Quimioterapia de la tuberculosis enfermedad por el complejo Mycobacterium Avium y lepra

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Las micobacterias causan tuberculosis (TB) y lepra. Aunque la frecuencia de la lepra ha disminuido, la 
TB todavía es la infección que más seres humanos mata. La infección por Mycobacterium avium-intra-
cellulare (o complejo Mycobacterium avium [MAC]) aún es difícil de tratar, sobre todo debido a tres 
barreras naturales:
•	 Pared	celular. Más de 60% de la pared celular está formada por lípidos, sobre todo ácidos micólicos forma-
dos por dos ácidos grasos 73-hidroxi ramificados con cadenas formadas por 76 a 90 átomos de carbono. Este
escudo impide que muchos fármacos lleguen a la membrana celular bacteriana o al interior del citosol.
•	 Bombas	de	salida. Estas proteínas de transporte exportan sustancias del citoplasma bacteriano al espacio 
extracelular que pueden ser dañinas, lo que evita la acumulación de concentraciones farmacológicas efectivas 
en la célula. Estos exportadores son los que producen la resistencia nativa de las micobacterias a muchos 
antibióticos comunes. Por ejemplo, las permeasas de casete de unión de ATP (ABC) representan 2.5% del
genoma de Mycobacterium tuberculosis.
•	 Localización	en	el	hospedador. Algunos de los bacilos se ocultan dentro de las células del paciente, lo que
agrega una barrera fisicoquímica más que los antimicrobianos deben cruzar para ser efectivos.
Las micobacterias se definen por su ritmo de crecimiento en agar como las de crecimiento rápido y las de 
crecimiento lento (cuadro 56-1). Las de crecimiento lento tienden a ser susceptibles a los antibióticos 
desarrollados de manera específica para las micobacterias; los de crecimiento rápido también tienden a 
ser susceptibles a antibióticos usados contra muchas otras bacterias.
Los mecanismos de acción de los compuestos antimicobacterianos se resumen en la figura 56-1. La figura 
56-2 muestra los mecanismos de resistencia a estos fármacos. Los cuadros 56-2 y 56-3 resumen los pará-
metros farmacocinéticos de los antimicobacterianos.
ANTIMICOBACTERIANOS
RIFAMICINAS: RIFAMPICINA, RIFAPENTINA Y RIFABUTINA
La rifampicina, rifapentina y rifabutina son importantes en el tratamiento de las enfermedades micobac - 
terianas.
MECANISMO DE ACCIÓN. La acción de la rifampicina contra M. tuberculosis tipifica el mecanismo por el cual actúan 
las rifamicinas. La rifampicina entra a los bacilos en forma dependiente de la concentración, alcanza concentraciones 
Cuadro 56-1
Micobacterias patógenas de crecimiento rápido y lento (clasificación de Runyon).
CON CRECIMIENTO LENTO
Runyon I: fotocromógenos
Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum
Runyon II: Escotocromógenos
Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium gordonae
Runyon III: no cromógenos
Complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium xenopi
DE CRECIMIENTO RÁPIDO
Runyon IV:
Complejo Mycobacterium fortuitum, grupo Mycobacterium smegmatis
Los organismos de crecimiento lento tienden a ser susceptibles a los antibióticos desarrollados de manera específica para mico-
bacterias; los de crecimiento rápido tienden a ser susceptibles a los antibióticos usados también contra muchas otras bacterias.
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por el complejo Mycobacterium Avium y lepra56capítulo
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de equilibrio dinámico en 15 min. El fármaco se une con la subunidad b de la RNA polimerasa dependiente de DNA 
(rpoB) para formar un complejo fármaco-enzima estable, lo que suprime la formación de la cadena en la síntesis de 
RNA.
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA. La rifampicina inhibe el crecimiento de la mayoría de las bacterias grampositivas, 
así como a muchas gramnegativas. Inhibe el crecimiento in vitro de muchos aislados clínicos de M. tuberculosis en 
concentraciones de 0.06 a 0.25 mg/L. La rifampicina también es bactericida contra Mycobacterium leprae. 
