dismórfi cos, pero la mayoría 
de estas deleciones se han detectado sólo en unos pocos casos 
y no se asocian a síndromes reconocibles. No obstante, hay 
unos cuantos síndromes de deleciones autosómicas bien defi -
nidos sobre los que se han publicado series lo sufi cientemente 
amplias de pacientes con la misma deleción o una deleción 
muy similar como para constituir un síndrome claramente 
reconocible. En general, las deleciones autosómicas citogené-
ticamente visibles tienen una incidencia estimada de 1/7.000 
nacidos vivos.
Síndrome del «maullido de gato» (cri du chat)
Uno de estos síndromes es el del «maullido de gato» (cri 
du chat), en el que se produce una deleción terminal o in-
tersticial del brazo corto del cromosoma 5. El nombre lo 
recibe del llanto de los niños que sufren este trastorno, que 
es similar al maullido de un gato. Este síndrome lo padece 
alrededor del 1% de los pacientes con retraso mental atendi-
dos en instituciones para enfermos crónicos. La apariencia 
facial (v. fi g. 6-7A) es característica, con microcefalia, hiper-
telorismo, pliegues epicánticos, orejas de implantación baja, 
a veces con apéndices preauriculares, y micrognatia. Otros 
problemas son el retraso mental grave y las malformaciones 
cardíacas.
La mayoría de los casos de síndrome de «maullido de 
gato» son esporádicos y entre el 10 y el 15% de los pacientes 
son hijos de portadores de una translocación. Los puntos 
de rotura y la extensión del segmento delecionado del cro-
mosoma 5p varían en diferentes pacientes, pero la región 
crítica delecionada en todos los pacientes con el fenotipo se 
ha localizado en la banda 5p15. Mediante la aplicación de 
la hibridación in situ con fl uorescencia (FISH, fl uorescence 
in situ hybridization) y la CGH sobre matrices (v. caps. 4 y 
5), se ha demostrado la existencia de un cierto número de 
genes que proceden de la deleción de cromosomas del(5p), 
y se está empezando a determinar el fundamento de la re-
lación existente entre la monosomía para dichos genes y el 
fenotipo clínico. Muchos de los hallazgos clínicos parecen 
ser debidos a haploinsufi ciencia respecto a uno o varios ge-
nes contenidos en la banda 5p15.2, y el fenotipo distintivo 
del llanto en forma de maullido de gato parece ser debido a 
la deleción de uno o varios genes en una pequeña región de 
la banda 5p15.3. Generalmente, el grado de retraso mental 
se correlaciona con el tamaño de la deleción, aunque el aná-
lisis CGH sobre matrices indica que la haploinsufi ciencia 
respecto a regiones concretas de 5p14-p15 puede contribuir 
desproporcionadamente al retraso mental grave. El mapa fe-
notípico que se muestra en la fi gura 6-7B ilustra la precisión 
y el refi namiento cada vez mayores que ofrecen las estrate-
gias genómicas para determinar el concepto general de las 
correlaciones cariotipo-fenotipo en la citogenética clínica. 
Éste es un objetivo importante de la investigación en mu-
chas alteraciones cromosómicas recurrentes, tanto para el 
conocimiento de las alteraciones fi siopatológicas como para 
el consejo genético.
Trastornos genómicos: síndromes 
de microdeleciones y duplicaciones
Varios síndromes dismórfi cos se asocian con pequeñas de-
leciones, algunas veces visibles citogenéticamente, y que 
producen una forma de desequilibrio genético denominado 
aneusomía segmentaria (tabla 6-1). Estas deleciones causan 
síndromes que, en general, son clínicamente reconocibles y 
que pueden ser detectados mediante análisis cromosómico 
de alta resolución, mediante FISH (fi gs.5-F y 5-I; v. láminas 
en color) o a través de la CGH sobre matrices. A muchos 
de estos trastornos se les ha aplicado el término síndrome 
de genes contiguos, ya que el fenotipo se debe a haploin-
sufi ciencia de muchos genes contiguos de la región delecio-
nada. En otros trastornos debidos a deleciones, el fenotipo 
se debe aparentemente a la deleción de un solo gen, a pesar 
Figura 6-6 ■ Niño con trisomía 13. Nótese el labio le-
porino bilateral y la polidactilia. (Cortesía de P. E. Conen, The 
Hospital for Sick Children, Toronto.)
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA96
de la asociación típica de una deleción cromosómica con el 
trastorno.
En todos estos síndromes, la extensión de las dele-
ciones en los distintos pacientes es similar. Además, con 
respecto a los síndromes que se exponen en la tabla 6-1, 
los estudios moleculares y de FISH han demostrado que 
los puntos de rotura centroméricos y teloméricos suelen 
ser idénticos en los diferentes pacientes, lo que sugiere que 
existen secuencias con tendencia a presentar deleciones. El 
análisis detallado del mapa cromosómico correspondiente 
15.3
15.2
15.1
14
13.3
13.1
13.2
P
os
ic
ió
n 
en
 5
p 
(M
b)
40
30
20
10
Habla
Llanto en forma de 
maullido de gato
Retraso mental
Fenotipo facial
Retraso mental
Retraso mental
0
A B
Figura 6-7 ■ A: Lactante con el síndrome del «maullido de gato», que resulta de la deleción de parte del cromosoma 5p. 
Nótese la cara característica con hipertelorismo, epicanto y retrognatismo. B: Mapa de la relación fenotipo-cariotipo determinada 
mediante análisis CGH sobre matrices de los cromosomas del (5p). (Basada en datos de Zhang X, Snijders A, Segraves R, et 
al.: High-resolution mapping of genotype-phenotype relationships in cri du chat syndrome using array comparative genome hybri-
dization. Am J Hum Genet 76:312-326, 2005.) 
Tabla 6-1
Ejemplos de trastornos genómicos con recombinación entre secuencias repetidas con nivel de copias bajo
 REORDENAMIENTO
Trastorno Localización Tipo Tamaño (kb) Longitud de la 
 repetición (kb)
Síndrome de Smith-Magenis 17p11.2 Deleción 4.000 175-250
dup(17)(p11.2p11.2) Duplicación �
Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth 17p12 Duplicación 1.400 24
 (CMT1A)/HNLPP Deleción �
Síndrome de DiGeorge/síndrome velocardiofacial 22q11.2 Deleción 3.000, 1.500 225-400
Síndrome del ojo de gato/síndrome Duplicación �
 de duplicación 22q11.2 
Síndromes de Prader-Willi/Angelman 15q11-q13 Deleción 3.500 400
Síndrome de Williams 7q11.23 Deleción 1.600 300-400
Neurofi bromatosis 17q11.2 Deleción 1.400 85
Síndrome de Sotos 5q35 Deleción 2.000 400
Azoospermia (AZFc) Yq11.2 Deleción 3.500 230
HNLPP, neuropatía hereditaria con susceptibilidad a la parálisis por presión.
