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En este capítulo se revisan los componentes de la respuesta inmunitaria y los fármacos que modulan la inmunidad en tres formas: inmunodepresión, tolerancia e inmunoestimulación. Se revisan cuatro clases principales de fármacos inmunodepresores: glucocorticoides (capítulo 42), inhibidores de la calcineurina, antiproliferativos y fármacos antimetabólicos (capítulo 61) y anticuerpos. El capítulo concluye con una breve revisión de caso de inmunoterapia para esclerosis múltiple. RESPUESTA INMUNITARIA El sistema inmunitario evolucionó para diferenciar lo propio de lo no propio. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere preparación, tiene una afinidad relativamente baja pero reactividad amplia. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es específica para un antígeno, depende de la exposición previa a un antígeno o preparación y puede tener una gran afinidad. Los dos tipos de inmunidad trabajan en conjunto, siendo más activa la respuesta inmunitaria innata en etapas iniciales de la respuesta inmunitaria, mientras que la inmunidad adaptativa se torna progresivamente dominante con el paso del tiempo. Los principales efectores de la inmunidad innata son el complemento, granulocitos, monocitos/macró fagos, linfocitos citolíticos, células cebadas y basófilos. Los principales efectores de la inmunidad adap- tativa son los linfocitos T y B. Los linfocitos B producen anticuerpos; los linfocitos T actúan como células auxiliadoras, citolíticas y reguladoras (supresores). Estas células son importantes en la respuesta inmunitaria anormal ante la infección y tumores, pero también median la reacción a tejidos trasplanta dos y en casos de autoinmunidad. Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son receptores de una gran varie dad de conformaciones estructurales específicas. Por el contrario, los linfocitos T identifican antígenos como fragmentos peptídicos en el contexto de los propios antígenos de histocompatibilidad mayor (MHC, major histocompatibility complex) (conocidos en los seres humanos como antígenos leucocíti cos humanos [HLA]) que se encuentran en la superficie de las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, macrófagos y otros tipos celulares que expresan antígenos MHC de clase I y II. Una vez activados por el reconocimiento antigénico específico, los linfocitos T y B son estimulados para diferenciarse y dividirse, ocasionando la liberación de mediadores solubles (citocinas, linfocinas) que actúan como efectores y reguladores de la respuesta inmunitaria. INMUNODEPRESIÓN Los fármacos inmunodepresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmunitaria en receptores de trasplantes de órganos y en enfermedades autoinmunitarias. En el trasplante, las principales clases de fár macos inmunodepresores utilizados hoy en día incluyen: • Glucocorticoides. • Inhibidores de la calcineurina. • Fármacos antiproliferativos/antimetabólicos. • Productos biológicos (anticuerpos). En el cuadro 351 se resumen los sitios de acción de los inmunodepresores representativos en la activa ción de los linfocitos T. Estos fármacos se utilizan en el tratamiento de enfermedades como el rechazo inmunitario agudo de órganos tras plantados y en enfermedades autoinmunitarias graves. Sin embargo, tales tratamientos requieren el uso de por vida y deprimen de manera inespecífica la totalidad del sistema inmunitario, lo que expone al paciente a riesgos considera bles de infección y cáncer. Los inhibidores de la calcineurina y los glucocorticoides, en particular, son nefrotóxicos y diabetógenos, respectivamente, lo que restringe su utilidad en diversas situaciones clínicas. Las preparaciones de Inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes35capítulo CAPÍTU LO 35 In m U n OsU PresOres, TOLerógen Os e In m U n OesTIm U LAn Tes 651 anticuerpos monoclonales y policlonales dirigidas contra los linfocitos T reactivos son un tratamiento auxiliar impor tante y proporcionan la oportunidad singular para afectar las células específicas que presentan reacción inmunitaria. Por último, las nuevas moléculas pequeñas y los anticuerpos han ampliado los inmunodepresores disponibles. En particular, los inhibidores de la rapamicina de mamíferos (en vector) (sirolimús, everolimo) y los anticuerpos contra CD25 (receptor de interleucina2 [IL2R]) (basiliximab, daclizumab) dirigidos a las vías del factor de crecimiento, limitan de manera sustancial la expansión clonal y, por tanto, potencialmente favorecen la tolerancia. MéTODO gENERAl PARA El TRATAMIENTO EN TRASPlANTE DE ÓRgANOS. El tratamiento para trasplantes de órganos se organiza con base en cinco principios generales. • Preparación cuidadosa del paciente y selección del mejor órgano para donación que sea compatible en cuanto al tipo de sangre ABO y HLA. • Utilizar tratamiento inmunodepresor que actúe en diferentes sitios; utilizar de manera simultánea varios fár macos, cada uno dirigido a efectores moleculares diferentes en la respuesta contra el aloinjerto. El efecto sinérgico permite utilizar varios fármacos a dosis relativamente bajas, con lo que se limitan sus efectos tóxi cos específicos al tiempo que se incrementa el efecto inmunodepresor. • Emplear inducción intensiva y protocolos de mantenimiento farmacológico con dosis bajas; se necesita una mayor inmunodepresión para lograr la aceptación inicial del injerto, para el tratamiento de rechazo estable cido o ambos que para conservar la inmunodepresión a largo plazo. • Es necesario el estudio de cada episodio de disfunción del trasplante, lo que incluye la valoración para rechazo, toxicidad farmacológica e infección. • Reducir la dosificación o suspender el fármaco si los efectos tóxicos exceden los beneficios recibidos. TRATAMIENTO DE INDUccIÓN bIOlÓgIcA. El tratamiento de inducción con anticuerpos policlonales y monoclonales (mAB) ha sido un componente importante de la inmunodepresión desde el decenio de 1960, cuando Starzl et al. demostraron los efectos beneficiosos de la globulina antilinfocítica (ALG, antilymphocyte globulin) en la profilaxis del rechazo. La FDA aprobó el uso de dos preparaciones para casos de trasplante: inmunoglobulina A contra linfocitos y globulina contra timocitos ((ATG; timoglobu lina). La ATG se utiliza más a menudo como fármaco para reducir el número de células. Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra CD52 que produce reducción prolongada en el número de linfocitos y se aprobó para su uso en la leucemia linfocítica crónica, pero que cada vez más a menudo se utiliza, sin aprobación por la FDA, como tratamiento de inducción en casos de trasplante. En muchos centros especializados en trasplante, el tratamiento de inducción con fármacos biológicos se utiliza para retrasar la administración de inhibidores de la calcineurina, que son nefrotóxicos, o bien, para intensificar el trata miento inmunodepresor inicial en pacientes con alto riesgo de rechazo (p. ej., individuos con antecedentes de tras plante, pacientes con sensibilización previa amplia, estadounidenses de raza negra o población pediátrica). La mayor parte de las limitaciones de los anticuerpos monoclonales de origen murino (de ratón) en términos generales fueron superados por la introducción de anticuerpos monoclonales quiméricos o humanizados, los cuales carecían de anti genicidad y tenían una semivida sérica prolongada. Los anticuerpos derivados de ratones transgénicos que portan genes de anticuerpos humanos se denominan “humanizados” (90 a 95% de la molécula es idéntica a las moléculas humanas) o “completamente humano” (100% de la molécula es idéntica a las moléculas humanas); los anticuerpos derivados de células humanas se etiquetan como “humanas”. Sin embargo, los tres tipos de anticuerpos probable mente tengan la misma eficacia y seguridad. Los anticuerpos quiméricos por lo general contienen casi 33% de cuadro 35-1 Sitios de acción de inmunodepresores electos en la activaciónde los linfocitos T. Fármaco Sitio de acción Glucocorticoides Elemento de respuesta a los glucocorticoides en el DNA (regula la transcripción génica). MuromonabCD3 Complejo de receptores de linfocitos T (antagoniza el reconocimiento de antígenos). Ciclosporina Calcineurina (inhibe la actividad de fosfatasa). Tacrolimús Calcineurina (inhibe la actividad de fosfatasa). Azatioprina DNA (incorporación de nucleótido falso). Micofenolato mofetilo Deshidrogenasa de monofosfato de adenosina (inhibe su actividad). Daclizumab, basiliximab Receptor de IL2 (antagoniza la activación de linfocitos T mediada por IL2). Sirolimús Proteínas cincinasas que participa en la progresión del ciclo celular (mTOR) (inhibe su actividad). IL-, interleucina; mTOR, objetivo de la rapamicina en mamíferos. IN flAM AcIÓN , IN M U N OM ODU lAcIÓN y h EM ATOPOyESIS SEccIÓN IV 652 proteínas de ratón y 67% de proteínas humanas y aún pueden producir una respuesta inmunitaria, lo que resulta en menor eficacia y semivida más corta en comparación con los anticuerpos humanizados. Los fármacos biológicos para tratamiento de inducción en la profilaxis del rechazo se utilizan a la fecha en 70% de los pacientes sometidos a trasplante de novo. Los fármacos biológicos para inducción pueden dividirse en dos grupos: fármacos que reducen el número de células y moduladores inmunitarios. Los fármacos que reducen el núme ro de células consisten en inmunoglobulina contra linfocitos, ATG y el anticuerpo monoclonal muromonabCD3; su eficacia deriva de su capacidad para reducir el número de células positivas para CD3 al momento del trasplante y de la presentación del antígeno. El segundo grupo de fármacos biológicos, los anticuerpos monoclonales contra IL2R no reducen el número de linfocitos T, con la posible excepción de los linfocitos T reguladores, sino que antagonizan la activación de los linfocitos T mediada por IL-2, al unirse a la cadena α de IL-2R. Para pacientes con altas concen traciones