Síndrome de Beckwith-Wiedemann

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PRINCIPIOS
• Mecanismos patogénicos múltiples.
• Imprinting.
• Disomía uniparental.
• Tecnología de reproducción asistida.
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS PRINCIPALES
• Edad de inicio: prenatal.
• Crecimiento excesivo pre y posnatal.
• Macroglosia.
• Onfalocele.
• Visceromegalia.
• Tumor embrionario en la infancia.
• Hemihiperplasia.
• Anomalías renales.
• Citomegalia adrenocortical.
• Hipoglucemia neonatal.
BASES
Etiología e incidencia de la enfermedad
El síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS) (MIM 130650) es un 
síndrome común a todas las etnias que suele ser esporádico, aunque 
en raras ocasiones puede ser heredado como un rasgo autosómico 
dominante. Afecta alrededor de 1 de cada 13.700 nacidos vivos.
El BWS se produce por un desequilibrio en la expresión 
del imprinting génico en la región p15 del cromosoma 11. Esos 
genes comprenden KCNQOT1 y H19, que son transcritos 
pero no traducidos, y CDKN1C y IGF2, que codifi can proteí-
nas. Normalmente, el imprinting y la expresión de esos genes 
se dan sólo en el alelo paterno (IGF2 y KCNQOT1) o sólo en 
el alelo materno (H19 y CDKN1C). IGF2 codifi ca un factor 
de crecimiento semejante a la insulina, que promociona el cre-
cimiento. Por el contrario, CDKN1C codifi ca un supresor del 
ciclo celular que limita la división y el crecimiento celular. La 
transcripción del RNA H19 y KCNQOT1 suprime la expre-
sión de la copia materna de IGF2 y la paterna de CDKN1C, 
respectivamente.
El desequilibrio en la expresión del imprinting de los genes 
11p15 puede ocurrir mediante varios mecanismos. Se encuentran 
mutaciones en el alelo materno CDKN1C entre el 5 y el 10% 
de los casos esporádicos y en el 40% de las familias con BWS 
autosómico dominante. Sin embargo, la mayoría de los pacientes 
con el síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen una pérdida de 
expresión del alelo materno CDKN1C, y no una mutación. Entre 
el 10 y el 20% de los pacientes con ese síndrome, la pérdida de 
expresión del CDKN1C materno y el incremento de la expresión 
del IGF2 están causados por la isodisomía paterna del 11p15. 
Como la recombinación somática que lleva a la disomía unipa-
rental de un segmento ocurre después de la concepción, los indi-
viduos con este tipo de disomía son mosaicos y pueden necesitar 
el análisis de otros tejidos además de la sangre para la detección 
de su disomía. Entre el 1 y el 2% de los pacientes con BWS tienen 
una anomalía cromosómica identifi cable, como la translocación 
materna, la inversión del cromosoma 11 o la duplicación del cro-
mosoma paterno 11p15. Por tanto, para el consejo genético se 
requiere el cariotipo de los progenitores con el fi n de descartar 
una anormalidad estructural de 11p15. También se ha encon-
trado en BWS casos raros con microdeleciones en KCNQOT1 
o H19 que trastornan la imprinting. En el resto de los pacientes,
todavía no se han explicado las anormalidades en la imprinting
y en la expresión génica.
Patogénesis
Durante la formación de los gametos y el desarrollo embrio-
nario temprano, el patrón de metilación del DNA en los genes 
KCNQOT1 y H19 es diferente en los varones y las mujeres. La 
imprinting anormal en el BWS se detecta más fácilmente a tra-
vés del análisis de la metilación del DNA en islas CpG específi -
cas en los genes KCNQOT1 y H19. En el 60% de los pacientes 
con BWS existe una hipometilación del KCNQOT1 materno. 
Entre el 2 y el 7% de los pacientes, la hipermetilación de gen 
materno H19 disminuye su expresión, lo que origina un exceso 
de la expresión del IGF2. La expresión inadecuada del IGF2 de 
los alelos provenientes de los dos progenitores puede explicar 
parte del crecimiento excesivo que se verifi ca en el BWS. De 
manera análoga, la pérdida de expresión de la copia materna de 
CDKN1C elimina una limitación al crecimiento fetal. 
