Degeneración macular relacionada con la edad

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PRINCIPIOS
• Herencia compleja.
• Alelos de predisposición y de resistencia en varios loci.
• Interacción entre genes y ambiente (tabaco).
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: >50 años.
• Pérdida gradual de la visión central.
• Drusas en la mácula.
• Cambios en el epitelio pigmentario de la retina.
• Neovascularizaciones (en la forma «húmeda»).
7 de 402 pacientes con esa enfermedad se identifi caron varias 
mutaciones heterocigotas de cambio de sentido en el gen FBLN5, 
que codifi ca la fi bulina 5, un componente de la matriz extrace-
lular implicada en la formación de las fi bras de elastina. Todos 
los pacientes presentaban pequeñas drusas circulares y despren-
dimiento de retina. También se ha encontrado AMD en familia-
res de pacientes con la enfermedad de Stargardt, una forma de 
degeneración macular recesiva de inicio temprano verifi cada en 
individuos homocigotos para las mutaciones en el gen ABCA4. 
Los familiares afectados eran heterocigotos para esas mutacio-
nes. Las mutaciones en cada uno de esos loci son responsables 
únicamente por una pequeña proporción del gran número de in-
dividuos con AMD. 
Patogénesis
La patobiología de la AMD se caracteriza por la infl amación. 
Según la hipótesis actual, los traumas infl amatorios caracte-
rísticos del envejecimiento tienen un mayor impacto en la re-
tina de los individuos con predisposición a la AMD, debido 
a una menor actividad de la vía alternativa del complemento 
en la limitación de la respuesta infl amatoria. Ésta última daña 
los fotorreceptores de la mácula y causa la atrofi a retiniana. 
La AMD se divide en dos tipos, «seca» (atrófi ca) y «húmeda» 
(neovascular o exudativa). La AMD temprana suele ser seca. 
Esta variedad se caracteriza por grandes drusas blandas, el 
signo clínico y patológico distintivo de la AMD. Las drusas 
son depósitos localizados de material extracelular detrás de la 
retina, en la región de la mácula. Aunque las drusas pequeñas 
y «duras», pequeños depósitos granulares frecuentes en retinas 
normales, no se asocian con la degeneración macular, las drusas 
grandes y blandas tienen una fuerte asociación con la AMD y 
presagian daño retiniano. A medida que la AMD avanza existe 
un adelgazamiento y pérdida de tejido retiniano en áreas foca-
les o parcheadas. Ocurre remodelación del epitelio pigmentario 
retiniano en el lugar de las drusas grandes y blandas en un 10% 
de los pacientes. Se produce una invasión del espacio subrreti-
niano por vasos sanguíneos neoformados (neovascularización), 
que provienen de la coroides. Como esos vasos son frágiles, se 
rompen y producen hemorragias en la retina, ocasionando la 
forma húmeda de la AMD.
Las drusas contienen factores del complemento, entre 
ellos el CFH. Dado que éste es un regulador negativo de la 
cascada alternativa del complemento y que la variante Tyr-
402His tiene una menor capacidad de inhibir la activación 
del complemento, es probable que Tyr402His sea una variante 
funcional que predispone a la AMD. Es importante notar que 
las variantes de CFH producen un aumento del riesgo tanto 
para la forma seca como para la húmeda, lo que sugiere que 
esas dos manifestaciones de la enfermedad tienen una base 
común. 
Las variantes Leu9His y Arg32Gln en el factor B y las va-
riantes Glu318Asp y intrón 10 del componente 2 reducen de 
manera sustancial el riesgo de AMD (puntuación de razones de 
probabilidad de 0,45 y 0,36, respectivamente). Todavía no se co-
noce el mecanismo por el cual las variantes de los genes del factor 
B y del componente 2 del complemento disminuyen el riesgo de 
AMD, pero también es probable que se produzca a través de su 
efecto en la activación del complemento. 
Aunque no está claro que los factores ambientales contribu-
yan a la AMD, el único factor de riesgo no genético identifi cado 
hasta el momento es el tabaco. Resulta interesante mencionar 
2. Degeneración macular relacionada con la edad
(Variantes del factor H del complemento)
Multifactorial
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La degeneración macular asociada con la edad (AMD, MIM 
603075) es una enfermedad degenerativa y progresiva de la má-
cula, la región de la retina responsable por la visión central, fun-
damental para la visión precisa (p. ej., para leer). Es una de las 
causas más frecuentes de ceguera en las personas mayores. El 
30% de todos los individuos mayores de 75 años muestra signos 
iniciales de ese trastorno, y un cuarto de éstos tienen la forma 
grave de la enfermedad, con una pérdida de visión signifi cativa. 
Es raro en menores de 55 años. Alrededor del 50% del riesgo ge-
nético atribuible a la población se debe a una variante polimór-
fi ca, la Tyr402His, del gen del factor H del complemento (CFH). 
Por otra parte, las variantes polimórfi cas situadas en otros dos 
genes de la vía alternativa del complemento, el factor B (CFB) y el 
componente 2 del complemento (C2), ocasionan una reducción 
signifi cativa del riesgo de AMD (v. cap. 10). 