Basada en Lupski JR, Stankiewicz P: Genomic Disorders: The Genomic Basis of Disease. Totowa, NJ, Humana Press, 2006
CAPÍTULO 6 ● Citogenética clínica: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales 97
 ©
 E
ls
ev
ie
r. 
E
s 
un
a 
pu
b
lic
ac
ió
n 
M
A
S
S
O
N
. 
F
ot
o
co
p
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ó
n 
es
 u
n 
d
el
ito
.
en varios de estos trastornos sugiere que los puntos de ro-
tura se localizan en secuencias repetidas de bajo número 
de copias y que la deleción se debe a una recombinación 
aberrante entre copias cercanas de esas secuencias repeti-
das. La deleción resultante abarca entre cientos y miles de 
kilobases. Este mecanismo general ha sido implicado en 
varios síndromes con reordenaciones de genes contiguos y 
que, por tanto, se han denominado trastornos genómicos 
(v. tabla 6-1). 
En la parte proximal del brazo corto del cromosoma 17 
se ha demostrado la presencia de varias deleciones y dupli-
caciones mediadas por una recombinación desequilibrada, 
lo que ilustra el concepto general de los trastornos genómi-
cos (fi g. 6-8). Por ejemplo, un segmento citogenéticamente 
visible de 17p11.2 (con alrededor de 4 Mb) presenta una 
deleción de novo en aproximadamente el 70-80% de los pa-
cientes con síndrome de Smith-Magenis (SSM), un trastorno 
que, por lo general, es esporádico y que se caracteriza por 
múltiples anomalías congénitas y retraso mental. La recom-
binación desequilibrada entre grandes bloques de secuencias 
repetitivas fl anqueantes que son idénticas en casi un 99% da 
lugar a la deleción SSM, del(17)(p11.2p11.2), así como tam-
bién a la duplicación recíproca dup(17)(p11.2p11.2), que se 
observa en los pacientes con un fenotipo neuroconductual 
más leve. En una zona ligeramente más distal del cromo-
soma la duplicación o deleción de una región de 1.400 kb 
en el cromosoma 17p11.2-p12 (mediada por la recombina-
ción entre un conjunto diferente de secuencias repetidas ca-
si idénticas) da lugar a otro par de trastornos genómicos 
hereditarios. La duplicación de la región entre las repeti-
ciones causa una forma de enfermedad de Charcot-Marie-
Tooth (Caso 6); la deleción induce un trastorno diferente, 
la neuropatía hereditaria con susceptibilidad a la parálisis 
por presión (HNLPP, hereditary neuropathy with liability 
to pressure palsies) (v. tabla 6-1). Ambas neuropatías peri-
féricas son claramente distintas y se deben a la presencia 
de dosis diferentes del gen de la proteína de la mielina pe-
riférica codifi cados en el interior del segmento que presenta 
deleción o duplicación.
Una microdeleción especialmente frecuente y que es eva-
luada a menudo en los laboratorios de citogenética clínica 
afecta al cromosoma 22q11.2 y se asocia a los diagnósticos 
de síndrome de DiGeorge, síndrome velocardiofacial y sín-
drome de la cara con anomalía conotruncal. Estos tres sín-
dromes clínicos son trastornos autosómicos dominantes con 
una expresividad variable, debidos a una deleción de aproxi-
madamente 3 Mb en el cromosoma 22q11.2. Esta microde-
leción, que también está mediada por la recombinación ho-
móloga entre secuencias repetidas con bajo nivel de copia, es 
una de las deleciones citogenéticas más frecuentes asociadas 
a un fenotipo clínico importante y se detecta en 1 de cada 
2.000-4.000 nacidos vivos (fi g. 6-9). Los pacientes presentan 
anomalías craneofaciales características, retraso mental y de 
defectos cardíacos. La deleción en los síndromes de deleción 
22q11.2 parece desempeñar una función en hasta el 5% de to-
das las cardiopatías congénitas y es una causa especialmente 
frecuente de algunas de ellas. Por ejemplo, esta microdeleción 
está presente en más del 40% de los pacientes con tetralogía 
de Fallot y atresia pulmonar, así como en más del 60% de 
los pacientes con tetralogía de Fallot y ausencia de la válvu-
la pulmonar. La deleción típica elimina aproximadamente 
30 genes, aunque en cerca del 10% de los casos se obser-
Gen A
Secuencias
repetidas
Duplicación
Deleción
Entrecruzamiento
desigual
Entrecruzamiento
desigual
Gen B
Gen C
A
B
C
A
B
C
A
B
C
Figura 6-8 ■ Modelo de reordenamientos subyacentes 
a los trastornos genómicos. El entrecruzamiento desigual 
entre cromátidas hermanas o cromosomas homólogos mal 
alineados que contienen copias altamente homólogas de 
una secuencia de DNA repetitivo puede dar lugar a pro-
ductos de deleción o duplicación que difi eren en el número 
de copias de la secuencia. El número de copias de un gen 
o genes (como A, B, C) que están entre esas copias repetidas 
cambiará como resultado de este reordenamiento del 
genoma. En la tabla 6-1 se muestran ejemplos de trastornos 
genómicos, de tamaños de las secuencias repetidas y de 
tamaños de las regiones delecionadas o duplicadas.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA98
va una deleción más pequeña y relacionada con la anterior. 
En el fenotipo se ha implicado a la haploinsufi ciencia para al 
menos uno de estos genes, TBX1, que codifi ca un factor de 
transcripción implicado en el desarrollo del sistema faríngeo; 
este gen está incluido en la región delecionada y muestra mu-
tación en pacientes con un fenotipo similar pero sin la dele-
ción cromosómica.
A diferencia de la deleción de 22q11.2, que es relati-vamente frecuente, la duplicación recíproca de 22q11.2 es 
mucho más infrecuente y da lugar a una serie de malforma-
ciones dismórfi cas y de defectos congénitos que se agrupan 
bajo el término de síndrome de la duplicación de 22q11.2. 
Generalmente, el diagnóstico de esta duplicación requiere 
el análisis mediante FISH sobre células en interfase, o bien 
la CGH sobre matrices. Algunos pacientes con un com-
plemento cuádruple de este segmento del cromosoma 22 
se incluyen en el síndrome «del ojo de gato», caracteriza-
do clínicamente por coloboma ocular, defectos cardíacos 
congénitos, anomalías craneofaciales y un retraso mental 
moderado. El cariotipo en el síndrome «del ojo de gato» es 
47,XX o XY,+inv dup(22)(pter�q11.2).
La amplia gama de trastornos diferentes debidos a las 
variaciones en las dosis de genes en este segmento del cro-
mosoma 22 (v. fi g. 6-9) refl eja dos principios fundamentales 
en citogenética clínica. En primer lugar, y con pocas excep-
ciones, las alteraciones en las dosis de genes en cualquier 
región cromosómica o genómica amplia posiblemente den 
lugar a una alteración clínica cuyo fenotipo va a depender, 
en principio, de la haploinsufi ciencia o de la expresión ex-
cesiva de uno o más genes codifi cados en dicha región. En 
segundo lugar, incluso los pacientes portadores de lo que 
parece ser la misma deleción o duplicación cromosómica 
pueden presentar una amplia gama de fenotipos variables. 
