Patología Segundo Parcial

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Segundo Parcial
Enfermedades Genéticas I
Los trastornos hereditarios, por definición, derivan de los progenitores, se transmiten a los gametos a través de generaciones y por lo tanto, son familiares. El termino congénito simplemente implica “presencia al nacimiento”. No todas las enfermedades genéticas son congénitas, la expresión de la enfermedad de Huntington por ejemplo, aparece sólo después de la tercera o cuarta década de la vida.
Existen genes estructurales cuyos productos codifican proteínas, un gran número de genes no codifica proteínas pero sus productos desempeñan funciones reguladoras importantes. Los miARN, a diferencia de otros ARN, no codifican proteínas, sino que inhiben la expresión de genes.
El silenciamiento de la expresión génica mediante un miARN está conservado en todas las formas de vida, desde las plantas a los humanos, y por tanto, debe ser un mecanismo fundamental en la regulación génica.
Según estimaciones actuales, hay aproximadamente 1000 genes en los humanos que codifican miARN, representando cerca del 3% del genoma humano. La transcripción de los genes miARN produce un producto transcrito primario microARN (pri-miARN), que se procesa dentro del núcleo para formar otra estructura, denominada pre-miARN.
Con la ayuda de proteínas transportadoras específicas, el pre-miARN se exporta al citoplasma, el corte adicional por una enzima, apropiadamente llamada Dicer, genera miARN maduros compuestos de cerca de 21 a 30 nucleótidos de longitud. A continuación el miARN se desenrolla y las hebras únicas de este doblete se incorporan a un complejo multiproteico denominado complejo de silenciamiento inducido por el ARN (RISC).El emparejamiento de bases entre la hebra miARN y su ARNm diana dirige al RISC bien hacia la escisión del ARNm o a la represión de su traducción.
Las enfermedades genéticas pueden dividirse en:
1) Las determinadas genéticamente 
· Hasta el 20% de los niños ingresados a un hospital tienen una enfermedad de fondo genético.
· Se calcula que el 50% de los abortos en el primer trimestre del embarazo se asocian a aberraciones cromosómicas.
2) Aquellas que están determinadas casi por completo por el ambiente
3) Aquellas con una contribución tanto natural como ambiental
Mutaciones
Una mutación hace referencia a un cambio permanente del ADN. Aquellas que afectan a las células germinales se transmiten a la descendencia y pueden dar lugar a enfermedades hereditarias. Las mutaciones en las células somáticas no se transmiten a la progerie pero son importantes como causa de cánceres y algunas malformaciones congénitas.
Las mutaciones puntuales surgen de la sustitución de una única base nucleica por otra base distinta, produciendo el reemplazo de un aminoácido por otro en el producto proteico. Existen diferentes tipos de mutaciones: De parada de codón, sin sentido, de desplazamiento de la pauta de lectura, etc.
Las mutaciones por repetición de trinucleótidos pertenecen a una categoría especial puesto que se caracterizan por la amplificación de una secuencia de tres nucleótidos.
Naturaleza de las mutaciones:
1) Relacionadas con genes mutados con un efecto importante (mendelianas)
· Enfermedades de depósito y errores innatos del metabolismo
2) Enfermedades con herencia multifactorial (poligénicas)
· Padecimientos crónico-degenerativos: diabetes, HTA
· La herencia multifactorial o poligénica implica que tanto las influencias genéticas como las ambientales condicionan la expresión de una característica fenotípica o de enfermedad.
3) Aquellas que surgen por aberraciones cromosómicas
· Enfermedades que son la consecuencia de anomalías numéricas o estructurales en los cromosomas
Enfermedades Mendelianas
Existe el defecto de un único gen, una mutación de un único gen puede conducir a muchos efectos fenotípicos (pleiotropía), y al contrario, mutaciones en distintos loci genéticos pueden producir un mismo rasgo (heterogeneidad genética).
· Enfermedades autosómicas dominantes: Cada sujeto tiene el 50% de probabilidad de heredar la enfermedad.
· Enfermedades autosómicas recesivas: Ocurren cuando ambos alelos de un loci genético dado están mutados.