Mycobacterium kansasii se inhibe con 0.25 a 1 mg/L. La mayoría de las cepas de Mycobacterium scrofulaceum, My - 
cobacterium intracellulare y M. avium se suprime con concentraciones de 4 mg/L. Mycobacterium fortuitum es muy 
resistente al fármaco. La rifabutina inhibe el crecimiento de la mayoría de los aislados de MAC en concentraciones 
que van de 0.25 a 1 mg/L, y de muchas cepas de M. tuberculosis en concentraciones £ 0.125 mg/L.
RESISTENCIA BACTERIANA. La prevalencia de aislados resistentes a rifampicina (uno de cada 107 a 108 bacilos) se 
debe a la alteración de rpoB. Las mutaciones de los genes participantes en los mecanismos de reparación del DNA 
afectan la reparación de múltiples genes, lo cual puede dar origen a cepas hipermutables (capítulo 48). Los aislados 
clínicos con el genotipo de Beijing de M. tuberculosis tienen tasas más altas de resistencia simultánea a rifampicina 
e isoniazida derivada de las mutaciones en los genes de reparación mut y ogt. Es posible que los organismos mutado-
res inducibles o dependientes del ambiente sean más frecuentes que estos fenotipos mutadores estables. Los antibió-
ticos, la oxidación endógena y los factores causantes de estrés metabólico causan daño en el DNA, lo cual induce 
dnaE2. Esta inducción se relaciona con reparación del DNA proclive al error y conduce a tasas más altas de resisten-
cia a rifampicina.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. Después de la administración oral, las rifamicinas 
se absorben en grado variable (cuadro 56-2). El alimento reduce en un tercio la concentración plasmática máxima 
(Cpmáx) de rifampicina; una comida rica en grasa aumenta en 50% el área bajo la curva de concentración plasmática-
tiempo (AUC, area under the curve) de rifapentina. Los alimentos no tienen efecto en la absorción de rifabutina. La 
Figura 56-1 Mecanismos de acción de fármacos establecidos y experimentales usados en el tratamiento de infecciones 
micobacterianas. En la parte superior se muestran los sitios de acción de los fármacos aprobados para el tratamiento de las 
enfermedades micobacterianas. Rifamicina es un término genérico aplicado a varios fármacos, de los cuales el más usual es 
la rifampicina. También se incluyen dos fármacos experimentales que están en investigación: TMC-207 y PA-824. Se omitió la 
clofazimina, cuyo mecanismo de acción se desconoce.
H+
Fármacos aprobados
Fluoroquinolonas:
Inhiben la síntesis y el plegamiento del DNA por efecto
en la topoisomerasa
Rifamicina:
Inhibe la síntesis de DNA por efecto en la RNA polimerasa
Estreptomicina:
Inhibe la síntesis de proteína por efecto en la subunidad
ribosómica 30S
Macrólidos:
Acción en el RNA ribosómico 23S, lo que inhibe
la peptidil transferasa
Isoniazida y etionamida:
Inhiben la síntesis de ácido micólico
Etambutol:
Inhibe la síntesis de la pared celular
Pirazinamida:
Inhibe la síntesis de la membrana celular
Fármacos experimentales
TMC-207 (R207910, TMC):
inhibe la ATP sintasa
PA-824:
inhibe la biosíntesis de ácido micólico y
proteína; quizá actúe para generación de
radicales tóxicos.
Ácido
micólico
RNA polimerasa
mRNA
30S DNA
Pared celular
Membrana celularMicobacteria
ATP
sintasa
ATP
sintasab
a a
Pi
ADP
ATP
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rifapentina debe tomarse con alimentos, si es posible. Las rifamicinas se metabolizan mediante esterasas B microsó-
micas y colinesterasas. Una vía crucial para la eliminación de la rifabutina es CYP3A. Debido a la autoinducción, las 
tres rifamicinas disminuyen su propia AUC con la administración repetida (cuadro 56-3). Tienen penetración ade-
cuada a muchos tejidos, pero la concentración en el sistema nervioso central (SNC) es sólo ~ 5% de la plasmática, 
quizá por la actividad de la glucoproteína P. Los fármacos y metabolitos se excretan por la bilis y se eliminan en las 
heces; la eliminación urinaria representa sólo un tercio y menos de los metabolitos. Los cuadros 56-2 y 56-3 resumen 
los parámetros farmacocinéticos de las rifamicinas.