A pesar de que se desconoce el fundamento preciso de esta 
variabilidad, podría ser debida a causas extragenéticas o a 
diferencias en la secuencia genómica entre individuos gené-
ticamente no relacionados.
 LOS CROMOSOMAS SEXUALES 
Y SUS ANOMALÍAS
Los cromosomas X e Y han atraído siempre el interés porque 
difi eren entre los sexos, tienen su propio modelo de herencia y 
están implicados en la determinación del sexo. Estructuralmen-
te son muy diferentes y están sujetos a distintas formas de regu-
lación genética, pero se emparejan en la meiosis masculina. Por 
todas estas razones, requieren una atención especial. En esta 
sección se revisarán las anomalías más frecuentes de los cromo-
somas sexuales y sus consecuencias clínicas, el estado actual del 
conocimiento sobre el control de la determinación sexual y las 
anomalías mendelianas de la diferenciación sexual.
Base cromosómica de la determinación sexual
La diferencia en la constitución cromosómica sexual de las 
células normales de los hombres y las mujeres se conoce desde 
hace más de 50 años. La base fundamental del sistema XX/
XY para la determinación del sexo se conoció poco tiempo 
después de que fuera posible el análisis citogenético. Se des-
cubrió que los hombres con síndrome de Klinefelter tenían 
47 cromosomas, con dos cromosomas X y uno Y (cariotipo: 
47,XXY), mientras que las mujeres con síndrome de Turner 
tenían 45 cromosomas, con sólo un cromosoma X (cariotipo: 
45,X). Estos hallazgos establecieron de manera rápida y fi r-
me el papel crucial del cromosoma Y en el desarrollo normal 
masculino. También se puso de manifi esto el efecto relativa-
mente pequeño que producen las variaciones del número de 
cromosomas X, tanto en los hombres como en las mujeres, 
comparado con las graves consecuencias de las aneuploidías 
autosómicas. En la actualidad, la base de estas dos observa-
ciones se contempla en términos de la singular biología de los 
cromosomas X e Y.
Si bien los cromosomas sexuales desempeñan un papel 
determinante en la especifi cación del sexo primario (gona-
dal), existe un cierto número de genes localizados tanto en los 
cromosomas sexuales como en los autosomas que intervie-
nen en la determinación del sexo y en la diferenciación sexual 
subsiguiente. En la mayoría de los casos, el papel de estos 
genes se ha descubierto gracias a pacientes con un desarrollo 
sexual anormal, ya sea de origen citogenético, mendeliano o 
esporádico; muchos de ellos se abordan en una sección poste-
rior de este capítulo.
Cromosoma Y
La estructura del cromosoma Y y su papel en el desarrollo 
sexual han sido determinados tanto a nivel molecular como 
genómico (fi g. 6-10). En la meiosis masculina los cromosomas 
Normal
3 Mb
2
Duplicación
22q11.2
3
DGS/VCFS
1Número de copias de 22q11.2
o
Síndrome
«del ojo de gato»
(cat eye)
4
Figura 6-9 ■ Deleciones, duplicaciones y reordenamientos 
cromosómicos en 22q11.2, mediados por recombinación 
homóloga. Los cariotipos normales muestran dos copias de 
22q11.2, cada una de las cuales contiene tres copias de un 
segmento repetido de aproximadamente 200 kb (azul oscuro) 
en el interior de una región genómica de 3 Mb, constituida 
por dos segmentos duplicados (azul claro y gris). En el sín-
drome de DiGeorge (DGS, DiGeorge syndrome) y en el sín-
drome velocardiofacial (VCFS, velocardiofacial syndrome), la 
región completa de 3 Mb (o, con menos frecuencia, la región 
proximal de 1,5 Mb en su interior) presenta deleción a partir 
de un homólogo. La duplicación recíproca se observa en los 
pacientes con dup(22)(q11.2q11.2). La tetrasomía de 22q11.2 
se observa en los pacientes con síndrome del «ojo de gato». 
Se puede observar que la región cromosómica duplicada en el 
síndrome del «ojo de gato» muestra una orientación invertida 
en relación con la duplicación que se observa en los pacientes 
con dup(22).
CAPÍTULO 6 ● Citogenética clínica: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales 99
 ©
 E
ls
ev
ie
r. 
E
s 
un
a 
pu
b
lic
ac
ió
n 
M
A
S
S
O
N
. 
F
ot
o
co
p
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ó
n 
es
 u
n 
d
el
ito
.
X e Y normalmente se aparean en los extremos de sus brazos 
cortos (v. cap. 2) y sufren recombinación en esa región. Los 
segmentos que se aparean constituyen la región seudoautosó-
mica de los cromosomas X e Y, llamada así porque estas se-
cuencias son homólogas y sufren recombinación en meiosis I, 
como las parejas de autosomas (v. cap. 7). (Existe un segundo 
segmento seudoautosómico más pequeño que se localiza en 
los extremos de Xq e Yq.) En comparación con el cromoso-
ma X y con los autosomas, el cromosoma Y es relativamente 
pobre en genes; se estima que contiene menos de 50 genes. 
Las funciones de una elevada proporción de estos genes están 
relacionadas con los desarrollos gonadal y genital.
Embriología del sistema reproductivo
El efecto del cromosoma Y en el desarrollo embriológico de 
los sistemas reproductivos masculino y femenino se resume en 
la fi gura 6-11. Hacia la sexta semana del desarrollo embrio-
nario de ambos sexos, las células germinales primordiales ya 
han migrado desde su localización extraembrionaria primaria 
a las crestas gonadales, donde son rodeadas por los cordones 
sexuales para formar un par de gónadas primitivas. Hasta este 
momento, la gónada en desarrollo (tanto si es cromosómica-
mente XX como si es XY) es bipotencial o indiferenciada.
En la actualidad se acepta que la diferenciación en ova-
rio o testículo está determinada por la acción coordinada y 
secuencial de varios genes que normalmente inducen el de-
sarrollo de un ovario cuando no hay cromosoma Y o de un 
testículo cuando sí lo hay. La vía que origina un ovario se 
sigue a no ser que actúe un gen denominado factor determi-
nante del testículo (TDF, testis-determining factor). Este gen 
actúa como un interruptor que cambia el desarrollo hacia la 
vía masculina.
En presencia de un cromosoma Y, el tejido medular 
forma testículos con túbulos seminíferos y células de Le-
ydig que, con la estimulación de la hormona gonadotropina 
coriónica humana producida por la placenta, son capaces 
de segregar andrógenos (v. fi g. 6-11). Las espermatogonias, 
derivadas de las células germinales primordiales a través de 
mitosis sucesivas, recubren las paredes de los túbulos se-
miníferos, donde residen junto con las células de sostén de 
Sertoli.