4. Síndrome de Beckwith-Wiedemann
(Disomía uniparental y defecto de imprinting)
Cromosómica con defecto de imprinting
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HISTORIA Y HALLAZGOS FÍSICOS
A.B, una mujer de 27 años G1P0, fue a un centro de diagnóstico 
prenatal para realizar una ultrasonografía nivel II y recibir 
consejo genético, después de que una ecografía de rutina detec-
tara un feto varón grande para su edad gestacional y con un 
posible onfalocele. La gestación, la primera para ambos pro-
genitores, ocurrió sin técnicas de reproducción asistida. La 
ultrasonografía fetal nivel II confi rmó los hallazgos y la familia 
fue informada de que el feto tenía una serie de anomalías com-
patibles con el síndrome de Beckwith-Wiedemann, aunque no 
se podían descartar otros defectos congénitos. La pareja 
decidió no hacer una amniocentesis. El niño, B.B., nació por 
cesárea a las 37 semanas, con un peso de 4.140 g y una placenta 
notablemente grande. Se observó onfalocele, así como macro-
glosia y hendiduras verticales del lóbulo de la oreja.
El genetista efectuó el diagnóstico clínico de síndrome de 
Beckwith-Wiedemann. Cuando B.B. desarrolló hipoglucemia, 
se le trasladó a la unidad de cuidados intensivos de neonatos 
y fue tratado con la administración endovenosa de glucosa 
durante 1 semana; la hipoglucemia se resolvió espontánea-
mente. La evaluación cardiaca fue normal y el onfalocele se 
reparó quirúrgicamente sin problemas. Los estudios de la 
metilación del gen KCNQOT1 confi rmaron un defecto de 
imprinting en 11p15 consistente con el diagnóstico del sín-
drome de Beckwith-Wiedemann. El genetista recomendó la 
ecografía abdominal cada tres meses hasta que B.B. cumpla 
8 años, para descartar el tumor de Wilms, y la prueba de la 
alfa-fetoproteína sérica cada 6 semanas durante los primeros 
3 años, para descartar el hepatoblastoma. En una visita de 
seguimiento aconsejó a la familia que, en vista de la historia 
familiar negativa y de que los cariotipos de los progenitores 
eran normales, el defecto de imprinting era concordante con el 
síndrome de Beckwith-Wiedemann esporádico y, por tanto, 
el riesgo de recurrencia era bajo.
Fenotipo e historia natural
El síndrome de Beckwith-Wiedemann se asocia con un creci-
miento excesivo pre y posnatal. Hasta el 50% de los individuos 
afectados son prematuros y grandes para su edad gestacional. 
Las placentas son especialmente grandes y los embarazos se 
complican a menudo con polihidramnios. Otras complicaciones 
en bebés con BWS son el onfalocele, la macroglosia (fi g. C-4), 
la hipoglucemia neonatal y la cardiomiopatía, que en conjunto 
contribuyen a una tasa de mortalidad del 20%. La hipoglucemia 
neonatal suele ser ligera y transitoria, pero se han documenta-
do algunos casos en los que es más grave. Casi la mitad de los 
pacientes con BWS sufren malformaciones renales y calcio uri-
nario elevado, con nefrocalcinosis y litiasis. La hiperplasia de 
varios segmentos corporales o de algunos órganos puede estar 
presente al nacimiento, y resultar más o menos pronunciada con 
el tiempo. El desarrollo de los individuos con BWS acostumbra 
ser normal, a menos que tengan una anomalía cromosómica no 
equilibrada.
Los niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen 
un riesgo aumentado de desarrollar tumores embrionarios, sobre 
todo el tumor de Wilms y el hepatoblastoma. El riesgo global de 
neoplasias en esos niños es de alrededor del 7,5%. Este riesgo 
disminuye de forma acentuada a partir de los 8 años de edad. 
Control y tratamiento
La conducta frente al síndrome de Beckwith-Wiedemann implica 
el tratamiento de los síntomas de presentación, como la reparación 
del onfalocele y el control de la hipoglucemia. Es posible que se 
requieran técnicas especiales para la alimentación del bebé y logo-
terapia, debido a la macroglosia. Pueden ser necesarias interven-
ciones quirúrgicas debido a los defectos abdominales, la diferente 
longitud de las piernas y las malformaciones renales. Cuando está 
presente la hipercalciuria, puede instituirse un tratamiento para 
reducir la excreción de calcio. Es esencial el cribado periódico para 
descartar la presencia de tumores embrionarios, puesto que son 
neoplasias peligrosas de crecimiento rápido. Las recomendacionesactuales para la detección de tumores son la ecografía abdominal 
cada tres meses durante los primeros ocho años y la medición de la 
alfafetoproteína para descartar hepatoblastoma cada seis semanas 
durante los primeros años de vida.