de anticuerpos contra HLA y rechazo humoral, tratamientos más intensivos incluyen plasmaféresis, inmu noglobulina intravenosa y rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20. INMUNOTERAPIA DE MANTENIMIENTO. El tratamiento inmunodepresor básico utiliza varios fármacos de manera simultánea, por lo general inhibidores de la calcineurina, glucocorticoides y micofenolato (un inhibidor del metabolismo de purina), cada uno dirigido a un sitio de activación aislado en los linfocitos T. Los glucocorticoides, azatioprina, ciclosporina, tacrolimús, micofenolato, sirolimús y varios anticuer pos monoclonales y policlonales han sido probados para su uso en casos de trasplante. TRATAMIENTO PARA El REchAzO ESTAblEcIDO. Dosis bajas de prednisona, inhibidores de la calcineu rina, inhibidores del metabolismo de las purinas o sirolimús son eficaces en la prevención del rechazo celular agudo; es menos eficaz en el antagonismo de los linfocitos T activados y por tanto, no es muy eficaz contra el rechazo agudo establecido ni para la prevención total del rechazo crónico. Por tanto, el tratamiento de rechazo establecido requiere uso de fármacos dirigidos contra los linfocitos T activados. Éstos incluyen glucocorticoides en dosis elevadas (tratamiento en pulsos), anticuerpos antilinfocíticos policlonales o muromonabCD3. glUcOcORTIcOIDES Los glucocorticoides se describen en el capítulo 42. La prednisona, prednisolona y otros glucocorticoides se utilizan solos o en combinación con otros inmunodepresores para el tratamiento del rechazo de tras plante y los trastornos autoinmunitarios. Mecanismo de acción. Los glucocorticoides tienen efectos antiinflamatorios amplios en varios componentes de la inmunidad celular, pero tienen relativamente poco efecto en la inmunidad humoral. Los glucocorticoides se unen a receptores en el interior de las células y regulan la transcripción de numerosos genes (capítulo 42). Los glucocor ticoides también impiden la activación de NFκB, suprimen la formación de citocinas proinflamatorias como IL-1 e IL6, inhiben la producción de IL2 por los linfocitos T y la proliferación de dichas células e inhiben la activación de los linfocitos T citotóxicos. Además, los neutrófilos y monocitos presentan mala quimiotaxis y disminuyen la liberación de enzimas lisosómicas. Usos terapéuticos. A menudo se combinan los glucocorticoides con otros inmunodepresores para evitar o tratar el rechazo del trasplante. Los glucocorticoides son eficaces para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra hos pedador en el trasplante de médula ósea. Los glucocorticoides se utilizan de manera sistemática para el tratamiento de trastornos autoinmunitarios como artritis reumatoide y de otros tipos, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis generalizada, psoriasis y otras enfermedades, trastornos hematológicos autoinmunitarios y exacerbaciones agudas de esclerosis múltiple (véase la sección “Esclerosis múltiple” más adelante). Además, los glucocorticoides limitan las reacciones alérgicas que ocurren con otros inmunodepresores y que se utilizan en receptores de trasplante para antagonizar la tormenta de citocinas de primera dosis de muromonabCD3 y en menor grado para ATG (véase la sección “Globulina contra timocitos”). Toxicidad. El uso amplio de esteroides a menudo ocasiona efectos secundarios incapacitantes y que ponen en riesgo la vida, como se describe en el capítulo 42. El advenimiento de regímenes terapéuticos con combinaciones de glucocor ticoides/inhibidores de calcineurina permitió la reducción de las dosis o la interrupción rápida de la administración de esteroides, lo que ocasiona menor morbilidad inducida por los esteroides. INhIbIDORES DE lA cAlcINEURINA Los fármacos inmunodepresores más eficaces en el uso común son los inhibidores de la calcineurina, ciclosporina y tacrolimús, los cuales actúan en las vías de señalización intracelular inducidas como con secuencia de la activación de los receptores de los linfocitos T (figura 35-1). La ciclosporina E tacroli - mús se unen a una inmunofilina (ciclofilina para la ciclosporina o FKBP-12 para el tacrolimús) ocasio nando una interacción subsiguiente con la calcineurina para antagonizar su actividad de fosfatasa. La desfosforilación catalizada por la calcineurina es necesaria para el movimiento de un componente del CAPÍTU LO 35 In m U n OsU PresOres, TOLerógen Os e In m U n OesTIm U LAn Tes 653factor nuclear de linfocitos T activados (NFAT, nuclear factor of activated T limphocytes) en el núcleo. A su vez, es necesario el NFAT para inducir diversos genes de citocinas, incluyendo las de IL2, un factor de crecimiento prototípico de linfocitos T y que es un factor de diferenciación. TAcROlIMúS. El tacrolimús es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis. Se cree que tiene una eficacia ligeramente superior y es más fácil vigilar sus concentraciones en sangre, por lo que el tacrolimús se ha convertido en el inhibidor preferido de la calcineurina en la mayor parte de centros de trasplante. Mecanismo de acción. Al igual que la ciclosporina, el tacrolimús inhibe la activación de los linfocitos T al inhibir la calcineurina; se une a una proteína intracelular, la proteína transportadora de FK506-12 (FKBP-12), una inmunofilina estructuralmente relacionada con la ciclofilina. Luego se forma un complejo de tacrolimús-FKBP-12, Ca2+, calmo dulina y calcineurina y se inhiben la actividad de calcineurina fosfatasa (figura 35-1). La inhibición de la actividad de fosfatasa evita la desfosforilación y translocación nuclear de NFAT y se inhiben la activación de los linfocitos T. Así, aunque difieren los receptores intracelulares, la ciclosporina y tacrolimús se dirigen a la misma vía para la inmunodepresión. Absorción, distribución, metabolismo y excreción. El tacrolimús se encuentra disponible para su administración oral en forma de cápsulas (0.5, 1 y 5 mg) y en solución inyectable (5 mg/ml). Por la variabilidadentre los diferentes individuos en cuanto a su farmacocinética, se necesita individualizar la dosis para lograr un tratamiento óptimo. Para el tacrolimús, la sangre completa parece ser el mejor compartimiento para toma de muestras; la concentración del fármaco en sangre completa parece correlacionarse mejor con los eventos clínicos para el tacrolimús, a diferencia de la ciclosporina. Las concentraciones ideales se encuentran en 10 a 15 ng/ml en el periodo perioperatorio temprano figura 35-1 Mecanismos de acción de la ciclosporina, tacrolimús sirolimús en los linfocitos T. La ciclosporina y tacroli- mús se unen a inmunofilinas (ciclofilina y proteína transportadora de FK506-12 [FKBP], respectivamente) dando origen a un complejo que inhibe la fosfatasa de calcineurina y la desfosforilación catalizada por calcineurina lo que permite la translocación del factor nuclear de los linfocitos t activados (nFat) en el núcleo. nFat es necesaria para la transcrip- ción de interleucina-2 (iL-2) y otras citocinas de crecimiento y asociadas con la diferenciación (linfocinas). el sirolimús (rapamicina) trabaja después de la unión con el receptor iL-2, uniéndose a FKBP; el complejo FKBP-sirolimús se une al objetivo farmacológico de la rapamicina en mamíferos (mtor) y causa su inhibición; ésta es una cinasa que participa en la progresión del ciclo celular (proliferación). tcr, receptor de linfocitos t reconoce los antígenos que se unen al complejo de histocompatibilidad mayor. (reproducido con autorización de clayberger c., Krensky a.m. mechanisms of allograft rejection. en neilson e.G., couser W.G., eds. immunologic renal diseases, 2a. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp. 321-346. http://lww.com.) Ciclosporina o tacrolimús Sirolimús MEK Raf-1 Ras X-PO4 PO4 Pi PO4 IP3PKC PLCδ1 Vav o GRB2/sos Proteína tirosina cinasa (Scr, Ick, fyn, Zap 70) Ciclo�lina o FKBP Calcineurin Proliferación mTOR Cdk 2 Proteína IL2 Receptor IL-2 TCR IL-2 mRNA [Ca2+] X DG PIP2 IL 2 Gene NFATc FKBP NFATn Genes tempranos inmediatos fos/jun Cinasa MAP NFATc NFATc IN flAM AcIÓN , IN M U N OM ODU lAcIÓN y h EM ATOPOyESIS SEccIÓN IV 654 y en 100 a 200 ng/ml tres meses después del trasplante. La absorción gastrointestinal (GI) es incompleta y variable. Los alimentos disminuyen la tasa y grado de absorción. La unión de tacrolimús a las proteínas plasmáticas es de 75 a 99%, lo que incluye principalmente a la albúmina y a la α1-glucoproteína ácida. La semivida del tacrolimús es cercana a 12 h; se metaboliza ampliamente en el hígado por acción de CYP3A; algunos metabolitos tienen actividad. La mayor parte de la expresión del fármaco original y sus metabolitos ocurre a través de las heces. Usos terapéuticos. El tacrolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de alotrasplantes de órganos sólidos en una forma similar a la ciclosporina (véase “Ciclosporina”) y se utiliza, sin indicación por la FDA, como tratamiento de rescate en pacientes con episodios de rechazo pese a alcanzarse concentraciones “terapéuticas” de ciclosporina. La dosis oral inicial recomendada es de 0.2 mg/kg por día para pacientes adultos con trasplante renal, 0.1 a 0.15 mg/ kg/día para pacientes adultos sometidos a trasplante hepático, 0.075 mg/kg/día para pacientes adultos sometidos a trasplante cardiaco y de 0.15 a 0.2 mg/kg/día para pacientes en edad pediátrica sometidos a trasplante hepático, en dos dosis divididas con intervalos de 12 h. Estas dosis tienen por objeto lograr concentraciones sanguíneas típicas en el intervalo de 5 a 20 mg/ml. Toxicidad. El uso de tacrolimús se asocia con nefrotoxicidad, neurotoxicidad (p. ej., temblor, cefalea, trastornos motores, convulsiones), síntomas GI, hipertensión, hiperpotasemia, hiperglucemia y diabetes. El tacrolimús tiene un efecto negativo sobre las células β de los islotes pancreáticos; y la intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus son complicaciones bien identificadas del tratamiento de inmunodepresión con