1) Habitualmente, el rasgo no afecta a los padres, pero los descendientes pueden mostrar la enfermedad
2) Los descendientes tienen una probabilidad del 25% de estar afectados
3) Si el gen mutado ocurre con una frecuencia baja en la población, existe una probabilidad alta de que el sujeto sea producto de un matrimonio consanguíneo.
Hipercolesterolemia Familiar
Es uno de los trastornos mendelianos más comunes, aparece en 1 de 500 personas sanas. Está causada por una mutación en el gen que codifica el receptor de la LDL, la forma en que el 70% del colesterol plasmático es transportado.
En la hipercolesterolemia familiar, las mutaciones en el gen receptor de LDL alteran el transporta intracelular y el catabolismo de las LDL, produciendo una acumulación de colesterol LDL en el plasma. Los pacientes con hipercolesterolemia familiar desarrollan concentraciones excesivas de colesterol sérico como resultado de los efectos combinados de un catabolismo reducido y un exceso de biosíntesis. Esto es responsable de la aparición de xantomas.
Enfermedades Autosómicas Recesivas
La expresión del defecto tiende a ser más uniforme que en las enfermedades autosómicas dominantes, la penetrancia completa es frecuente. El inicio de la enfermedad es temprano, aunque ocurren nuevas mutaciones de trastornos recesivos, rara vez se detectan clínicamente, puesto que el individuo afectado es un heterocigoto asintomático, pueden pasar varias generaciones antes de que los descendientes de esa persona se emparejen con otros heterocigotos y produzcan un descendiente afectado.
En muchos casos las proteínas enzimáticas quedan afectadas por la mutación, en los heterocigotos se sintetizan cantidades iguales de enzima normal y defectuosa.
Fenilcetonuria
Bastante frecuente en personas de origen escandinavo e infrecuente en negros y judíos. Ocurre un déficit grave de fenilalanina hidroxilasa, que conduce a la hiperfenilalaninemia y fenilcetonuria. Hacia los 6 meses de vida el retraso mental grave es muy evidente, menos del 4% de los niños fenilcetonúricos no tratados tiene un cociente intelectual (CI) mayor de 50 o 60. Cerca de un tercio de estos niños nunca serán capaces de caminar y dos tercios no hablarán.
Las convulsiones, otras anomalías neurológicas, la pigmentación disminuida del pelo y la piel, y el eccema a menudo acompañan al retraso mental en niños no tratados. La anomalía bioquímica en la FCU es la incapacidad de convertir la fenilalanina en tirosina, en los niños normales menos del 50% de la ingestión dietética de fenilalanina es necesaria para la síntesis protéica.
Enfermedades Ligadas a Cromosoma X
Se transmiten por portadoras femeninas heterocigotas, solo a los hijos varones, que por supuesto son hemicigotos para el cromosoma X. Las mujeres heterocigotas rara vez expresan el cambio fenotípico completo puesto que tienen un alelo pareado normal, sin embargo, dada la inactivación de uno de los cromosomas X en las mujeres es remotamente posible que el alelo normal quede inactivado en la mayoría de las células, permitiendo la expresión completa de la enfermedad en las mujeres heterocigotas.
Un varón afectado no transmite el trastorno a sus hijos varones, pero todas sus hijas serán portadoras, los hijos de mujeres heterocigotas tienen una probabilidad del 50% de recibir el gen mutado. Un varón afectado no puede transmitir la enfermedad a sus hijos varones, pero todas las hijas estarán afectadas.
Enfermedades Genéticas II
Enfermedades por Almacenamiento Lisosomal
Los lisosomas contienen una diversidad de enzimas hidrolíticas que están implicadas en la degradación de sustratos complejos, como los esfingolípidos y los mucopolisacáridos. La deficiencia heredada de enzimas lisosómicas, el catabolismo de su sustrato permanece incompleto, conllevando a la acumulación de metabolitos insolubles parcialmente degradados dentro de los lisosomas.
La mayoría de estas enfermedades compartenciertas características comunes:
· Transmisión autosómica recesiva
· Habitualmente afecta a lactantes y niños pequeños
· Almacenamiento de metabolitos intermedios insolubles
· Afectación frecuente del SNC por daño neuronal asociado
· Disfunción celular
Enfermedad de Tay-Sachs (Gangliosidosis)
Más frecuente entre judíos asquenazíes. Se caracteriza por la acumulación de gangliósidos, principalmente en el cerebro, como resultado de la deficiencia de una enzima lisosómica catabólica (hexosaminidasa A).
