Diabetes mellitus insulinodependiente

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PRINCIPIOS
• Enfermedad poligénica.
• Desencadenante ambiental.
• Alelo de susceptibilidad.
• Alelo protector.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: de la infancia a la edad adulta.
• Poliuria, polidipsia y polifagia.
• Hiperglucemia.
• Cetosis.
• Debilitación.
los estadounidenses blancos, la IDDM es la segunda enfermedad 
crónica más común en la infancia, y su prevalencia se eleva de 1 
en 2.500 a los 5 años de edad hasta 1 en 300 a los 18 años.
Patogénesis
La IDDM suele originarse por una susceptibilidad genética sobre 
la que actúa una agresión ambiental (v. cap. 8), y sólo en contadas 
ocasiones por una agresión ambiental o una mutación genética que 
actúan solas. Aunque alrededor del 90% de las IDDM ocurren en 
pacientes sin historia familiar de diabetes, entre las observaciones 
que respaldan una predisposición genética están las diferencias en 
la concordancia entre gemelos monocigóticos (33 al 50%) y dici-
góticos (1 al 14%), la agregación familiar y las diferentes prevalen-
cias en distintas poblaciones (v. cap. 8). Se han comunicado más de 
13 loci diferentes de susceptibilidad genética en los seres humanos, 
si bien han sido pocos los que se han identifi cado de forma consis-
tente y reproducible. Uno de los pocos loci confi rmados es el locus 
HLA que puede responder por hasta el 30 al 60% de la susceptibi-
lidad genética. Aproximadamente el 95% de los pacientes blancos 
expresan un alelo DR3 o DR4, o los dos, comparados con el 50% 
de los controles. Esta asociación surge, aparentemente, no porque 
DR3 o DR4 sean alelos de susceptibilidad, sino porque existe un 
desequilibrio de ligamiento entre DR y DQ. El alelo DQ�1*0201, 
que segrega con DR3, y DQ�1*0302, que segrega con DR2, pa-
recen ser los alelos primarios de susceptibilidad. Por el contrario, 
DQ�1*620, que segrega con DR2, parece ser un alelo protector, 
es decir, anula el efecto de un alelo de susceptibilidad cuando los 
dos están presentes. Ambos alelos de susceptibilidad DQ�1 tie-
nen un aminoácido neutro en la posición 57, un lugar que se sitúa 
en la supuesta hendidura de enlace del antígeno, mientras que los 
alelos DQ�1 protectores o neutros tienen un ácido aspártico en la 
posición 57. Se supone que esta sustitución de un ácido aspártico 
por un aminoácido sin carga cambia la especifi cidad del enlace del 
antígeno con la molécula DQ.
Los datos que apoyan la existencia de un componente ambien-
tal en la inducción de la IDDM en los individuos genéticamente 
susceptibles incluyen una concordancia inferior al 50% en geme-
los monocigóticos, la variación estacional de la incidencia y una 
incidencia aumentada en los niños con rubéola congénita. Entre los 
desencadenantes ambientales propuestos se encuentran las infeccio-
nes virales y la exposición temprana a la albúmina bovina. Estas 
exposiciones podrían ocasionar la destrucción autoinmune de las 
células beta debido al mimetismo molecular, es decir, las proteínas 
de las células beta y los virus y la albúmina bovina comparten de-
terminantes antigénicos. Aproximadamente entre el 80 y el 90% 
de los pacientes recién diagnosticados de IDDM tienen anticuerpos 
contra las células beta. Esos autoanticuerpos reconocen determi-
nantes citoplásmicos y de la superfi cie celular como la glutamico-
decarboxilasa, la carboxipeptidasa H, los antígenos gangliósidos, 
el antígeno 69 de los islotes (ICA69) y una proteína tirosinfosfatasa. 
La glutamicodecarboxilasa y el ICA69 comparten epitopes con el 
virus Coxsackie B4 y con la albúmina sérica, respectivamente.
En síntesis, la IDDM parece ser una enfermedad autoinmu-
ne, aunque el papel concreto de los anticuerpos antiislotes no se 
conoce por completo. Existen pruebas adicionales acerca de un 
mecanismo autoinmune en la IDDM, como un aumento de la pre-
valencia de otras enfermedades autoinmunes, los infi ltrados de 
células mononucleares en los islotes y la destrucción recurrente 
de células beta después de un trasplante de un gemelo monocigó-
tico. Sin embargo, dos líneas de evidencias sugieren que la progre-
sión a IDDM implica algo más que el desarrollo de anticuerpos. 
23. Diabetes mellitus insulinodependiente
(Destrucción autoinmune de las células pancreáticas beta)
Multifactorial
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
F.C., un padre de 45 años con diabetes mellitus de inicio tardío, 
es remitido a la clínica de endocrinología para que se evalúe el 
riesgo de sus hijos de padecer diabetes. F.C. desarrolló intole-
rancia a la glucosa (incapacidad de mantener los valores de 
glucosa normales en sangre tras la ingestión de azúcar) a los 39 
años e hiperglucemia de ayuno a los 45. No presenta historia 
de otros problemas médicos o quirúrgicos. Los hallazgos de su 
examen físico son normales, excepto por una moderada obesi-
dad abdominal. Su índice de masa corporal [peso en kilogramos/
(altura en metros)2] es de 31,3, siendo que el exceso de tejido 
adiposo se localiza de manera preferente en la cintura. Tiene 
cinco hijos con dos parejas distintas. Un hijo de cada relación 
ha desarrollado diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM) 
antes de cumplir los 10 años de edad. Su hermana desarrolló 
IDDM de niña y murió en la adolescencia de una cetoacidosis 
diabética. El genetista le explica que, dada su historia familiar, 
F.C. puede tener una forma de inicio tardío de la IDDM, y que 
la diabetes mellitus no insulinodependiente que presenta ahora 
es probablemente una etapa previa al desarrollo de la IDDM. 
F.C. decide participar con sus hijos, que son menores, en un 
protocolo de investigación que estudia la prevención de la 
IDDM. Como parte de este estudio, él y sus hijos se someten al 
análisis de anticuerpos antiislotes. Tanto él como una hija no 
afectada presentan un título elevado de anticuerpos antiislotes. 
La hija tiene también una tolerancia a la glucosa anormal, 
aunque sin hiperglucemia de ayuno. Como parte del protocolo 
de estudio, se prescribe a F.C. y a su hija bajas dosis de insulina 
inyectable.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM, a veces deno-
minada diabetes tipo 1, MIM 222100) suele estar causada por la 
destrucción autoinmune de las células beta de los islotes pancreá-
ticos. No se conoce el mecanismo que desencadena esta reacción 
autoinmune. La destrucción de las células beta de los islotes cau-
sa defi ciencia de insulina y, por tanto, una mala regulación del 
anabolismo y del catabolismo, que produce cambios metabólicos 
semejantes a los que se observan en la inanición (fi g. C-23). En