Si no existe cromosoma Y, la gónada formará un ovario, 
comenzando alrededor de la semana 8 de gestación y conti-
nuando durante varias semanas; la corteza se desarrolla, la 
médula involucionay las ovogonias se empiezan a desarrollar 
dentro de los folículos (v. fi g. 6-11). Alrededor del fi nal del 
tercer mes las ovogonias entran en meiosis I, pero (tal como 
se describe en el cap. 2) este proceso se detiene en la fase de 
dictioteno hasta que se produce la ovulación, muchos años 
más tarde.
Al tiempo que las células germinales primordiales 
migran a las crestas genitales, el engrosamiento de estas 
crestas indica el desarrollo de los conductos genitales, los 
mesonéfricos (con anterioridad denominados wolffi anos) 
y los paramesonéfricos (antes llamados mullerianos). En el 
hombre, las células de Leydig de los testículos fetales produ-
cen andrógenos que estimulan los conductos mesonéfricos 
para formar los conductos genitales masculinos. Las células 
de Sertoli producen una hormona (la sustancia inhibitoria 
mulleriana) que inhibe la formación de los conductos para-
mesonéfricos. En la mujer (o en un embrión sin gónadas), 
los conductos mesonéfricos involucionan y se desarrollan los 
conductos paramesonéfricos para formar el sistema de con-
ductos femeninos. Hacia el tercer mes se ha completado la 
formación de los conductos.
p
q
11.3
11.2
11.21
11.22
11.23
12
SRY
Región presente en 
hombres XX
Región delecionada
en mujeres XY
Regiones
delecionadas 
en la azoospermia
USP9Y AZFa
Genes DAZ
Centrómero
Región 
seudoautosómica Yp
Región seudoautosómica Yp
Región heterocromática
AZFc
AZFb
Figura 6-10 ■ El cromosoma Y en la 
determinación del sexo y en los trastornos de 
la diferenciación sexual. Se señalan los genes 
y las regiones implicadas en la determinación 
del sexo, la inversión sexual y los defectos de 
la espermatogénesis.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA100
En el embrión incipiente, los genitales externos consisten 
en un tubérculo genital, un par de protuberancias labioescro-
tales y un par de pliegues uretrales. Desde este estado indi-
ferenciado, los genitales externos masculinos se desarrollan 
bajo la infl uencia de los andrógenos. En ausencia de testículos 
se forman los genitales externos femeninos, aunque no exista 
un ovario.
El gen determinante de testículo, SRY
Los primeros estudios citogenéticos demostraron la función 
determinante de testículo del cromosoma Y. A lo largo de los 
tres últimos decenios se han utilizado diferentes deleciones de 
la región seudoautosómica y de la región sexual del cromo-
soma Y en individuos con inversión sexual para cartografi ar 
en Yp la localización precisa de la región determinante de 
testículo primario (Caso 36).
Al tiempo que los cromosomas X e Y intercambian nor-
malmente segmentos de la región seudoautosómica Xp/Yp 
en meiosis I, en algunos casos infrecuentes la recombinación 
genética se produce fuera de la región seudoautosómica (fi gu-
ra 6-12), originando dos raras anomalías muy informativas: 
los hombres XX y las mujeres XY. Cada uno de estos tras-
tornos de inversión sexual presenta una incidencia cercana 
a uno de cada 20.000 nacimientos. Los hombres 46,XX son 
fenotípicamente hombres con un cariotipo 46,XX que en 
general lleva alguna secuencia de Y translocada en el bra-
zo corto del X. De forma similar, una proporción de las 
mujeres fenotípicamente femeninas con cariotipo 46,XY ha 
perdido la región determinante del testículo existente en el 
cromosoma Y.
El gen SRY (región determinante del sexo en el cromoso-
ma Y; sex-determining region on the Y), que se localiza cerca 
del límite seudoautosómico del cromosoma Y, está presente en 
muchos hombres 46,XX y está delecionado o mutado en cier-
ta proporción de mujeres 46,XY, lo que implica al gen SRY 
en la determinación sexual masculina. El SRY se expresa sólo 
de manera breve al principio del desarrollo en las células de 
Gónada 
bipotencial
Conducto
paramesonéfrico Conducto mesonéfrico
Cromosoma Y 
presente Cromosoma Y 
ausente
(SRY/TDF)
Testículo
SOX9
DAX1
Ovario
Espermatogénesis
(AZF)
Genitales
externos 
femeninos
Genitales
externos 
masculinos
Andrógenos
Receptor androgénico
5α-reductasa
Figura 6-11 ■ Esquema de las etapas de la diferenciación 
sexual y de la diferenciación de las gónadas masculina y 
femenina. Los recuadros azules indican la implicación de 
genes en etapas clave del desarrollo o en la producción de 
trastornos genéticos. Véase el texto para una descripción.
Xq
Yq
SRY
X Y
X Y
Entrecru-
zamiento
 Hombre 
XX
Mujer
XY
o
Regiones de
X e Y 
estrictamente
ligadas al sexo
Intercambio
normal en 
la meiosis I
Región 
seudoautosómica
Región con un 
entrecruzamiento
aberrante
X Y
TDF
SRY
TDF
SRY
TDF
Figura 6-12 ■ Factores etiológicos de los fenotipos mas-
culino XX y femenino XY por intercambios aberrantes entre 
secuencias del X y del Y. Normalmente, los cromosomas X e 
Y se recombinan en el segmento seudoautosómico Xp/Yp en 
la meiosis masculina. Si se produce recombinación por debajo 
del límite del segmento seudoautosómico entre porciones del 
X y del Y, pueden translocarse secuencias responsables de la 
diferenciación sexual masculina (incluido el gen SRY) del Y al 
X. Si se produce fecundación con un espermatozoide portador 
de este cromosoma X, se originará un hombre XX. Por el 
contrario, si se produce fecundación con un espermatozoide 
que contiene un cromosoma Y que ha perdido el gen SRY, se 
originará una mujer XY.
CAPÍTULO 6 ● Citogenética clínica: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales 101
 ©
 E
ls
ev
ie
r. 
E
s 
un
a 
pu
b
lic
ac
ió
n 
M
A
S
S
O
N
. 
F
ot
o
co
p
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ó
n 
es
 u
n 
d
el
ito
.
la cresta germinal, inmediatamente antes de la diferenciación 
testicular. Este gen codifi ca una proteína de unión al DNA 
que probablemente es un factor de transcripción, aunque se 
desconocen los genes que regula. Por tanto, todas las eviden-
cias genéticas y embriológicas disponibles apuntan a que el 
gen SRY es equivalente al gen TDF del cromosoma Y.
No obstante, la presencia o ausencia del gen SRY no ex-
plica todos los casos de determinación sexual anómala. SRY 
no está presente en aproximadamente 10% de los hombres 
XX sin ambigüedad genital ni tampoco en la mayor parte de 
los casos de hermafroditas XX verdaderos (v. más adelante) 
o de hombres XX con genitales ambiguos. Por otra parte, las 
mutaciones en el gen SRY solamente explican alrededor del 
15% de los casos de mujeres 46,XY. Por tanto, en el mecanis-
mo de determinación sexual están implicados otros genes que 
se exponen en apartados posteriores de este capítulo.