Se han descrito más de 90 mutaciones, la mayor parte afectan al plegamiento de la proteína o su transporte intracelular. El cerebro es el principal órgano afectado puesto que está más implicado en el metabolismo de los gangliósidos, aunque se observan cambios también en la médula espinal, los nervios periféricos y el sistema nervioso autónomo SNA. Las células afectadas aparecen hinchadas, posiblemente espumosas, las bases moleculares de la lesión neuronal no están del todo aclaradas.
Enfermedad de Niemann-Pick
Caracterizada por una deficiencia primaria de la esfingomielinasa ácida y la acumulación resultante de esfingomielina. El exceso de esfingomielina se acumula en todas las células fagocíticas y en las neuronas, los macrófagos aparecen rellenos de gotas o partículas de este lípido complejo, impartiendo una vacuolización fina o aspecto espumoso al citoplasma.
Los órganos más intensamente afectados son el bazo, hígado, médula ósea, ganglios linfáticos y pulmones, la muerte ocurre habitualmente en los primeros 3 años de vida.
Enfermedad de Gaucher
Se produce por la mutación en el gen que codifica la glucosilceramidasa, hay 5 variantes autosómicas recesivas, es más frecuente en judíos asquenazíes.
Conlleva la acumulación de glucosilceramida en las células mononucleares fagocíticas y su transformación en las denominadas células de Gaucher. La enfermedad está causada no sólo por la carga del material almacenado, sino también por la activación de los macrófagos.
En los tejidos afectados se encuentran concentraciones elevadas de citocinas derivadas del macrófago, como las interleucinas (IL-2, IL-6) y el factor de necrosis tumoral (TNF). Clínicamente existe osteopenia, lesiones líticas focales, osteonecrosis y hepatoesplenomegalia (70-100% de los casos). Las células de Gaucher se encuentran en hígado, bazo, ganglios linfáticos y médula ósea.
El tratamiento está enfocado en el reemplazo enzimático mediante la infusión de la enzima purificada, una forma más novedosa de tratamiento implica reducir el sustrato (glucosilceramida) mediante la administración de fármacos que inhiban la glucosilceramida sintetasa. En el horizonte está la terapia génica de glucosilceramidasa que implica la infusión de células madre hematopoyéticas.
Mucopolisacaridosis (MPS)
Es una enfermedad autosómica recesiva, caracterizada por una degradación defectuosa (y por lo tanto, un almacenamiento excesivo) de mucopolisacáridos en diversos tejidos. Se han descrito diversas variantes clínicas de MPS, clasificadas numéricamente desde MPS I a MPS VII, resultando cada una de ellas del déficit de una enzima específica.
Los mucopolisacáridos que se acumulan dentro de los tejidos incluyen el dermatán sulfato, heparán sulfato, queratán sulfato y en algunos casos el condroitín sulfato. La mayoría se asocia con características faciales grotescas, opacificación de la córnea, rigidez articular y retraso mental. La muerte es debida a complicaciones cardiacas como resultado de la formación de lesiones endoteliales y endocárdicas por el depósito de mucopolisacáridos.
Enfermedades de Depósito de Glucógeno (Glucogenosis)
La deficiencia heredada de cualquiera de las enzimas implicadas en la síntesis o degradación del glucógeno puede producir una acumulación excesiva de éste o de alguna forma anormal de glucógeno en diversos tejidos.
El tipo de glucógeno almacenado, su localización intracelular y la distribución tisular de las células afectadas varía dependiendo de la deficiencia enzimática específica. Una variante, la enfermedad de Pompe, es una enfermedad por almacenamiento lisosomal, puesto que la enzima deficiente se localiza en los lisosomas.
Enfermedades Citogenéticas
Se estima que 1 de cada 200 lactantes recién nacidos tiene alguna forma de anomalía cromosómica, el valor es mucho mayor en fetos que no llegan a término, se estima que en un 50% de los abortos del primer trimestre el feto tiene una anomalía cromosómica.
