Fármacos hematopoyéticos factores de crecimiento minerales y vitaminas

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El tiempo de vida finito de la mayor parte de las células sanguíneas maduras requiere su restitución con-
tinua, un proceso denominado hematopoyesis. La producción de nuevas células debe responder a las 
necesidades basales y los estados de mayor demanda. La producción de eritrocitos puede aumentar más 
de 20 veces como respuesta a anemia o hipoxemia, la formación de leucocitos se incrementa de manera 
notable en respuesta a una infección sistémica y la de plaquetas puede aumentar 10 a 20 veces cuando su 
consumo produce trombocitopenia.
La regulación de la producción de células sanguíneas es compleja. Las células madre hematopoyéticas 
son células raras de la médula que expresan autorrenovación y compromiso de linaje que tiene como 
resultado células destinadas a diferenciarse en los nueve linajes distintos de células sanguíneas. Este 
proceso ocurre casi en su totalidad en las cavidades medulares de los huesos del cráneo, los cuerpos ver-
tebrales, la pelvis y los huesos largos proximales; incluye interacciones entre las células madre 
y células progenitoras hematopoyéticas y las células y macromoléculas complejas del estroma medular y 
están influidas por varios factores de crecimiento hematopoyético solubles unidos a la membrana. Se han 
identificado y clonado algunas de estas hormonas y citocinas y ello ha permitido producirlas en cantida-
des suficientes para uso terapéutico. Las aplicaciones clínicas varían del tratamiento de enfermedades 
hematológicas primarias a su utilización como coadyuvantes en la terapéutica de infecciones graves y el 
tratamiento de personas sometidas a quimioterapia para cáncer o trasplante de médula ósea.
La hematopoyesis necesita un aporte adecuado de minerales (p. ej., hierro, cobalto y cobre) y vitaminas 
(como ácido fólico, vitamina B12, piridoxina, ácido ascórbico y riboflavina) y su carencia suele tener 
como resultado anemias características o, con menor frecuencia, una insuficiencia general de la hemato-
poyesis. La corrección terapéutica de un estado deficitario específico depende del diagnóstico preciso del 
estado anémico y el conocimiento de la dosis correcta, el uso de estos fármacos en varias combinaciones 
y la respuesta esperada.
Factores de crecimiento hematopoyéticos
FISIOLOGÍA DEL FACTOR DE CRECIMIENTO. La hematopoyesis en estado estable incluye la producción 
de más de 400 mil millones de células sanguíneas cada día. Tal producción está regulada de forma estre-
cha y puede aumentar varias veces cuando la demanda es mayor. El órgano hematopoyético también tiene 
una fisiología singular en adultos porque varios tipos de células maduras se derivan de un número mucho 
más pequeño de progenitores multipotentes, que se desarrollan a partir de una cantidad más limitada de 
células madre hematopoyéticas pluripotentes. Estas células son capaces de conservar su cifra y dife­
renciarse bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir la cantidad grande y diversa 
de células sanguíneas maduras.
La diferenciación de las células madre incluye una serie de pasos que produce las llamadas unidades 
formadoras de colonias eritroaceleradoras (BFU) y unidades formadoras de colonias (CFU) para cada 
una de las principales líneas celulares. Estas progenitoras tempranas (BFU y CFU) son capaces de proli-
ferar y diferenciarse, lo cual aumenta su cantidad casi 30 veces. De forma subsecuente se forman colonias 
de células cuya morfología es distinta bajo el control de un grupo superpuesto de factores de crecimiento 
adicionales (factor estimulante de colonias de granulocitos [G­CSF], factor estimulante de colonias de 
macrófagos [M­CSF], eritropoyetina y trombopoyetina). La proliferación y maduración de las CFU para 
cada línea celular puede amplificar el producto celular maduro resultante otras 30 veces o más y generar 
más de 1 000 células maduras por cada célula madre comprometida.
Los factores de crecimiento hematopoyéticos y linfopoyéticos son glucoproteínas producidas por diversas células 
medulares y tejidos periféricos. Tienen actividad en concentraciones muy bajas y casi siempre afectan a más de un 
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de crecimiento, minerales y vitaminas37capítulo
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689linaje celular comprometido. Casi todos interactúan de manera sinérgica con otros factores y también estimulan la 
producción de factores de crecimiento adicionales, un proceso denominado red de trabajo. Los factores de creci-
miento suelen ejercer sus acciones en varios puntos del proceso de proliferación y diferenciación celulares y en la 
función de células maduras. Sin embargo, la red de factores de crecimiento que contribuyen a cualquier linaje celular 
determinado depende de manera absoluta de un factor específico de linaje, no redundante, de tal manera que la ausen-
cia de factores que estimulan progenitores tempranos en el desarrollo se compensa por citocinas redundantes, pero la 
pérdida del factor específico de linaje da lugar a una citopenia específica.
Algunos de los efectos superpuestos y no redundantes de los factores hematopoyéticos más importantes 
se ilustran en la figura 37­1 y el cuadro 37­1.
FÁRMACOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS
Agente estimulante de la eritropoyesis (ESA, erythropoiesis-stimulating agent) es el término empleado 
para un fármaco que estimula la producción de eritrocitos.
La eritropoyetina es el principal regulador de la proliferación de los progenitores eritroides compro­
metidos (CFU­E) y su progenie inmediata. Cuanto está ausente siempre hay anemia grave y se observa 
Figura 37-1 Sitios de acción de los factores de crecimiento hematopoyéticos en la diferenciación y maduración de líneas 
celulares en la médula. Un fondo común de células madre en la médula que se autoconserva se diferencia por la influencia 
de factores de crecimiento hematopoyético específicos para formar diversas células hematopoyéticas y linfopoyéticas. El 
factor de células madre (SCF), el ligando (FL), la interleucina-3 (IL-3) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y 
macrófagos (GM-CSF), aunados a interacciones intercelulares en la médula ósea, estimulan a las células madre para formar 
una serie de unidades formadoras de colonias eritroaceleradoras (BFU) y unidades formadoras de colonias (CFU): CFU-GEMM 
(granulocitos, eritrocitos, monocitos y megacariocitos), CFU-GM (granulocitos y macrófagos), CFU-Meg (megacariocitos), 
BFU-E (eritrocitos) y CFU-E (eritrocitos). Después de una proliferación considerable, la diferenciación adicional es estimulada 
por interacciones sinérgicas con factores de crecimiento para cada una de las principales líneas celulares: factor estimulante 
de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de monocitos y macrófagos (M-CSF), trombopoyetina y eritropoye - 
tina. Cada uno de estos factores también influye en la proliferación, maduración y, en algunos casos, la función de la línea 
celular derivada (cuadro 37-1).
IL-1 / IL-2 / IL-3 / IL-4 / IL-6
IL-6 / IL-11 / TROMBOPOYETINA
GM-CSF / M-CSF
Células madre
totipotentes/pluripotentes
Progenitor
de linfocitos
Linfocitos T 
Células B Células NK
CFU-GEMM
CFU-GM
Eritrocitos
Granulocitos
Eosinó�los
Basó�los
MonocitosCFU-Meg
Megacariocito
Plaquetas
SCF / FL
GM-CSF / IL-3
ERITROPOYETINA
GM-CSF / G-CSF
BFU-E/CFU-E
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Factores de crecimiento hematopoyético.
ERITROPOYETINA (EPO)
• Estimula la proliferación y maduración de los progenitores eritroides inducidos para aumentar la producción de 
eritrocitos.
FACTOR DE CÉLULAS MADRE (SCF, ligando c-kit, factor de Steel) y LIGANDO FLT-3 (FL)
• Actúa de manera sinérgica con una amplia variedad de factores estimulantes de colonias e interleucinas para 
activar a las células primordiales pluripotentes y comprometidas.
• FL también estimula a las células dendríticas y linfocitos NK (respuesta antitumoral).
• El SCF tambiénestimula a los mastocitos y melanocitos.
INTERLEUCINAS
IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-11
• Actúan de manera sinérgica entre sí y con SCF, GM­CSF, G­CSF y EPO para estimular el crecimiento de BFU­E, 
CFU­GEMM, CFU­GM, CFU­E y CFU­Meg.
• Muchas funciones inmunitarias, incluida la estimulación del crecimiento de células B y linfocitos T.
IL-5
• Controla la supervivencia y diferenciación de los eosinófilos.
IL-6
• La IL­6 estimula la proliferación de las células del mieloma humano.
• La IL­6 e IL­11 estimulan a BFU­Meg para incrementar la producción de plaquetas.
IL-1, IL-2, IL-4, IL-7 e IL-12
• Estimulan el crecimiento y función de los linfocitos T, células B, células NK y monocitos.
• Estimulación concomitante de células B, T y LAK.
IL-8 e IL-10
• Numerosas actividades inmunitarias que comprenden las funciones de las células B y T.
• La IL­8 actúa como factor quimiotáctico para basófilos y neutrófilos.
FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS-MACRÓFAGOS (GM-CSF)
• Actúa en forma sinérgica con SCF, IL­1, IL­3 e IL­6 para estimular la CFU­GM y CFU­Meg y aumentar la 
producción de neutrófilos y monocitos.
• Con EPO puede inducir la formación de BFU­E.
• Intensifica la migración, fagocitosis, producción de superóxido y toxicidad mediada por células dependiente de 
anticuerpos de los neutrófilos, monocitos y eosinófilos.
• Previene la proteinosis alveolar.
FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS (G-CSF)
• Estimula la CFU­G para aumentar la producción de neutrófilos.
• Intensifica las actividades fagocíticas y citotóxicas de neutrófilos.
FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MONOCITOS/MACRÓFAGOS (M-CSF, CSF-1)
• Estimula la CFU­M para aumentar a los precursores de monocitos.
• Activa e intensifica la función de monocitos/macrófagos.
FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE MACRÓFAGOS (M-CSF)
• Estimula la CFU­M para aumentar a los precursores de monocitos/ macrófagos.
• Actúa en concierto con los tejidos y otros factores de crecimiento para determinar la proliferación, diferenciación y 
supervivencia de diversas células del sistema mononuclear fagocítico. 
TROMBOPOYETINA (TPO, ligando Mpl)
• Estimula la autorrenovación y expansión de las células madre hematopoyéticas.
• Estimula la diferenciación de las células primordiales en progenitores de megacariocitos.
