Hipercolesterolemia familiar

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PRINCIPIOS
• Modifi cadores ambientales.
• Efecto fundador.
• Dosis génica.
• Modifi cadores genéticos.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: heterocigotos – adultos jóvenes hasta la
mediana edad; homocigotos – infancia.
• Hipercolesterolemia.
• Aterosclerosis.
• Xantomas.
• Arco corneal.
apolipoproteína E, una proteína que se encuentra en lipoproteí-
nas de muy baja densidad, lipoproteínas de densidad intermedia 
(IDL), residuos de quilomicrones y en algunas lipoproteínas de 
alta densidad. Los receptores hepáticos de LDL eliminan aproxi-
madamente el 50% de las lipoproteínas de densidad intermedia 
y entre el 66 y el 80% de las LDL de la circulación, mediante en-
docitosis. Otras vías independientes del receptor LDL eliminan 
el LDL restante.
Las mutaciones asociadas con la hipercolesterolemia familiar 
se producen a lo largo de todo el gen LDLR. Algunas mutaciones 
parecen ser dominantes negativas. La mayoría de las mutacio-
nes son personales, mientras que algunas poblaciones (como los 
libaneses, los francocanadienses, los indios sudafricanos, los ju-
díos asquenazíes sudafricanos y los descendientes de holandeses 
sudafricanos) tienen mutaciones en común y presentan una eleva-
da frecuencia de la enfermedad debido al efecto fundador.
Las mutaciones homocigotas o heterocigotas del gen LDLR 
disminuyen la efi cacia de la lipoproteína de densidad intermedia y 
de la endocitosis LDL, y causan la acumulación del LDL plasmáti-
co, al incrementar la producción de LDL a partir de las lipoproteí-
nas de densidad intermedia y disminuir la eliminación hepática de 
LDL. Los valores elevados de LDL plasmático causan aterosclerosis 
al aumentar la eliminación de LDL a través de vías independientes 
del receptor LDL, como la endocitosis de LDL oxidado mediante 
macrófagos e histiocitos. Los monocitos, que infi ltran la capa ínti-
ma de las arterias y endocitan la LDL oxidada, forman células es-
ponjosas y liberan citocinas, que a su vez causan la proliferación de 
células de músculo liso en la capa media de las arterias. Al principio, 
las células del músculo liso producen sufi ciente colágeno y proteínas 
de la matriz para formar una capa fi brosa sobre las células espon-
josas. Sin embargo, debido a que las células esponjosas continúan 
endocitando la LDL oxidada, terminan por romperse a través de la 
capa fi brosa hacia la luz de la arteria y desencadenan la formación 
de trombos. Esa formación de trombos constituye una causa fre-
cuente de accidente vascular cerebral e infarto de miocardio.
El ambiente, el sexo y la constitución genética modifi can el 
efecto de las mutaciones del receptor LDL sobre los valores plas-
máticos de LDL, y por tanto la presencia de aterosclerosis. La dieta 
es el principal modifi cador ambiental de los valores plasmáticos de 
LDL. La mayoría de los tunecinos heterocigotos para la hipercoles-
terolemia familiar tienen valores de LDL dentro de lo que se consi-
dera normalidad para los norteamericanos y raramente desarrollan 
enfermedad cardiovascular y xantomas. Lo mismo ocurre con los 
chinos heterocigotos que viven en China, mientras que cuando vi-
ven en las sociedades occidentales presentan manifestaciones clíni-
cas análogas a las de los blancos heterocigotos para la hipercoles-
terolemia familiar. El colesterol de la dieta inhibe la síntesis de los 
receptores LDL y, por tanto, eleva los valores plasmáticos de LDL. 
Este efecto del colesterol de la dieta se ve potenciado por los áci-
dos grasos saturados, como el palmitato de los productos lácteos, 
y suavizado por los ácidos grasos insaturados, como el oleato y el 
linoleato. Como una dieta semejante no eleva de manera idéntica 
los valores de LDL en todos los pacientes, el metabolismo de la LDL 
debe sufrir también la infl uencia de otros factores ambientales y ge-
néticos. Algunas familias con hipercolesterolemia familiar segregan 
un locus dominante diferente que reduce el LDL del plasma, lo que 
aporta pruebas de un modifi cador genético.