En los humanos, el recuento normal de cromosomas es de 46, es decir 2n=46.
Cualquier múltiplo exacto del número haploide (n) se denomina euploidía, los números cromosómicos como 3n y 4n se denominan poliploidía. Cualquier número que no sea un múltiplo exacto de n se denomina aneuploidía. Cuando no hay disyunción en el momento de la meiosis, los gametos formados tienen o bien un cromosoma extra (n+1) o carecen de un cromosoma (n-1).
· La traslocación implica la transferencia de una parte de un cromosoma a otro
· La deleción implica la pérdida de una porción de un cromosoma
· La inversión ocurre cuando hay dos roturas intersticiales en un cromosoma, y el segmento se vuelve a unir después de un giro completo
· Un cromosoma en anillo es una variante de deleción, tras la pérdida de segmentos de cada extremo del cromosoma, los brazos se unen para formar un anillo.
Los trastornos cromosómicos pueden estar relacionados con ausencia (deleción, monosomía), exceso (trisomía), o reordenamientos anómalos (traslocaciones) de los cromosomas. Los trastornos de los cromosomas sexuales a menudo producen anomalías sutiles, a veces no detectadas al nacimiento, la infertilidad, una manifestación frecuente, no puede diagnosticarse hasta la adolescencia.
Trisomía 21 (Síndrome de Down)
Es la enfermedad cromosómica más frecuente, cerca del 95% de los individuos afectados tiene trisomía 21, de forma que su recuento cromosómico es de 47. Los progenitores de estos niños tienen un cariotipo normal y son normales en todos los aspectos.
La edad materna tiene una fuerte influencia sobre la incidencia de síndrome de Down, ocurre en 1 de cada 1550 recién nacidos vivos en mujeres menores de 20 años, pero en 1 de cada 25 recién nacidos vivos en mujeres mayores de 45 años. En el 95% de los casos el cromosoma extra es de origen materno.
Las características clínicas del Síndrome de Down incluyen pliegues epicanticos y perfil facial plano, retraso mental (CI 25-50), malformaciones cardiacas 40%, y tienen mayor riesgo para leucemia megacariocítica aguda.
Síndrome de Klinefelter
Hipogonadismo masculino, se desarrolla cuando hay al menos dos cromosomas X, y uno o más cromosomas Y. Cariotipo 47, XXY.
Se produce por la falta de disyunción de los cromosomas sexuales durante la meiosis, el cromosoma X extra puede ser de origen materno o paterno. La edad materna avanzada y los antecedentes de radiación, de cualquiera de los progenitores, pueden contribuir al error meiótico que produce esta afección. Un 15% de los pacientes muestra patrones mosaicos, incluyendo 46,XY/ 47,XXY/ 48,XXXY y variantes. 
Las manifestaciones clínicas incluyen hipogonadismo (atrofia), aumento de longitud entre las plantas de los pies y el hueso púbico, disminución del vello facial, corporal y púbico, así como ginecomastia e infertilidad. El grado de afectación intelectual es típicamente leve y en algunos casos indetectable, la reducción de la inteligencia se correlaciona con el número de cromosomas X extra que posea. Estos pacientes tienen mayor riesgo para cáncer de mama, 10 veces más frecuente que en los varones normales, tumores de células germinales extragonadales y enfermedades autoinmunitarias como LES.
Síndrome de Turner
Se caracteriza por hipogonadismo primario en hembras fenotípicas, hay una monosomía parcial o completa del brazo corto del cromosoma X. Cariotipo 45,X.
Hay retraso del crecimiento significativo, que conduce a una estatura anormalmente baja, formación de pliegues a modo de membranas en el cuello, se presenta también línea de implantación del cuero cabelludo posterior baja, cúbito valgo, tóraxen escudo con pezones muy separados, paladar ojival, linfedema de manos y pies, varias malformaciones congénitas como riñón en herradura, válvula aórtica bicúspide y coartación aórtica. 
Las anomalías cardiovasculares son la causa más frecuente de muerte durante la infancia. En la adolescencia, las niñas afectadas no llegan a desarrollar las características sexuales secundarias normales, los genitales permanecen infantiles, el desarrollo mamario es mínimo.
Enfermedades Medioambientales
jojo