Invención de fármacos y la industria farmacéutica

Vista previa del material en texto

Principios generales
Sección 
1capítulo Invención de fármacos y la industria farmacéutica
I
La primera edición de las bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman & Gilman ayudó a orga-
nizar el campo de la farmacología, le concedió validez intelectual y le confirió identidad académica. El 
texto de esa edición rezaba: “El campo de la farmacología es amplio y abarca los conocimientos de las 
fuentes, propiedades físicas y químicas, combinaciones, acciones fisiológicas, absorción, biotransfor-
mación y excreción, así como los usos terapéuticos de los fármacos. En términos generales se puede 
definir a un fármaco o medicamento como cualquier agente químico que modifique el protoplasma vivo 
y con arreglo a tal definición son pocas las sustancias que no estarían dentro de ella”. Esta sección de 
Principios generales aporta la información básica de tales definiciones al explorar los procesos de in- 
vención farmacológica, seguida de las propiedades básicas de las interacciones entre los medicamentos 
y los sistemas biológicos: farmacodinámica, farmacocinética (que incluye el transporte y metabolismo 
de los fármacos) y farmacogenómica. Secciones ulteriores se ocuparán del uso de fármacos como agen-
tes terapéuticos en seres humanos.
Es intencional el empleo del término invención para describir los procesos gracias a los cuales se identifica y lleva 
a la práctica médica un fármaco nuevo y no el uso del término más convencional descubrimiento. El término inven-
ción destaca el proceso por medio del cual los fármacos son modelados y llevados a su estado definitivo, con base 
en la experimentación y la optimización de muchas propiedades independientes; en todo lo anterior es muy poca la 
intervención de la casualidad.
recorrido desde las primeras experiencias con plantas 
hasta la quÍmica actual
Data de muchos siglos la fascinación (y a veces obsesión) de los seres humanos por sustancias químicas 
que modifican las funciones biológicas y ha sido consecuencia de la larga experiencia con plantas y la 
dependencia que se ha tenido de ellas. Muchas plantas producen compuestos nocivos para su defensa, 
al grado de que los animales han aprendido a evitar su contacto y los seres humanos, a aprovecharlos.
En ediciones anteriores de este libro incluimos ejemplos: la observación de un prior de un convento árabe del com-
portamiento de cabras que jugueteaban y cabriolaban durante toda la noche después de comer los frutos del cafeto; 
el uso de setas venenosas y la planta belladona por parte de envenenadores profesionales y de esta última para dilatar 
las pupilas; de la hierba china ma huang (que contiene efedrina) como estimulante circulatorio; del curare por parte 
de indios sudamericanos para paralizar y matar animales que eran cazados para ser comidos y del jugo de la ador-
midera (opio) que contiene morfina (término tomado del dios griego de los sueños, Morfeo) para aliviar el dolor y 
controlar la disentería. Por supuesto, la morfina tiene propiedades adictivas bien conocidas, que comparte con otros 
productos naturales problemáticos (“recreativos”) como la nicotina, la cocaína y el etanol.
Los organismos terrestres y marinos siguen siendo fuentes útiles de compuestos con actividades farmacológicas, 
pero la invención medicamentosa está relacionada más bien con la química de productos orgánicos sintéticos, en 
cuanto a que tal disciplina floreció en los últimos 150 años desde la industria de las anilinas. Estas últimas son 
colorantes con afinidad selectiva por tejidos biológicos. El estudio de las interacciones observadas con ellas esti-
muló a Paul Ehrlich a plantear la existencia de receptores químicos en tejidos que interactuaban con los colorantes 
y los “fijaban”. En forma similar, Ehrlich pensó que los receptores propios presentes en microorganismos o parási-
tos podrían reaccionar específicamente con algunos colorantes, selectividad que podría dejar sin teñir el tejido 
normal. Las investigaciones de Ehrlich culminaron en 1907 con la invención de la arsfenamina, patentada como 
2
prin
cipios gen
erales
secciÓn
 i
“salvarsán” con la esperanza de que pudiera ser la salvación del género humano. Dicho arsenical orgánico y otros 
más fueron de enorme utilidad para la farmacoterapia de la sífilis hasta que se descubrió la penicilina. Gracias a las 
investigaciones de Gerhard Domagk, el prontosil, otro colorante (la primera sulfonamida clínicamente útil), mostró 
ser dramáticamente eficaz para tratar infecciones por estreptococos, iniciándose así la era de la farmacoterapia con 
antimicrobianos. Por una parte, la colaboración de la farmacología con la química y por otra con la medicina clínica, 
han sido elementos que han contribuido enormemente al tratamiento eficaz de enfermedades, en particular desde la 
mitad del siglo xx.
origen de los medicamentos
las molÉculas pequeÑas son los elementos tradicionales
Con la excepción de algunas hormonas naturales como la insulina, casi todos los fármacos han sido molé-
culas orgánicas pequeñas (< 500 Da), hasta que la tecnología del DNA recombinante obtenido por bioin-
geniería permitió sintetizar proteínas por varios organismos (bacterias y levaduras) y por células de 
mamíferos. La estrategia usual para la invención de un fármaco de molécula pequeña es un proceso 
de selección de un conjunto de sustancias químicas (“biblioteca”) en busca de compuestos con las carac-
terísticas deseadas. Otra posibilidad es sintetizar y centrarse en “parientes” químicos relacionados con 
alguna sustancia de conocida participación en una reacción biológica de interés (como serían los congé-
neres de un sustrato enzimático específico escogidos como posibles inhibidores de la reacción enzimá-
tica), estrategia particularmente importante en la identificación de fármacos antineoplásicos.
En el pasado, la identificación de algún fármaco solía ser consecuencia de las observaciones aleatorias de los efectos de 
extractos vegetales o sustancias químicas individuales, en animales o en seres humanos; las estrategias actuales depen-
den de la selección exhaustiva y amplísima de las bibliotecas que contienen cientos de miles o incluso millones de 
compuestos, para valorar su capacidad de interactuar con una molécula específica “blanco” (efectora) o desencadenar 
una respuesta biológica específica. En circunstancias óptimas, las moléculas blanco o preescogidas son de origen 
humano y se obtienen por transcripción y traducción de un gen humano clonado. Los posibles fármacos identificados 
en este proceso de selección (“aciertos”) se sabe que reaccionan con la proteína humana y no simplemente con su con-
génere (ortólogo) obtenido del ratón u otras especies.
Entre las variables que se incluyen en el proceso de selección están la “farmacomodificabilidad” de la molécula 
blanco y el rigor del proceso de selección, en términos de las concentraciones de los compuestos que se valoren. El 
término “farmacomodificabilidad” señala la facilidad con la cual se puede alterar en la forma deseada la función de 
una molécula blanco por parte de otra molécula orgánica pequeña. Si la proteína blanco preescogida tiene un sitio 
perfectamente definido de unión para una molécula pequeña (como serían un sitio catalítico o alostérico) las posibi-
lidades de que se obtendrán “aciertos” son excelentes. Si el objetivo es utilizar una molécula pequeña para imitar o 
romper la interacción entre dos proteínas, la dificultad será mucho mayor.
de los aciertos a las molÉculas iniciales
Los primeros aciertos en un proceso de selección rara vez pueden colocarse en el mercado, a menudo tie-
nen mínima afinidad por la molécula blanco y no poseen la especificidad y las propiedades farmacológicas 
buscadas. Los farmacoquímicos sintetizan derivados de los “aciertos”, definen la relación de estructura-
actividad y optimizan parámetros como la afinidad por la molécula preescogida, la actividad agonista-
antagonista, la permeabilidad a través de membranas celulares, la absorción y distribución en el cuerpo, elmetabolismo y los efectos adversos.