• Estimula de manera selectiva la megacariocitopoyesis para incrementar la producción de plaquetas.
• Actúa en forma sinérgica con otros factores de crecimiento, en particular IL­6 e IL­11.
BFU, unidad formadora de colonias eritroaceleradoras; CFU, unidad formadora de colonias; E, eritrocito; G, granulocito; M, ma-
crófago; Meg, megacariocito; células NK, linfocitos citotóxicos; células LAK, linfocito agresor activado por linfocina.
a menu do en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis está controlada por un sistema de retroa-
limentación en el que un sensor en los riñones detecta los cambios en el suministro de oxígeno para 
modular la secreción de eritropoyetina. Ahora ya se comprende el mecanismo sensor en el plano mo ­ 
lecular.
El factor inducible por hipoxia (hypoxia-inducible factor, HIF­1), un factor de transcripción heterodimérico (HIF­1α 
y HIF­1β), intensifica la expresión de múltiples genes inducibles por hipoxia, como el factor de crecimiento endote-
lial vascular y la eritropoyetina. El HIF­1α es lábil por su hidroxilación prolil, con poliubicuitinación y degradación 
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691subsiguientes, asistido por la proteína de Von Hippel-Lindau (VHL). Durante estados de hipoxia es inactiva la 
hidroxilasa de prolil y permite la acumulación de HIF­1α y la activación de la expresión de eritropoyetina, que a su 
vez estimula una expansión rápida de progenitores eritroides. La modificación específica de la VHL conduce a una 
alteración en la detección de O2, caracterizada por valores constitutivamente altos de HIF­1α y eritropoyetina, con 
una policitemia resultante. 
La eritropoyetina se expresa sobre todo en células intersticiales peritubulares del riñón; contiene 193 aminoácidos, 
de los cuales se segmentan los primeros 27 durante la secreción. La hormona final está altamente glucosilada y su 
masa molecular tiene alrededor de ~ 30 kDa. Después de secretarse, la eritropoyetina se une a un receptor de mem-
brana en progenitores eritroides comprometidos en la médula y se interioriza. Cuando hay anemia o hipoxemia, 
aumenta con rapidez la síntesis 100 veces o más, se incrementan los valores séricos de eritropoyetina y se estimulan 
notablemente la supervivencia, proliferación y maduración de células progenitoras de médula ósea. Este ciclo de 
retroalimentación con ajuste fino puede alterarse en la enfermedad renal, daño de la médula ósea y deficiencia 
de hierro o alguna vitamina esencial. En una infección o inflamación, las citocinas inflamatorias suprimen la secre-
ción de eritropoyetina, el aporte de hierro y la proliferación de progenitores, pero ello sólo explica parte de la anemia 
resultante; la interferencia con el metabolismo del hierro también es una acción de los efectos de los mediadores 
inflamatorios en la proteína hepática hepcidina.
PRESENTACIONES. Existen presentaciones de eritropoyetina humana recombinante (epoetina α), disponibles en 
frasco ámpula para un solo uso con 2 000 a 40 000 U/ml para administración intravenosa o subcutánea. Cuando se 
inyecta por vía intravenosa, la epoetina α se elimina del plasma con una semivida de 4 a 8 h. Sin embargo, el efecto 
en las células progenitoras de médula ósea dura mucho más y una dosis semanal puede ser suficiente para obtener 
una respuesta adecuada. Una nueva proteína estimulante de la eritropoyesis, la darbepoetina α, se aprobó para uso 
clínico en pacientes con indicaciones similares a las de la epoetina α. Es una forma de eritropoyetina con modi­
ficaciones genéticas en la que se mutaron cuatro aminoácidos para agregar cadenas laterales de carbohidratos adicio-
nales durante su síntesis, lo que prolonga la supervivencia en la circulación del fármaco hasta 24 a 26 h. En 2012 se 
aprobó otro péptido estimulante de la eritropoyesis, peginesatida, para el tratamiento de la anemia secundaria a la 
nefropatía crónica. Los informes posteriores a la comercialización de reacciones de hipersensibilidad graves y anafi-
laxia obligaron al retiro del mercado del fármaco.
La eritropoyetina humana recombinante (epoetina α) es casi idéntica a la hormona endógena. El patrón de modifica-
ción de carbohidratos de la epoetina α difiere un poco de la proteína nativa, pero esta diferencia no parece alterar la ci ­ 
nética, potencia o reactividad inmunitaria del fármaco. Las pruebas modernas permiten detectar estas diferencias y 
por lo tanto identificar a los atletas que utilizan el producto recombinante como “dopaje sanguíneo”.
USOS TERAPÉUTICOS, VIGILANCIA Y EFECTOS SECUNDARIOS. La terapéutica con eritropoyetina recombinante, 
aunada al consumo adecuado de hierro, puede ser muy eficaz en varias anemias, en especial las que se acompañan de 
una respuesta eritropoyética deficiente. La epoetina α es eficaz en el tratamiento de anemias relacionadas con opera-
ciones, sida, quimioterapia del cáncer, premadurez y ciertos padecimientos inflamatorios crónicos. La darbepoetina 
α también está aprobada para utilizarse en individuos con anemia relacionada con enfermedades renales crónicas.
Durante el tratamiento con eritropoyetina puede presentarse una carencia absoluta o funcional de hierro. Es probable 
que esta última (es decir, valores de ferritina normales, pero saturación de transferrina baja) sea efecto de una inca-
pacidad para desplazar los depósitos con la rapidez suficiente para posibilitar el incremento de la eritropoyesis. Se 
recomienda el tratamiento con complementos de hierro en todos los sujetos cuya ferritina sérica sea < 100 mg/L o su 
saturación de transferrina sérica < 20%. Durante el tratamiento inicial y después de cualquier ajuste posológico, se 
determina elhematócrito una vez a la semana (pacientes infectados con VIH y con cáncer) o dos veces a la semana 
(enfermos con insuficiencia renal) hasta que se estabiliza en los límites deseados y se establece la dosis de manteni-
miento; a continuación se vigila el hematócrito a intervalos regulares. Si aumenta más de cuatro puntos en cualquier 
periodo de dos semanas, es necesario disminuir la dosis. Debido al tiempo necesario para la eritropoyesis y la semi-
vida de los eritrocitos, los cambios en el hematócrito tardan alrededor de dos a seis semanas en relación con los 
ajustes de las dosis. Cuando la hemoglobina (Hb) se incrementa más de 1 g/dl en cualquier periodo de dos semanas, 
es necesario reducir la dosis de darbepoetina por la relación de un ritmo excesivo de aumento de la Hb con episodios 
cardiovasculares adversos.
Durante la hemodiálisis, los enfermos que reciben epoetina α o darbepoetina tal vez requieran mayor anticoagula-
ción. El riesgo de incidentes trombóticos es más alto en adultos con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca 
congestiva que reciben epoetina α con la finalidad de alcanzar un hematócrito normal (42%) que en sujetos en los 
que se busca un hematócrito menor de 30%. El uso de ESA se vincula con tasas más elevadas de recurrencia de 
cáncer y menor supervivencia en estudios con pacientes a los que se administran los fármacos para anemia inducida 
por cáncer o quimioterapia. El efecto colateral más frecuente de la epoetina α es la agravación de la hipertensión, que 
ocurre en 20 a 30% de los pacientes y casi siempre se acompaña de un incremento rápido del hematócrito. Los ESA 
no deben emplearse en personas con hipertensión preexistente descontrolada. Es probable que los pacientes necesiten 
el inicio o el incremento del tratamiento antihipertensivo. Hay notificaciones de encefalopatía hipertensiva y convul-
siones en individuos con insuficiencia renal crónica tratados con epoetina α. También se han informado cefalea, 
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692 taquicardia, edema, disnea, náusea, vómito, diarrea, sensación punzante en el sitio de aplicación y síntomas gripales 
(p. ej., artralgias y mialgias) durante el tratamiento con epoetina α.
Anemia por insuficiencia renal crónica. Los pacientes con anemia secundaria a una afección renal crónica son enfermos 
ideales para el tratamiento con epoetina α. La respuesta en individuos en prediálisis, diálisis peritoneal y hemodiáli-
sis depende de la gravedad de la insuficiencia renal, la dosis y vía de administración de la eritropoyeti ­ 
na y la disponibilidad de hierro. Es preferible la administración subcutánea porque la absorción es más lenta y se 
reduce 20 a 40% la cantidad de fármaco necesaria. La dosis de epoetina α debe ajustarse para obtener un aumento 
gradual del hematócrito durante un periodo de dos a cuatro meses hasta un hematócrito final de 33 a 36%. El trata-
miento hasta un valor de hematócrito > 36% no se recomienda. 
Las dosis iniciales de epoetina α en los enfermos son de 80 a 120 U/kg por vía subcutánea, tres veces a la semana. La 
dosis de mantenimiento final de epoetina α puede variar de tan poco como 10 U/kg a > 300 U/kg con una dosis pro-
medio de 75 U/kg, tres veces a la semana. Los niños < 5 años suelen necesitar dosis más altas. Es común la resistencia 
al tratamiento en sujetos que desarrollan una enfermedad inflamatoria o carencia de hierro de tal manera que es esen-
cial vigilar de cerca la salud general y el estado del hierro. Las causas menos comunes de resistencia incluyen pérdida 
oculta de sangre, déficit de ácido fólico, deficiencia de carnitina, diálisis inadecuada, toxicidad por aluminio y osteítis 
fibrosa quística secundaria a hiperparatiroidismo. La darbepoetina α está aprobada para utilizarse en individuos con 
anemia secundaria a una enfermedad renal crónica. La dosis de inicio que se recomienda es de 0.45 mg/kg por vía 
intravenosa o subcutánea una vez a la semana, con ajuste acorde a la respuesta. Como en el caso de la epoetina α, 
tienden a presentarse efectos secundarios cuando aumenta con rapidez la concentración de Hb de los pacientes; se 
considera seguro un incremento menor de 1 g/dl cada dos semanas.
Anemia en pacientes con sida. Está aprobada la terapéutica con epoetina α para el tratamiento de pacientes infecta ­ 
dos con VIH, en especial los que se tratan con zidovudina. Por lo regular se observan respuestas excelentes en enfer-
mos con anemia inducida por zidovudina con dosis de 100 a 300 U/kg, por vía subcutánea tres veces a la semana.