Además de los polimorfi smos de los tres genes de factores 
del complemento, en un pequeño porcentaje de casos de pacien-
tes con AMD han sido implicadas mutaciones en otros loci. En 
HISTORIA Y EXAMEN FÍSICO
C.D, una mujer de 57 años, realiza una visita de rutina a su
oftalmólogo. Hace 5 años que no se ha examinado. No refi ere
modifi caciones en la acuidad visual, pero ha notado que tarda
más en adaptarse a los cambios de luminosidad. Su madre se
quedó ciega alrededor de los 70 años debido a la degeneración
macular asociada con la edad. C.D. fuma un paquete de ciga-
rrillos al día. En el examen de retina, se detecta que tienen
muchas drusas, es decir, unos depósitos amarillos bajo el epi-
telio pigmentario de la retina. Algunos son grandes y blandos.
El médico le dice que presenta una degeneración macular aso-
ciada con la edad en su fase inicial, que causa una pérdida de
la visión central y puede progresar a ceguera completa con el
tiempo. Si bien no existe un tratamiento específi co para esta
dolencia, el oftalmólogo le recomienda que deje de fumar y
tome cinc y antioxidantes por vía oral (vitaminas C y E y beta-
caroteno), como medidas para retrasar la progresión de la
enfermedad.
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que fumar disminuye de manera signifi cativa los niveles séricos 
de CFH. Se desconoce la causa de la epidemia de AMD en los 
países desarrollados. 
Fenotipo e historia natural
La AMD ocasiona cambios en la retina central que son fácil-
mente identifi cables mediante la oftalmoscopia (fi g. C-2). Los 
pacientes se quejan de pérdida de visión central, lo que les difi -
culta o impide la lectura y la conducción. En general, la pérdida 
de visión progresa con lentitud en la AMD seca. Por el contrario, 
las hemorragias debidas a la neovascularización pueden llevar 
a un desprendimiento de retina o a una hemorragia debajo de 
ésta y ocasionar la pérdida rápida de visión. Suele preservarse la 
visión periférica. 
Control y tratamiento
No existe un tratamiento específi co del tipo seco de la AMD. 
Es muy aconsejable dejar de fumar. Grandes estudios clínicos 
sugieren que, en individuos con drusas generalizadas de tamaño 
intermedio o con drusas grandes, los antioxidantes (vitaminas A 
y E, betacaroteno) y cinc pueden retrasar el avance de la enfer-
medad. Es probable que los fumadores no deban tomar betaca-
roteno porque algunos estudios indican que éste incrementa el 
riesgo de cáncer de pulmón y de enfermedad coronaria. 
En el tipo húmedo de AMD, la fotocoagulación térmica con 
láser, la terapia fotodinámica y la inyección intravítrea del inhi-
bidor del factor de crecimiento del endotelio vascular (pegapta-
nib) pueden ralentizar la pérdida de visión. 
RIESGO DE HERENCIA
El papel de las infl uencias genéticas y ambientales ha sido demos-
trado mediante estudios de gemelos, que muestra una concor-
dancia en los homocigotos del 37%, muy por debajo del 100% 
esperado para un rasgo únicamente genético, pero todavía así 
signifi cativamente mayor que el 19% de concordancia en hete-
rocigotos,lo que indica que existe una contribución genética im-
portante al trastorno. Los familiares de primer grado de los pa-
cientes tienen un riesgo 4,2 veces mayor de la enfermedad que la 
población general. Así, la degeneración macular asociada con la 
edad entra en la categoría de las enfermedades con rasgos genéti-
camente complejos. A pesar de la amplia evidencia de agregación 
familiar en la AMD, la mayoría de los individuos afectados no 
pertenecen a familias en las que exista una pauta clara de heren-
cia mendeliana. 
B
CA
Figura C-2 ■ A: Imagen del fondo del ojo 
con gran número de drusas grandes y blandas 
en la región de la fóvea y alrededor de la misma 
(AMD seca). B: Neovascularización y lesiones 
cicatriciales en la región de la fóvea (fl echa). 
C: Área de adelgazamiento y pérdida del tejido 
normal de la retina en la fóvea («atrofi a geográ-
fi ca»; fl echa), que tiende a servir como protec-
ción ante la neovascularización. (Cortesía de 
Alan Bird, Moorfi elds Eye Hospital, Londres.)
Case 2. Degeneración macular relacionada con la edad 233
BIBLIOGRAFÍA
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Pauleikhoff D: Neovascular age-related macular degeneration: natural history 
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Cuestiones para debatir
1. ¿Cómo es posible que mutaciones de un factor del complemento 
expliquen una enfermedad que se limita al ojo?
2. Sugiera otros tipos de proteínas que pueden estar implicadas en 
la AMD.
3. Argumente las posibles razones de que las mutaciones ABCR 
respondan por sólo una pequeña proporción de la AMD, cuando 
son la causa principal de la enfermedad de Stargardt.
4. ¿Cómo ayudan los anticuerpos contra el factor de crecimiento del 
endotelio vascular en el tipo húmedo de AMD? Sugiera otras 
enfermedades en las que este tratamiento puede ser efectivo, solo 
o unido a otras terapias.