La estrategia anterior se sustentaba predominantemente en el instinto y en el “tanteo”; la obtención de fármacos 
actuales aprovecha la identificación de una estructura de alta resolución del supuesto fármaco unido a su molécula 
blanco. Por medio de la cristalografía radiográfica se obtiene la información estructural más detallada si es posible 
cristalizar la proteína blanco con el fármaco de “inicio” unido a ella. Por técnicas como la modelación molecular y la 
química por computadora (ordenador), la estructura permite al químico contar con información de sustituciones que 
posiblemente mejoren el reconocimiento del fármaco con la molécula blanco y así intensificar la afinidad entre uno 
y otro. Los estudios de resonancia magnética nuclear (NMR; nuclear magnetic resonance) del complejo de fármaco-
receptor también aportan información útil, con la ventaja de que no es necesario cristalizar dicho complejo.
El logro máximo de esta estrategia para la invención de medicamentos es obtener éxito mediante la computación. 
Convendría que el lector se imagine una base de datos que contiene información química detallada de millones de 
sustancias y otra base que contenga información estructural detallada de todas las proteínas humanas. La estrategia por 
computación sería “cotejar” todas las sustancias con las proteínas de interés para detectar las que tienen interacciones 
de alta afinidad. La suposición se torna más atrevida si tuviéramos la posibilidad de cotejar las sustancias que se unen 
a la molécula blanco de interés, de modo que abarcaran todas las proteínas humanas y así desechar compuestos que 
tengan interacciones no deseadas. Por último, los científicos también desearían predecir las consecuencias estructurales 
y funcionales de la unión del fármaco con su molécula blanco (tarea formidable), así como todas las propiedades 
3
CAPÍTU
LO 1
In
ven
CIón
 de fárm
ACOs y LA In
dU
sTrIA fArm
ACéU
TICA
farmacocinéticas importantes de las moléculas de interés. Por todo lo expresado, las estrategias computacionales han 
sugerido usos nuevos de fármacos antiguos y brindado explicaciones de la ineficacia de fármacos recientes en las etapas 
finales del desarrollo galénico (como el caso del torcetrapib, como veremos adelante).
las molÉculas grandes son cada VeZ mÁs importantes
La terapéutica a base de proteínas era poco común antes de que se contara con la tecnología de DNA 
recombinante. En 1921 la insulina se introdujo en la medicina clínica para tratar la diabetes después de 
los experimentos de Banting y Best. Las insulinas purificadas del páncreas porcino o bovino son activas 
en seres humanos, aunque a veces generan problemas los anticuerpos contra proteínas heterólogas. La 
hormona del crecimiento que se usa para tratar el enanismo hipofisiario muestra una especificidad de 
especie más estricta: solamente se puede usar la hormona humana después de purificar las hipófisis obte-
nidas durante necropsias y el uso en cuestión conlleva peligros. Algunos pacientes que recibieron la 
hormona humana desarrollaron la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (el equivalente humano de la enfer-
medad de vacas locas), una neuropatía degenerativa mortal causada por priones proteínicos que contami-
naron la preparación medicamentosa. Gracias al clonado génico y la producción de grandes cantidades de 
proteínas al expresar el gen clonado en bacterias o células eucarióticas, en la actualidad la terapéutica a 
base de proteínas utiliza preparados altamente purificados de proteínas humanas (o “humanizadas”). Es 
posible producir gran cantidad de proteínas raras, y las reacciones inmunitarias disminuyen. Es factible 
diseñar, hacer ajustes individuales y optimizar proteínas por medio de técnicas de bioingeniería genética. 
También se pueden usar en terapéutica otros tipos de macromoléculas. Por ejemplo, los oligonucleótidos 
sin sentido se utilizan para bloquear la transcripción o la traducción génica, tal como se hace con los pe- 
queños RNA de interferencia (siRNA).
Las proteínas utilizadas para tratamientos incluyen hormonas, factores de crecimiento (como eritropoyetina, factor 
estimulante de colonias de granulocitos), citocinas, y diversos anticuerpos monoclonales utilizados para tratar el 
cáncer y enfermedades autoinmunes. Es posible “humanizar” anticuerpos monoclonales murinos (al sustituir las 
secuencias de aminoácidos de los ratones por secuencias humanas). Como otra posibilidad, se han manipulado a los 
ratones, al sustituir algunos de sus genes de máxima importancia, por equivalentes humanos, de tal forma que elabo-
ren anticuerpos totalmente humanos. La terapéutica a base de proteínas se hace por vía parenteral y sus receptores o 
moléculas “blanco” deben ser accesibles a nivel extracelular.
sitios de posiBle acciÓn FarmacolÓgica
Los primeros fármacos se obtuvieron de la observación de los efectos de plantas después de ser ingeridas 
por animales, sin conocer su mecanismo ni su sitio de acción. Esta estrategia sigue siendo útil (p. ej., en 
la valoración de la capacidad de los productos naturales para destruir microorganismos o células cance-
rosas), pero la invención actual de fármacos sigue la estrategia contraria, es decir, comienza con un plan- 
teamiento (o hipótesis) de que alguna proteína o vía tienen intervención crítica en la patogenia de alguna 
enfermedad y que al alterar la actividad de la proteína, en consecuencia, se obtendrá eficacia contra dicho 
trastorno. Surgen algunas preguntas cruciales:
• ¿Es posible descubrir un fármaco que tenga el efecto buscado contra su molécula preescogida?
• ¿La modulación de la proteína blanco afectará la evolución de la enfermedad?
• ¿El proyecto será rentable económicamente?
Los intentos desarrollados para identificar el fármaco buscado dependerán del grado de confianza en la 
solución de las dos últimas preguntas anteriores.
¿es posiBle transFormar con un FÁrmaco el sitio Blanco o eFector?
La fármacomodificabilidad de un sitio blanco con una molécula orgánica de bajo peso molecular depende 
de la presencia de un sitio de unión para el fármaco, que presente importante afinidad y selectividad.
Si el sitio efector es una enzima o un receptor destinado a un pequeño ligando, se tiene una posibilidad 
alentadora. Si el sitio blanco está en otra proteína que, por ejemplo, tiene un sitio de unión para un ligando 
regulador, se tiene una posibilidad grande de hallarlo. Sin embargo, si los ligandos identificados son 
grandes péptidos y proteínas con un conjunto extenso de contactos con su receptor, el desafío es mucho 
mayor. Si el objetivo es romper las interacciones entre dos proteínas, podrá ser necesario identificar un 
“punto muy activo” que sea crucial para la interacción proteína-proteína, y es posible que no se detecte 
esa región. En este sentido, es de máxima importancia el acceso fácil del fármaco a su punto blanco. 
Intrínsecamente es más fácil “abordar” blancos extracelulares y, generalmente, éstos son accesibles a 
medicamentos macromoleculares.
4
prin
cipios gen
erales
secciÓn
 i
¿se ha Validado el punto eFector o Blanco?
El planteamiento anterior es de máxima importancia. Una causa frecuente del fracaso en la invención de 
fármacos es la respuesta negativa, que se conoce a menudo sólo de manera retrospectiva.