FARMACOCINÉTICA-FARMACODINÁMICA. La actividad bactericida de la rifampicina se optimiza con un índice 
AUC/MIC (MIC, minimal inhibitoryconcentration, concentración mínima inhibitoria) alto. Sin embargo, la supre-
sión de la resistencia y el efecto posantibiótico duradero de la rifampicina se optimizan con un índice alto Cmáx/MIC. 
Cuadro 56-2
Estimaciones poblacionales de los parámetros farmacocinéticos para fármacos antimicobacterianos en 
pacientes adultos.
ESTIMACIóN DEL PARÁMETROc
ka(h
-1) SCL (L/h) Vd(L)
Fármacos de primera línea
Rifampicina 1.15 19 53
Rifapentina 0.6 2.03 37.8
Rifabutina 0.2 61 231/1,050a
Pirazinamida 3.56 3.4 29.2
Isoniazida 2.3 22.1 35.2
Etambutol 0.7 1.3b 6.0b
Clofazimina 0.7 0.6/76.7 1470
Dapsona 1.04 1.83 69.6
Fármacos de segunda línea
Etionamida 0.25 1.9b 3.2b
Ácido para-aminosalicílico 0.4 0.3b 0.9b
Cicloserina 1.9 0.04b 0.5b
ka, constante de absorción (capítulo 48); SCL, depuración sistémica; Vd, volumen de distribución.
aVolumen del compartimiento central/volumen de compartimiento periférico.
bExpresado en kg de peso corporal.
cLos parámetros farmacocinéticos se presentan en los términos de la figura 48-1 y la ecuación 48-1.
Cuadro 56-3
Parámetros farmacocinéticos de rifampicina, rifabutina y rifapentina.
RIFABUTINA RIFAMPICINA RIFAPENTINA
Unión con proteína (%) 71 85 97
Biodisponibilidad oral (%) 20 68 —
tmáx(horas) 2.5 a 4 1.5 a 2 5 a 6
Cmáx total (μg/mL) 0.2 a 0.6 8 a 20 8 a 30
Cmáx fármaco libre (μg/mL) 0.1 1.5 0.5
Semivida (h) 32 a 67 2 a 5 14 a 18
Penetración intracelular/extracelular 9 5 24 a 60
Autoinducción (descenso de AUC) 40% 38% 20%
Inducción de CYP3A Débil Marcada Moderada
Sustrato de CYP3A Sí No No
AUC, área bajo la curva.
Los parámetros farmacocinéticos se presentan en términos de la figura 48-1 y la ecuación 48-1.
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Por tanto, el tiempo que la concentración de rifampicina persiste por arriba de la MIC es menos importante. Estos 
resultados predicen que la semivida de una rifamicina es un factor menos importante para optimizar el tratamiento, 
y que si los pacientes las toleran, las dosis más altas tendrían mayor actividad bactericida, al tiempo que suprimen la 
resistencia.
USOS TERAPÉUTICOS. La rifampicina oral está disponible sola o en una combinación de dosis fijas con isoniazida 
(150 mg de isoniazida, 300 mg de rifampicina) o con isoniazida y pirazinamida (50 mg de isoniazida, 120 mg de 
rifampicina y 300 mg de pirazinamida). También existe una forma parenteral de rifampicina. La dosis de rifampicina 
para el tratamiento de la TB en adultos es 600 mg, administrada una vez al día, ya sea una hora antes o dos horas 
después de una comida. Los niños deben recibir 10 a 20 mg/kg una vez a la semana. La ribatufina se administra 5 mg/
kg al día y la rifapentina 10 mg/kg al día una vez por semana. La rifampicina también es útil para la profilaxis de la 
enfermedad meningocócica y la meningitis por Haemophilus influenzae. Para prevenir la enfermedad meningocó-
cica, los adultos pueden recibir 600 mg c/12 h por dos días o 600 mg una vez al día por cuatro días; los niños mayores 
de un mes de edad deben recibir 10 a 15 mg/kg, hasta un máximo de 600 mg. En combinación con un lactámico b o 
vancomicina, la rifampicina puede ser útil en el tratamiento de algunos casos de endocarditis u osteomielitis 
estafilocócicas.