Anemias relacionadas con cáncer. El tratamiento con epoetina α, 150 U/kg tres veces a la semana o 450 a 600 U/kg una 
vez a la semana, puede reducir las necesidades de transfusiones en enfermos con cáncer que reciben quimiotera ­ 
pia. Los lineamientos terapéuticos recomiendan el uso de epoetina α en personas con anemia por quimioterapia 
cuando la concentración de hemoglobina es menor de 10 g/dl; la decisión de tratar la anemia menos grave (Hb, 10 a 
12 g/dl) se basa en las circunstancias clínicas. Para la anemia relacionada con tumores malignos, los lineamientos 
apoyan el uso de eritropoyetina recombinante en pacientes con síndrome mielodisplásico de grado bajo. Una concen-
tración baja de eritropoyetina sérica inicial ayuda a predecir la respuesta; es improbable que la mayoría de los enfer-
mos con concentraciones sanguíneas > 500 IU/L responda a cualquier dosis del fármaco. En casi todos los pacientes 
tratados con epoetina α la anemia y su sensación de bienestar mejoran.
Los informes recientes de casos sugieren un efecto directo de la epoetina α y la darbepoetina α en la estimulación de 
los linfocitos tumorales. Un metaanálisis de un gran número de pacientes y estudios clínicos calculan que el riesgo 
es ~10% más alto que en pacientes no tratados por cáncer. La FDA evalúa este hallazgo y exige atención cui- 
dadosa.
Cirugía y donación sanguínea autóloga. Se ha utilizado epoetina α en el perioperatorio a fin de tratar la anemia (hema-
tócrito de 30 a 36%) y reducir la necesidad de transfusiones. Los individuos sometidos a procedimientos ortopédi ­ 
cos y cardiacos electivos se tratan en ocasiones con 150 a 300 U/kg de epoetina α una vez al día durante los 10 días 
antes de la operación, el día de la intervención y durante cuatro días después. Como alternativa, pueden administrarse 
600 U/kg los días 21, 14 y siete antes de la intervención, con una dosis adicional el día del procedimiento. La epoetina 
α también se ha utilizado para mejorar la donación sanguínea autóloga.
Otros usos. La FDA asignó un estado de fármaco huérfano a la epoetina α para el tratamiento de la anemia de la 
premadurez, infección por VIH y mielodisplasia. En este último caso, incluso las dosis muy altas > 1 000 U/kg dos o 
tres veces a la semana han tenido éxito limitado. Algunos atletas muy competitivos han consumido epoetina α para 
aumentar sus concentraciones de hemoglobina (“dopaje sanguíneo”) y mejorar su desempeño. Por desgracia, este 
mal uso del fármaco ha intervenido en las muertes de varios atletas y se desaconseja.
FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDES
Los factores de crecimiento mieloides son glucoproteínas que estimulan la proliferación y diferenciación 
de uno o más linajes celulares mieloides. Se han producido formas recombinantes de varios factores de 
crecimiento, incluidos el factor estimulante de colonias (CSF) de granulocitos­macrófagos (GM­CSF), 
G­CSF, IL­3, M­CSF o CSF­1 y factor de células madre (SCF, stem cell factor) (cuadro 37­1).
Los factores de crecimiento mieloide los producen en forma natural varias células diferentes, entre ellas fibroblastos, 
células endoteliales, macrófagos y linfocitos T (figura 37­2). Son activos a concentraciones muy bajas y actúan a 
través de receptores de membrana de la superfamilia de receptores de citocinas para activar la vía de transducción de 
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señal JAK/STAT. ElGM­CSF puede estimular la proliferación, diferenciación y función de varios linajes de células 
mieloides (figura 37­1). Tiene efecto sinérgico con otros factores de crecimiento, incluidos la eritropoyetina, en el 
BFU. El GM­CSF estimula el CFU de granulocitos (G)/eritrocitos (E)/monocitos (M)/megacariocitos (Meg) [CFU­
GEMM], CFU­GM, CFU­M, CFU­E y CFU­Meg para aumentar la producción celular. El GM­CSF también inten-
sifica la migración, fagocitosis, síntesis de superóxido y toxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos de 
los neutrófilos, monocitos y eosinófilos.
La actividad del G­CSF se limita a los neutrófilos y sus progenitores, y estimula su proliferación, diferenciación y 
función. Actúa sobre todo en la CFU­G, aunque también puede tener un papel sinérgico con IL­3 y GM­CSF para 
estimular a otras líneas celulares. El G­CSF intensifica las actividades fagocítica y citotóxica de los neutrófilos; 
también reduce la inflamación porque inhibe la IL­1, el factor de necrosis tumoral y el interferón γ. Además, el 
G­CSF moviliza a las células hematopoyéticas primitivas, incluidas las células madre hematopoyéticas, de la médula 
ósea hacia la sangre periférica. Esta observación transformó la práctica del trasplante de células primordiales, de 
manera que > 90% de todos estos procedimientos ahora usa células madre de sangre periférica movilizadas con 
G­CSF como producto donador.
FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS Y MACRóFAGOS (GM-CSF). El GM­CSF humano 
recombinante (sargramostim) es una glucoproteína de 127 aminoácidos. El principal efecto terapéutico 
del sargramostim es la estimulación de la mielopoyesis. 
La aplicación clínica inicial del sargramostim tuvo lugar en pacientes de trasplante de médula ósea autóloga. Al 
acortar la duración de la neutropenia, se redujo de manera considerable la morbilidad por el trasplante sin un cam bio 
de la supervivencia a largo plazo ni el riesgo de inducir una recaída temprana del proceso maligno. Es menos cla ­ 
ro el papel de la terapéutica con GM­CSF en el trasplante alogénico. Su efecto en la recuperación de neutrófilos es 
menos intenso en personas que reciben tratamiento profiláctico para enfermedad de injerto contra hospedador 
(GVHD). Sin embargo, puede mejorar la supervivencia en pacientes de trasplante con fracaso temprano del injerto. 
Se ha utilizado asimismo para desplazar células progenitoras CD34+ a fin de reunir células madre de sangre periférica 
para trasplante después de la quimioterapia mieloablativa. El sargramostim también se administra para acortar el pe ­ 
riodo de neutropenia y reducir la morbilidad en personas que reciben quimioterapia intensiva para cáncer. De igual 
modo, estimula la mielopoyesis en algunos enfermos con neutropenia cíclica, mielodisplasia, anemia aplásica o 
neutropenia relacionada con el sida.
El sargramostim se administra por inyección subcutánea o intravenosa lenta en dosis de 125 a 500 mg/m2/día. Des-
pués de la inyección subcutánea aumentan con rapidez los valores de GM­CSF en plasma y a continuación declinan 
con una semivida de 2 a 3 h. Cuando se administra por vía intravenosa casi siempre se mantiene la infusión por 3 
a 6 h. Con el inicio del tratamiento, hay una disminución transitoria del recuento absoluto de leucocitos secundaria a 
marginación y secuestro en los pulmones. Ello va seguido de un incremento bifásico de la cifra de leucocitos depen-
diente de la dosis en los siete a 10 días siguientes. Una vez que se descontinúa el compuesto, regresa el recuento de 
leucocitos a los valores basales en el transcurso de dos a 10 días. Cuando el GM­CSF se administra en menores do ­ 
sis, la respuesta principal es neutrofílica, mientras que la monocitosis y la eosinofilia se observan con dosis más altas. 
Después del trasplante de células madre hematopoyéticas o la quimioterapia intensiva se administra sargramostim de 
IL-4
Célula T Célula B
Médula ósea
IL-2
IL-1
G-CSF
GM-CSF
IL-1
IL-3
Macrófago
Anticuerpo
IFN-γ
Figura 37-2 Interacciones entre citocinas y células. Los macrófagos, las linfocitos T y B y las células madre de la médula 
interactúan a través de varias citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IFN [interferón]-,γGM-CSF y G-CSF) en respuesta a un reto 
bacteriano o un antígeno extraño. Véase el cuadro 37-1 para las actividades funcionales de las diversas citocinas.
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694 forma diaria durante el periodo de neutropenia máxima hasta que se observa un aumento sostenido de la cifra 
de granulocitos. Son esenciales biometrías hemáticas frecuentes a fin de evitar un aumento excesivo del recuento de 
granulocitos. Las dosis más elevadas se acompañan de efectos secundarios más intensos, entre ellos dolor óseo, 
malestar, síntomas parecidos a influenza, fiebre, diarrea, disnea y exantema. En sujetos sensibles se observa una 
reacción aguda a la primera dosis, caracterizada por rubor, hipotensión, náusea, vómito y disnea, con descenso de 
la saturación arterial de oxígeno debido al secuestro de granulocitos en la circulación pulmonar. Con la administra-
ción prolongada, algunos enfermos pueden presentar un síndrome de escape capilar, con edema periférico y derrames 
pleurales y epicárdico. Otros efectos secundarios importantes incluyen arritmias supraventriculares transitorias, dis-
nea y aumento de la creatinina sérica, bilirrubina y enzimas hepáticas. 
FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS (G-CSF). El G­CSF humano recombinante fil-
gastrim es una glucoproteína de 175 aminoácidos. Su principal acción es la estimulación de CFU­G para 
incrementar la producción de neutrófilos (figura 37­1).
El filgastrim es eficaz en el tratamiento de la neutropenia grave después del trasplante autólogo de células madre 
hematopoyéticas y la quimioterapia del cáncer en dosis altas. Al igual que el GM­CSF, el filgastrim acorta el periodo 
de neutropenia grave y reduce la morbilidad secundaria a infecciones bacterianas y micóticas. El G­CSF también es 
eficaz en el tratamiento de neutropenias congénitas graves. El tratamiento con filgastrim suele mejorar el recuento 
de neutrófilos en algunos individuos con mielodisplasia o daño medular (p. ej., anemia aplásica moderadamente 
grave o infiltración tumoral de la médula). También puede revertir de manera parcial o total la neutropenia de perso-
nas con sida que reciben zidovudina. El filgastrim se utiliza de manera sistemática en sujetos sometidos a recolección 
de células madre periféricas (PBSC) para trasplante de células madre. Promueve la liberación de células progenitoras 
CD34+ de la médula y reduce el número de recolecciones necesarias para trasplante. La movilización de células ma ­ 
dre hacia la circulación inducida por G­CSF se ha recomendado como una opción para reparar otros órganos dañados 
en los que puede participar la PBSC. 