Los sistemas biológicos suelen contener elementos redundantes o pueden alterar la expresión de elementos farma- 
corregulados para compensar el efecto del medicamento. En términos generales, cuanta mayor importancia tenga la 
función, mayor será la complejidad del sistema. Por ejemplo, muchos mecanismos controlan la alimentación y el 
apetito y por ello es extraordinariamente difícil identificar fármacos que controlen la obesidad. El descubrimiento de 
la hormona leptina que suprime el apetito se basó en mutaciones en ratones, que causan la pérdida de la leptina o 
de su receptor; uno u otro tipo de mutaciones ocasionaron obesidad extraordinaria en ratones y personas. Por tal 
razón, laleptina parecía ser una oportunidad maravillosa para tratar la obesidad. Sin embargo, los obesos tienen 
grandes concentraciones circulantes de leptina y al parecer son muy insensibles a su acción.
Las técnicas actuales de biología molecular constituyen instrumentos potentes para validar posibles blancos medica-
mentosos, al grado de que las características biológicas de los sistemas modelo se asemejan a las de los seres huma-
nos. Es posible insertar, romper y alterar genes en ratones. Por tal razón, se pueden crear modelos de enfermedad en 
animales o remedar los efectos de la desorganización o activación a largo plazo de un proceso biológico particular. 
Por ejemplo, si la desorganización del gen que codifica una enzima o un receptor específicos genera un efecto bené-
fico en un modelo murino válido de una enfermedad humana, se puede pensar que se ha validado un posible blanco 
medicamentoso. Las mutaciones en seres humanos también aportan información extraordinariamente útil. Por ejem-
plo, las mutaciones con pérdida de función del gen PCSK9 (que codifica la proproteína subtilisina/kexina tipo 9 
convertasa) disminuyen enormemente las concentraciones de colesterol en la lipoproteína de baja densidad (LDL) en 
plasma y aminora el riesgo de infarto del miocardio. Con base en los hallazgos anteriores, muchas compañías farma-
céuticas están en fase de investigar activamente inhibidores de la función de PCSK9.
¿la inVenciÓn de un FÁrmaco es un esFuerZo econÓmicamente ViaBle?
La invención y el desarrollo de un fármaco son procesos caros (véase más adelante) y la dirección de la 
investigación farmacéutica responde a realidades económicas.
Por ejemplo, las compañías integradas por inversionistas, por lo común no tienen la capacidad económica para desa-
rrollar productos contra enfermedades raras o contra otras que son comunes sólo en zonas del mundo económica-
mente subdesarrolladas. Los fondos para la invención de medicamentos para combatir trastornos raros o enfermedades 
que afectan predominantemente a países en desarrollo (en particular parasitosis), por lo regular se obtienen de con-
tribuyentes o de filántropos muy adinerados.
inVestigaciÓn preclÍnica adicional
Seguir la ruta crítica que hemos descrito puede culminar en la obtención de una posible molécula medi-
camentosa que interactúe con moléculas efectoras validadas y modifique sus funciones en la forma 
deseada. Como siguiente paso, habría que considerar todos los aspectos de la molécula en cuestión, su 
afinidad y selectividad para interactuar con la molécula blanco, sus propiedades farmacocinéticas 
(ADME: absorción, distribución, metabolismo y excreción), aspectos de su síntesis o purificación a gran 
escala, sus propiedades farmacéuticas (estabilidad, solubilidad, dudas en cuanto a presentación) y su 
seguridad (inocuidad). Los encargados de las tareas anteriores intentan corregir, en la medida de lo posi-
ble, cualquier deficiencia neta, al modificar la propia molécula o cambiar la forma en que ella es presen-
tada para su uso.
Antes de administrarlos a pacientes, los fármacos potenciales son investigados en lo que se refiere a su toxicidad 
general, al vigilar en forma seriada la actividad de diversos sistemas en dos especies de animales por lapsos largos. 
Los compuestos también son valorados en aspectos como carcinogenicidad, genotoxicidad y toxicidad en las funcio-
nes reproductoras. Para gran parte de los estudios anteriores se utilizan animales. En tal tarea se usan por lo común 
una especie de roedores (ratones por lo regular) y otra que no sean roedores (a menudo conejos). Se recurre, en la 
medida de lo posible, a estudios in vitro y ex vivo para disminuir tanto el número de animales como los costos. Si se 
observa un efecto adverso, un planteamiento neto sería si depende del mecanismo (es decir, es causado por la inte-
racción del medicamento con su molécula efectora preescogida), o es causado por un efecto del medicamento fuera 
de la molécula efectora que podría llevarse al mínimo por la optimización de la molécula.
Antes de administrar a seres humanos el medicamento “con posible acción terapéutica” en una investigación clínica, 
la compañía que auspicia la investigación debe llenar una solicitud de Fármaco Nuevo en Investigación (IND; Inves-
tigational New Drug), que es una solicitud dirigida a la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos 
(FDA, Food and drug administration; consúltese la sección siguiente) para obtener el permiso de administrarlo en 
pruebas a seres humanos. En el IND se describen las bases teóricas y las pruebas preliminares de eficacia de los sis-
temas experimentales, así como la farmacología, toxicología, química, de elaboración, etc. También describirá el 
5
CAPÍTU
LO 1
In
ven
CIón
 de fárm
ACOs y LA In
dU
sTrIA fArm
ACéU
TICA
plan para investigar el medicamento en seres humanos. La FDA cuenta con 30 días para revisar la solicitud y para esa 
fecha puede rechazarla, solicitar más datos o permitir que siga adelante y se realice el estudio clínico inicial.
estudios clÍnicos (en seres humanos)
interVenciÓn de la Fda
La FDA es un organismo regulador dentro del Departamento de Servicios de Salud y de Servicios Huma-
nos en Estados Unidos.
La FDA es la encargada de proteger la salud pública al asegurar la inocuidad, eficacia y seguridad de fármacos para 
seres humanos y de uso en veterinaria, productos biológicos, dispositivos médicos, el abasto alimenticio a nivel 
nacional, cosméticos y productos que emiten radiación. Dicho organismo también es el encargado de mejorar la salud 
pública al acelerar las innovaciones que hacen que los medicamentos y los alimentos sean más eficaces, seguros y ase- 
quibles y a facilitar que el público reciba la información precisa y científica que necesita para utilizar medicamentos 
y alimentos que mejoren su salud. Otras de las responsabilidades de la FDA es proteger a la población de medica-
mentos dañinos. En Estados Unidos, las Enmiendas de Kefauver-Harris hechas en 1962 al Acta sobre Alimentos, 
Fármacos y Cosméticos, definieron las exigencias para aprobar la eficacia, así como la documentación de la inocui-
dad relativa, en términos de la razón riesgo/beneficio, respecto a alguna enfermedad por tratar (cuanto más grave la 
enfermedad, mayor el riesgo aceptable).
La FDA afronta una tarea extraordinaria, en particular ante las ideas generalizadas de que es imposible llevar a cabo 
su misión con los recursos disponibles. Más aún, los efectos secundarios dañinos no previstos, causados por los 
medicamentos, no son el único riesgo de un sistema imperfecto; dichos daños también acaecen cuando el proceso de 
aprobación retrasa la distribución en el mercado de un medicamento nuevo, con importantes efectos benéficos.
estudios clÍnicos
Los estudios clínicos de fármacos están diseñados para obtener información sobre las propiedades farma-
cocinéticas y farmacodinámicas de un posible “producto con capacidad terapéutica” en seres humanos. 