Genes ligados al cromosoma Y en la espermatogénesis
Las deleciones intersticiales en Yq se han asociado al menos 
al 10% de los casos de azoospermia no obstructiva (no se de-
tectan espermatozoides en el semen) y a aproximadamente el 
6% de los casos de oligospermia grave (reducción del número 
de espermatozoides). Estos hallazgos sugieren que uno o más 
genes, denominados factor o factores de azoospermia (AZF, 
azoospermia factors), se localizan en el cromosoma Y; se han 
defi nido tres regiones no solapadas en Yq (AZFa, AZFb y 
AZFc) (v. fi g. 6-10). El análisis molecular de esas deleciones ha 
conducido a la identifi cación de una serie de genes que pueden 
ser importantes en la espermatogénesis. Por ejemplo, la región 
de deleción AZFc contiene varias familias de genes expresados 
en el testículo, incluyendo los genes DAZ (delecionados en la 
azoospermia; deleted in azoospermia) que codifi can proteínas 
de unión al RNA que se expresan sólo en células germinales 
premeióticas del testículo. La deleciones de novo de AZFc se 
observan en aproximadamente 1 de cada 4.000 hombres y es-
tán mediadas por la recombinación entre secuencias repetidas 
largas (v. tabla 6-1). Aunque menos frecuentes, las deleciones 
AZFa y AZFb también conllevan recombinaciones
No se conoce la prevalencia de las mutaciones, deleciones 
y variantes de secuencia de AZF en la población general de 
hombres, así como tampoco su contribución al fracaso de la 
espermatogénesis. Aproximadamente, el 2% de los hombres 
infértilesy por lo demás normales muestra graves defectos 
en la producción de esperma, y las deleciones o mutaciones 
de novo pueden constituir una importante proporción de es-
tos casos. Por tanto, los hombres con infertilidad idiopática 
deben ser cariotipados, y también puede ser adecuada la rea-
lización de un análisis molecular de su cromosoma Y. Antes 
de iniciar las técnicas de reproducción asistida, estas parejas 
deben recibir consejo genético.
No todos los casos de infertilidad masculina son debidos a 
deleciones cromosómicas. Por ejemplo, se ha descrito una muta-
ción puntual de novo en un gen ligado al cromosoma Y, el gen 
USP9Y, cuya función todavía no se ha descubierto, pero que es 
necesario para la espermatogénesis normal (v. fi g. 6-10).
Cromosoma X
Tal como ya se ha señalado en el capítulo 5, la aneuploidía 
del cromosoma X es una de las anomalías citogenéticas más 
frecuentes. La relativa tolerancia del cariotipo humano a las 
alteraciones del cromosoma X puede explicarse en términos 
de la inactivación del cromosoma X, el proceso a través del 
cual la mayor parte de los genes de uno de los dos cromo-
somas X femeninos es silenciada epigenéticamente y no ge-
nera ningún producto. La inactivación del cromosoma X y 
sus consecuencias se exponen en el capítulo 7 en relación con 
los trastornos ligados al cromosoma X. En este capítulo se 
revisan los mecanismos cromosómicos y moleculares de la 
inactivación del cromosoma X.
Inactivación del cromosoma X
Según ya se menciona en el capítulo 7, la teoría de la inac-
tivación señala que en las células somáticas de las mujeres 
normales (pero no de los hombres normales) se inactiva un 
cromosoma X, lo que equilibra la expresión de los genes 
ligados al X en los dos sexos. En las células normales de la 
mujer, la selección del cromosoma X que debe ser inacti-
vado se realiza de manera aleatoria y después se mantiene 
en cada lineage clonal. Así, las mujeres son mosaicos con 
respecto a la expresión de los genes ligados al cromosoma 
X; algunas células expresan alelos en el cromosoma X de 
origen paterno, pero no los del cromosoma X de origen 
materno, mientras que otras células expresan los segundos 
pero no los primeros (fi g. 6-13). Este patrón de expresión 
génica diferencia la mayor parte de los genes del X de los 
genes imprintados (que también son expresados únicamen-
te por uno de los alelos pero cuya determinación proviene 
de los progenitores y no es aleatoria) y de la mayoría de los 
genes autosómicos expresados por ambos alelos.
Aunque en un principio el cromosoma X inactivo se 
identifi caba citológicamente por la presencia de una masa 
de heterocromatina (denominada corpúsculo de Barr) en las 
células de interfase, existen muchos rasgos epigenéticos que 
distinguen el cromosoma X activo del inactivo (tabla 6-2). 
Además de proporcionar detalles sobre los mecanismos de 
la inactivación, estos rasgos pueden ser útiles en labores de 
diagnóstico para identifi car el X inactivo en muestras clíni-
cas (fi g. 6-14).
La región del promotor de muchos genes del X inactivo 
está muy modifi cada por la adición de un grupo metilo a la 
citosina (v. fi g. 2-2) mediante la enzima DNA metiltransfe-
rasa. Tal como se introduce en el contexto de la impronta 
genómica en el capítulo 5, esta metilación del DNA sólo se 
produce en los dinucleótidos CpG (v. cap. 2) y contribuye a 
la formación de una cromatina inactiva. Parece que ésta y 
Tabla 6-2
Características cromosómicas de la inactivación X
• Inactivación de la mayor parte de los genes ligados a X en el 
 cromosoma X inactivo
• Selección aleatoria de uno de los dos cromosomas X en las
 células de la mujer
• X inactivo:
 Heterocromático (corpúsculo de Barr)
 Duplicación tardía en la fase S
 Expresa el RNA de XIST 
 Asociado a modifi caciones en la histona macroH2A en la 
cromatina
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA102
X X
pat mat
o
Xi
mat
Corpúsculo de Barr 
Expresa los 
alelos maternos
Inactivación del
cromosoma X
Xi
Inactivación del
cromosoma X
pat
Expresa los 
alelos paternos
Figura 6-13 ■ Inactivación aleatoria 
del cromosoma X en el desarrollo femenino 
temprano. Al poco tiempo de la fecun-
dación con aparición de un embrión fe-
menino, los cromosomas X heredados del 
padre y la madre (pat y mat, respectiva-
mente) inician su actividad. Durante la 
primera semana de la embriogénesis se 
selecciona aleatoriamente uno de los dos 
cromosomas X para que se convierta en el 
X inactivo futuro, a través de una serie de 
eventos en los que está implicado el centro 
de inactivación X localizado en Xq13.2 
(recuadro negro). Después, este cromo-
soma X se convierte en el X inactivo (Xi, 
indicado por el sombreado azul) en dicha 
célula y en su descendencia, constituyendo 
el corpúsculo de Barr en los núcleos de 
interfase.