tacrolimús. Al igual que otros fármacos inmunodepresores, existe un incremento en el riesgo de tumores secundarios e infecciones oportunistas. El tacro limús no tiene efectos adversos sobre el ácido úrico o concentración de colesterol LDL. Son comunes la diarrea y alopecia en pacientes que reciben tratamiento simultáneo con micofenolato. Interacciones farmacológicas. Por su potencial nefrotoxicidad, debe realizarse vigilancia estrecha de las concentracio nes sanguíneas de tacrolimús y de la función renal. La administración simultánea de ciclosporina ocasiona nefro toxicidad adictiva o sináptica; por tanto, se requiere un retraso de al menos 24 h cuando se cambia a un paciente de ciclosporina a tacrolimús. El tacrolimús se metaboliza principalmente a través de CYP3A y las posibles interacciones mencionadas en la siguiente sección, para ciclosporina, también se aplican al tacrolimús. cIclOSPORINA. La ciclosporina (ciclosporina A) es un polipéptido cíclico por un grupo de 11 ami noácidos, producido por el hongo Beauveria nivea. En la figura 35-1 se ilustra la acción molecular de la ciclosporina para inhibir la actividad de la calcineurina. Al nivel del sistema inmunitario, la ciclosporina suprime cierta inmunidad tumoral, pero es más eficaz contra los mecanismos inmunitarios dependientes de linfocitos T, como los que participan en el rechazo de trasplantes y algunas formas de autoinmunidad. Inhibe de manera preferencial la traducción de señales desencadenada por antígenos en los linfocitos T, disminuye la expresión de muchas linfocinas, incluida IL2 así como la expresión de proteínas antiapop tóticas. La ciclosporina también incrementa la expresión del factor transformador de crecimiento beta (TGF β), un inhibidor potente de la proliferación de linfocitos T estimulada por IL2 y de la generación de linfocitos T citotóxicos (CTL). Absorción, distribución, metabolismo y excreción. Como la ciclosporina es muy lipófila y sumamente hidrófoba, está formulada para su administración clínica utilizando aceite de ricino u otras estrategias para asegurar su solubili zación. La ciclosporina puede administrarse por vía oral o intravenosa. La preparación intravenosa se presenta en forma de solución en un vehículo con etanolaceite de ricino polioxietilado, que debe diluirse en solución de NaCl 0.9% o en solución glucosada al 5% antes de su inyección. Las formas de dosificación oral incluyen cápsulas de gelatina blanda y soluciones orales. La ciclosporina administrada en forma de la cápsula original, de gelatina blanda, se absorbe con lentitud, con una biodisponibilidad de 20 a 50%. Ahora se utiliza más a menudo una preparación en microemulsión modificada, la cual tiene una disponibilidad más uniforme y ligeramente superior en comparación con la formulación original. Se suministra en forma de cápsula de gelatina blanda con 25 y 100 mg de ciclosporina y como solución oral con 100 mg/ml. Las formulaciones original y en microemulsión no son bioequivalentes y no pueden utilizarse de manera intercambiable sin supervisión por un médico y mediante vigilancia de las concentra ciones plasmáticas del fármaco. Las preparaciones genéricas de la formulación con microemulsión y la preparación intravenosa son bioequivalentes con base en los criterios de la FDA. Las unidades de trasplante deben informar a los pacientes que las preparaciones de ciclosporina no pueden ser intercambiadas por otra, ya que esto conlleva el riesgo de inmunodepresión inadecuada o de incremento de la toxicidad. Se miden las concentraciones sanguíneas 2 h después de la administración de la dosis (lo que se conoce como con centraciones C2), lo que se correlaciona mejor con el área bajo la curva en comparación con otros puntos, pero nin guna medición puede simular la exposición mejor que la obtención frecuente de muestras para medición del fármaco. En la práctica, si el paciente tiene signos o síntomas de toxicidad o si existe rechazo o falla renalinexplicados, puede utilizarse un perfil farmacocinético para valorar la exposición del individuo a este fármaco. La absorción de ciclosporina es incompleta después de la administración oral y varía con el paciente individual y con la formulación utilizada. La eliminación de la ciclosporina de la sangre suele ser difásica, con una semivida terminal de 5 a 18 h. Después de la administración intravenosa, la depuración es cercana a 5 a 7 ml/min/kg en adultos CAPÍTU LO 35 In m U n OsU PresOres, TOLerógen Os e In m U n OesTIm U LAn Tes 655receptores de trasplante renal, pero difiere con la edad y población de pacientes. Por ejemplo, la depuración es más lenta en pacientes con trasplante cardiaco y más rápida en niños. Así, la variabilidad entre individuos es tan grande que es necesaria la vigilancia individual. Después de la administración oral de ciclosporina (en forma de microfusión modificada) la concentración sanguínea máxima ocurre en 1.5 a 2 h. La administración de alimentos retrasa y dismi nuye la absorción. Las comidas con alto y bajo contenido de grasa, consumidas 30 min antes de administración dis minuyen el área bajo la curva en casi 13% y la concentración máxima en casi 33%. Esto hace obligado individualizar el régimen de dosificación para pacientes ambulatorios. La ciclosporina sufre metabolismo amplio a través del CYP3A hepático y en menor grado, a través del tubo digestivo y riñones. La ciclosporina y sus metabolitos se excre tan principalmente a través de la bilis en las heces y alrededor de 6% se excreta en la orina. La ciclosporina también se excreta en la leche humana. En presencia de insuficiencia hepática se requiere ajuste de la dosis. No suelen ser necesarios los ajustes en pacientes con diálisis o insuficiencia renal. Usos terapéuticos. Las indicaciones clínicas para la ciclosporina son el trasplante renal, hepático, cardiaco y de otros órganos; artritis reumatoide y psoriasis. En el capítulo 65 se revisa su uso en dermatología. La ciclosporina por lo general se combina con otros fármacos, en especial con glucocorticoides y con azatioprina o micofenolato y en fechas más recientes, con sirolimús. La dosis de ciclosporina varía, dependiendo del órgano trasplantado y de los otros fármacos utilizados en protocolos terapéuticos específicos. No suele administrarse la dosis inicial después del trasplante por el riesgo de posible nefrotoxicidad. La dosificación se guía con base en los signos de rechazo (dosis demasiado bajas) o efectos tóxicos renales o de otro tipo (dosis demasiado elevadas) y con la vigilancia estrecha de las concentraciones sanguíneas. Debe tenerse gran cuidado para diferenciar la toxicidad renal del rechazo en pacien tes con trasplante renal. La biopsia de aloinjerto guiada por ecografía es la mejor forma para valorar la razón de la disfunción renal. Se han descrito con mayor frecuencia reacciones adversas después de la administración intravenosa, por lo que esta vía de administración se interrumpe tan pronto como el paciente puede tomar el fármaco por vía oral. En la artritis reumatoide, la ciclosporina se utiliza en casos graves que no respondieron al tratamiento con meto trexato. La ciclosporina puede combinarse con metotrexato, pero deben vigilarse de manera estrecha las concentra ciones de ambos fármacos. En la psoriasis, la ciclosporina está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con buena respuesta inmunitaria y con enfermedades graves incapacitantes en las cuales han fallado otras opciones terapéuticas. Por su mecanismo de acción existe una base teórica para el uso de la ciclosporina en diversas enferme dades mediadas por linfocitos T. La ciclosporina se ha reportado como eficaz en el síndrome de Behçet ocular agudo, en la uveítis endógena, dermatitis atópica, enfermedad intestinal inflamatoria y síndrome nefrótico, incluso cuando han fallado o los tratamientos estándar. Toxicidad. Las principales reacciones secundarias al tratamiento con ciclosporina son la disfunción renal e hiper tensión; a menudo también ocurre temblor, hirsutismo, hiperlipidemia e hiperplasia gingival. Ocurre hipertensión en casi 50% de los individuos con trasplante renal y en la mayor parte de los pacientes con trasplante cardiaco. La hiperuricemia puede ocasionar empeoramiento de la gota, incremento de la actividad de la glucoproteína P e hiper colesterolemia. Ocurre nefrotoxicidad en la mayor parte de los pacientes y es la principal razón para interrumpir o modificar el tratamiento. El uso combinado de inhibidores de la calcineurina y glucocorticoides es en particular dia betógeno. Los pacientes obesos, los individuos que han recibido trasplantes y que son estadounidenses de raza negra o latinoamericanos o bien, aquellos con antecedentes familiares de diabetes tipo 2 se encuentran en riesgo especial. La ciclosporina, a diferencia del tacrolimús, es más probable que produzca elevaciones en el colesterol LDL. Interacciones farmacológicas. Cualquier fármaco que afecte los sistemas CYP, en especial CYP3A, puede afectar las concentraciones sanguíneas de ciclosporina. Las sustancias que inhiben esta enzima pueden disminuir el metabo lismo de ciclosporina e incrementar sus concentraciones sanguíneas. Éstos incluyen antagonistas de los conductos de Ca2+ (p. ej., verapamilo, nicardipino), antimicóticos (p. ej., fluconazol, cetoconazol), antibióticos (p. ej., eritro- micina), glucocorticoides (p. ej., metilprednisolona), inhibidores de la proteasa de VIH (p. ej., indinavir) y otros fármacos (p. ej., alopurinol, metoclopramida). El jugo de uva inhibe el sistema CYP3A y la bomba de expulsión de glucoproteína P de múltiples fármacos, con lo que puede incrementar las concentraciones de ciclosporina en sangre. Por el contrario, los fármacos que inducen la actividad de CYP3A pueden incrementar el metabolismo de ciclospo rina y disminuir sus concentraciones sanguíneas. Tales fármacos incluyen antibióticos (p. ej., nafcilina, rifampicina), anticonvulsivos (p. ej., fenobarbital, genitourinaria) y