Para que la venta del fármaco sea aprobada en Estados Unidos, es indispensable corroborar su eficacia y 
establecer un margen adecuado de inocuidad.
En Estados Unidos los Institutos Norteamericanos de Salud plantean siete exigencias éticas que hay que cumplir para 
comenzar un estudio clínico: valor social, validez científica, selección justa y objetiva de sujetos, consentimiento 
informado, razón favorable de riesgos/beneficios, aprobación y revisión por una junta independiente (IRB; Indepen-
dent Review Board) y respeto por los sujetos humanos.
Comúnmente, los estudios clínicos normados por la FDA se realizan en cuatro fases. Las primeras tres están plantea-
das para definir la seguridad (inocuidad) y la eficacia, en tanto que la fase IV después de estudios de mercado, define 
información adicional sobre nuevas indicaciones, riesgos y dosis, y posología óptima. El cuadro 1-1 y la figura 1-1 
resumen las características importantes de cada fase de los estudios en personas; es destacable la “merma” en cadaetapa sucesiva de un proceso relativamente largo y caro. Una vez terminados los estudios iniciales de fase III, el 
patrocinador (por lo común una compañía farmacéutica) solicita de la FDA la aprobación para distribuir el medica-
mento en el mercado; tal solicitud recibe el nombre de Solicitud de un Fármaco Nuevo (NDA; New Drug Applica-
tion) o una Solicitud de Licencia para Productos Biológicos (BLA; Biologics License Application). Las solicitudes 
contienen información integral que incluyen los resultados individuales de cientos o miles de personas que recibieron 
el fármaco durante la fase III. Las solicitudes son revisadas por grupos de especialistas y la FDA puede solicitar, en 
casos complejos, el auxilio de comisiones de expertos externos.
Con arreglo a las normas del Acta de Derechos de Matrícula de un Usuario de Fármacos de Prescripción (PDUFA; 
Prescription Drug User Fee Act, que entró en vigor por primera vez en 1992 y que se renovó en 2007), las compañías 
farmacéuticas costean una fracción importante del presupuesto de la FDA por medio de derechos de matrícula del 
usuario, que es un intento legislativo para acelerar el proceso de revisión para la aprobación de medicamentos. 
PDUFA también ha ampliado el programa de inocuidad de fármacos de la FDA incrementando los recursos para 
revisión de la propaganda del medicamento en la televisión. Se considera un año como tiempo de revisión normal y 
seis meses sería el “objetivo” si se concede un estado de prioridad a un posible medicamento (valioso) por su impor-
tancia para llenar una necesidad urgente. Por desgracia, tales objetivos no siempre se alcanzan.
Antes de aprobar la distribución de un fármaco en el mercado, la compañía y la FDA deben concordar en el contenido 
de la “información para el usuario”, “información en el envase”, es decir, la información oficial para recetar. Esta 
información incluye las indicaciones aprobadas para usar el medicamento y los datos de farmacología clínica que in- 
cluyan dosis, reacciones adversas y recomendaciones especiales y precauciones (a veces indicadas en un “cuadro 
negro”). Los materiales promocionales utilizados por las compañías farmacéuticas no deben discrepar de la informa-
ción contenida en la “etiqueta” de datos. Como dato importante el médico no está obligado a cumplir con las instruc-
ciones de la compañía; en Estados Unidos un médico puede recetar legamente un fármaco para cualquier finalidad 
6
prin
cipios gen
erales
secciÓn
 i
Figura 1-1 Fases, evolución cronológica y “disminución cuantitativa de entidades químicas” que caracterizan a la invención 
de nuevos fármacos. Consúltese también el cuadro 1-1.
12
Introducción
Registro
A
ño
s
Número de entidades químicas
Desarrollo
1
2-5
5-10
10-20
10 000-25 000
2
Investigación básica
Vigilancia después
de mercadotecnia
Estudios clínicos
(en seres humanos)
Fase IV
Fase III
Fase II
Fase I
Estudios preclínicos
(en animales)
Síntesis,
exploración y
detección
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
cuadro 1-1
características típicas de las fases de las investigaciones clínicas exigidas 
para la mercadotecnia de nuevos fármacos.
Fase i Fase ii Fase iii Fase iV
Primer estudio en seres 
humanos
Primer estudio en 
pacientes
Estudios 
multicéntricos
Vigilancia después 
de mercadotecnia
10 a 100 participantes. 50 a 500 participantes. Algunos cientos o miles de 
participantes.
Miles de participantes.
Por lo común voluntarios 
sanos; a veces pacientes 
con un trastorno raro o 
en fase avanzada de su 
enfermedad.
Pacientes-sujetos que 
reciben el fármaco en 
experimentación.
Pacientes-sujetos que 
reciben el fármaco en 
experimentación.
Pacientes sometidos 
a tratamiento con el 
fármaco aprobado.
Estudio sin anonimato. Investigación con 
distribución al azar y 
testigos (los testigos pueden 
recibir placebo); puede ser 
anónima (“ciega”).
Investigación con 
distribución al azar y 
testigos (los testigos pueden 
recibir placebo) o sin 
testigos; puede ser anónima.
Estudios sin 
anonimato.
Seguridad y tolerabilidad. Eficacia y límites de dosis. Confirmar la eficacia en 
poblaciones de mayor 
tamaño.
Reacciones adversas, 
colaboración del 
paciente, interacciones 
medicamentosas.
De meses a un año 1 a 2 años 3 a 5 años Sin duración fija.
10 millones de dólares 20 millones de dólares 50 a 100 millones de dólares —
Índice de buenos 
resultados: 50%
Índice de buenos 
resultados: 30%
Índice de buenos resultados: 
25 a 50%
—
7
CAPÍTU
LO 1
In
ven
CIón
 de fárm
ACOs y LA In
dU
sTrIA fArm
ACéU
TICA
que a su parecer sea razonable. Sin embargo, los “terceros sufragantes” (compañías de seguros, programa MEDI-
CARE y otros organismos más) por lo común no reembolsan al paciente el costo de un fármaco si se utilizó para un 
propósito fuera de los oficiales, salvo que su uso nuevo sea apoyado por alguno de los compendios como la Farma-
copea de Estados Unidos. Además, el médico puede quedar expuesto a demandas si surgen efectos adversos por el 
uso no aprobado de un medicamento.
deFiniciÓn de lo “seguro” Y lo “eFicaZ”
Demostrar la eficacia de un producto a la FDA exige realizar “investigaciones adecuadas y perfectamente 
comparativas” que suelen interpretarse como la realización de dos estudios en seres humanos, que por lo 
regular, pero no siempre, incluyen un esquema de distribución al azar (aleatorio), doblemente anónimos 
(ciegos) y con placebo como elemento comparativo.