El filgastrim se administra por inyección subcutánea o infusión intravenosa durante 30 min cuando menos en dosis 
de 1 a 20 µg/kg/día. La dosis habitual de inicio en un enfermo que recibe quimioterapia mielosupresora es de 5 mg/
kg/día. La distribución y el ritmo de depuración del plasma (t1/2 de 3.5 h) son similares con ambas vías de adminis-
tración. Del mismo modo que la terapéutica con GM­CSF, la administración diaria de filgastrim después del tras-
plante de células madre hematopoyéticas o la quimioterapia para cáncer intensiva aumenta la producción de 
granulocitos y acorta el periodo de neutropenia grave. Es necesario obtener con frecuencia biometrías hemáticas a fin 
de determinar la eficacia del tratamiento y guiar los ajustes posológicos. En individuos que reciben quimioterapia 
mielosupresora e intensiva para cáncer quizá sea necesario administrar de forma diaria G­CSF durante 14 a 21 días 
o más tras corregir la neutropenia. Las reacciones adversas al filgastrim incluyen dolor óseo leve a moderado en 
pacientes que reciben dosis altas durante un periodo prolongado, reacciones cutáneas locales consecutivas ala inyec-
ción subcutánea y vasculitis necrosante cutánea rara. Los enfermos con antecedentes de hipersensibilidad a las pro-
teínas producidas por Escherichia coli no deben recibir el fármaco. En estos enfermos se ha observado asimismo 
esplenomegalia leve a moderada.
Ya se cuenta con el G­CSF humano recombinante pegilado pegfilgrastim. Se reduce al mínimo la depuración de 
pegfilgrastim por filtración glomerular, tras determinar en consecuencia que la principal vía de eliminación es la 
depuración mediada por neutrófilos. Como resultado, es más prolongada la semivida circulante de pegfilgrastim que 
la del filgastrim, lo cual posibilita una acción más sostenida y su administración menos frecuente. La dosis recomen-
dada de pegfilgrastim es de 6 mg por vía subcutánea.
FACTORES DE CRECIMIENTO TROMBOPOYÉTICOS
INTERLEUCINA-11. La interleucina­11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de 
células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibe la adipogénesis. La IL­11 mejora la madu-
ración in vitro de megacariocitos. La IL­11 recombinante humana oprelvekina induce una respuesta trom-
bopoyética en cinco a nueve días cuando se administra todos los días a sujetos normales.
El fármaco se administra en dosis de 25 a 50 mg/kg al día por vía subcutánea, con t½ ~ 7 h. La oprelvekina está apro-
bada para uso en pacientes sometidos a quimioterapia por afecciones malignas no mieloides y que presentan trombo-
citopenia grave (recuento de plaquetas < 20 000/mL) y se administra hasta que la cifra de plaquetas es mayor de 
100 000/mL. Las principales complicaciones del tratamiento son retención de líquidos y síntomas cardiacos adjuntos, 
como taquicardia, palpitaciones, edema y acortamiento de la respiración; es una preocupación importante en sujetos 
de edad avanzada y suele requerirse tratamiento concomitante con diuréticos. También se han observado visión 
borrosa, exantema o eritema en el sitio de inyección y parestesias.
TROMBOPOYETINA. La trombopoyetina es una glucoproteína producida por el hígado, células del 
estroma medular y muchos otros órganos y es el principal regulador de la producción de plaquetas. Se han 
desarrollado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico. La primera es una forma trun ­ 
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695ca de la proteína nativa, llamada factor recombinante de crecimiento y desarrollo de megacariocitos 
humanos (rHuMGDF) que se modifica de manera covalente con polietilenglicol para aumentar su semi-
vida circulatoria. La segunda es el polipéptido de longitud completa llamado trombopoyetina recombi-
nante humana (rHuTPO).
En estudios clínicos, ambos fármacos son seguros, pero los datos sobre la eficacia son variables. Debido a algunas 
preocupaciones que incluyen la inmunogenicidad de estos fármacos, se realizan esfuerzos para desarrollar moléculas 
pequeñas que simulen la trombopoyetina recombinante. Dos de estos compuestos tienen la aprobación de la FDA para 
usarlos en pacientes con púrpura trombocitopénica inmunitaria (ITP, immune thrombocytopenic purpura) que no res-
pondieron a los tratamientos convencionales. El romiplostim contiene cuatro copias de un pequeño péptido que se une 
con gran afinidad al receptor de trombopoyetina, injertado en la estructura de la inmunoglobulina. El rombiplostim es 
seguro y eficaz en pacientes con ITP. El fármaco se administra cada semana por inyección subcutánea, se inicia con 
una dosis de 1 mg/kg y se titula a un máximo de 10 mg/kg hasta alcanzar recuentos de plaquetas mayores de 50 000/ml. 
El eltrombopag es una molécula pequeña que es agonista del receptor para trombopoyetina; se administra por vía oral; 
la dosis inicial recomendada es de 50 mg/día y se titula hasta 75 mg según sea la respuesta plaquetaria. 
Fármacos eficaces en anemias ferroprivas y 
de otras anemias hipocrómicas
hIERRO Y SALES DE hIERRO
La carencia de hierro es la causa nutricional más común de anemia en el hombre. Puede resultar del con-
sumo inadecuado de hierro, absorción deficiente, pérdida de sangre o un requerimiento mayor, como en 
el embarazo. Cuando es grave, da lugar a una anemia hipocrómica y microcítica característica. Además 
de su participación en la hemoglobina, el hierro también es un componente esencial de la mioglobina, 
enzimas hem (p. ej., citocromos, catalasa y peroxidasa), y las enzimas metaloflavoproteína (p. ej., xantina 
oxidasa y glicerofosfato α oxidasa). La carencia de hierro puede afectar el metabolismo muscular inde-
pendiente del efecto de la anemia en el aporte de O2, tal vez debido a una disminución de la actividad 
de enzimas mitocondriales dependientes de hierro. La carencia de hierro se ha acompañado asimismo de 
problemas conductuales y del aprendizaje en niños, anormalidades en el metabolismo de catecolaminas 
y deterioro de la producción de calor.
METABOLISMO DEL hIERRO. El depósito corporal de hierro se divide entre los compuestos esenciales 
que contienen hierro y el exceso de hierro, que se conserva depositado (cuadro 37­2). 
La hemoglobina (Hb) domina la fracción esencial. Cada molécula de Hb contiene cuatro átomos de hierro, lo que 
representa 1.1 mg (20 mmol) de hierro/ml de eritrocitos. Otras formas de hierro esencial incluyen la mioglobina y 
diversas enzimas hem y no hem dependientes de hierro. La ferritina es un complejo de depósito de proteína y hierro 
que existe en moléculas individuales o agregados. La apoferritina (MW ~ 450 kDa) está compuesta de 24 subunida-
des polipéptidas que forman una cubierta externa que rodea una cavidad de depósito para fosfato polinuclear hidra-
tado de óxido férrico. Más de 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por molécula de 
ferritina). Los agregados de ferritina, que se denominan hemosiderina y son visibles mediante microscopia de luz, 
constituyen alrededor de un tercio de los depósitos normales. Los dos sitios predominantes de almacenamiento de 
hierro son el sistema reticuloendotelial y los hepatocitos.
Cuadro 37-2 
Contenido corporal de hierro.
MG/KG DE PESO CORPORAL
VARONES MUJERES
Hierro esencial
Hemoglobina 31 28
Mioglobina y enzimas 6 5
Hierro almacenado 13 4
Total 50 37
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696 El intercambio interno de hierro se realiza mediante la proteína plasmática transferrina, una glucoproteína de 76 kDa 
con dos sitios de unión para el hierro férrico. El hierro se traslada de la transferrina a los sitios intracelulares mediante 
los receptores específicos para transferrina en la membrana plasmática. El complejo hierro­transferrina se une con el 
receptor y el complejo ternario se interioriza mediante fosas cubiertas con clatrina por endocitosis mediada por re ­ 
ceptor. Una ATP­asa bombeadora de protones reduce el pH del compartimiento vesicular intracelular (los endoso-
mas) a ~ 5.5. Más tarde, el hierro se disocia y el receptor devuelve la apotransferrina a la superficie celular, donde se 
libera hacia el ambiente extracelular. Las células regulan su expresión de receptores para transferrina y ferritina 
intracelular como respuesta al suministro de hierro. La síntesis de receptores para apoferritina y transferrina está 
regulada después de la trascripción mediante dos proteínas reguladoras del hierro, 1 y 2 (2-iron-regulating proteins 
1 y 2, IRP1 e IRP2). Estas IRP son proteínas de unión con el RNA citosólico que se unen con elementos reguladores 
del hierro (IRE, iron-regulating elements) presentes en las regiones no traducidas 5¢ o 3¢ del mRNA que codifica 
los re ceptores para apoferritina o transferrina, respectivamente. La unión de estas IRP con el IRE 5¢ del IRE de apo-
ferritina reprime la traducción, mientras que la unión con el IRE 3¢ de mRNA que codifica los receptores para trans ­ 
fe rrina intensifica la estabilidad del transcrito, lo que aumenta la síntesis de proteínas.
El flujo de hierro a través del plasma es de 30 a 40 mg/día en adultos(~ 0.46 mg/kg de peso corporal). La principal 
circulación interna del hierro incluye el eritrón y células reticuloendoteliales (figura 37­3). Alrededor de 80% del 
hierro del plasma pasa a la médula eritroide para incluirse en nuevos eritrocitos, que normalmente circulan alrededor 
de 120 días antes de que el sistema reticuloendotelial los catabolice. En ese momento regresa de inmediato al plasma 
una porción del hierro unido a la transferrina, en tanto que otra parte se incorpora en los depósitos de ferritina de las 
células reticuloendoteliales y vuelve a la circulación en forma más gradual. En anormalidades de la maduración de 
eritrocitos, la porción predominante de hierro asimilada por la médula eritroide puede localizarse con rapidez en las 
células reticuloendoteliales a medida que se destruyen los precursores defectuosos de eritrocitos; ello se denomina 
eritropoyesis ineficaz. El ritmo de recambio de hierro en el plasma puede reducirse a la mitad o más con la aplasia de 
eritrocitos; todo el hierro se dirige a los hepatocitos para depósito.
