Enfermedad de Hirschsprung

Vista previa del material en texto

PRINCIPIOS
• Heterogeneidad genética.
• Penetrancia incompleta y expresividad variable.
• Modifi cadores genéticos.
• Penetrancia dependiente del sexo.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: de neonatal hasta adulto.
• Estreñimiento.
• Distensión abdominal.
• Enterocolitis.
Patogénesis
El sistema nervioso entérico está formado de manera predominante 
a partir de las células de la cresta neural que migran craneocaudal-
mente entre la 5.ª y la 12.ª semanas de gestación. Algunas neuronas 
entéricas también migran cranealmente desde la cresta neural sacra. 
Sin embargo, la correcta migración y diferenciación de esas células 
dependen de la presencia de células de la cresta neural vagal.
La HSCR se origina por una detención prematura de la mi-
gración craneocaudal de las células de la cresta neural vagal al 
intestino posterior, y así se caracteriza por la ausencia de células 
ganglionares parasimpáticas en los plexos submucosos y mienté-
ricos del intestino afectado. Los genes implicados en la HSCR in-
cluyen los genes RET, EDNRB, EDN3, GDNF y NRTN. Toda-
vía no se han defi nido los mecanismos por los que las mutaciones 
en esos genes causan la detención prematura de la migración cra-
neocaudal de las células de la cresta neural vagal. Cualesquiera 
que sean, la ausencia de células ganglionares ocasiona la pérdida 
de peristaltismo y, por tanto, obstrucción intestinal.
El gen RET es el principal gen de susceptibilidad para la 
HSCR aislada. Casi todas las familias con más de un paciente 
afectado evidencian ligamiento con el locus RET. Sin embargo, 
sólo se identifi can mutaciones en la secuencia codifi cante de RET 
en aproximadamente el 50% de los pacientes con HSCR familiar 
y entre el 15 y el 35% de los pacientes con HSCR esporádica. 
Además, en las familias que segregan alelos RET mutantes, la 
penetrancia es sólo del 65% en los varones y del 45% en las mu-
jeres. Se ha demostrado que una variante no codifi cante común 
en una secuencia conservada parecida a la de acrecentamiento en 
el intrón 1 de RET se asocia con la HSCR y responde por la pe-
netrancia incompleta y la diferencia entre los sexos. Asimismo, 
la variante es mucho más frecuente en asiáticos que en blancos, 
lo que explica las diferencias poblacionales.
Fenotipo e historia natural
Los pacientes con HSCR suelen presentar síntomas a muy tem-
prana edad de trastornos de la motilidad intestinal. Sin embar-
go, entre el 10 y el 15% de los pacientes sólo son identifi cados 
con más de un año de edad. Aproximadamente del 50 al 90% 
de los pacientes no consiguen expulsar meconio en las primeras 
48 h de vida. Tras el período neonatal, los pacientes pueden 
presentar como primer síntoma estreñimiento (68%), distensión 
abdominal (64%), vómitos (37%) o diarrea ocasional. El 40% 
de ellos tienen una historia de expulsión tardía del meconio.
La HSCR suele ser mortal, si no se trata. La incapacidad 
para permitir el paso de las heces de forma secuencial ocasiona 
la dilatación del intestino proximal, aumento de la presión intra-
luminal, disminución del fl ujo sanguíneo, deterioro de la barrera 
mucosa, invasión bacteriana y enterocolitis. Es esencial que se 
diagnostique la HSCR antes de que se inicie la enterocolitis para 
reducir la morbilidad y la mortalidad. 
La HSCR se produce a menudo como parte de un síndrome o 
de un complejo de malformaciones. En cuanto neurocrestopatía, la 
HSCR forma parte de un continuo de enfermedades que implican 
a los tejidos derivados de la cresta neural, como las neuronas peri-
féricas, las células de Schwann, los melanocitos, el tejido cardíaco 
conotruncal y los tejidos endocrinos y paraendocrinos. El síndrome 
de Waardenburg tipo IV es un ejemplo de este continuo, y se carac-
teriza por HSCR, sordera y ausencia de melanocitos epidérmicos.
Control y tratamiento
El diagnóstico de HSCR necesita la demostración histopatológi-
ca de la ausencia de células ganglionares entéricas en la porción 
20. Enfermedad de Hirschsprung
(Neurocrestopatía)
Autosómica dominante, autosómica recesiva o multigénica
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La enfermedad de Hirschsprung (HSCR; MIM 142623) consiste 
en la ausencia congénita de células ganglionares parasimpáticas 
en los plexos submucosos y mientéricos a lo largo de una exten-
sión variable de intestino (fi g. C-20). La aganglionosis que va 
desde el esfínter anal interno hasta la región proximal del ángulo 
esplénico se clasifi ca como enfermedad de segmento largo, mien-
tras que la que tiene un límite proximal distal al ángulo espléni-
co se clasifi ca como enfermedad de segmento corto. Alrededor 
del 70% de HSCR se producen como un rasgo aislado, el 12% 
coincide con una anomalía cromosómica reconocida y el 18% 
coincide con anomalías congénitas múltiples.
La HSCR aislada o no sindrómica es un trastorno presente 
en todas las etnias, de penetrancia incompleta dependiente del 
sexo, con una expresividad intrafamiliar e interfamiliar variable. 
Su incidencia varía de 1,8 por cada 10.000 nacidos vivos en los 
europeos hasta los 2,8 por 10.000 nacidos vivos en los asiáti-
cos. La enfermedad de segmento largo, incluida la aganglionosis 
colónica total, suele segregarse como un trastorno autosómico 
dominante de baja penetrancia. La enfermedad de segmento 
corto acostumbra presentar una herencia autosómica recesiva o 
multigénica.
270
HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
S.L. y P.L. son remitidos a la clínica de genética para estudiar
su riesgo de tener otro hijo con la enfermedad de Hirschsprung, 
puesto que tienen una hija que ha nacido con la variedad de
segmento largo de esa enfermedad, y la niña evoluciona bien
después de que se le extirpara el segmento agangliónico del
colon. Ni el examen físico ni la historia de la pequeña evidencian 
signos o síntomas de otras enfermedades. La madre informa
que un tío y un hermano fallecieron en la infancia por obstruc-
ción intestinal. El consejero genético les explica que, a diferencia 
de la enfermedad de Hirschsprung de segmento corto, la de
segmento largo suele segregarse como un rasgo autosómico
dominante de penetrancia incompleta y está causada a menudo 
por mutaciones en el gen RET (reordenamiento durante la
transfección), que codifi ca un receptor de la superfi cie celular
para la tirosincinasa. Las pruebas posteriores muestran que la
hija afectada y la madre son heterocigotas para una mutación
del gen RET.