46,XX
No. Xi: 1 2 3 4
47,XXX 48,XXXX 49,XXXXX
Figura 6-14 ■ Detección de la variante histona macroH2A en los núcleos de interfase en mujeres con cariotipos 46,XX, 
47,XXX, 48,XXXX y 49,XXXXX. Las regiones de fl uorescencia brillante indican la presencia de macroH2A asociada a los 
cromosomas X inactivos, lo que ilustra el hecho de que el número de cromosomas X inactivos (Xi) siempre es una unidad inferior 
al número total de cromosomas X. (Cortesía de Brian Chadwick, Duke University Medical Center.)
otras modifi caciones de la cromatina que implican al código 
de histonas son una parte esencial del mecanismo de inacti-
vación del cromosoma X. Por ejemplo, la variante de histo-
na macroH2A es muy abundante en la cromatina X inactiva 
y diferencia los dos cromosomas X en las células femeninas 
(v. fi g. 6-14).
En los pacientes con cromosomas X extra, cualquier 
cromosoma X en exceso de uno queda inactivado (v. fi g. 
6-14 y recuadro, pág. 103). Así, todas las células somáticas 
diploides de hombres y mujeres tienen un solo cromosoma 
X activo, con independencia del número de cromosomas X 
o Y presentes.
Aunque la inactivación del cromosoma X es claramente 
un fenómeno cromosómico, no todos los genes del X están 
sujetos a la inactivación (fi g. 6-15). Un análisis detallado de 
la expresión de casi todos los genes ligados al X ha demos-
trado que al menos el 15% de los genes escapa a la inactiva-
ción y se expresa tanto en el cromosoma X activo como en 
el inactivo. Además, otro 10% muestra una inactivación X 
variable; es decir, escapa a la inactivación en algunos indivi-
duos de sexo femenino, pero no en todos. Notablemente, es-
tos genes no están distribuidos de forma aleatoria a lo largo 
del X: hay muchos más genes que escapan a la inactivación 
en Xp distal (hasta el 50%) que en Xq (un pequeño porcen-
taje) (v. fi g. 6-15). Aunque la base genómica evolutiva de este 
hallazgo no está clara, tiene importantes implicaciones para 
el consejo genético en los casos de aneuploidía parcial del 
cromosoma X, ya que un desequilibrio en los genes de Xp 
CAPÍTULO 6 ● Citogenética clínica: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales 103
 ©
 E
ls
ev
ie
r. 
E
s 
un
a 
pu
b
lic
ac
ió
n 
M
A
S
S
O
N
. 
F
ot
o
co
p
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ó
n 
es
 u
n 
d
el
ito
.
puede tener más importancia clínica que un desequilibrio 
en Xq.
El centro de inactivación del cromosoma X y el gen XIST. A 
partir de estudios de cromosomas X inactivos estructural-
mente anormales se ha cartografi ado el centro de inactiva-
ción del cromosoma X en la parte proximal de Xq, en la ban-
da Xq13 (v. fi gs. 6-13 y 6-15). El centro de inactivación del 
cromosoma X contiene un gen poco corriente, el XIST, que 
parece ser un locus clave para la inactivación. El gen XIST 
(acrónimo de X inactivo; inactive X [Xi]-specifi c transcripts) 
posee la característica peculiar de expresarse sólo en el alelo 
del X inactivo y es transcripcionalmente silente en el X acti-
vo, tanto en células masculinas como femeninas. Aunque se 
desconoce el modo de acción exacto del gen XIST, sin él no 
tiene lugar la inactivación. El producto del gen XIST es un 
RNA nocodifi cante que permanece en el núcleo en estrecha 
asociación con el cromosoma X inactivo y con el corpúsculo 
de Barr.
Inactivación no aleatoria del cromosoma X. Tal como se 
demuestra en la fi gura 6-13 la inactivación del cromosoma 
X es normalmente aleatoria en células somáticas femeninas 
y origina un mosaicismo de dos poblaciones celulares que 
expresan alelos de uno o del otro cromosoma X. Sin embar-
go, hay excepciones a esta regla cuando existen anomalías 
citogenéticas estructurales en el cromosoma X. Por ejem-
plo, en casi todos los pacientes con anomalías estructurales 
desequilibradas de uno de los cromosomas X (incluyendo 
deleciones, duplicaciones e isocromosomas), el cromosoma 
estructuralmente anormal es siempre el X inactivo, lo que 
refl eja con probabilidad una selección secundaria contra las 
Escapa a la 
inactivación
XIST/XIC
Sujeto a la 
inactivación
Figura 6-15 ■ Perfi l de la expresión génica del cromosoma X. Cada símbolo indica el estatus de inactivación X de un gen 
ligado al X. La localización de cada símbolo señala su posición aproximada en el mapa del cromosoma X. Los genes que no se 
expresan en el X inactivo (sujetos a la inactivación) aparecen a la izquierda. Los genes que se expresan en el X inactivo (escapan 
a la inactivación) aparecen a la derecha; los genes representados en color azul claro son los que escapan a la inactivación en 
sólo un subgrupo de las mujeres evaluadas. La localización del gen XIST y el centro de inactivación del X (XIC) aparecen en 
Xq13.2. (Datos basados en Carrel L, Willard HF: X inactivation profi le reveals extensive variability in X-linked gene expression 
in females. Nature 434:400-404, 2005.)
● ■ ● Cromosomas sexuales e inactivación del X
 Número de Número de 
Fenotipo X X
sexual Cariotipo activos inactivos
Masculino 46,XY; 47,XYY 1 0
 47,XXY; 48,XXYY 1 1
 48,XXXY; 49,XXXYY 1 2
 49,XXXXY 1 3
Femenino 45,X 1 0
 46,XX 1 1
 47,XXX 1 2
 48,XXXX 1 3
 49,XXXXX 1 4
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA104
células genéticamente desequilibradas, que podrían produ-
cir anomalías con importancia clínica (fi g. 6-16). Debido a 
esta inactivación preferencial del X anormal, estas anoma-
lías del cromosoma X se toleran mejor que anomalías simi-
lares de los autosomas y, por tanto, se observan con más 
frecuencia.
También se observa inactivación no aleatoria del X en 
la mayoría de los casos de translocación X;autosoma (v. fi g. 
6-16). Si esa translocación es equilibrada, es el cromosoma 
X normal el que suele inactivarse, mientras que las dos par-
tes del cromosoma translocado permanecen activas, lo que 
de nuevo refl eja una selección contra células en las que los 
genes autosómicos han sido inactivados. No obstante, en 
la descendencia desequilibrada de un portador equilibrado 
sólo está presente el producto de la translocación que lleva 
el centro de inactivación del cromosoma X, y es este cromo-
soma el que es invariablemente inactivado, mientras que el 
X normal siempre es el activo. Estos patrones no aleatorios 
de inactivación tienen un efecto general de minimizar, aun-
que no eliminar, las consecuencias clínicas de los defectos 
cromosómicos concretos. Dado que los patrones de inacti-
vación están muy relacionados con el resultado clínico, en 
los casos de translocación X;autosoma está indicado deter-
minar el patrón de inactivación mediante análisis citogené-
ticos o moleculares.