El cuerpo humano conserva muy bien sus reservas de hierro. Los varones sanos sólo pierden 10% del total cada año 
(es decir, ~ 1 mg/día). Dos tercios de este hierro se excretan por el tubo digestivo como eritrocitos extravasados, 
hierro en la bilis y hierro en las células mucosas exfoliadas. El otro tercio se explica por pequeñas cantidades 
de hierro en la piel descamada y la orina. Existen pérdidas adicionales en las mujeres por la menstruación. Aunque la 
pérdida promedio en las mujeres menstruantes es ~0.5 mg por día, 10% de ellas pierde > 2 g al día. El embarazo 
y la lactancia imponen un requerimiento aún mayor de hierro (cuadro 27­3). Otras causas de pérdida de hierro in ­ 
 cluyen donación sanguínea, el uso de antiinflamatorios que causan hemorragia en la mucosa gástrica y la enfermedad 
gastrointestinal (GI) acompañada de hemorragia.
HIERRO DIETÉTICO
14.4 mg/día;
∼6 mg/1 000 kcal
MUCOSA INTESTINAL
absorción ∼ 1 mg/día
HIERRO EN PLASMA
fondo común ∼ 3 mg;
recambio ∼ 10X/día
RETICULOENDOTELIO
25 mg/día de eritrón
MÉDULA ERITROIDE
captación ∼ 25 mg/día
ERITROCITOS
CIRCULANTES
fondo común ∼ 2 100 mg;
recambio diario 18 mg
LÍQUIDO INTERSTICIAL
INTERCAMBIO PARENQUIMATOSO 
(en especial el hígado)
∼6 mg/día
DEPÓSITOS DE FERRITINA
Figura 37-3 Metabolismo del hierro en el hombre (se omitió la excreción).
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697Cuadro 37-3 
Necesidades de hierro en el embarazo.
PROMEDIO (mg) LÍMITES (mg)
Pérdida externa de hierro 170 150 a 200
Expansión de la masa eritrocítica 450 200 a 600
Hierro fetal 270 200 a 370
Hierro en la placenta y el cordón 90 30 a 170
Pérdida de sangre en el parto 150 90 a 310
Requerimiento totala 980 580 a 1 340
Costo del embarazob 680 440 a 1 050
aNo se incluye la hemorragia en el parto.
bPérdida de hierro por la madre; no se incluye la expansión de la masa eritrocítica.
Fuente: Council on Foods and Nutrition. Iron deficiency in the United States. JAMA 
1968;203:407-412. Usado con autorización. Copyright „ 1968 American Medical Associa-
tion. Derechos reservados.
Las pérdidas fisiológicas limitadas de hierro señalan la importancia principal de la absorción para determinar el 
contenido corporal de hierro. Después de la acidificación y la digestión parcial del alimento en el estómago, el hierro 
se presenta a la mucosa intestinal como hierro inorgánico o hierro hem. Una ferrirreductasa, el citocromo duodenal 
B (Dcytb), situado en la superficie luminal de las células absorbentes del duodeno y la parte proximal del intestino 
delgado, reduce el hierro a su estado ferroso, que es el sustrato para el transportador de metales divalentes 1 (ion) 
(DMT1). El DMT1 transporta el hierro a la membrana basolateral, donde es captado por otro transportador, la ferro-
portina (Fpn; SLC40A1) y luego se oxida de nueva cuenta hasta Fe3+, sobre todo por acción de la hefaestina (Hb; 
HEPH), una ferroxidasa transmembrana dependiente de cobre. La apo­transferrina (Tf) se une con el Fe3+ oxidado 
resultante.
NECESIDADES DE hIERRO Y DISPONIBILIDAD DEL hIERRO DIETÉTICO. Los varones adultos deben absor-
ber sólo 13 mg de hierro/kg de peso corporal al día (~ 1 mg/día), mientras que las mujeres menstruantes 
requieren ~ 21 mg/kg (~ 1.4 mg) al día. En los últimos dos trimestres de embarazo, los requerimientos au ­ 
mentan a ~ 80 mg/kg (5 a 6 mg) al día; los lactantes tienen requerimientos semejantes por su rápido cre­
cimiento (cuadro 37­4). 
La diferencia entre el suministro dietético y los requerimientos se refleja en el tamaño de las reservas de hierro, que 
son bajas o nulas cuando el equilibrio de este mineral es precario, y altas cuando el balance es favorable. En lactantes 
Cuadro 37-4
Necesidades diarias de absorción de hierro.
PACIENTE
REQUERIMIENTO 
DE HIERRO 
(mg/kg)
HIERRO DISPONIBLE 
En una dieta mala y una 
buena (mg/kg)
FACTOR DE SEGURIDAD: 
HIERRO DISPONIBLE/ 
REQUERIMIENTO
Lactante 67 33 a 66 0.5 a 1
Niño 22 48 a 96 2 a 4
Adolescente (varón) 21 30 a 60 1.5 a 3
Adolescente (mujer) 20 30 a 60 1.5 a 3
Adulto (varón) 13 26 a 52 2 a 4
Adulto (mujer) 21 18 a 36 1 a 2
Mitad a finales del embarazo 80 18 a 36 0.22 a 0.45
Las cifras de las columnas 2 y 3 se refieren a la absorción de hierro en el tubo digestivo en μg/kg de peso corporal. Como se 
indica en la figura 37-3, de los 14.4 mg de hierro dietético presentados al tubo digestivo cada día, sólo se absorbe ~ 1 mg. Véase 
el texto respecto de los factores que influyen en la absorción del hierro y la absorción diferencial del hierro hem frente al hierro 
no hem.
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698 después del tercer mes de edad y en las mujeres embarazadas después del primer trimestre, las reservas de hierro son 
insignificantes. Las mujeres menstruantes tienen casi un tercio de hierro almacenado respecto de los varones adultos 
(cuadro 37­2).
Aunque el contenido de hierro de la dieta es considerable, la disponibilidad de hierro en los alimentos tiene una 
importancia nutricional mayor. El hierro hem, que sólo constituye un 6% del hierro de la dieta, está mucho más dis-
ponible y se absorbe de manera independiente de la composición de la dieta; representa 30% del hierro absorbido. La 
fracción no hem es con mucho la mayor cantidad de hierro de la dieta que consumen los individuos de escasos recur-
sos. En una dieta vegetariana se absorbe muy mal el hierro no hem por la acción inhibidora de varios componentes 
de la dieta, en particular el fosfato. El ácido ascórbico y la carne facilitan la absorción de hierro no hem. En países 
desarrollados, la dieta del adulto normal contiene ~ 6 mg de hierro por cada 1 000 calorías, lo que aporta una inges-
tión diaria promedio para los varones adultos de 12 a 20 mg, y para las mujeres adultas de 8 a 15 mg. Los alimentos 
ricos en hierro (> 5 mg/100 g) incluyen vísceras como el hígado y el corazón, levadura de cerveza, germen de tri­ 
go, yema del huevo, ostiones y ciertos frijoles deshidratados y frutas; los alimentos bajos en hierro (< 1 mg/100 g) 
incluyen la leche y productos lácteos, así como la mayoría de los vegetales que no son verdes. El hierro también 
puede agregarse por la cocción en ollas de este metal. Al valorar la ingestión de hierro dietético, es importante con-
siderar no sólo la cantidad de hierro que se ingiere, sino su biodisponibilidad.
DEFICIENCIA DE hIERRO. La prevalencia de la anemia ferropénica en Estados Unidos es de 1 a 4% y 
depende del estado económico de la población. En los países en desarrollo, puede encontrarse hasta en 20 
a 40% de los lactantes y embarazadas. El equilibrio de hierro ha mejorado como resultado de la costum-
bre de enriquecer la harina, el uso de fórmulas enriquecidas con hierro para lactantes y la prescripción de 
suplementos de hierro medicinales durante el embarazo.
La anemia ferropriva resulta del consumo dietético inadecuado de hierro para satisfacerlos requerimientos normales 
(carencia nutricional de hierro), pérdida de sangre o interferencia con absorción de hierro. La deficiencia de hierro 
más grave casi siempre es resultado de la pérdida sanguínea, ya sea por el tubo digestivo o, en las mujeres, por el 
útero. Por último, el tratamiento de pacientes con eritropoyetina puede causar una deficiencia funcional de hierro. La 
deficiencia de hierro en lactantes y niños pequeños puede ocasionar trastornos conductuales y afectar el desarrollo, 
lo cual no siempre es reversible. La carencia de hierro en niños también puede originar un riesgo mayor de toxicidad 
por plomo secundaria a pica y un incremento de la absorción de metales pesados. Los prematuros y lactantes con peso 
bajo al nacer tienen un riesgo mayor de carencia de hierro, en especial si no reciben lactancia materna, una fórmula 
enriquecida con hierro, o ambos. Después de los dos o tres años de edad declina el requerimiento de hierro hasta la ado ­ 
lescencia, cuando el crecimiento rápido combinado con hábitos dietéticos irregulares incrementa de nueva cuenta el 
riesgo de carencia de hierro. Las niñas adolescentes tienen un riesgo mayor; el consumo dietético de hierro de la 
mayoría de las niñas de 11 a 18 años de edad es insuficiente para satisfacer sus requerimientos.
TRATAMIENTO DE LA CARENCIA DE hIERRO
PRINCIPIOS TERAPÉUTICOS GENERALES. La respuesta de la anemia ferropriva al tratamiento con hierro 
se modifica por varios factores que incluyen gravedad en la anemia, capacidad del paciente para tolerar y 
absorber el hierro medicinal y la presencia de otras enfermedades. La eficacia terapéutica se valora mejor 
por el incremento resultante del ritmo de producción de eritrocitos. La magnitud de la respuesta de la 
médula a la terapéutica con hierro es proporcional a la gravedad de la anemia (grado de estimulación de 
eritropoyetina) y la cantidad de hierro que se proporciona a los precursores medulares.
TRATAMIENTO CON hIERRO ORAL. La terapéutica de elección en la carencia de hierro es el sulfato 
ferroso administrado por vía oral. Las sales ferrosas se absorben alrededor de tres veces mejor que las 
sales férricas. Las variaciones en la sal ferrosa particular tienen un efecto relativamente pequeño en la 
biodisponibilidad; el sulfato, fumarato, succinato, gluconato, aspartato, otras sales ferrosas y el complejo 
polisacárido­ferrihidruro se absorben casi en la misma medida.