Cabría preguntarnos si el placebo constituye un elemento comparativo adecuado de control. La Declaración de Hel-
sinki (2000) de la Asociación Médica Mundial (WMA; World Medical Association) se pronuncia en contra del uso 
del placebo como elemento comparativo cuando se cuenta, para fines de comparación, con otro tratamiento. Es 
importante saber lo que se medirá en las investigaciones. En un estudio directo se mide un parámetro de cuantifica-
ción fácil (un punto final secundario o indirecto) que se considera puede conducir a obtener resultados clínicos 
importantes, en grupos de iguales características (comparables) que reciben el fármaco o el placebo. Ejemplos de 
puntos finales indirectos son la medición del colesterol de LDL como elemento pronóstico o predictivo de infarto del 
miocardio; la densidad de minerales óseos como elemento anticipatorio de fracturas o el nivel de hemoglobina A1c 
como elemento pronóstico de las complicaciones de la diabetes mellitus. En los estudios más rigurosos se exigirá 
demostrar la disminución de la incidencia de infarto del miocardio en pacientes que reciben un fármaco con potencial 
terapéutico, en comparación con quienes reciben estatina, un inhibidor de la reductasa de la hidroximetilglutaril-
Coenzima A (HMG-CoA) u otro agente hipocolesterolemiante de LDL, o disminución de la incidencia de fracturas 
en comparación con lo observado en personas que reciben un bisfosfonato. El empleo de puntos finales indirectos 
aminora significativamente el costo y el tiempo necesarios para completar las investigaciones, pero hay muchos fac- 
tores atenuantes, en los que se incluye la importancia que tiene un punto final indirecto con la enfermedad que se 
pretende tratar con el fármaco de potencial terapéutico.
Algunas de las dificultades mencionadas son ilustradas en forma precisa por las experiencias recientes con el ezeti-
mibe, fármaco que inhibe la absorción de colesterol desde el tubo digestivo y disminuye las concentraciones de 
colesterol de LDL en plasma, en particular cuando se usa en combinación con un estatínico. Se supuso que la dismi-
nución de la concentración del colesterol de LDL constituía un punto final indirecto apropiado para valorar la eficacia 
del ezetimibe, en cuanto a disminuir la frecuencia de infarto del miocardio y el accidente cerebrovascular. Como dato 
sorprendente la investigación ENHANCE demostró que la combinación del ezetimibe y el estatínico no disminuyó 
el grosor de las capas íntima y media de las arterias carótidas (índice más directo de la acumulación subendotelial decolesterol), en comparación con el estatínico solo, a pesar de que la combinación medicamentosa disminuyó sustan-
cialmente las concentraciones del colesterol de LDL en grado mayor de cualquiera de los dos fármacos solos. Las 
críticas de ENHANCE plantean que los pacientes del estudio mostraron hipercolesterolemia de tipo familiar, que 
habían recibido estatínicos durante años y que no tenían engrosamiento de las capas de la arteria carótida al comenzar 
el estudio. En esta situación cabría plantearnos algunos dilemas: ¿habría que aprobar el uso del ezetimibe? ¿Habría 
que volver a la medición de los verdaderos puntos finales clínicos (como el infarto del miocardio), antes de aprobar 
el empleo de fármacos que tienen acción hipocolesterolemiante por mecanismos nuevos? Los costos que imponen las 
investigaciones extensas y caras de ese tipo deben ser de alguna manera tomados en consideración (véase adelante). 
Está en marcha un estudio con tales características (IMPROVE-IT).
El caso del fármaco torcetrapib constituye un ejemplo similar en la misma área terapéutica. Dicho producto aumenta 
las concentraciones de colesterol de HLD (lipoproteína de alta densidad, el colesterol calificado como “bueno”) y 
los mayores niveles de esta sustancia guardan un vínculo estadístico (constituyen un punto final indirecto) con una 
menor incidencia de infarto del miocardio. Como dato sorprendente, la administración de torcetrapib a pacientes 
originó un incremento significativo en la mortalidad por problemas cardiovasculares, y así terminó una ruta de 
desarrollo que duró 15 años y en la que se invirtieron 800 millones de dólares. En ese caso aprobar el fármaco 
basado en el punto final secundario habría sido un error.
Ningún fármaco es totalmente innocuo y todos generan efectos adversos cuando menos en algunas per-
sonas, con alguna dosis. Muchos efectos adversos y graves de medicamentos aparecen muy pocas veces, 
quizá sólo un caso en miles de pacientes, que pasaría inadvertido en poblaciones relativamente pequeñas 
(de unos cuantos miles) en la fase III de un estudio clínico corriente (consúltese el cuadro 1-1).
Para identificar y corroborar que los fenómenos en cuestión son realmente producidos por el fármaco, se necesitaría 
administrarlo en decenas o centenas de miles de personas durante estudios clínicos, lo cual constituiría un gasto 
enorme de dinero y tiempo para la obtención del producto y retrasaría el acceso de tratamientos potencialmente 
benéficos. En términos generales, sólo después de que un fármaco se distribuye en un mercado más amplio y lo usa 
un gran número de personas (fase IV, vigilancia después de comercialización), se conocerían el espectro y la inciden-
cia verdaderos de los efectos adversos. Los costos de obtención de un fármaco y los precios del mismo po- 
8
prin
cipios gen
erales
secciÓn
 i
drían disminuir sustancialmente si el público tuviera la voluntad de aceptar más riesgos. Ello obligaría a cambiar los 
criterios que todos nos planteamos respecto a la responsabilidad de una compañía farmacéutica en referencia a daños 
del efecto adverso de un producto, que no fueron detectados en los estudios en seres humanos, que a juzgar por las 
normas de FDA eran adecuados.
El concepto anterior es obvio, pero muchos pierden de vista el hecho de que podrían parecer aceptables algunos 
efectos adversos extraordinariamente graves de un producto, incluida la muerte, si su efecto terapéutico fuera sufi-
cientemente singular y valioso. Los dilemas en cuestión no son sencillos y pueden ser objeto de grandes debates.
Existen varias estrategias para detectar las reacciones adversas después de la comercialización de un medicamento. 
Entre las estrategias formales para estimar la magnitud de una respuesta adversa a un medicamento están los estudios 
de vigilancia o de “cohortes” de pacientes que reciben un fármaco particular; el estudio de “casos-testigos” en los 
cuales se compara la frecuencia de uso del medicamento en casos de respuestas adversas con los testigos, y las inves-
tigaciones llamadas metaanálisis y precomercialización y poscomercialización. También se utilizarán estrategias 
adicionales. El señalamiento espontáneo de reacciones adversas ha constituido una forma eficaz para generar una 
señal temprana de que un fármaco puede ocasionar un fenómeno adverso. En fecha reciente se ha hecho un esfuerzo 
importante para mejorar el sistema de notificación en Estados Unidos, con un programa llamado MedWatch (consúl-
tese el apéndice I). Los informes primarios provienen de médicos responsables y alertas; otros informantes valiosos 
incluyen enfermeras, farmacéuticos y estudiantes de esas disciplinas. Adicionalmente, las comisiones encargadas de 
la farmacia nosocomial y de la terapéutica hospitalaria, así como los encargados de garantizar la calidad del servicio, 
frecuentemente tienen la encomienda de vigilar e identificar reacciones adversas a medicamentos en pacientes hos-
pitalizados. Las formas sencillas de notificación están vigentes todas las horas del día y todos los días de la semana 
al comunicarse en Estados Unidos con el número 800-FDA-1088; como otra posibilidad, es posible notificar direc-
tamente las reacciones adversas por medio del internet (www.fda.gov/medwatch). Los profesionales de la salud 
también pueden comunicarse con el fabricante farmacéutico, que está obligado legalmente a conservar notificaciones 
y enviarlas a la FDA.
consideraciones de normas pÚBlicas Y crÍticas 
a la industria FarmacÉutica
Los fármacos salvan vidas, las prolongan y mejoran la calidad de la existencia de las personas. Sin embargo, en una 
economía de libre mercado no es equitativo el acceso a ellos. No sorprende que exista tensión entre quienes conside-
ran a los fármacos como un derecho y otros que los consideran como productos de alta tecnología de una sociedad 
capitalista. Los partidarios de la primera corriente plantean que el derecho constitucional a la vida debe garantizar el 
acceso a fármacos y otros servicios de salud, y critican a compañías farmacéuticas y a otras más que se benefician de 
los negocios de la elaboración y venta de medicamentos. Los partidarios del mercado libre argumentan que, sin un 
motivo lucrativo, sería difícil generar los recursos y las innovaciones necesarias para el desarrollo de un nuevo medi-
camento. Ante el interés público en la industria farmacéutica, la obtención de fármacos encierra un proceso científico 
y otro político, y las actitudes respecto a éstos cambian muy rápidamente. Hace un poco más de un decenio la revista 
Fortune, calificó a Merck como la compañía más admirada en Estados Unidos, título que conservó por siete años 
seguidos, récord que aún prevalece. En la encuesta hecha en 2011 ninguna compañía farmacéutica estuvo presente 
entre las diez compañías más admiradas en dicho país.