RIESGO DE RECURRENCIA
El riesgo de recurrencia en los hermanos y los hijos de indivi-
duos con el síndrome de Beckwith-Wiedemann es muy variable 
en función del tipo de alteración molecular presentada. Véase la 
tabla de riesgo de recurrencia para las distintas alteraciones.
Aumento del riesgo del síndrome de Beckwith-
Wiedemann con las técnicas de reproducción 
asistida
Las técnicas de reproducción asistida, como la fertilización in vitro 
y la inyección intracitoplásmica de espermatozoide han pasado a 
ser corrientes y en la actualidad responden de entre el 1 y el 2% de 
todos los nacimientos en muchos países. Los estudios retrospectivos 
demuestran que esas técnicas han sido utilizadas con una frecuencia 
entre 10 y 20 veces mayor en los embarazos que resultan en niños 
con BWS, cuando se comparan con los controles. Se calcula que el 
riesgo de BWS después de una fertilización in vitro es de 1 en 4.000, 
nueve veces mayor que el de la población general.
No se conoce la causa del incremento de los defectos de im-
printing con la reproducción asistida. No se ha demostrado que la 
incidencia del síndrome de Prader-Willi (v. Caso 33), un defecto en 
la imprinting paterna, aumente con la fertilización in vitro, mien-
tras que sí se incrementa la frecuencia del síndrome de Angelman, 
un defecto en la imprinting materna. Esos datos sugieren que exis-
te una relación específi ca entre las técnicas de reproducción asis-
tida y la imprinting materna. Como la imprinting paterna ocurre 
mucho antes de la fertilización in vitro, mientras que la materna 
ocurre mucho más cerca del momento de la fertilización, el papel 
de la fertilización in vitro como factor predisponente de los defec-
tos de imprinting merece ser estudiado seriamente.
Figura C-4 ■ Macroglosia característica en un lactante varón de 
4 meses con el síndrome de Beckwith-Wiedemann. El diagnóstico se 
llevó a cabo poco después del nacimiento, debido a los hallazgos 
físicos de macrosomia, macroglosia, onfalocele, una ligera hendidura 
en la oreja a la derecha de la foto e hipoglucemia neonatal. No existía 
organomegalia. El cariotipo fue normal, y los estudios moleculares 
mostraron hipometilación del gen KCNQOT1. (Cortesía de Rosanna 
Weksberg y Cheryl Shuman, Hospital for Sick Children, Toronto, 
Canadá.)
Caso 4.Síndrome de Beckwith-Wiedemann 237
ACERCAMIENTO DIAGNÓSTICO EN EL SÍNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN
 Riesgo de recurrencia Riesgo de recurrencia 
Prueba diagnóstica Alteración detectada Tasa de detección en hermanos en los hijos
Cariotipo, hibridación de Duplicación citogenética 1-2% Bajo cuando es Varía con la 
 fl uorescencia in situ (paterna); translocación esporádico, variable anomalía
 inversión (materna) cuando es parental
Estudios de metilación Hipometilación 50-60% Bajo Probablemente bajo
 KCNQOT1 (LIT1)
 Hipermetilación H19 2-7%
Análisis de microsatélites Disomía uniparental paterna 10-20% Muy bajo Muy bajo
 11p15
Secuenciación Mutaciones del gen CDKN1C 5-10% casos 50% cuando un progenitor 50% en mujeres afectadas;
 esporádicos tiene la mutación, bajo aumentado pero no 
 cuando no defi nido en varones
 40% familias �50% 50% en mujeres afectadas;
 autosómico aumentado pero no
 dominante defi nido en varones
Thompson & Thompson GENÉTICA EN MEDICINA238
Cuestiones para debatir
1. Analice las posibles razones para los tumores embrionarios en el 
síndrome de Beckwith-Wiedemann.
2. Discuta las razones por las que la imprinting génica a menudo 
afecta el tamaño fetal. Cite otro trastorno asociado con disomía 
parental en otro cromosoma. 
3. Discuta otros trastornos genéticos, además de los defectos de 
imprinting, que pueden ocasionar infertilidad, pese a que puedan 
transmitirse mediante las técnicas de reproducción asistida.
4. Además de las mutaciones en los genes implicados en el síndrome de 
Beckwith-Wiedemann, explique cómo una mutación en la región que 
controla el locus de imprinting podría ocasionar ese síndrome.