Fenotipo e historia natural
La hipercolesterolemia, que constituye el hallazgo más precoz en 
la hipercolesterolemia familiar, suele manifestarse al nacimiento 
14. Hipercolesterolemia familiar
(Mutación en el receptor de lipoproteínas de baja densidad)
Autosómica dominante
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
L.L., un poeta francocanadiense de 45 años anteriormente sano, 
es ingresado debido a un infarto de miocardio. Tiene un pequeño 
xantoma en el tendón de Aquiles derecho. Su hermano también 
tiene una enfermedad coronaria. Su madre, su abuela materna y 
dos tíos maternos han fallecido de enfermedad coronaria. Además 
de la historia familiar y el sexo, tiene como factores de riesgo para 
coronariopatía y aterosclerosis el presentar una elevada concen-
tración de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad 
(LDL), una ligera obesidad, sedentarismo y tabaquismo. Basán-
dose en la historia familiar, se hace la hipótesis diagnóstica de que 
L.L. tiene una forma autosómica dominante de hipercolesterole-
mia. El análisis molecular confi rma esa sospecha, al revelar que es 
heterocigoto para una deleción en el extremo 5’ del gen del recep-
tor de LDL (LDLR), una mutación que se encuentra en el 59% de 
los francocanadienses con hipercolesterolemia familiar. El cribado 
de los hijos detecta que dos de los tres hijos tienen valores elevados 
de LDL. El cardiólogo le explica a L.L. que, además de la terapia 
farmacológica, el tratamiento efi caz de su enfermedad coronaria 
requiere cambios en su estilo de vida y dieta, como una alimenta-
ción baja en grasas saturadas y en colesterol, un aumento de la 
actividad física, pérdida de peso y abandono del tabaco. L.L. no 
muestra adherencia al tratamiento ni a la dieta, y un año después 
muere de un infarto de miocardio.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
La hipercolesterolemia familiar (MIM 143890) es un trastorno 
autosómico dominante del metabolismo del colesterol y los lí-
pidos causado por mutaciones en el gen LDLR (v. cap. 12). La 
hipercolesterolemia familiar se verifi ca en todas las razas y tiene 
una prevalencia de 1:500 en la mayoría de las poblaciones blan-
cas. Es responsable de algo menos del 5% de los pacientes con 
hipercolesterolemia. 
Patogénesis
El receptor de LDL, una glucoproteína transmembrana que se 
expresa sobre todo en el hígado y la corteza suprarrenal, de-
sempeña un papel crucial en la homeostasis del colesterol. En-
laza la apolipoproteína B-100, la única proteína de la LDL, y la 
y es el único hallazgo a lo largo de la primera década de vida en 
los pacientes heterocigotos. La concentración del colesterol plas-
mático es superior al percentil 95 en más del 95% de los pacien-
tes a cualquier edad. El arco corneal y los xantomas tendinosos 
empiezan a aparecer al fi nal de la segunda década, y al morir 
el 80% de los pacientes heterocigotos con hipercolesterolemia 
familiar tienen xantomas (fi g. C-14). Cerca del 40% de los pa-
cientes adultos presentan poliartritis y tenosinovitis no progre-
sivas. Como se observa en la tabla, el desarrollo de enfermedad 
coronaria en los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar 
depende de la edad y el sexo. En general, la concentración de 
colesterol sin tratamiento es superior a 300 mg/dl.
Control y tratamiento 
Los valores elevados de colesterol plasmático LDL y una histo-
ria familiar de hipercolesterolemia, xantomas o coronariopatía 
prematura son fuertemente sugestivos de hipercolesterolemia fa-
miliar. Sin embargo, la confi rmación del diagnóstico es difícil, 
porque requiere cuantifi car la función del receptor de LDL en los 
fi broblastos de la piel del paciente, o identifi car la mutación en el 
gen LDLR. En la mayoría de las poblaciones, un gran número de 
mutaciones en el gen LDLR impide un análisis directo del DNA, 
a menos que exista una fuerte sospecha sobre una mutación en 
concreto. Sin embargo, la ausencia de confi rmación mediante el 
DNA no interfi ere en el tratamiento de los pacientes con hiperco-
lesterolemiafamiliar, porque un diagnóstico molecular defi nitivo 
de esa enfermedad no proporciona una información terapéutica 
o de pronóstico más allá de la que se deriva de la historia familiar 
y de la determinación del colesterol LDL plasmático.