otros (p. ej., octreótido, tirotropina). Las interacciones entre ciclosporina y sirolimús requieren que los dos fármacos se administren por separado. El sirolimús agrava la disfunción renal inducida por la ciclosporina, mientras que la ciclosporina incrementa la hiperli pidemia y la mielosupresión inducidas por sirolimús. Puede ocurrir nefrotoxicidad adictiva cuando se administra de manera simultánea ciclosporina con NSAID y otros fármacos que pueden causar afectación renal; cuando se adminis tra en combinación con metotrexato, pueden incrementarse las concentraciones de ambos fármacos y también puede ocasionar reducción en la depuración de otros fármacos, lo que incluye prednisolona, digoxina y estatinas. fÁRMAcOS ANTIPROlIfERATIVOS y ANTIMETAbÓlIcOS SIROlIMúS El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus; inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación de otros receptores de factores de crecimiento en los IN flAM AcIÓN , IN M U N OM ODU lAcIÓN y h EM ATOPOyESIS SEccIÓN IV 656 linfocitos T y para IL-2 (figura 35-1). Al igual que la ciclosporina y tacrolimús, la acción terapéutica del sirolimús requiere la formación de un complejo con una inmunofilina, en este caso FKBP-12. El com- plejo de sirolimús-FKBP-12 no afecta la actividad de calcineurina; más bien, se une a las proteínas cina sas mTOR y las inhibe; mTOR es una enzima fundamental en la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR impide la progresión en el ciclo celular en la transición entre las fases G1→S. Administración, distribución, metabolismo y excreción. Después de su administración oral, el sirolimús se absorbe con rapidez y alcanza concentraciones sanguíneas máximas en casi 1 h después de una sola dosis en individuos sanos y en cerca de 2 h después de múltiples dosis orales en pacientes sometidos a trasplante renal. La disponibilidad sistémica es cercana a 15% y las concentracionessanguíneas son proporcionales con la dosis, entre 3 y 12 mg/m2. Una comida rica en grasas disminuye la concentración sanguínea máxima en 34%; por tanto, sirolimús debe tomarse de manera consistente con o sin alimentos y debe realizarse vigilancia estrecha de las concentraciones sanguíneas. Casi 40% del sirolimús en plasma se encuentra unido a proteínas, en especial a la albúmina. Se forman particiones del fármaco en elementos formes de la sangre (la razón sangre/plasma es de 38 en pacientes con trasplante renal). El siroli mús sufre metabolismo amplio por acción de CYP3A4 y son transportados por la glucoproteína P. Aunque algu nos de sus metabolitos son activos, el sirolimús es el principal compuesto activo en la sangre total y contribuye con más de 90% del efecto inmunodepresor. La semivida en sangre después de múltiples dosis en pacientes estables con tras plante renal es de 62 h. La dosis de carga con tres dosis de mantenimiento proporciona concentraciones cer canas al estado de equilibrio en un día en la mayor parte de los pacientes. Usos terapéuticos. El sirolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplante de órganos, por lo general en combinación con dosis reducidas de inhibidores de calcineurina y glucocorticoides; se ha utilizado con glucocorticoi des y micofenolato para evitar el daño renal permanente. Los regímenes de dosificación de sirolimús son relativamente complejos con concentraciones sanguíneas por lo general mantenidas entre 5 y 15 ng/ml. Se recomienda que la dosis diaria de mantenimiento se reduzca en casi un tercio en pacientes con afectación de la función hepática. El sirolimús se ha incorporado a las endoprótesis para inhibir la proliferación celular local y la oclusión del vaso sanguíneo. Toxicidad. El uso de sirolimús en pacientes con trasplante renal se asocia con incremento de las concentraciones séricas de colesterol y triglicéridos en un efecto dependiente de la dosis, lo cual podría requerir tratamiento. Aunque la inmunoterapia con sirolimús por sí misma no es nefrotóxica, los pacientes tratados con ciclosporina más sirolimús tienen alteración de la función renal en comparación con aquellos tratados sólo con ciclosporina. El sirolimús tam bién puede prolongar el retraso de la función del órgano injertado en trasplantes de riñón con donador cadavérico, tal vez por su acción antiproliferativa. La función renal debe vigilarse de manera estrecha en tales pacientes. El linfocele, una complicación quirúrgica conocida y relacionada con el trasplante renal, se incrementa de forma dependiente con la dosis por la administración de sirolimús y requiere vigilancia posoperatoria estricta. Otros efectos secundarios incluyen anemia, leucopenia, trombocitopenia, aftas bucales, hipopotasemia, proteinuria y efectos GI. Puede ocurrir retraso de la cicatrización de heridas con el uso de sirolimús. Al igual que con otros inmunodepresores, hay incre mento en el riesgo de neoplasias, en especial linfomas e infecciones. Interacciones farmacológicas. Como el sirolimús es sustrato para CYP3A4 y se transporta por la glucoproteína P, es necesaria atención estricta a las interacciones con otros fármacos que se metabolizan o se transportan por estas pro teínas. Puede ser necesario el ajuste de la dosis cuando el sirolimús se administra de manera simultánea con diltiazem o rifampicina. EVEROlIMO El everolimo [40O(2hidroxietil)rapamicina] tiene relación estrecha con el sirolimús, pero diferente farmacociné tica. La principal diferencia es la corta semivida y por tanto el tipo más breve para lograr concentraciones en estado de equilibrio para el fármaco. La dosis en miligramos por kilogramo es similar a la de sirolimús. Al igual que con el sirolimús, la combinación de un inhibidor de la calcineurina con un inhibidor de mTOR produce deterioro de la función renal en un año en comparación con el tratamiento sólo con inhibidores de la calcineurina. La toxicidad del everolimo y las interacciones farmacológicas parecen ser similares que con sirolimús. AzATIOPRINA La azatioprina es un antimetabolito de las purinas. Es un derivado imidazolil de la 6mercaptopurina, cuyos metabolitos pueden inhibir la síntesis de las purinas. Mecanismo de acción. Después de la exposición a nucleófilos como glutatión, la azatioprina sufre desdoblamiento a 6mercaptopurina, que a su vez se convierte a metabolitos adicionales que inhiben la síntesis de purinas de novo (capítulo 61). Un falso nucleótido, el 6-tio-IMP se convierte a 6-tio-GMP y por último a 6-tio-GTP, el cual se incor pora en el DNA. Se inhibe la proliferación celular, con lo que se afectan diversas funciones de los linfocitos. La azatioprina parece ser un inmunodepresor más potente que la 6mercaptopurina. Destino y farmacocinética. La azatioprina se absorbe bien por vía oral y alcanza concentraciones sanguíneas máximas en 1 a 2 h después de la administración; su semivida es de alrededor de 10 min y la semivida de la 6mercaptopu CAPÍTU LO 35 In m U n OsU PresOres, TOLerógen Os e In m U n OesTIm U LAn Tes 657rina es cercana a 1 h. Las concentraciones en sangre tienen valor predictivo limitado por el amplio metabolismo, actividad significativa de diferentes metabolitos y las altas concentraciones hísticas alcanzadas. La azatioprina y mercaptopurina se unen moderadamente a las proteínas plasmáticas y en parte son susceptibles de diálisis. Se elimina con rapidez de la sangre por oxidación o metilación en el hígado, en los eritrocitos o en ambos. Usos terapéuticos. La azatioprina está indicada como auxiliar para la prevención del rechazo del trasplante de órganos y en la artritis reumatoide grave. La dosis inicial es de 3 a 5 mg/kg/día. Dosis iniciales más bajas (1 mg/kg/día) se utilizan en el tratamiento de la artritis reumatoide. Debe realizarse biometría hemática completa y pruebas de función hepática. Toxicidad. El principal efecto secundario de la azatioprina es la supresión de la médula ósea, lo que incluye leuco penia (común), trombocitopenia (menos común), anemia (poco común) o combinaciones de éstas. Otros efectos secundarios importantes incluyen aumento de la susceptibilidad a infecciones (en especial varicela y virus del herpes simple), hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad GI, pancreatitis e incremento en el riesgo de neoplasias. Interacciones farmacológicas. La xantina oxidasa, una enzima de gran importancia en el metabolismo de los metaboli tos de la azatioprina, es antagonizada por el alopurinol. Los efectos secundarios por la administración simultánea de azatioprina con otros medios supresores o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina incluyen leucope nia, trombocitopenia y anemia como consecuencia de la mielosupresión. MIcOfENOlATO MOfETIlO El micofenolato mofetilo (MMF) es un 2-morfolinoetil éster del ácido micofenólico (MPA); es un profár maco que se hidroliza con rapidez para producir el fármaco activo, MPA, un inhibidor selectivo, no competitivo y reversible del inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima importante en la vía de la síntesis de nucleótidos de guanina. Los linfocitos T y B dependen de esta vía para la prolifera ción celular; el MPA inhibe de manera selectiva la proliferación y función de los linfocitos, lo que incluye la formación de anticuerpos, adhesión y migración celulares. Destino y farmacocinética. El MMF sufre metabolismo rápido y completo a MPA después de su administración oral o intravenosa. Más tarde, el MPA se metaboliza a un glucurónido inactivo MPAG. La semivida de MPA es cercana a 16 h y la mayor parte se excretan en la orina como MPAG (alrededor de 87%). Las concentraciones plasmáticas de MPA y MPAG se incrementan en pacientes con insuficiencia renal. Usos terapéuticos. El MMF está indicado para la profilaxis del rechazo de trasplantes y por lo general se utiliza en combinación con glucocorticoides e inhibidores de la calcineurina, pero no con azatioprina. Es posible el tratamien tocombinado con sirolimús, aunque las interacciones