Una de las consecuencias observadas algunas veces en 
los portadores de una translocación X;autosoma equilibra-
da es que la propia rotura puede causar una mutación en 
un gen del cromosoma X en el lugar de la translocación. La 
única copia normal de ese gen está inactivada en la mayoría 
o en todas las células debido a la inactivación no aleatoria 
del X normal, lo que propicia la expresión en una mujer de 
un rasgo ligado al X que normalmente sólo se observaría en 
hombres hemicigóticos (v. cap. 7). Varios genes ligados al 
X se han cartografi ado en determinadas regiones del cro-
mosoma X cuando un fenotipo típicamente ligado al X se 
ha encontrado en una mujer en la que se demostró que pre-
sentaba una translocación X;autosoma. El mensaje clínico 
general de estos hallazgos es que si una paciente manifi esta 
un fenotipo ligado al X que normalmente sólo se observa en 
hombres, está indicado un análisis cromosómico de alta re-
solución. El hallazgo de una translocación equilibrada pue-
de explicar la expresión fenotípica y demostrar que el gen se 
localiza probablemente en el cromosoma X.
Retraso mental ligado al cromosoma X
Otra característica del cromosoma X es la elevada frecuen-
cia de mutaciones o microdeleciones que causan retraso 
mental ligado al X. La incidencia global de retraso mental 
ligado al X se ha estimado en 1/500-1.000 nacidos vivos. 
En muchas ocasiones, el retraso mental es sólo uno de los 
rasgos fenotípicos que –en conjunto– defi nen un síndrome 
ligado al cromosoma X, y en familias con estos trastornos 
se han identifi cado más de 50 genes ligados a X. Sin embar-
go, existen al menos varias docenas de otros genes cuyas 
Mosaico
Inactivación aleatoria de X
46,XX
X
Xi Xi
X
 Inactivación 
no aleatoria 
de X anómalo
X anómalo
X
Xi
abn X
Inactivación 
no aleatoria 
de X normal
Equilibrada
X
Xi
der(X) der(A)
Inactivación
 no aleatoria
de der(X)
Desequilibrada
Translocaciones X; autosoma
X
Xi
der(X)
Figura 6-16 ■ Inactivación no aleatoria del cromosoma X en cariotipos con cromosomas X anormales o translocaciones 
X;autosoma. Las células normales femeninas (46,XX) sufren inactivación aleatoria, y los tejidos resultantes son un mosaico de 
dos poblaciones celulares en las que el X inactivo (Xi, indicado por el recuadro azul) es el materno o el paterno. Los individuos 
portadores de un X estructuralmente anormal (abn X) o una translocación X;autosoma equilibrada o desequilibrada muestran 
inactivación no aleatoria del X, de manera que prácticamente todas sus células presentan el mismo cromosoma X inactivo. La 
otra población celular es inviable o bien muestra una desventaja de crecimiento debido al desequilibrio genético y, por tanto, 
está infrarrepresentada o ausente. Véase el texto para más detalles. der(X) y der(A) representan los dos derivados de la translo-
cación X;autosoma.
CAPÍTULO 6 ● Citogenética clínica: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales 105
 ©
 E
ls
ev
ie
r. 
E
s 
un
a 
pu
b
lic
ac
ió
n 
M
A
S
S
O
N
. 
F
ot
o
co
p
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ó
n 
es
 u
n 
d
el
ito
.
mutaciones originan retraso mental ligado al X aislado o 
no sindrómico, a menudo de tipo grave y profundo. El nú-
mero de estos genes es congruente con el hallazgo obtenido 
en muchos estudios en los que se ha demostrado que existe 
un 20-40% más de hombres entre las personas con retraso 
mental. En una evaluación inicial de estos individuos está 
indicado un detallado análisis cromosómico para descartar 
una anomalía citogenética evidente como, por ejemplo, una 
deleción.
Anomalías citogenéticas de los cromosomas 
sexuales
Las anomalías de los cromosomas sexuales, al igual que las 
de los autosomas, pueden ser numéricas o estructurales, y 
pueden estar presentes en todas las células o en forma de 
mosaico. Como grupo, los trastornos de los cromosomas 
sexuales tienden a aparecer como cuadros aislados sin apa-
rentes factores predisponentes, excepto por el efecto de la 
edad materna avanzada en los casos que se originan por 
errores en la meiosis I materna. Su incidencia en nacidos 
vivos, en fetos examinados prenatalmente y en abortos es-
pontáneos se ha expuesto en el capítulo 5, junto con la inci-
dencia de algunas anomalías similares de los autosomas, y 
se resume en la tabla 6-3. Existen algunas indicaciones clí-
nicas que sugieren la posibilidad de que exista una anomalía 
de los cromosomas sexuales y, por tanto, sería necesario ha-
cer estudios citogenéticos o moleculares. Estas indicaciones 
incluyen el retraso del inicio de la pubertad, la amenorrea 
primariao secundaria, la infertilidad y los genitales ambi-
guos.
La aneuploidía de los cromosomas X e Y es relativa-
mente frecuente y las anomalías de los cromosomas sexua-
les son uno de los trastornos genéticos humanos más co-
munes, con una incidencia global de uno de cada 400-500 
nacimientos. Los fenotipos asociados con estos defectos 
cromosómicos son, en general, menos graves que los aso-
ciados con los trastornos comparables de los autosomas, ya 
que la inactivación del cromosoma X y el bajo contenido en 
genes del cromosoma Y minimizan las consecuencias clíni-
cas del desequilibrio de los cromosomas sexuales. Los de-
fectos más frecuentes de los cromosomas sexuales en nacidos 
vivos y en fetos son, con mucha diferencia, las trisomías 
(XXY, XXX y XYY), pero los tres son raros en abortos 
espontáneos. En cambio, la monosomía del X (síndrome 
de Turner) es menos frecuente en nacidos vivos, pero es la 
anomalía cromosómica más habitual en abortos espontá-
neos (v. tabla 5-4).
Las anomalías estructurales de los cromosomas sexuales 
son menos comunes. El defecto que se observa con más fre-
cuencia es un isocromosoma del brazo largo del cromosoma 
X, i(Xq), que aparece en su forma completa o en mosaico en 
al menos el 15% de las mujeres con síndrome de Turner. Los 
mosaicismos son más comunes en las anomalías de los cro-
mosomas sexuales que en las de los autosomas, y en algunos 
pacientes se asocian con una expresión fenotípica más leve de 
la anomalía.