Los críticos de la industria farmacéutica a menudo parten de la posición de que es necesario proteger a las personas 
(y a los animales) de compañías y científicos avariciosos e inescrupulosos. Al no haber una iniciativa de desarrollo 
galénico controlada por el gobierno, el sistema actual depende predominantemente de compañías farmacéuticas que 
funcionan por medio de inversionistas y que, a semejanza de otras, tienen una intención lucrativa y una obligación 
para los accionistas. El precio de fármacos que se obtienen con receta ocasiona enorme consternación entre los con-
sumidores, ya que muchas compañías de seguros médicos buscan controlar costos al inclinarse por no cubrir algunos 
fármacos “de marcas comerciales”. Aún más, en años recientes se han introducido en el mercado algunos medica-
mentos (en particular los antineoplásicos) a precios que rebasaron enormemente sus costos de obtención, fabricación 
y comercialización. Muchos de los medicamentos fueron producto de la investigación de laboratorios federales o de 
universidades que recibían subvenciones federales. Estados Unidos es el único país importante que no impone res-
tricciones a los preciosde medicamentos y en los que estos últimos no son considerados en el proceso de aprobación 
del fármaco. Muchos de los fármacos originados en Estados Unidos cuestan mucho más en ese país que en otros; de 
este modo, los consumidores estadounidenses subsidian costos de medicamentos para el resto del mundo, situación 
que les causa descontento.
El proceso de desarrollo galénico es largo, caro y arriesgado (figura 1-1 y cuadro 1-1). En consecuencia, los costos 
de cada producto se fijarán para que se recuperen las costosas inversiones de la invención y el desarrollo mencionado 
y para financiar los intentos de comercialización necesarios para la introducción de nuevos productos a médicos y 
pacientes. A pesar de lo comentado, como los gastos en servicios asistenciales en Estados Unidos siguen aumentando 
con un ritmo alarmante, los fármacos que se obtienen con receta constituyen en promedio sólo 10% del desembolso 
total en servicios asistenciales, y una fracción significativa de tales costos de medicamentos corresponde a productos 
de denominación común de bajo precio. El incremento de precios es importante en algunas clases de fármacos (como 
9
CAPÍTU
LO 1
In
ven
CIón
 de fárm
ACOs y LA In
dU
sTrIA fArm
ACéU
TICA
los antineoplásicos), pero el precio total de fármacos que se obtienen con receta crece con un ritmo más lento que el 
caso de otros costos de la asistencia médica. Incluso las disminuciones drásticas en los precios de medicamentos que 
limitarían seriamente la invención de nuevos productos, no aminoraría el presupuesto global asistencial, salvo en 
unos cuantos puntos porcentuales.
Cabría preguntar si los márgenes de utilidad son excesivos en las grandes compañías farmacéuticas. No existe una 
respuesta objetiva a tal cuestionamiento. Las respuestas pragmáticas provienen de los mercados y de las estadísticas 
de supervivencia de las compañías. Los costos de introducir productos al mercado son enormes y el índice de éxitos 
(que explica gran parte de los costos) es pequeño; la protección eficaz de patentes abarca casi sólo un decenio (con-
súltese el apartado de “Propiedad intelectual y patentes”), lo que exige a todas las compañías “reinventarse” total-
mente a sí mismas en un ciclo aproximado de 10 años; las normas son rigurosas; es grande la responsabilidad civil 
respecto al producto; la competencia es feroz y entre fusiones y adquisiciones está disminuyendo el número de 
compañías del mundo farmacéutico.
¿quiÉn paga?
El costo de los fármacos que se obtienen con receta es sufragado por los consumidores (gastos de su 
bolsillo), aseguradoras privadas y programas de seguridad pública como Medicare, Medicaid y en Esta-
dos Unidos el Programa de Seguros de Salud de Niños a Nivel Estatal (SCHIP; State Children’s Health 
Insurance Program). Iniciativas recientes de importantes minoristas y farmacias que surten por correo, 
auspiciadas por compañías aseguradoras privadas para brindar incentivos al consumidor en cuanto a la 
adquisición de fármacos genéricos, han permitido frenar el segmento de gastos caseros para adquirir 
fármacos; sin embargo, más de la tercera parte del total de costos al menudeo de fármacos en Estados 
Unidos se paga con fondos públicos, es decir, dólares de impuestos.
La asistencia de salud en Estados Unidos es más cara que en cualquier otro sitio del planeta, pero, en promedio, no es 
demostrable que sea mejor en comparación con otras naciones. Se sabe que 45 millones de estadounidenses no tienen 
seguro y solicitan la atención médica sistemática en sala de urgencias. Las soluciones a estos problemas reales deben 
reconocer tanto la necesidad de formas eficaces para incentivar innovaciones, como permitir, identificar y recompensar 
la atención médica humanitaria.
propiedad intelectual Y patentes
La invención de medicamentos genera propiedad intelectual que cumple los requisitos para obtener una 
protección por patente, situación que es importante para las innovaciones. El sistema de protección por 
patentes en Estados Unidos abarca sólo 20 años a partir de la fecha en que se solicita la patente. En ese 
lapso, el poseedor de ella tiene derechos exclusivos para comercializar y vender el fármaco. Una vez que 
expira la patente, pueden penetrar en el mercado los productos equivalentes (genéricos); estos últimos 
deben ser equivalentes terapéuticamente al original, contener cantidades iguales del mismo ingrediente 
químico activo y alcanzar concentraciones iguales en la sangre cuando se administran por las mismas 
vías. Dichos productos genéricos tienen precios mucho menores que el fármaco original y no desembol-
san los enormes costos de obtención que afrontaron los propietarios de la patente original.
El lapso largo de desarrollo galénico de un fármaco, que por lo común es mayor de 10 años (figura 1-1), 
acorta el tiempo durante el cual actúa la protección por medio de la patente. En Estados Unidos el Acta 
de Restauración del Lapso de Patente y Competencia de Precios de Fármacos de 1984 (Acta de Hatch-
Waxman) permite al propietario de una patente solicitar una extensión del lapso de vigencia para com-
pensar los retrasos en la comercialización causados por los trámites de aprobación de la FDA; sin 
embargo, el nuevo fármaco “promedio” que se introduce en el mercado sólo tiene unos 10 a 12 años de 
protección gracias a la patente. Algunas personas sostienen que la protección de fármacos por medio 
de patentes debe acortarse, para que la competencia por los genéricos disminuya los costos de atención de 
salud. El argumento contrario es que los nuevos fármacos tendrían que ser vendidos a precios mucho 
más altos para compensar de manera adecuada a las compañías por un lapso más breve de tiempo bajo 
protección. En caso de ser cierto lo anterior, la prolongación de la protección por patente en realidad 
permitiría precios menores. No hay que olvidar que la protección por medio de patente tiene poco valor 
en caso de que se invente y sea introducido al mercado un mejor producto competitivo.