farmacológicas potenciales requieren de vigilancia cuidadosa de las concentraciones de los fármacos. Para individuos con trasplante renal se administra 1 g por vía oral o intrave nosa (en 2 h) cada 12 h (2 g/día). Puede recomendarse una dosis más elevada, de 1.5 g cada 12 h (3 g/día) para pacien tes sometidos a trasplante renal y que son de raza negra y para todos los pacientes sometidos a trasplante hepático y cardiaco. Se está incrementando el uso de MMF, sin autorización por la FDA, para el tratamiento de lupus sistémico. Se encuentra disponible una preparación de MPA de liberación tardía. No se libera MPA bajo condiciones ácidas (pH < 5), como en el estómago, pero es soluble en un pH neutro como el que se encuentra en el intestino. La cubierta entérica ocasiona retraso en el tiempo para que se alcancen las concentraciones máximas de MPA. Toxicidad. Los principales efectos tóxicos de MMF son de tipo gastrointestinal y hematológico: leucopenia, aplasia pura de eritrocitos, diarrea y vómito. También hay incremento en la incidencia de algunas infecciones, en especial infecciones asociadas con citomegalovirus. El tacrolimús en combinación con MMF se ha asociado con la activación de virus de polioma como el virus BK, el cual puede causar nefritis intersticial. El uso de micofenolato en el emba razo se asocia con anomalías congénitas e incrementa el riesgo de pérdida del embarazo. Interacciones farmacológicas. El tacrolimús retrasa la eliminación de MMF al afectar la conversión de MPA a MPAG. Esto puede incrementar la toxicidad GI. La administración simultánea con antiácidos que contienen hidróxido de aluminio o de magnesio ocasiona disminución de la absorción de MMF; así, estos fármacos no deben administrarse de manera simultánea. El MMF no debe administrarse con colestiramina u otros fármacos que afectan la circulación enterohepática. El aciclovir y ganciclovir pueden competir con MPAG por la secreción tubular, lo que podría ocasio nar incremento en las concentraciones de MPAG y de los antivirales en sangre, efecto que puede incrementarse en pacientes con insuficiencia renal. OTROS fÁRMAcOS ANTIPROlIfERATIVOS y cITOTÓXIcOS Muchos de los fármacos citotóxicos y antimetabolitos utilizados en la quimioterapia del cáncer (capítulo 61) son inmunodepresores por su acción en los linfocitos y otras células del sistema inmunitario. Otros fármacos citotóxicos que se han utilizado sin autorización por la FDA como inmunodepresores incluyen metotrexato, ciclofosfamida, talidomida y clorambucilo. El metotrexato se utiliza para el tratamiento de la enfermedad de injerto contra hospeda dor, artritis reumatoide, psoriasis y algunos cánceres. La ciclofosfamida y el clorambucilo se utilizan en leucemia y IN flAM AcIÓN , IN M U N OM ODU lAcIÓN y h EM ATOPOyESIS SEccIÓN IV 658 linfoma y en muchas otras neoplasias. La FDA aprobó la ciclofosfamida para el síndrome nefrótico en niños y se utiliza ampliamente para el tratamiento de lupus eritematoso sistémico grave y otras vasculítides como la granuloma tosis de Wegener. La leflunomida es un inhibidor de la síntesis de pirimidinas indicada para el tratamiento de adultos con artritis reumatoide. Se ha observado el incremento del uso de este fármaco en el tratamiento de nefropatía por poliomavirus que se observa en individuos que recibieron trasplantes renales y que se encuentran con inmunodepre sión. No existen estudios con grupo testigo que muestre la eficacia comparativa con pacientes tratados sólo con interrupción o reducción de la inmunodepresión sola en casos de nefropatía por virus BK. El fármaco inhibe la dihidroorotato deshidrogenasa en la vía de síntesis de pirimidinas. Es hepatotóxico y puede causar lesión fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. FIngolIMoD (FTY720). Éste es el primer fármaco de una nueva clase de moléculas pequeñas, los agonis tas del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P-R). El profármaco del receptor S1P reduce la recirculación de linfocitos del sistema linfático a la sangre y tejidos periféricos, con lo que se desvían los linfocitos de las lesiones inflamatorias y de los órganos injertados. FTY720 (Fingolimod) HO NH2 HO Es�ngosina-1-fosfato HO HO NH3 (CH2)12 CH3 OH O PO + Mecanismo de acción. S1P causa secuestro específico y reversible de los linfocitos del hospedador en los gan - g lios linfáticos y placas de Peyer y los mantiene alejados de la circulación, con lo que protege las lesiones e injertos de los ataques mediados por linfocitos T. FTY720 no altera la función de los linfocitos T o B. La esfingosina cinasa-2 causa fosforilación de FTY720 y el producto FTY720-fosfato es un agonista potente de los receptores S1P. La alte ración del tráfico de linfocitos inducida por FTY720 es una consecuencia clara de su efecto en los receptores S1P. Usos terapéuticos. El fármaco no ha sido eficaz como régimen estándar en estudios de fase III y ha habido limitaciones en el desarrollo adicional del fármaco. Toxicidad. La linfopenia, que es el efecto secundario más común y predecible de FTY720, desaparece después de la interrupción del fármaco. La mayor preocupación es el efecto cronotrópico negativo de FTY720 en el corazón, el cual se ha observado con la primera dosis hasta en 30% de los pacientes. ANTIcUERPOS INMUNODEPRESORES y PROTEÍNAS DEl REcEPTOR DE fUSIÓN Los anticuerpos policlonales y monoclonales contra los antígenos de superficie de los linfocitos se utili zan ampliamente en la prevención y tratamiento del rechazo del trasplante de órganos. El antisuero policlo nal se genera por inyecciones repetidas de timocitos humanos (ATG) o linfocitos (ALT) en animales y después se purifica la fracción de inmunoglobulinas del suero. Estas preparaciones varían en eficacia y toxicidad de lote a lote. La capacidad para producir anticuerpos monoclonales ha superado los proble mas de variabilidad en eficacia y toxicidad observados con los productos policlonales, pero los anticuer pos monoclonales son más limitados en su especificidad. Otra clase de fármacos biológicos que se desarrolló para trastornos autoinmunitarios e individuos con trasplante son las proteínas del receptor de fusión. Estos fármacos consisten de receptores de dominios de unión del ligando que se fijan a la región Fc de la inmunoglobulina (por lo general IgG1) para proporcio nar una semivida más larga. glObUlINA ANTITIMOcITO La ATG es una gammaglobulina purificada del suero de ratones inmunizados con timocitos humanos. MecAnIsMo De AccIón. La ATG contiene anticuerpos citotóxicos que se unen a CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, CD44, CD45 y a moléculas HLA clases I y II en la superficie de linfocitos T hu CAPÍTU LO 35 In m U n OsU PresOres, TOLerógen Os e In m U n OesTIm U LAn Tes 659manos. Los anticuerpos disminuyen el número de linfocitos circulantes por citotoxicidad directa (por el complemento y de tipo celular) y antagonizan la función de los linfocitos al unirse a las moléculas de superficie celular que participan en la regulación de la función celular. Usos terapéuticos. La ATG se utiliza para la inducción de inmunodepresión, aunque la única indicación aprobada es para tratamiento del rechazo agudo del trasplante renal en combinación con otros inmunodepresores. Los fármacos que reducen el número de linfocitos (thymoglobulin, Atgam y OKT3) no están registrados para su uso como inductor de la inmunodepresión. Se administra un ciclo de globulina contra timocitos a pacientes que recibieron trasplante renal y con retraso en la función del injerto, a fin de evitar el tratamiento temprano con inhibidores de la calcineurina, que son nefrotóxicos, con lo que se colabora en la recuperación de la lesión isquémica por reperfusión. La dosis recomendada para el rechazo agudo del injerto renal es de 1.5 mg/kg/día (en 4 a 6 h) por siete a 14 días. El recuento promedio de linfocitos T disminuye en el segundo día de tratamiento. La ATGtambién se utiliza para el rechazo agudo de otros tipos de trasplantes de órganos y profilaxis del rechazo. Toxicidad. Los anticuerpos policlonales son proteínas xenógenas que pueden desencadenar efectos secundarios importantes, incluidos la fiebre, escalofríos y la posibilidad de hipotensión. La administración previa de corticoes teroides, paracetamol, antihistamínicos o combinaciones de éstos, así como la administración de antisuero en goteo lento (en 4 a 6 h) en un vaso sanguíneo de grueso calibre disminuye la posibilidad de tales acciones. Puede ocurrir enfermedad del suero y glomerulonefritis; es poco común la anafilaxis. Las complicaciones hematológicas incluyen leucopenia y trombocitopenia. Al igual que con otros fármacos inmunodepresores, hay incremento en el riesgo de infecciones y cáncer, en especial cuando se combinan fármacos inmunodepresores. ANTIcUERPOS MONOclONAlES ANTIcUERPOS MONOclONAlES cONTRA cD3. Los anticuerpos dirigidos contra la cadena épsilon de CD3, una molécula trimérica adyacente al receptor de los linfocitos T en la superficie de los linfocitos T huma nos, se ha utilizado con eficacia considerable en trasplantes en seres humanos. El anticuerpo original con IgG2a de ratón contra CD3, muromonab-CD3 (OKT3), aún se utiliza para revertir los episodios de rechazo resistentes a los glucocorticoides. Mecanismo de acción. Muromonab-CD3 se une a la cadena épsilon de CD3, un componente monomorfo del complejo receptor de linfocitos T que participa en el reconocimiento de antígenos, señalización celular y proliferación. El tratamiento con anticuerpos induce la rápida internalización del receptor de linfocitos T, con lo que se evita el recono cimiento antigénico subsiguiente. La administración de anticuerpos se continúa con agotamiento rápido de la mayor parte de los linfocitos T del torrente sanguíneo y de órganos linfoides periféricos, como ganglios linfáticos y bazo. La ausencia de linfocitos T detectables de las regiones linfoides habituales es consecuencia de la muerte celular inducida