Otros compuestos de hierro tienen utilidad en la fortificación de los alimentos. El hierro reducido es tan efectivo 
como el sulfato ferroso, siempre que el material usado tenga partículas pequeñas. La biodisponibilidad del hierro 
reducido de partículas grandes y las sales de fosfato de hierro es mucho menor. La biodisponibilidad del edeta ­ 
to férrico es adecuada y tiene ventajas para el mantenimiento de la apariencia y sabor normal de los alimentos. La 
cantidad de hierro en las tabletas es importante. También es esencial que la cubierta de la tableta se disuelva con 
rapidez en el estómago. Existen presentaciones de liberación tardía, pero su absorción es variable. El ácido ascórbico 
(200 mg) aumenta la absorción del hierro medicinal al menos en 30%. Sin embargo, la mayor captación se acompaña 
de una mayor incidencia de efectos colaterales. No se recomiendan las presentaciones que contienen otros compues-
tos con acción terapéutica, como la vitamina B12, folato o cobalto, porque no es fácil interpretar la respuesta del 
paciente a la combinación.
La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es ~ 200 mg de hierro al día (2 a 3 mg/kg), adminis-
trada en tres dosis iguales de 65 mg. Los niños que pesan 15 a 30 kg pueden tomar la mitad de la dosis del adulto; los 
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699niños pequeños y los lactantes toleran dosis relativamente grandes de hierro, como 5 mg/kg. Cuando el objetivo es la 
prevención de la deficiencia de hierro en las embarazadas, son adecuadas las dosis de 15 a 30 mg de hierro al día. 
La biodisponibilidad de hierro se reduce con alimentos y con el uso concurrente de antiácidos. Para obtener una 
respuesta rápida o contrarrestar la hemorragia continua, pueden administrarse hasta 120 mg de hierro cuatro veces al 
día. La duración del tratamiento depende del ritmo de recuperación de la hemoglobina (cuadro 37­5) y el deseo de 
acumular reservas de hierro.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LAS PRESENTACIONES ORALES DE hIERRO. Los efectos incluyen pirosis, náusea, 
molestia gástrica y diarrea o estreñimiento. Una buena alternativa consiste en iniciar el tratamiento con una dosis baja 
y luego aumentarla de manera gradual hasta llegar a la dosis deseada. Sólo las personas con trastornos subyacentes 
que au mentan la absorción de hierro tienen el peligro de desarrollar sobrecarga de hierro (hemocromatosis).
INTOXICACIóN CON hIERRO. Grandes cantidades de sales ferrosas son tóxicas, pero rara vez causan mortalidad en 
adultos. Casi toda la mortalidad ocurre en niños, en particular entre los 12 y 24 meses de edad. Tan poco como 1 a 2 
g de hierro pueden causar la muerte, pero en casos letales suelen ingerirse 2 a 10 g. Todas las presentaciones de hierro 
deben mantenerse en frascos a prueba de niños. Los signos y síntomas de la intoxicación grave pueden aparecer 
30 min después de la ingestión o retrasarse varias horas. Incluyen dolor abdominal, diarrea o vómito de material 
gástrico pardo o sanguinolento que contienen las pastillas. Son muy preocupantes la palidez o cianosis, lasitud, som-
nolencia, hiperventilación por acidosis y colapso cardiovascular. Si la muerte no ocurre en 6 h, puede haber un 
periodo transitorio de recuperación aparente, seguido por el deceso en 12 a 24 h. La lesión corrosiva del estómago 
puede ocasionar estenosis pilórica o cicatrización gástrica. En la valoración del niño con sospecha de haber ingerido 
hierro puede realizarse una prueba de color para buscar hierro en el contenido gástrico y determinar la concentración 
de hierro en plasma. Si ésta es < 63 mmol (3.5 mg/L), el niño no se encuentra en peligro inminente. Sin embargo, debe 
inducirse el vómito cuando hay hierro en el estómago y debe obtenerse una radiografía para evaluar el número de pas ­ 
tillas que permanecen en el intestino delgado (las tabletas de hierro son radiopacas). Cuando la concentración plas-
mática de hierro es mayor de la capacidad total de unión con hierro (63 mmol; 3.5 mg/L), debe administrarse defe-
roxamina (capítulo 67). La rapidez del diagnóstico y el tratamiento son muy importantes. Con el tratamiento tem ­ 
prano, la mortalidad por intoxicación con hierro puede reducirse de 45 a ~ 1%. La deferiprona es un compues to oral 
quelan te del hierro aprobado para tratar la sobrecarga de hierro causada por transfusiones sanguíneas en pacientes 
con tala semia.
TRATAMIENTO CON hIERRO PARENTERAL. Cuando fracasa la terapéutica con hierro oral, una alternativa 
eficaz puede ser la administración parenteral de hierro. Las indicaciones comunes son absorción defi-
ciente de hierro (p. ej., esprue, síndrome de intestino corto), intolerancia grave al hierro oral, comple-
mento sistemático de la nutrición parenteral total y pacientes que reciben eritropoyetina. También se ha 
proporcionado hierro parenteral a enfermos con carencia de hierro y mujeres embarazadas a fin de formar 
depósitos de hierro, una conducta que tal vez requeriría meses para obtenerse por vía oral.
La velocidad de respuesta de la hemoglobina depende del balance entre la gravedad de la anemia (el grado del es ­ 
tímulo de eritropoyetina) y el suministro de hierro a la médula ósea por la absorción y las reservas de hierro. Cuando 
se administra una dosis alta de hierro dextrano a un paciente con anemia grave, la respuesta hemática puede rebasar 
la que se observa con hierro oral durante una a tres semanas. Sin embargo, después la respuesta no es mejor que la 
observada con el hierro oral.
El tratamiento con hierro parenteral sólo debe usarse cuandohay una indicación clara, ya que puede haber hipersen-
sibilidad aguda, incluidas reacciones anafilácticas y anafilactoides. Otras reacciones al hierro intravenoso incluyen 
cefalea, malestar, fiebre, linfadenopatía generalizada, artralgias, urticaria y, en algunas personas con artritis reuma-
toide, exacerbación de la enfermedad. Existen cuatro formulaciones de hierro en Estados Unidos. Son hierro 
Cuadro 37-5 
Respuesta promedio al hierro oral.
DOSIS TOTAL DE 
HIERRO (mg/día)
ABSORCIÓN ESTIMADA AUMENTO DE LA 
HEMOGLOBINA 
(g/L de sangre/día)% mg
 35 40 14 0.7
105 24 25 1.4
195 18 35 1.9
390 12 45 2.2
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700 dextrano, gluconato férrico sódico, ferumoxitol y sacarosa de hierro. El ferumoxitol es una nanopartícula de óxido de 
hierro superparamagnética cubierta con carbohidrato semisintético que se aprobó para el tratamiento de la anemia 
ferropénica en pacientes con nefropatía crónica. Las indicaciones para las preparaciones de hierro dextrano incluyen 
tratamiento de cualquier individuo con deficiencia de hierro documentada e intolerancia o falta de respuesta al hierro 
oral. Las indicaciones para el gluconato férrico y la sacarosa de hierro se limitan a personas con nefropatía crónica.
Hierro dextrano. La inyección de hierro dextrano es una solución de oxihidróxido férrico en complejo con dextra ­ 
no polimerizado (peso molecular ~ 180 000 Da) que contiene 50 mg/ml de hierro elemental. El uso de hierro dextrano 
de bajo peso molecular ha reducido la incidencia de toxicidad con respecto a la observada con las preparaciones de 
alto peso molecular. El hierro dextrano puede administrarse por vía intravenosa (preferida) o intramuscular. Cuando 
se administra por vía intravenosa en dosis < 500 mg, el complejo de hierro dextrano se elimina de manera exponen-
cial, con semivida plasmática de 6 h. Cuando se administra ≥ 1 g por vía intravenosa como dosis total, la depuración 
en las células reticuloendoteliales es constante, de 10 a 20 mg/h.
La inyección intramuscular de hierro dextrano sólo debe iniciarse después de una dosis de prueba de 0.5 ml (25 mg 
de hierro). Si no se observan reacciones adversas, puede proseguirse con las inyecciones. La dosis diaria usual no de ­ 
be ser mayor de 0.5 ml (25 mg de hierro) en lactantes que pesan menos de 4.5 kg (10 lb), 1 ml (50 mg de hierro) en 
niños con peso menor de 9 kg (20 lb) y 2 ml (100 mg de hierro) en otros pacientes. Sin embargo, las reacciones 
locales y la preocupación por el cambio maligno en el sitio de inyección hacen que la administración intramuscular 
sea inadecuada, salvo cuando la vía intravenosa es inaccesible. El paciente debe observarse en busca de signos de 
anafilaxia inmediata, y durante una hora después de la inyección para detectar signos de inestabilidad vascular o 
hipersensibilidad, incluidos dificultad respiratoria, hipotensión, taquicardia o dolor en la espalda o tórax. También 
puede haber reacciones de hipersensibilidad tardía, en especial en sujetos con artritis reumatoide o antecedente de 
alergias. Es posible que haya fiebre, malestar, linfadenopatía, artralgias y urticaria días o semanas después de la 
inyección, y su duración es prolongada. El hierro dextrano debe usarse con extrema cautela en pacientes con artritis 
reumatoide u otras enfermedades del tejido conectivo, y durante la fase aguda de una enfermedad inflamatoria. Una 
vez que se documenta la hipersensibilidad, el tratamiento con hierro dextrano debe abandonarse. Con múltiples 
infusiones con dosis totales, como las administradas algunas veces en la pérdida sanguínea crónica GI, pueden ser im ­ 
presionantes las acumulaciones de las reservas de hierro dextrano que se metaboliza con lentitud en las células reticu­
loendoteliales. La concentración plasmática de ferritina también puede alcanzar grados de sobrecarga de hierro. Sin 
embargo, parece prudente omitir el fármaco siempre que la ferritina plasmática ascienda a más de 800 mg/L.