El Acta de Bayh-Dole (35 U.S.C. § 200) expedida en 1980 creó incentivos poderosos para los científicos en centros 
médicos académicos, para que se encargaran de la invención medicamentosa con un espíritu empresarial. El Acta 
transfirió los derechos de propiedad intelectual a los investigadores y sus instituciones respectivas, para organizar 
sociedades colectivas con los industriales que permitirían la distribución comercial de nuevos productos para bene-
ficio de grandes masas; esta apertura a la colaboración entre la investigación privada-pública ha despertado preocu-
pación en cuanto a conflictos de intereses por parte de científicos y universidades.
10
prin
cipios gen
erales
secciÓn
 i
puBlicidad de FÁrmacos
En un mundo ideal, los médicos aprenderían de las publicaciones médicas lo que necesitan saber de fár-
macos, y los buenos fármacos se venderían por sí mismos. En vez de ello, contamos con publicidad 
impresa y visitas de representantes dirigidas a los médicos y una amplia propaganda dirigida al público 
consumidor (en la prensa impresa, en la radio y especialmente en la televisión). En Estados Unidos se 
sabe que hay unos cien mil representantes farmacéuticos que visitan aproximadamente 10 veces esa cifra 
de médicos. Se ha observado que los grupos de líderes de opinión en universidades constituyen elementos 
atractivos para reclutar esta fuerza de ventas. El dinero dedicado a la propaganda de fármacos se acerca 
o quizá rebasa al gastado en investigación y desarrollo galénico. Las compañías farmacéuticas son espe-
cialmente vulnerables a críticas en lo que se refiere a sus prácticas de mercadeo o mercadotecnia.
Los materiales publicitarios utilizados por las compañías farmacéuticas no deben diferir de la información que aporta 
el propio fabricante (en el envase del fármaco). Además, debe haber un equilibrio aceptable entre la presentación de 
las afirmaciones terapéuticas de un producto y los comentarios de sus efectos adversos. A pesar de lo expuesto,la 
publicidad directa al consumidor respecto a fármacos sigue siendo un punto controvertido y está permitido única-
mente en Estados Unidos y Nueva Zelanda. Los médicos a menudo acceden con recelo a peticiones de pacientes por 
fármacos específicos recomendados en la promoción publicitaria. El argumento contrario es que los enfermos reci-
ben “enseñanza” de tales intentos de mercadotecnia y en muchos casos solicitarán la atención del médico, particu-
larmente en enfermedades que han sido tal vez negadas (como la depresión). La crítica principal a la mercadotecnia 
de medicamentos abarca algunas de las estrategias deshonrosas utilizadas para influir en el comportamiento del 
facultativo. En la actualidad se prohíbe regalar objetos de valor (como boletos para encuentros deportivos), pero son 
amplias las sesiones de comida en que se presentan datos de receta de fármacos. Se paga a un gran número de médi-
cos como “consultores” para hacer presentaciones en tales reuniones. En muchos centros médicos académicos y por 
ley en algunos estados de Estados Unidos está prohibida la aceptación por los médicos de cualquier regalo, por pe- 
queño que sea, por parte de una compañía farmacéutica. La junta de directores de Investigación Farmacéutica de 
Fabricantes de Estados Unidos ha adoptado un código más estricto sobre las relaciones con los profesionales asisten-
ciales estadounidenses, que prohíbe la distribución de objetos no educativos; también prohíbe que los representantes 
de ventas de compañías obsequien comidas en restaurantes a los profesionales asistenciales y exige a las compañías 
asegurar que sus representantes conozcan leyes y normas que rigen las interacciones con dicho tipo de profesio- 
nales.
explotaciÓn o “imperialismo mÉdico”
Existe preocupación respecto al grado en que las leyes de protección de patentes en Estados Unidos 
y Europa han restringido el acceso a fármacos que pueden salvar la vida en países en vías de desarrollo. 
El desarrollo galénico de nuevos fármacos es una tarea costosa y por ello las inversiones del sector 
privado en la innovación farmacéutica se han orientado naturalmente a productos que tienen mercados 
lucrativos en países ricos como Estados Unidos, que combinan la protección de patentes con una eco-
nomía de libre mercado. Para disminuir costos, las compañías cada vez más frecuentemente prueban 
sus medicamentos experimentales fuera de Estados Unidos y de la Unión Europea, en países como 
China, India y México, en que hay menor normatividad y un acceso más fácil a gran número de pacien-
tes. Si se logra que un fármaco obtenga la aprobación de mercadotecnia, los consumidores en tales 
países a menudo no podrán pagar el costo de los fármacos.
Algunas personas con responsabilidad ética han argumentado que tal práctica viola el principio de justicia expresado 
organizadamente en el Informe Belmont (1979) que declara que “la investigación no debe incluir indebidamente a 
personas de grupos que posiblemente no se encuentren entre los beneficiarios de aplicaciones ulteriores de la inves-
tigación”. Por el contrario, hacer estas investigaciones en países en desarrollo a menudo pone al descubierto la 
atención médica necesaria a poblaciones con deficiencias asistenciales.
responsaBilidad legal
Las leyes de responsabilidad legal de productos tienen como fin proteger a los consumidores de fármacos 
defectuosos. Las compañías farmacéuticas pueden ser demandadas por algún diseño o elaboración defec-
tuosa, prácticas propagandísticas engañosas, violación de exigencias normativas y el hecho de no advertir 
a los consumidores los riesgos conocidos. Las demandas de la “falta de advertencia precautoria” se pueden 
hacer contra fabricantes de fármacos, incluso si los productos fueron aprobados por la FDA. Con frecuen-
cia cada vez mayor, los tribunales han fallado que las compañías que venden fármacos con receta directa-
mente a los consumidores, son las responsables cuando estas propagandas no señalan de manera adecuada 
las precauciones de posibles efectos adversos.
Los pacientes lesionados tienen el derecho de buscar reparaciones legales, pero los efectos negativos de demandas 
sobre culpabilidad respecto a productos contra compañías farmacéuticas, pueden ser considerables. En primer lugar, 
el temor de culpabilidad puede hacer que las compañías farmacéuticas sean demasiado cautas en cuanto a pruebas, lo 
11
CAPÍTU
LO 1
In
ven
CIón
 de fárm
ACOs y LA In
dU
sTrIA fArm
ACéU
TICA
cual retrasaría el acceso al fármaco. En segundo lugar, el costo de los medicamentos aumenta para los consumidores 
si las compañías farmacéuticas prolongan la duración y el número de pruebas que realizan para identificar incluso los 
riesgos de menor cuantía, y cuando los organismos normativos incrementan el número o la intensidad de revisiones 
reguladoras. En tercer lugar, los costos excesivos de responsabilidad legal desincentivan la obtención de fármacos sin 
interés comercial, es decir, productos que benefician a un corto número de pacientes. Cabría preguntarse si las com-
pañías farmacéuticas son culpables de no advertir anticipadamente a los consumidores después de que se cumplieron 
todas las normas y la FDA aprobó el producto, pero no se detectaron los efectos adversos porque fueron raros o por la 
presencia de otro factor de confusión. La única forma de detectar “todos” los efectos adversos que pudiera tener un 
fármaco es distribuirlo comercialmente, es decir, realizar un estudio de fase IV en seres humanos, o por observación 
de los pacientes tratados. Esta fricción básica entre los pacientes y el riesgo pecuniario de obtención y perfecciona-
miento de un fármaco al parecer no se resolverá pronto, salvo sobre bases individuales, es decir, caso por caso.