Con independencia de si tienen o no hipercolesterolemia 
familiar, todos los pacientes con valores elevados de colesterol 
LDL necesitan su normalización total para reducir el riesgo de 
coronariopatía. La normalización rigurosa de la concentración 
de colesterol LDL puede prevenir y revertir la aterosclerosis. En 
los heterocigotos con hipercolesterolemia familiar, el seguimien-
to estricto de una dieta baja en grasas y alta en carbohidratos 
suele producir una reducción de entre un 10 y un 20% del coles-
terol LDL. Debido a que esta reducción suele ser insufi ciente, los 
pacientes son a menudo tratados con uno de los siguientes tipos 
de fármacos, o una combinación de los mismos: quelantes de 
ácidos biliares, inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coen-
zima A reductasa y ácido nicotínico (v. cap. 13). Actualmente, se 
recomienda que los pacientes empiecen el tratamiento farmaco-
lógico a los 10 años cuando presenten valores superiores a 190 
mg/dl de colesterol LDL y una historia familiar negativa para en-
fermedad coronaria temprana, y a los 10 años cuando presenten 
más de 160 mg/dl de colesterol LDL e historia familiar positiva 
para enfermedad coronaria temprana. En los homocigotos para 
la hipercolesterolemia familiar, la aféresis de las LDL puede re-
ducir los valores de colesterol plasmático hasta en un 70%. Su 
efectividad se incrementa cuando se combina la aféresis con una 
terapia agresiva con estatinas y ácido nicotínico. En raras ocasio-
nes se ha utilizado también el trasplante hepático.
RIESGO DE HERENCIA
Dado que la hipercolesterolemia familiar es un trastorno auto-
sómico dominante, cada hijo de un progenitor afectado tiene un 
50% de probabilidad de heredar el alelo mutante LDLR. Los 
pacientes heterocigotos para la hipercolesterolemia familiar no 
tratados tienen un riesgo del 100% de desarrollar una corona-
riopatía antes de los 70 años, si son varones, y del 75%, si son 
mujeres. El tratamiento médico reduce hoy de manera notable el 
riesgo, al normalizar la concentración del colesterol plasmático.
Tasas de EC y de muertes por edad y sexo (%) 
en heterocigotos con hipercolesterolemia familiar
 Hombres Mujeres
Edad EC Muertes EC Muertes
30 5 — 0 —
40 20-24 — 0-3 0
50 45-51 25 12-20 2
60 75-85 50 45-57 15
70 100 80 75 30
EC, enfermedad coronaria.
De Rader DJ, Hobbs HH: Disorders of lipoprotein metabolism. In 
Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al, eds: Harrison’s Principles of 
Internal Medicine, 16th ed. Nueva York, McGraw-Hill, 2004.
Figura C-14 ■ Un xantoma del tendón de Aquiles de un paciente 
con hipercolesterolemia familiar. (Cortesía de M.L. Levy, Department 
of Dermatology, Baylor College of Medicine, Houston.)
Caso 14. Hipercolesterolemia familiar 259
Cuestiones para debatir
1. ¿Qué aporta la hipercolesterolemia familiar al conocimiento de 
las causas poligénicas? 
2. La apolipoproteína B-100 defectiva familiar es una genocopia de 
la hipercolesterolemia familiar. ¿Por qué?
3. Los aceites vegetales son hidrogenados para hacer algunas mar-
garinas. ¿Cuál sería el efecto del consumo de margarina sobre la 
expresión del receptor de LDL, en comparación con el consumo 
de aceites vegetales?
4. Discuta la susceptibilidad genética a las infecciones y la ventaja 
heterocigota potencial en el contexto del papel del receptor de 
LDL en la infección por el virus de la hepatitis C.
BIBLIOGRAFÍA
GeneTests. Medical genetics informations resource [database online]. Univer-
sity of Washington, Seattle, 1993-2006. Updated weekly. http://www.
genetests.org
OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man. McKusick-Nathans Institute 
for Genetic Medicine, Johns Hopkins University, and National Center for 
Biotechnology Information, National Library of Medicine. http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=OMIM
Rader DJ, Hobbs HH: Disorders of lipoprotein metabolism. En: Kasper DL, 
Braunwald E, Fauci AS, et al, eds: Harrison’s Principles of Internal Medi-
cine, 16.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 2004.