Gluconato férrico sódico. El gluconato férrico sódico es una preparación intravenosa de hierro con peso molecular 
~ 295 kDa y osmolalidad de 990 mosm/kg-1. La administración de gluconato férrico en dosis de 62.5 a 125 mg duran ­ 
te la hemodiálisis se relaciona con saturación de transferrina mayor de 100%. A diferencia del hierro dextrano que 
requiere un procesamiento en los macrófagos que tarda varias semanas, ~ 80% del gluconato férrico de sodio pasa a 
la transferrina en 24 h. Esta formulación de hierro también posee menor riesgo de inducir reacciones anafilácticas 
graves que el hierro dextrano.
Sacarosa de hierro. La sacarosa de hierro es un complejo de hidróxido de hierro polinuclear (III) con sacarosa. 
Después de la inyección intravenosa, el complejo es captado por el sistema reticuloendotelial, donde se disocia en 
hierro y sacarosa. La sacarosa de hierro casi siempre se administra a diario en cantidades de 100 a 200 mg en un pe ­ 
riodo de 14 días hasta una dosis acumulada total de 1 000 mg. Como el gluconato férrico sódico, la sacarosa de hierro 
parece más tolerable y causar menos episodios adversos que el hierro dextrano. Este compuesto tiene aprobación de 
la FDA para tratar la deficiencia de hierro en pacientes con nefropatía crónica.
COBRE
El cobre tiene propiedades rédox similares a las del hierro; al mismo tiempo es esencial y potencialmente tóxico para 
la célula. Las células no tienen cobre libre, sino que lo mantienen almacenado mediante metalotioneínas y se distri-
buye mediante chaperones especializados a los sitios que utilizan las propiedades de oxidorreducción del cobre.
La carencia de cobre es rara. Incluso en estados clínicos acompañados de hipocupremia (esprue, enfermedad celiaca 
y síndrome nefrótico), no suelen demostrarse efectos por la carencia del elemento. Se ha descrito anemia por carencia 
de cobre en personas que se sometieron a cirugía de derivación intestinal, quienes reciben nutrición parente ­ 
ral, lactan tes desnutridos y enfermos que consumen cantidades excesivas de cinc. La deficiencia de cobre interfiere 
con la absorción de hierro y su liberación de las células reticuloendoteliales. En los humanos, los principales hallaz-
gos son leucopenia, en particular granulocitopenia, y anemia. Las concentraciones de hierro en el plasma son varia-
bles y la anemia no siempre es microcítica. Cuando se determina una concentración plasmática baja de cobre en 
presencia de leucopenia y anemia, es apropiada una prueba terapéutica con cobre. Se han administrado por vía oral 
dosis diarias hasta de 0.1 mg/kg de sulfato cúprico o pueden añadirse 1 a 2 mg/día a la solución de nutrientes para 
administración parenteral.
PIRIDOXINA. Los pacientes con anemia sideroblástica hereditaria o adquirida tienen síntesis alterada de la hemo­
globina y acumulan hierro en las mitocondrias perinucleares de las células precursoras eritroides, conocidas como 
sideroblastos anillados. Se ha comprobado el beneficio del tratamiento oral con piridoxina para corregir las anemias 
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701sideroblásticas relacionadas con los fármacos antituberculosis isoniazida y pirazinamida, que actúan como antago ­ 
nistas de la vitamina B6. Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interferir con el 
tratamiento y se recomiendan siempre complementos de piridoxina (capítulo 56). En contraste, si se administra piri-
doxina a fin de contrarrestar la anormalidad sideroblástica que acompaña a la administración de levodopa, disminuye 
la eficacia de esta última para controlar la enfermedad de Parkinson. El tratamiento con piridoxina no corrige las 
anormalidades sideroblásticas que causan el cloramfenicol o el plomo. Los pacientes con anemia sideroblástica idiopáti ­ 
ca adquirida no responden casi nunca a la piridoxina oral; las pocas personas que tienen al parecer anemia que res-
ponde a la piridoxina requieren tratamiento prolongado con dosis grandesde la vitamina, 50 a 500 mg/día.
RIBOFLAVINA. La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica debido a deficiencia de riboflavina 
es muy rara, si existe acaso. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el tratamiento nutricional de pacien-
tes con desnutrición grave generalizada.
B12, ácido fólico y tratamiento de anemias megaloblásticas
La vitamina B12 y el ácido fólico son vitaminas esenciales; la carencia de cualesquiera de ellas deteriora la 
síntesis de DNA en cualquier célula en que se efectúe la replicación y división cromosómicas. Debido a 
que las alteraciones más notables se observan en los tejidos con el mayor índice de recambio celular, el 
sistema hematopoyético es en especial sensible a las carencias de estas vitaminas.
FUNCIONES METABóLICAS DE VITAMINA B12 Y ÁCIDO FóLICO. En la figura 37­4 se resumen las princi-
pales acciones de la vitamina B12 y el ácido fólico en el metabolismo intracelular. La vitamina B12 se 
conserva dentro de las células en dos coenzimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina. 
La metilcobalamina (CH3B12) apoya la reacción de sintetasa de metionina, que es esencial para el metabo-
lismo normal del folato. Los grupos metilo a los que contribuyó el metiltetrahidrofolato (CH3H4PteGlu1) 
se utilizan para formar me tilcobalamina, que a continuación actúa como un donador del grupo metilo para 
la conversión de homocisteína en metionina. Esta interacción entre folato y cobalamina es fundamental 
para la síntesis normal de purinas y pirimidinas y en consecuencia de DNA. La reacción de la sintetasa de 
metionina tiene a su cargo en gran parte el control del reciclamiento de cofactores de folato; la conserva-
ción de la concentración intracelular de folilpoliglutamatos; y, a través de la síntesis de metionina y su 
producto, S-adenosilmetionina (SAM), la conservación de varias reacciones de metilación.
CH3H4PteGlu1 CH3H4PteGlu1 H4PteGlu
CH3H4PteGlu5
CH3B12
H2PteGlu
B12
Desoxiadenosil B12
Metilmalonil
CoA
Succinil
CoA
Homocisteína
Metionina
B12-TcII
TcII
Serina Glicina
+B6
5,10-CHH4PteGlu
5-CHOH4PteGlu
10-CHOH4PteGlu
5-CHNHH4PteGlu
dUMP
(Desoxiuridilato)
DNA
dTMP
(Timidilato)
?
?
Síntesis
de purinaFIGLU
Ácido
glutámico
Plasma Célula
5,10-CH2H4PteGlu
Figura 37-4 Interrelaciones y funciones metabólicas de la vitamina B12 y el ácido fólico. Véase en el texto la explicación 
y en la figura 37-5 las estructuras de las diversas coenzimas de folato. FIGLU, ácido formiminoglutámico, que proviene del 
catabolismo de la histidina; TcII, transcobalamina II; CH3H4PteGlu, metiltetrahidrofolato.
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702 La desoxiadenosilcobalamina (desoxiadenosil B12) es un cofactor para la enzima mitocondrial mutasa que cataliza la 
isomerización de la l­metilmalonil CoA en succinil CoA, una reacción importante en el metabolismo de carbohidra-
tos y lípidos. Esta reacción no tiene relación directa con las vías metabólicas que incluyen el folato. 
Dado que el metiltetrahidrofolato es el principal congénere del folato que se proporciona a las células, es esencial la 
transferencia del grupo metilo a la cobalamina para el aporte adecuado de tetrahidrofolato (H4PteGlu1). Este último 
es un precursor para la formación de folipoliglutamatos intracelulares; también actúa como receptor de una unidad 
de un carbono en la conversión de serina en glicina, con la formación resultante de 5,10­metilenotetrahidrofolato 
(5,10­CH2H4PteGlu). Este último derivado dona el grupo metileno al desoxiuridilato (dUMP) para la síntesis de 
timidilato (dTMP), una reacción extremadamente importante en la síntesis de DNA. En el proceso, se convierte el 
5,10­CH2H4PteGlu en dihidrofolato (H2PteGlu). A continuación se completa el ciclo por la reducción del H2PteGlu 
en H4PteGlu por la reductasa de dihidrofolato, el paso que es bloqueado por antagonistas del folato como el metotre­
xato (capítulo 61). Como se muestra en la figura 37­4, otras vías también conducen a la síntesis de 5,10­metilenote-
trahidrofolato. Estas vías son importantes en el metabolismo del ácido formiminoglutámico (FIGLU), purinas y 
pirimidinas.
La carencia de vitamina B12 o folato disminuye la síntesis de metionina y SAM, e interfiere así con la biosíntesis de 
proteínas, varias reacciones de metilación y síntesis de poliaminas. Además, las células responden a la carencia cam-
biando la dirección de las vías metabólicas del folato para proporcionar cantidades crecientes de metiltetrahidro­
folato; ello tiende a preservar las reacciones de metilación esenciales a expensas de la síntesis de ácido nucleico. Con 
la carencia de vitamina B12 aumenta la actividad de la metilenotetrahidrofolato reductasa, y los folatos intracelulares 
disponibles se dirigen al fondo común de metiltetrahidrofolato (no se muestra en la figura 37­4). A continuación, este 
último es atrapado por la insuficiencia de vitamina B12 para aceptar y transferir grupos metilo, y los pasos subsecuen-
tes en el metabolismo del folato que requieren tetrahidrofolato carecen de sustrato. Este proceso proporciona una 
base común para el desarrollo de anemia megaloblástica con la carencia de vitamina B12 o ácido fólico.
Se comprende en menor medida el mecanismo que origina las lesiones neurológicas por déficit de vitamina B12. La 
lesión más notable en esta neuropatía es el daño de la vaina de mielina. Esta observación condujo a sugerir al princi-
pio que la reacción de metilmalonil CoA mutasa dependiente de la desoxiadenosil B12, un paso en el metabolismo del 
propionato, se relaciona con la alteración. Sin embargo, otras pruebas sugieren que es más probable que dependa de 
la deficiencia de metionina sintetasa y el bloqueo de la conversión de la metionina en S-adenosilmetionina (SAM).