por la activación del complemento y por la marginación de los linfocitos T en las paredes del endotelio vascular y la redistribución de los linfocitos T a órganos no linfoides, como los pulmones. MuromonabCD3 también reduce la función de los linfocitos T restantes, como se define por la falta de producción de IL-2 y una gran reducción en la producción de varias citocinas, quizá con la excepción de IL4 e IL10. Usos terapéuticos. MuromonabCD3 está indicado para el tratamiento del rechazo agudo del trasplante de órganos. La dosis recomendada es de 5 mg/día (en adultos; la dosis es menor en niños) en un solo bolo intravenoso (< 1 min) por 10 a 14 días. Los linfocitos T circulantes desaparecen de la sangre en términos de minutos después de la admi nistración y regresan a cifras normales en casi una semana después de interrumpir el tratamiento. El uso repetido de muromonabCD3 ocasiona inmunización del paciente contra determinantes de ratón del anticuerpo y por lo general está contraindicado. La administración de glucocorticoides antes de la inyección de muromonabCD3 es un método estándar, que evita la liberación de citocinas y reduce de manera considerable las reacciones ante la primera dosis y hoy en día se considera un procedimiento estándar. También debe vigilarse el estado del volumen circulante del paciente antes del tratamiento; debe contarse con instalaciones que permitan la reanimación rápida y eficaz para pa - cientes que reciben las primeras dosis de este tratamiento. Toxicidad. El principal efecto secundario del tratamiento contra CD3 es el “síndrome de liberación de citocinas”. El síndrome por lo común inicia 30 min después de la administración del anticuerpo (pero puede ocurrir más tarde) y puede persistir por horas. El síndrome se asocia con incremento de las concentraciones séricas de citocinas (lo que incluye factor de necrosis tumoral α [TNFα], IL2, IL6, e interferonγ [IFNγ]) que son liberados por los linfocitos T activados, por los monocitos o por ambos. Las manifestaciones clínicas incluyen fiebre elevada, escalofríos, cefalea, temblor, náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, malestar general, mialgias, artralgias y debilidad generalizada. Los síntomas menos comunes incluyen reacciones cutáneas y trastornos cardiorrespiratorios y del SNC. También se han descrito complicaciones potencialmente letales como edema pulmonar, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, colapso cardiovascular, paro cardiaco y arritmias. Otros efectos tóxicos relacionados con el tratamiento contra CD3 incluyen anafilaxis y las infecciones y neoplasias habituales relacionadas con el tratamiento inmunodepresor. Se ha observado “rechazo de rebote” cuando se interrumpe el tratamiento con muromonabCD3. Los tratamientos contra CD3 pueden ser limitados por anticuerpos contra idiotipo o contra proteínas de ratón en el receptor. MuromonabCD3 rara vez se utiliza en casos de trasplante. Ha sido sustituido por el uso de la ATG y alemtuzumab. IN flAM AcIÓN , IN M U N OM ODU lAcIÓN y h EM ATOPOyESIS SEccIÓN IV 660 NUEVA gENERAcIÓN DE ANTIcUERPOS cONTRA cD3. En fechas recientes se han desarrollado anticuerpos mono clonales contra CD3 modificados genéticamente, que han sido “humanizados” para reducir la aparición de respues - tas contra anticuerpos y de mutaciones para evitar la unión a los receptores Fc. En estudios clínicos iniciales, los anticuerpos monoclonales humanizados contra CD3 que no se unen a los receptores Fc corrigieron el rechazo agudo contra aloinjerto renal sin causar síndrome de liberación de citocinas con la primera dosis. ANTIcUERPOS cONTRA El REcEPTOR DE Il-2 (ANTI-cD25). Daclizumab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano IgG1 con una región determinante complementaria de ratón y humanizada. Basilixi- mab es un anticuerpo monoclonal quimérico, humanode ratón. Mecanismo de acción. Los anticuerpos monoclonales contra CD25 se unen a los receptores de IL-2 en la superficie de los linfocitos T activados. La reducción significativa de los linfocitos T no parece desempeñar una función impor tante en el mecanismo de acción de estos anticuerpos monoclonales. El tratamiento con anticuerpos monoclonales contra IL2R ocasiona disminución relativa de la expresión del epítopo de la cadena α de IL2R en los linfocitos activados. La cadena β puede sufrir regulación descendente por los anticuerpos contra CD25. Daclizumab tiene una menor afinidad por una semivida más larga (20 días) en comparación con basiliximab. Usos terapéuticos. Los anticuerpos monoclonales contra el receptor de IL-2 se utilizan para la profilaxis del rechazo agudo de órganos en pacientes adultos. Los estudios clínicos indican que la semivida de daclizumab es de 20 días, lo que ocasiona la saturación de IL2Rα en los linfocitos circulantes hasta por 120 días después del trasplante. Daclizumab se administra en cinco dosis (1 mg/ kg administrados por vía intravenosa en 15 min en 50 a 100 ml de solución salina isotónica) iniciando en el preope ratorio inmediato y más tarde a intervalos de dos semanas. Daclizumab se utiliza en la conservación de regímenes de inmunodepresión (ciclosporina, azatioprina y esteroides; ciclosporina y esteroides). Basiliximab tiene una semivida de siete días; en estudios clínicos se administró en dosis fijas de 20 mg en el preope ratorio en los días cero y cuatro después del trasplante. Este régimen satura los receptores de IL2 en los linfocitos circulantes por 25 a 35 días después del trasplante. Basiliximab se utiliza en el régimen de conservación que consiste de ciclosporina y prednisona y se encontró como seguro y eficaz cuando se utilizó en el régimen de mantenimiento con ciclosporina, micofenolato mofetilo y prednisona. Toxicidad. No se ha observado síndrome de liberación de citocinas, pero pueden ocurrir reacciones anafilácticas y trastornos linfoproliferativos poco comunes así como infecciones oportunistas. Nose han descrito interacciones farmacológicas. Alemtuzumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado aprobado para su uso en leucemia linfocítica crónica. El anticuerpo está dirigido a CD52, una glucoproteína que se expresa en los linfocitos, monocitos, macrófagos y linfo cito citolíticos naturales; el fármaco causa linfólisis al inducir la apoptosis de las células en las cuales actúa. Se ha logrado cierta aplicación en pacientes con trasplante renal, porque produce reducción prolongada de linfocitos T y B y permite la administración de fármacos. REAcTIVOS cONTRA TNf. TNFα es una citocina proinflamatoria que se ha implicado en la patogénesis de varias enfermedades inmunitarias de intestino, piel y articulaciones. Diversas enfermedades (artritis reumatoide, enfermedad de Crohn) se asocian con aumento de las concentraciones de TNFα. Como consecuencia, se han desarrollado varios fármacos contra TNF como medida terapéutica. Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico IgG1 que contiene una región humana constante (Fc) y una región variable de ratón. Se une con gran afinidad a TNF-α y evita que las citocinas se unan a su receptor. Infliximab se aprobó en Estados Unidos para el tratamiento de los síntomas de artritis reumatoide y por lo común se utiliza en combinación con metotrexato en pacientes que no responden solamente al metotrexato. Infliximab también se aprobó para el tratamiento de los síntomas de enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis en placa, artritis soriásica y colitis ulcerosa. Casi uno de seis pacientes que reciben infliximab experimenta una reacción por la admi nistración intravenosa, que se caracteriza por fiebre, urticaria, hipotensión y disnea, síntomas que aparecen 1 a 2 h después de la administración del anticuerpo. Se ha reportado el desarrollo de anticuerpos antinucleares y rara vez, un síndrome similar al lupus, después del tratamiento. Etanercept es una proteína de fusión dirigida contra TNFα, que contiene una porción unida a un ligando de un receptor humano de TNFα fusionado con la porción Fc de IgG1 humana, que se une a TNFα y que evita que inte ractúe con sus receptores. Se aprobó para el tratamiento de los síntomas de artritis reumatoide, espondilitis anquilo sante, psoriasis en placas, artritis juvenil idiopática poliarticular y artritis psoriásica. Etanercept puede utilizarse en combinación con metotrexato en pacientes que no responden adecuadamente sólo al metotrexato. Han ocurrido reacciones en el sitio de inyección (p. ej., eritema, prurito, dolor o hinchazón). Adalimumab es otro producto contra TNF para su administración intravenosa. Es un anticuerpo monoclonal recom binante de IgG1 humano, aprobado para su uso en casos de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, artritis idiopática juvenil, psoriasis en placas, artritis psoriásica y colitis ulcerosa. CAPÍTU LO 35 In m U n OsU PresOres, TOLerógen Os e In m U n OesTIm U LAn Tes 661Toxicidad. Todos los fármacos contra TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) incrementan el riesgo de infecciones graves, linfomas y otros tipos de cáncer. Por ejemplo, los linfomas de linfocitos T hepatoesplénicos letales se han reportado en adolescentes y adultos jóvenes con enfermedad de Crohn tratada con infliximab en combinación con azatioprina o 6mercaptopurina. INhIbIcIÓN DE Il-1 Las concentraciones plasmáticas de IL-1 se incrementan en pacientes con inflamación activa (capítulo 34). Además de los antagonistas naturales contra los receptores de IL1 (IL1RA), se encuentran en desarrollo varios antagonistas de los receptores de IL1 y unos cuantos se han aprobado para su uso clínico. Anakinra es una forma de IL1RA humano, recombinante, no glucosilada, para el tratamiento de la enfermedad articular en artritis reumatoide. Puede utilizarse solo o en combinación con fármacos contra TNF como etanercept, infliximab o adalimumab. Canakinumab es un anticuerpo monoclonal contra IL1β que aprobó la FDA para los síndromes