En Estados Unidos, la Suprema Corte recrudeció todavía más estos problemas espinosos en 2009 con el litigio Wyeth 
vs Levine. Un paciente (Levine) presentó gangrena de un brazo después de la administración arterial inadvertida del 
fármaco prometazina. El personal sanitario había intentado administrar el medicamento por bolo intravenoso. Las ins-
trucciones precautorias aprobadas por la FDA respecto al fármaco no recomendaban la administración por bolo intra-
venoso, pero no la prohibían. Los tribunales estatales y después la Suprema Corte sostuvieron que el personal sanitario 
y la compañía fueron culpables de daños. La aprobación de las instrucciones del fabricante por parte de la FDA al 
parecer no protege a una compañía de demandas de culpabilidad, ni impide que estados individuales impongan normas 
más estrictas que las exigidas por el gobierno federal.
comparaciÓn entre FÁrmacos de imitaciÓn Y los de innoVaciÓn 
Verdadera: el ritmo de desarrollo de FÁrmacos nueVos
Los “fármacos por imitación” comprenden los productos con estructura similar a otro medicamento pre-
sente en el mercado. Se les ha dado otros nombres coloquiales como derivados, modificaciones molecu-
lares y complementarios. En algunos casos un fármaco imitativo está hecho de una molécula diferente 
obtenida deliberadamente por una compañía competidora, para compartir el mercado de la compañía que 
ya tenía fármacos en él. Si el mercado de una clase de medicamentos es particularmente grande, algunas 
compañías lo pueden compartir y recibir ganancias. Otros fármacos imitativos son resultado de coinci-
dencias de varias compañías que obtienen y refinan productos simultáneamente, desconocedoras de aque-
llos que serán aprobados para su venta.
Algunos fármacos imitativos son presentaciones con modificaciones mínimas del fármaco propio de la compañía, 
envasados y anunciados como si realmente se tratara de un producto nuevo. Ejemplo de ello es de fármacos contra 
pirosis como el esomeprazol, distribuido por la misma compañía que fabrica el omeprazol. Este último es una mez- 
cla de dos estereoisómeros; el esomeprazol contiene solamente uno de los isómeros y se elimina con menor rapidez. 
Figura 1-2 El costo de la invención de medicamentos aumenta en grado extraordinarioen tanto que disminuye la produc-
tividad. El punto máximo a mediados del decenio de 1990 fue producto del advenimiento de PDUFA (consúltese el texto), 
que facilitó la eliminación de trabajo atrasado.
19
70
19
74
19
78
19
82
19
86
19
90
19
94
19
98
20
02
20
06
0
10
20
30
40
50
60
70
N
úm
er
o 
d
e 
N
M
E
 a
p
ro
b
ad
os
 ( 
 
 
)
G
as
to
s 
d
e 
in
ve
st
ig
ac
ió
n 
y 
d
es
ar
ro
llo
 g
al
én
ic
o
(e
n 
m
ile
s 
d
e 
m
ill
on
es
 d
e 
d
ól
ar
es
). 
( 
 
 )
12
prin
cipios gen
erales
secciÓn
 i
La obtención del esomeprazol generó un nuevo periodo de exclusividad de mercadotecnia, a pesar de que se distri-
buían las versiones genéricas del omeprazol, como congéneres comerciales de omeprazol/esomeprazol.
Se han planteado críticas válidas contra los fármacos de imitación. En primer lugar, el énfasis excesivo en las ganan-
cias puede ahogar las innovaciones verdaderas. De los 487 productos aprobados por la FDA entre 1998 y 2003, sólo 
67 de ellos (14%) fueron considerados por parte de la FDA como nuevas entidades moleculares. En segundo lugar, 
algunos productos de imitación son más caros que las versiones originales que buscan sustituir, lo cual incrementa el 
costo de la atención clínica sin generar el beneficio correspondiente a los pacientes. A pesar de ello, en el caso de 
algunos enfermos, los productos de imitación pueden tener mayor eficacia o menos efectos adversos o estimular el 
cumplimiento con el régimen terapéutico. Por ejemplo, el fármaco de imitación que puede ser administrado una vez 
al día y no con mayor frecuencia, situación que es de uso más fácil y alienta el cumplimiento de las órdenes médicas. 
Algunos fármacos de imitación tienen gran valor adicional desde el punto de vista de negocios y médicos. La ator-
vastatina fue el séptimo estatínico introducido en el mercado; más tarde se tornó el fármaco más vendido en el 
mundo. En la actualidad se cuenta con versiones farmacológicas o comunes de la sinvastatina y han disminuido las 
ventas de la atorvastatina. Si en vez de la atorvastatina de nombre registrado se usara la sinvastatina con nombre 
común se ahorrarían miles de millones de dólares quizá con poca pérdida del beneficio haciendo ajustes adecuados 
de dosis.
Los críticos argumentan que las compañías farmacéuticas no son innovadoras y no asumen riesgos y que, todavía 
más, el progreso médico en realidad se retrasa porque se concentran excesivamente en productos de imitación. La 
figura 1-2 resume algunos de los hechos que están en la base de este argumento y otros más. Sin duda, en los últimos 
diez años hubo un número cada vez menor de nuevas entidades moleculares que fueron aprobadas por la FDA, a 
pesar de la inversión enorme de la industria farmacéutica en investigaciones y desarrollo galénico de productos; esta 
diferencia de intereses se produjo en una fecha en que florecía la química por combinación, se establecía la secuencia 
del genoma humano, se desarrollaban técnicas altamente automatizadas de detección sistemática, y las nuevas técni-
cas de biología molecular y genética aportaban nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de enfermedades huma-
nas. A pesar de sus innovaciones y resultados excelentes (por ej., insulina, hormona de crecimiento, eritropoyetina y 
anticuerpos monoclonales contra moléculas blanco extracelulares), las compañías de biotecnología, en la compara-
ción final, no han sido más eficientes a nivel de la invención y el descubrimiento de fármacos que las grandes com-
pañías farmacéuticas tradicionales.
Es necesario revertir las tendencias que se observan en la figura 1-2. La ruta actual no se orienta a favor de las com-
pañías existentes, que enfrentan una ola de expiración de patentes en los próximos años. Se han planteado argumen-
tos, algunos casi contrarios a la intuición, que la obtención de muchos fármacos más dirigidos e individualizados con 
base en una nueva generación de técnicas de diagnóstico molecular y mayores conocimientos de la enfermedad en 
pacientes individuales, mejoraría la asistencia médica y la supervivencia de compañías farmacéuticas. Por último, 
siguen siendo nuevos muchos de los progresos en genética y biología molecular, particularmente cuando se miden en 
el esquema cronológico necesario para el desarrollo galénico. Cabe esperar que la moderna medicina molecular 
incluirá la creación de tratamientos más eficaces y específicos para un conjunto cada vez más amplio de enfermeda-
des humanas.
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o 
Goodman & Gilman en línea en www.AccessMedicine.com.