VITAMINA B12
Los humanos dependen de fuentes exógenas de vitamina B12 (véase la estructura en la figura 37­5). En la 
naturaleza, las principales fuentes son ciertos microorganismos que crecen en el suelo o en la luz intesti-
nal de animales que sintetizan la vitamina. Las necesidades nutricionales diarias de 3 a 5 mg debe obte ­ 
Congéneres de vitamina B12
Nombre permisivo
Cianocobalamina 
(Vitamina B12)
Hidroxicobalamina
Metilcobalamina
5'-Desoxiadenosilcobalamina
 Grupo R
 –CN
 –OH
 –CH3
–5'-Desoxiadenosil
N
Co
N
NN
CH3
R
H2NOCCH2CH2
H2NOCCH2
H2NOCH2C
OCCH2CH2 CH3
H3C CH2CONH2
H
CH2CH2CONH2
CH3
CH3
H
CONH2CH2
N
N
CH3
CH3
O
CH2OH
HOO
P
O–
O
O
CH
CH2
NH
H3C
1
2
H3C
H3C
A B
DC
CH2H3C
Figura 37-5 Estructuras y nomenclatura de congéneres de la vitamina B12. La molécula de vitamina B12 tiene las tres 
porciones principales:
1. Una estructura anular semejante a porfirina con grupo planar que tiene cuatro anillos de pirrol reducidos (A-D) unidos 
con un átomo de cobalto central y con sustituciones extensas con residuos metilo, acetamida y propionamida.
2. Un nucleótido 5,6-dimentilbenzimidazolilo que se une casi en ángulos rectos con el núcleo planar mediante enlaces 
con el átomo de cobalto y con la cadena lateral propionato del anillo pirrol C.
3. Un grupo R variable, el más importante de los cuales se encuentra en los compuestos estables cianocobalamina e 
hidroxicobalamina, y las coenzimas activas metilcobalamina y 5-desoxiadenosilcobalamina.
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ATOPOyéTiCOs: FACTOres de CreCim
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703nerse de productos de origen animal en la dieta. Sin embargo, existe cierta vitamina B12 en las legumino-
sas, que se contaminan con las bacterias que pueden sintetizar la vitamina B12; los vegetarianos fortifican 
a menudo su dieta con una amplia variedad de vitaminas y minerales; por tanto, los vegetarianos estrictos 
rara vez desarrollan deficiencia de vitamina B12. Los términos vitamina B12 y cianocobalamina se utilizan 
de forma indistinta como términos genéricos para todas las cobamidas activas en el hombre. Las presen-
taciones de vitamina B12 para uso terapéuticocontienen cianocobalamina o hidroxicobalamina, ya que 
sólo estos derivados permanecen activos después de almacenarse.
FUNCIONES METABóLICAS. Las coenzimas activas metilcobalamina y 5­desoxiadenosilcobalamina son esenciales 
para el crecimiento y la replicación celulares. La metilcobalamina es necesaria para la conversión de homocisteína 
en metionina y su derivado, S­adenosilmetionina (SAM). Además, cuando no son adecuadas las concentraciones de 
vitamina B12, se “atrapa” el folato como metiltetrahidrofolato, lo cual produce una deficiencia funcional de otras 
formas intracelulares de ácido fólico necesarias (figura 37­4). Este proceso da origen a los trastornos hematológicos 
en pacientes con carencia de vitamina B12. Para la isomerización de L­metilmalonil CoA en succinil CoA se requiere 
desoxiadenosilcobalamina (figura 37­4).
ABSORCIóN, DISTRIBUCIóN, ELIMINACIóN Y REQUERIMIENTOS DIARIOS. En presencia de ácido gástrico y pro-
teasas pancreáticas, se libera la vitamina B12 dietética de los alimentos y se une al factor intrínseco gástrico. Cuando 
el complejo de vitamina B12 y factor intrínseco llega al íleon, interactúa con un receptor en la superficie de células 
mucosas y se transporta de manera activa a la circulación. La carencia de vitamina B12 en adultos rara vez resulta de 
una dieta deficiente; más bien, suele indicar un defecto en alguno de los aspectos de esta secuencia de absorción 
(figura 37­6). Los anticuerpos contra células parietales o el complejo del factor intrínseco también tienen una parti-
cipación notable en la causa de la deficiencia. Varios trastornos intestinales interfieren con la absorción, incluidos 
trastornos pancreáticos (pérdida de secreción de proteasa pancreática), crecimiento bacteriano excesivo, parásitos 
intestinales, esprue y daño localizado en las células de la mucosa ileal o como resultado de una cirugía.
La vitamina B12 absorbida se une con la transcobalamina II, una globulina β, para su transporte a los tejidos. El 
suministro de vitamina B12 disponible para los tejidos tiene relación directa con el tamaño de la reserva hepática y la 
cantidad de vitamina unida con la transcobalamina II (figura 37­6). La vitamina B12 unida con la transcobalamina II 
se elimina pronto del plasma y se distribuye de manera preferente en las células del parénquima hepático. Hasta 90% 
de las reservas corporales de esta vitamina, de 1 a 10 mg, se encuentra en el hígado. La vitamina B12 se almacena 
como la coenzima proactiva con un ritmo de recambio de 0.5 a 8 mg al día. La ingestión diaria recomendada de la 
vitamina en adultos es de 2.4 mg. Cada día se secretan cerca de 3 g de cobalaminas en la bilis, 50 a 60% de lo cual no 
se reabsorbe. La interferencia con la reabsorción por enfermedad intestinal puede agotar de manera progresiva las 
reservas hepáticas de la vitamina. 
Figura 37-6 Absorción y distribución de la vitamina B12. La carencia de vitamina B12 puede resultar de un defecto congé-
nito o adquirido en alguno de los siguientes: 1) aporte dietético inadecuado; 2) secreción inadecuada de factor intrínseco 
(anemia perniciosa común); 3) enfermedad ileal; 4) ausencia congénita de transcobalamina II (TcII); o 5) pérdida rápida 
de los depósitos hepáticos por interferencia con la resorción de vitamina B12 excretada por la bilis. La utilidad de las medi-
ciones de la concentración de vitamina B12 en plasma a fin de calcular el aporte disponible a los tejidos puede alterarse por 
una hepatopatía, y 6) la presencia de cantidades anormales de transcobalaminas I y III (TcI y III) en plasma. La formación 
de metilcobalamina requiere 7) el transporte normal a las células y un aporte adecuado de ácido fólico como CH3H4PteGlu1.
Complejo
factor
intrínseco-B12
“Factor de
liberación”
TcII-B12
Hígado
Tejido
Depósitos hepáticos
de B12 
1-10 mg
B12
Metil
B12
Desoxiadenosil
B12
TcI-B12
y
TcIII-B12
+ CH3
3-8 µg
DIETA
1
2
3
4
5
6
7
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 IV
704 CARENCIA DE VITAMINA B12. La carencia de vitamina B12 se reconoce por su efecto en los sistemas hematopoyético 
y nervioso. La sensibilidad del sistema hematopoyético se relaciona con su ritmo alto de recambio celular. Otros 
tejidos con ritmos elevados de recambio celular (p. ej., mucosa y epitelio cervical) también tienen requerimientos 
altos de la vitamina. Como resultado del aporte inadecuado de vitamina B12, la replicación de DNA se torna muy 
anormal. Una vez que las células madre hematopoyéticas se disponen a iniciar una serie programada de divisiones 
celulares, el defecto en la replicación cromosómica origina una incapacidad de las células en maduración para comple ­ 
tar la división nuclear, en tanto que la maduración citoplásmica continúa a un ritmo normal. Ello tiene como resultado 
la producción de células con morfología anormal y muerte celular durante la maduración, un fenómeno que se conoce 
como hematopoyesis ineficaz. La deficiencia grave afecta todas las líneas celulares, lo que causa pancitopenia pro ­ 
nunciada.
El diagnóstico de déficit de vitamina B12 casi siempre puede establecerse con mediciones de la vitamina sérica o del 
metilmalonato sérico (prueba más sensible y útil para identificar la deficiencia metabólica en pacientes con concen-
tración sérica normal de vitamina B12). Al tratar a un sujeto con anemia megaloblástica grave, puede efectuarse una 
prueba terapéutica con dosis muy pequeñas de vitamina para confirmar el diagnóstico. Se llevan a cabo mediciones 
seriadas del recuento de reticulocitos, el hierro sérico y el hematócrito para definir la recuperación característica de 
la producción normal de eritrocitos. Puede utilizarse la prueba de Schilling a fin de cuantificar la absorción de la vita ­ 
mina y delinear el mecanismo de la carencia. Al realizar este estudio con factor intrínseco añadido o sin él es posible 
diferenciar entre carencia de factor intrínseco y afección ileal primaria. La carencia de vitamina B12 puede dañar de 
manera irreversible al sistema nervioso. Como el daño neurológico puede disociarse de los cambios en el sistema 
hemopoyético, la deficiencia de vitamina B12 debe considerarse en pacientes geriátricos con demencia o trastornos 
psiquiátricos, incluso si no tienen anemia.
TRATAMIENTO CON VITAMINA B12. La vitamina B12 está disponible para inyección o administración oral; las com-
binaciones con otras vitaminas y minerales también se administran por vía oral o parenteral. La elección del prepa-
rado siempre depende de la causa de la carencia. Aunque es posible que se absorban por difusión simple cantidades 
pequeñas de vitamina B12, no es factible confiar en la vía oral de administración para el tratamiento eficaz en perso ­ 
nas con una carencia notable de vitamina B12 y hematopoyesis anormal o déficit neurológico. El tratamiento de elec-
ción de la carencia de vitamina B12 es la administración de cianocobalamina por inyección intramuscular o subcutá-
nea. El uso eficaz de la vitamina B12 depende del diagnóstico preciso y el conocimiento de los principios siguientes:
• La vitamina B12 debe administrarse en forma profiláctica sólo cuando existe una probabilidad razonable de 
que haya carencia (es decir, deficiencia dietética en el vegetariano estricto, malabsorción previsible de vita-
mina B12 en pacientes sometidos a gastrectomía y ciertas enfermedades del intestino delgado). Cuando la 
función GI es normal, puede indicarse un complemento profiláctico oral de vitaminas y minerales, incluida 
la vitamina B12. De lo contrario, el paciente debe recibir inyecciones mensuales de cianocobalamina.
• La relativa facilidad del tratamiento con vitamina B12 no debe impedir una investigación completa de la causa 
de la carencia. El diagnóstico inicial lo sugieren una anemia macrocítica o un trastorno neuropsiquiátrico 
inexplicable.
• El tratamiento siempre debe ser lo más específico posible. Aunque existen muchas presentaciones multivita-
mínicas, el uso de un tratamiento vitamínico múltiple