Los cuatro síndromes mejor defi nidos asociados con 
aneuploidía de los cromosomas sexuales constituyen im-
portantes causas de infertilidad y/o anomalías del desa-
rrollo, por lo que precisan una descripción más detalla-
da. Los efectos de estas anomalías cromosómicas sobre el 
desarrollo se han analizado en un estudio multicéntrico 
de seguimiento a largo plazo que se ha efectuado sobre 
más de 300 individuos afectados, algunos de los cuales han 
sido seguidos durante más de 35 años. Para evitar el sesgo 
inherente al estudio de casos lo sufi cientemente poco fre-
cuentes como para ser referidos a un centro médico para su 
evaluación, sólo se han incluido casos detectados mediante 
cribado de recién nacidos o por diagnóstico prenatal. Las 
conclusiones más relevantes de este importante estudio se 
resumen en la tabla 6-4. Como grupo, los individuos con 
aneuploidía de los cromosomas sexuales muestran niveles 
más bajos de adaptación psicológica, de desarrollo educa-
tivo, de rendimiento laboral y de independencia económi-
ca; además, en promedio, sus puntuaciones en los tests de 
Tabla 6-3
Incidencia de las alteraciones en los cromosomas sexuales
Sexo Trastorno Cariotipo Incidencia aproximada
Masculino Síndrome de Klinefelter 47,XXY 1/1.000 hombres
 48,XXXY 1/25.000 hombres
 Otros (48,XXYY; 49,XXXYY; mosaicos) 1/10.000 hombres
 Síndrome 47,XYY 47,XYY 1/1.000 hombres
 Otras alteraciones en los cromosomas X o Y 1/1.500 hombres
 Hombres XX 46,XX 1/20.000 hombres
 Incidencia global: 1/400 hombres
Femenino Síndrome de Turner 45,X 1/5.000 mujeres
 46,X,i(Xq) 1/50.000 mujeres
 Otros (deleciones, mosaicos) 1/15.000 mujeres
 Trisomía X 47,XXX 1/1.000 mujeres
 Otras alteraciones en los cromosomas X 1/3.000 mujeres
 Mujeres XY 46,XY 1/20.000 mujeres
 Síndrome de insensibilidad a los andrógenos 46,XY 1/20.000 mujeres
 Incidencia global: 1/650 mujeres
Adaptada de la tabla 5-3 y de Robinson A, Linden MG, Bender BG: Prenatal diagnosis of sex chromosome abnormalities. En: Milunsky A (ed): Genetic 
Disorders of the Fetus, 4.a ed. Baltimore, Johns Hopkins University Press, 1998, págs. 249-285.
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA106
inteligencia (CI) son ligeramente bajas. Sin embargo, cada 
grupo muestra una gran variabilidad, lo que hace imposi-
ble aplicar estas generalizaciones a los casos concretos. De 
hecho, la impresión global es que hay un grado importante 
de normalidad, especialmente durante la etapa adulta, lo 
que constituye un hallazgo notable entre los individuos con 
anomalías cromosómicas. Dado que casi todos los pacien-
tes con alteraciones de los cromosomas sexuales muestran 
únicamente anomalías leves del desarrollo, la decisión de 
los padres respecto a la posible interrupción de un embara-
zo en el que se demuestra que el feto presenta este tipo de 
defecto puede ser muy difícil.
Síndrome de Klinefelter (47,XXY)
El fenotipo del síndrome de Klinefelter, la primera anoma-
lía descrita de los cromosomas sexuales, se muestra en la 
fi gura 6-17. Los pacientes son altos y delgados y tienen 
las piernas largas en relación con el resto del cuerpo. Pa-
recen físicamente normales hasta la pubertad, cuando se 
hacen evidentes signos de hipogonadismo. La pubertad 
se produce a una edad normal, pero los testículos son pe-
queños y los caracteres sexuales secundarios permanecen 
infradesarrollados. En algunos pacientes se observa gine-
comastia; por esta razón, el riesgo de cáncer de mama en 
estos pacientes es 20-50 veces superior al de los hombres 
46,XY. Los pacientes con síndrome de Klinefelter suelen 
ser infértiles debido a fallos en el desarrollo de las células 
germinales y casi siempre son identifi cados por su infertili-
dad. El síndrome de Klinefelter es relativamente frecuente 
entre los hombres infértiles (aproximadamente, el 3%) y en-
tre los que presentan oligospermia o azoospermia (5% 
al 10%). En la edad adulta, la defi ciencia persistente de 
andrógenos puede dar lugar a una disminución del tono 
muscular, una pérdida de la libido y una reducción de la 
densidad mineral ósea. 
Su incidencia es al menos de un caso por cada 1.000 
recién nacidos de sexo masculino (uno de cada 2.000 na-
cimientos totales). Tal como ya se ha señalado, uno de los 
Tabla 6-4
Observaciones en el seguimiento de los pacientes con aneuploidía de los cromosomas sexuales
Trastorno Cariotipo Fenotipo Desarrollo sexual Inteligencia Problemas 
 conductuales
Síndrome de Klinefelter 47,XXY Hombres, de estatura Infertilidad; Difi cultades de aprendizaje Puede haber 
 elevada (v. el texto) hipogonadismo (algunos pacientes) difi cultades 
 para el ajuste
 psicosocial
Síndrome XYY 47,XYY Hombres, de estatura Normal Normal Frecuentes 
 elevada
Trisomía X 47,XXX Mujeres, generalmente Generalmente normal Difi cultades de aprendizaje Ocasionales
 de estatura elevada (algunos pacientes)
Síndrome de Turner 45,X Mujeres, de estatura baja, Infertilidad; gónadas Ligeramente reducida Infrecuentes 
 características en cinta (v. el texto)
 distintivas (v. el texto) 
Modifi cada de Ratcliffe SG, Paul N (eds.): Prospective studies on children with sex chromosome aneuploidy. March of Dimes Birth Defects Foundation, 
Birth Defects Original Article Series, vol. 22. Nueva York, Alan R. Liss, 1986; y Rovert J, Netley C, Bailey J, et al: Intelligence and achievement in children 
with extra X aneuploidy: a longitudinal perspective. Am J Med Genet 60:356-363, 1995.
Figura 6-17 ■ Fenotipo de un hombre adulto con síndrome 
de Klinefelter 47,XXY. Obsérvense las extremidades largas, los 
hombros y el tórax estrechos, y los genitales relativamente 
pequeños. La ginecomastia (ausente en este paciente) es una 
característica de algunos pacientes con síndrome de Klinefelter. 
(Tomada de Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA: Disorders 
of sex differentiation. En: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed 
S, Polonsky KS [eds.]: Williams Textbook of Endocrinology, 
10.ª ed. Filadelfi a, WB Saunders, 2003.)
CAPÍTULO 6 ● Citogenética clínica: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales 107
 ©
 E
ls
ev
ie
r. 
E
s 
un
a 
pu
b
lic
ac
ió
n 
M
A
S
S
O
N
. 
F
ot
o
co
p
ia
r 
si
n 
au
to
ri
za
ci
ó
n 
es
 u
n 
d
el
ito
.
dos cromosomas X está inactivado. Debido a la relativa 
levedad del fenotipo, se sospecha que muchos casos no son 
detectados.
Alrededor de la mitad de los casos de síndrome de Kli-
nefelter se produce a consecuencia de errores en la meiosis 
I paterna debidos a fallos de recombinación