periódicos relacionados con criopi rina (CAPS, cryopyrin-associated periodic syndromes), un grupo de enfermedades inflamatorias hereditarias poco comunes relacionadas con producción excesiva de IL-1 que incluye el síndrome antiinflamatorio familiar por frío y síndrome de MuckleWells. Canakinumab también se ha valorado para su uso en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Rilonacept (IL1 TRAP) es otro antagonista de IL1 (una proteína de fusión que se une a IL1) y que se está valorando para el tratamiento de la gota; IL-1 es un mediador inflamatorio del dolor articular relacionado con el aumento de la concentración de cristales de ácido úrico. INhIbIcIÓN DEl ANTÍgENO 1 RElAcIONADO cON lA fUNcIÓN DE lOS lINfOcITOS (lfA-1) Efalizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado dirigido contra la cadena CD1 1a del antí geno 1 relacionado con la función linfocítica (LFA1), que se une a LFA1 en los linfocitos y evita la interacción de LFA-1 con las moléculas de adhesión intercelular con lo que se inhibe la adhesión, tráfico y activación de linfocitos T. Efalizumab se aprobó para su uso en pacientes con psoriasis. Alefacept es una proteína de fusión humana LFAIgG1. La porción LFA3 de alefacept se une con CD2 en los linfocitos T, antagonizando la interacción entre LFA-3 y CD2 e interfiere con la activación de los linfocitos T. Alefacept se aprobó para su uso en pacientes con psoriasis. El tratamiento con alefacept produce una reducción en las células de memoria efectoras de los linfocitos T, la cual está relacionada con la dosis (CD45, RO+) pero no en las células indiferenciadas (CD45, RA+). TRATAMIENTOS DIRIgIDOS A lOS lINfOcITOS b La mayor parte de los avances en trasplante pueden atribuirse a fármacos diseñados para inhibir las respuestas de los linfocitos T. Como consecuencia, el rechazo agudo mediado por linfocitos se ha vuelto un problema menor, mientras que las respuestas mediadas por linfocitos B, como el rechazo mediado por anticuerpos y otros efectos de anticuer pos específicos de donador se han hecho más evidentes. Se encuentran en desarrollo compuestos biológicos y mo - léculas pequeñas con efectos específicos sobre los linfocitos B para su utilización en individuos trasplantados, lo que incluye anticuerpos monoclonales humanizados contra CD20 e inhibidores de los factores de activación de linfocitos B BLYS y APRIL y sus receptores respectivos. Belimumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige contra BLYS, y se aprobó en fechas recientes para su uso en pacientes con lupus eritematoso sistémico. TOlERANcIA La inmunodepresión se acompaña de riesgos de infecciones oportunistas y tumores secundarios. Por tanto, el objetivo final del investigador en trasplante de órganos y enfermedades autoinmunitarias es inducir y conservar la tolerancia inmunitaria, el estado activo de falta de respuesta ante antígenos especí ficos. La tolerancia, si es posible, representaría una verdadera cura para las alteraciones antes descritas sin los efectos secundarios de diversos tratamientos inmunodepresores. Los inhibidores de la calcineurina evitan la inducción de tolerancia en algunos individuos, pero no en todos los modelos técnicos. En estos mismos modelos de sistemas, el sirolimús no evita la tolerancia e incluso la puede fomentar. ANTAgONISMO DE lA cOESTIMUlAcIÓN. La inducción de respuestas inmunitarias específicas por los linfocitos T requiere dos señales: una señal específica para antígeno a través de receptores de linfocitos T y una señal de coestimulación proporcionada por interacción con moléculas como CD28 en los linfocitos T y CD80 y CD86 en las células presentadoras de antígenos (figura 35-2). La inhibición de la señal coes timuladora no ha mostrado inducir tolerancia. Abatacept (CTLA4Ig) es una proteína de fusión y contiene una región de unión del antígeno 4 relacionado con los linfocitos T y que es citotóxico (CTLA4, cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4) que es un homólogode CD28 y la región Fc de IgG1 humana. El CTLA4Ig produce inhibición competitiva de CD28, al unirse a CD80 y CD86 y IN flAM AcIÓN , IN M U N OM ODU lAcIÓN y h EM ATOPOyESIS SEccIÓN IV 662 por tanto la activación de los linfocitos T. Es eficaz como tratamiento de artritis reumatoide en pacientes resistentes a otros fármacos. Belatacept (LEA29Y) es un CTLA4Ig de segunda generación con la sustitución de los aminoácidos. Tiene gran afinidad por CD80 (del doble) y por CD86 (cuatro veces más) lo que produce un incremento de 10 veces en la poten cia in vitro en comparación con CTLA4Ig. Estudios preclínicos en primates no humanos con trasplante renal han demostrado que no induce tolerancia pero prolonga la supervivencia del injerto. Por el riesgo de enfermedades linfo proliferativas después del trasplante, los pacientes negativos para virus de EpsteinBarr no deben recibir tratamiento con belatacept. Este fármaco se aprobó como inmunodepresor para prevenir el rechazo de órganos en individuos sometidos a trasplante renal. Una segunda vía de coestimulación implica la interacción de CD40 en los linfocitos T activados con un ligando de CD40 (CD154) en los linfocitos B, endotelio, o células presentadoras de antígeno (figura 35-2). Entre las presuntas actividades de los dos tratamientos con anticuerpos contra CD154 se encuentra el antagonismo de la expresión de B7 inducida por activación inmunitaria. Se han utilizado en estudios clínicos en individuos sometidos a trasplante renal y enfermedades autoinmunitarias dos anticuerpos monoclonales humanizados contra CD154. Sin embargo, el de sarrollo de estos anticuerpos se encuentra detenido porque se acompaña de eventos tromboembólicos. Un método alternativo a la antagonización de la vía CD154CD40 se dirige a CD40 mediante el empleo de anticuerpos mono clonales. Estos anticuerpos se han utilizado en estudios clínicos en linfoma no hodgkiniano, pero también es probable que se desarrolle para autoinmunidad y trasplante. QUIMERISMO DE célUlAS fORMADORAS. Un método prometedor es la inducción de quimerismo (la coexistencia de células de dos linajes genéticos en un solo individuo) mediante la reducción o elimi nación de la función inmunitaria en el individuo receptor mediante radiación ionizante, fármacos como ciclofosfamida, tratamiento con anticuerpos o figura 35-2 Coestimulación. A) Se necesitan dos señales para la activación de los linfocitos t. La señal 1 ocurre a través del receptor de linfocitos t (tcr) y la señal 2 a través de un par de receptor-ligando con simuladores. La señal 1 en ausencia de la señal 2 ocasiona desactivación de los linfocitos t. B) Una vía coestimuladora importante implica cd28 en los linfocitos t y B7-1 (cd80) y B7-2 (cd86) en las células presentadoras de antígenos (aPc). después de la activación de los linfoci - tos t, se expresan moléculas coestimuladoras adicionales. cd152 es ligando de cd40, el cual interactúa con cd40 como un par coestimulador. cd154 (ctLa4) interactúa con cd80 y cd86 para amortiguar o para producir regulación descendente de la respuesta inmunitaria. Los anticuerpos contra cd80, cd86 y cd152 están en estudio como posibles agentes terapéuticos. ctLa4-ig es una proteína quimérica que consiste de una parte de molécula de inmunoglobulina y una parte de cd154, sus tancia que se ha valorado como fármaco terapéutico. (adaptado con autorización de clayberger c., Krensky a.m. mechanisms of allograft rejection. en neilson e.G., couser W.G., eds. Immunologic Renal Diseases, 2a. ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp. 321-346. http://lww.com) APC MHC TCR Linfocito T Linfocito Tactivado Ligando coestimulante Receptor coestimulante APC MHC TCR Linfocito T Linfocito Tdesactivado Receptor coestimulante A) APC MHC TCR Linfocito T CD80/CD86 CD28 TCR CD28 CD152 Linfocito T activado CD154B) CAPÍTU LO 35 In m U n OsU PresOres, TOLerógen Os e In m U n OesTIm U LAn Tes 663combinaciones de éstos, al tiempo que se proporciona una nueva fuente de función inmunitaria mediante transferencia adoptiva (transfusión) de médula ósea o de células progenitoras hematopoyéticas. Hasta la reconstitución de la función inmunitaria, el receptor no reconocería “como no propios” nuevos antígenos proporcionados durante el periodo crí tico. Esta tolerancia es de larga duración y tiene menos probabilidad de que aparezcan complicaciones por el uso de inhibidores de la calcineurina. ANTÍgENOS. Los antígenos específicos inducen tolerancia inmunitaria en modelos preclínicos de diabetes mellitus, artritis y esclerosis múltiple. Los estudios in vitro y los estudios in vivo preclínicos han demostrado que es factible inhibir de manera selectiva las respuestas inmunitarias contra antígenos específicos sin la toxicidad asociada de los tratamientos inmunodepresores. Esto se acompaña de la promesa de tratamientos inmunitarios específicos para tras tornos inmunitarios que aparecen como consecuen cia de autoinmunidad o rechazo de trasplantes. INMUNOESTIMUlAcIÓN A diferencia de los fármacos inmunodepresores que inhiben la respuesta inmunitaria en el rechazo del trasplante y en la autoinmunidad, se han desarrollado unos cuantos fármacos inmunoestimuladores que son aplicables a casos de infección, inmunodeficiencia y cáncer. INMUNOESTIMUlANTES TAlIDOMIDA. La talidomida es mejor conocida por los defectos congénitos graves y que ponen en riesgo la vida de los productos cuando se administra a mujeres embarazadas. La talidomida nunca debe ser administrada a una mujer embarazada o que podría embarazarse mientras toma el fármaco. Está indicada para el tratamiento de pacientes con eritema nudoso leproso (capítulo 56) y mieloma múltiple. Además, es un fármaco huérfano para infecciones por micobacterias, enfermedad de Crohn, emaciación relacionada con VIH, sarcoma de Kaposi, lupus, mielofibrosis, cáncer encefálico, lepra, enfermedad de injerto contra hospedador y aftas. Es poco claro su mecanismo de acción. lENAlIDOMIDA. Es un análogo de la talidomida con propiedades inmunomoduladoras y angiogénicas. El fármaco fue aprobado por la FDA para el tratamiento de anemia dependiente de transfusión. Causa neutropenia y trombocito penia significativas y se asocia con riesgo significativo de trombosis venosa profunda; conlleva el mismo riesgo de teratogenicidad que la talidomida (debe evitarse el uso durante el embarazo). bAcIlO DE cAlMETTE-gUéRIN (bcg). El bacilo vivo de CalmetteGuérin es un cultivo de bacterias vivas, atenua das del bacilo de CalmetteGuérin, de la cepa de Mycobacterium bovis, que induce una reacción granulomatosa en el sitio de administración. Por mecanismos poco claros, dicha preparación tiene actividad contra tumores y está indi cada para el tratamiento y profilaxis del carcinoma in situ del cáncer vesical y para la profilaxis de los tumores pri marios y recurrentes en etapa Ta, T1 o ambas de tumores papilares después de la resección transureteral. Los efectos secundarios incluyen hipersensibilidad, estado de choque, escalofríos, fiebre, malestar y enfermedad por complejos in - munitarios. lEVAMISOl. Este fármaco se sintetizó originalmente como antiemético, pero parece “establecer” la función inmuni taria deprimida en los linfocitos B, linfocitos T, monocitos y macrófagos. Su única indicación clínica era para trata miento auxiliar con 5-fluorouracilo después de la resección quirúrgica en pacientes con cáncer de colon en etapa C de la clasificación de Dukes. El levamisol se asocia con riesgo de agranulocitosis letal y se retiró del comercio en Estados Unidos. cITOcINAS REcOMbINANTES INTERfERONES. Aunque los interferones (α, β y γ) se identificaron inicialmente por su actividad antivi ral, estos compuestos tienen actividades inmunomoduladoras importantes. Los interferones se unen a receptores de superficie celular específicos que inician una serie de eventos intracelulares: inducción de ciertas enzimas, inhibición de la proliferación celulare incremento de las actividades inmunitarias, lo que incluye incremento de la fagocitosis por los macrófagos y aumento de la citotoxicidad específica por linfocitos T. IFN-α-2b recombinante se obtiene de Escherichia coli por expresión recombinante. Es un miembro de la familia de proteínas pequeñas naturales (15-27 KDa) producidas y secretada por células en respuesta a infecciones virales y a otros inductores. El IFNα2b está implicado en el tratamiento de diversos tumores (leucemia de células vellosas, melanoma maligno, linfoma folicular y sarcoma de Kaposi relacionado con sida) y de enfermedades infecciosas, hepatitis B crónica y condilomas acuminados; se administra en combinación con ribavirina para el tratamiento de la hepatitis E crónica en pacientes con función hepática compensada que no han recibido tratamiento previo con IFN α2b o que han presentado recaídas después del tratamiento con el mismo. Los efectos secundarios más comunes incluyen síntomas seudogripales. Son menos frecuentes los efectos secundarios de tipo cardiovascular (p. ej., hipo tensión, arritmias, miocardiopatía e infarto miocárdico) y en el sistema nervioso central (p. ej., depresión, confusión). Todos los interferones α se acompañan de recomendaciones con respecto al desarrollo de hipertensión pulmonar. IN flAM AcIÓN , IN M U N OM ODU lAcIÓN y h EM ATOPOyESIS SEccIÓN IV 664 IFN-γ-1b es un polipéptido recombinante que activa los fagocitos e induce la generación de metabolitos de oxígeno que son tóxicos para diversos microorganismos. Está indicado para reducir la frecuencia y gravedad de infecciones graves relacionadas con enfermedades granulomatosas crónicas y el retraso en el tiempo para la progresión en os teopetrosis maligna grave. Las reacciones adversas incluyen fiebre, cefalea, exantema, fatiga, molestias GI, anorexia, pérdida de peso, mialgias y depresión. IFN-β-1a es una glucoproteína recombinante de 166 aminoácidos mientras que IFNβ1b es una proteína recombi nante de 165 aminoácidos que tienen propiedades antivirales e inmunomoduladores. Han sido aprobadas por la FDA para el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente a fin de reducir la frecuencia de exacerbaciones clínicas. Es poco claro el mecanismo de acción en la esclerosis múltiple. Los efectos secundarios comunes incluyen síntomas seudogripales (p. ej., fiebre, escalofríos, mialgias) y reacciones en el sitio de inyección. InTerleUcInA-2. La IL-2 humana recombinante difiere de la IL-2 original en que no está glucosilada, no posee una alanina en el extremo amino terminal y se sustituyó una serina por cisteína en el aminoácido 125. Activa la inmunidad celular con linfocitosis, eosinofilia, trombocitopenia y liberación de diversas citocinas (p. ej., TNF, IL-1, IFNγ). Está indicada para el tratamiento de adultos con adenocarcinoma renal metastásico y melanoma. La potencia de la preparación se indica en unidades internacionales en un análisis de proliferación de linfocitos de forma tal que 1.1 mg de IL2 recombinante equivale a 18 millones de unidades internacionales. La administración de IL2 se ha asociado con efectos tóxicos cardiovasculares graves por síndrome de fuga capilar, que incluyen pérdida del tono vascular y fuga de proteínas plasmáticas así como el paso de líquidos al espacio extravascular. Puede ocurrir hipotensión, disminución de la perfusión a órganos y muerte. El tratamiento con IL2 se relaciona con incre mento en el riesgo de infección diseminada por afectación de la función de los neutrófilos. INMUNIzAcIÓN La inmunización activa incluye la estimulación con antígenos para desarrollar defensas inmunitarias contra futuras exposiciones. La inmunización pasiva incluye la administración de anticuerpos preforma dos a un individuo que ya ha sido expuesto o que se expondrá a un antígeno. VAcUNAS. La inmunización activa (vacunación) implica la administración de un antígeno en forma de microorganismo entero y muerto (inactivo); microorganismo vivo atenuado o de una proteína específica o de un péptido que forma parte de un microorganismo. A menudo se requieren dosis de refuerzo, en especial cuando se utilizaron microorganismos muertos como inmunógenos. En Estados Unidos, la vacu nación prácticamente ha desaparecido o eliminado diversas infecciones importantes, lo que incluye la difteria, sarampión, parotiditis, tos ferina, rubéola, tétanos, Haemophilus influenzae tipo b y neumococo. La mayor parte de las vacunas se han dirigido contra enfermedades infecciosas, pero una nueva generación de vacu nas puede proporcionar protección completa o limitada contra cánceres específicos o enfermedades autoinmunitarias. Los linfocitos T se activan de manera óptima por péptidos y por ligandos coestimuladores que están presentes en las células presentadoras de antígeno (APC), por lo que un método para la vacunación consiste en la inmunización de pacientes con antígenos tumorales que son expresados por las células presentadoras de antígenos. Múltiples estudios han demostrado la eficacia de vacunas de DNA en modelos en animales grandes y pequeños de enfermedades infec ciosas y cáncer. En comparación con la inmunización con péptidos, la inmunización con DNA tiene la ventaja de permitir la producción de proteínas enteras, lo que permite que ocurra la selección de determinantes en el hospedador sin restricción de la inmunización a pacientes que portan alelos específicos de HLA. Sin embargo, existen preocupa ciones de seguridad sobre esta técnica por la posible integración de plásmidos de DNA en el genoma del hospedador, lo que podría alterar genes importantes y por tanto ocasionar mutaciones genotípicas o efectos carcinógenos. Otro método para generar o incrementar respuestas inmunitarias contra antígenos específicos consiste en infectar las célu las con virus recombinantes que codifican proteínas antigénicas de interés. INMUNOglObUlINAS. La inmunización pasiva está indicada cuando un individuo presenta deficiencia en anticuerpos por una inmunodeficiencia congénita o adquirida, cuando un individuo con alto riesgo se ve expuesto a un agente y el tiempo es inadecuado para la inmunización activa (p. ej., sarampión, rabia, hepatitis B) o cuando la enfermedad ya está presente pero puede ser aminorada con anticuerpos pasivos (p. ej., botulismo, difteria, tétanos). Puede administrarse inmunización pasiva con diversos productos (cuadro 352). Con base en estas indicaciones pueden administrarse inmunoglobulinas inespecíficas o inmunoglobulinas muy espe cíficas. Esta protección por lo general tiene una duración de uno a tres meses. Las inmunoglobulinas se obtienen del plasma de adultos mediante procedimiento de fraccionamiento con alcohol. Contiene principalmente IgG (95%) y está indicada para trastornos por deficiencia de anticuerpos, exposición a infecciones como hepatitis A y sarampión y enfermedades inmunitarias específicas como púrpura trombocitopénica inmunitaria y síndrome de Guillain-Barré. CAPÍTU LO 35 In m U n OsU PresOres, TOLerógen Os e In m U n OesTIm U LAn Tes 665cuadro 35-2 Preparaciones selectas de inmunoglobulinas. nomBre Genérico SinónimoS comUneS oriGen Globulina antitimocito ATG Conejo Inmunoglobulina intravenosa contra el botulismo BIGIV Seres humanos Inmunoglobulina intravenosa hiperinmune contra citomegalovirus CMVIGIV Seres humanos Inmunoglobulina contra hepatitis B HBIG Seres humanos Inmunoglobulina intramuscular Gamma globulina, IgG, IGIM Seres humanos Inmunoglobulina intravenosa IVIG Seres humanos Inmunoglobulina subcutánea IGSC Seres humanos Inmunoglobulina contra linfocitos ALG, globulina antitimocito (de origen equino), ATG (de origen equino) Equino Inmunoglobulina contra la rabia RIG Seres humanos Inmunoglobulina intramuscular contra Rho(D) Rho[D] IGIM Seres humanos Inmunoglobulina intravenosa contra Rho(D) Rho[D] IG Seres humanos Microdosis de inmunoglobulina intravenosa contra Rho(D) Microdosis de Rho[D] IG Seres humanos Inmunoglobulina antitetánica
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