EFECTOS SECUNDARIOS. En general, la rifampicina resulta muy tolerable para los pacientes. Menos de 4% de los 
sujetos con TB desarrollan reacciones adversas significativas; las más frecuentes son exantema, fiebre, náusea y 
vómito. La enfermedad hepática crónica, alcoholismo y la vejez parecen aumentar la incidencia de problemas hepá-
ticos graves. En ocasiones, los trastornos del tubo digestivo (GI) ameritan suspensión del fármaco. También se han 
registrado varios síntomas inespecíficos relacionados con el sistema nervioso.
Son posibles las reacciones de hipersensibilidad. Los efectos farmacológicos secundarios relacionados con dosis altas 
de rifampicina son más frecuentes cuando el tiempo entre las dosis es prolongado; por tanto, las dosis elevadas de 
rifampicina no deben administrarse con un intervalo menor de dos veces a la semana; la administración menos fre-
cuente se relaciona con un síndrome similar a la gripe que incluye fiebre, escalofrío y mialgias en 20% de los casos. 
Las reacciones adversas también incluyen eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, trombocitopenia, 
anemia hemolítica y choque. Hay reportes de casos con proteinuria de cadenas ligeras, trombocitopenia, leucopenia 
transitoria y anemia durante el tratamiento con rifampicina. Ésta cruza la placenta y tiene potencial teratógeno, por lo 
que es mejor evitar su uso durante el embarazo.
En general, la rifabutina es muy tolerable; las principales razones para su suspensión incluyen exantema (4%), tras-
tornos GI (3%) y neutropenia (2%; 25% en pacientes con infección grave por VIH). Existen casos de uveítis y artral-
gias en pacientes que reciben dosis de rifabutina > 450 mg al día combinada con claritromicina o fluconazol. Es 
necesario advertir a los pacientes sobre la suspensión del fármaco si se desarrollan síntomas visuales (dolor o visión 
borrosa). La rifabutina causa una coloración anaranjada bronceada en la piel, orina, heces, saliva, lágrimas y en lentes 
de contacto, al igual que la rifampicina. En casos raros, el paciente desarrolla trombocitopenia, síndrome similar a la 
gripe, dolor torácico y hepatitis durante el tratamiento con rifabutina. Los efectos colaterales únicos incluyen poli-
mialgia, seudoictericia y uveítis anterior.
SOBREDOSIS DE RIFAMICINA. La sobredosis de rifamicina es infrecuente. Los síntomas más prominentes son la 
coloración anaranjada de la piel, líquidos y superficies mucosas, lo que da origen al nombre síndrome del hombre 
rojo. La sobredosis puede poner en peligro la vida; el tratamiento consiste en medidas de apoyo; no hay antídoto.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. Como la rifampicina es un inductor potente de las enzimas CYP, su adminis-
tración reduce la semivida de varios compuestos metabolizados por este sistema. La rifabutina es un inductor menos 
potente de CYP que la rifampicina, pero no induce enzimas microsómicas hepáticas y disminuye la semivida de la 
zidovudina, prednisona, digitoxina, quinidina, cetoconazol, propranolol, difenilhidantoinato, sulfonilureas y warfa-
rina. Tiene menos efecto que la rifampicina en la concentración sérica de indinavir y nelfinavir. Los efectos inducto-
res de CYP de la rifapentina son intermedios entre los de la rifabutina y rifampicina. 
PIRAZINAMIDA
La pirazinamida es el análogo sintético pirazina de la nicotinamida.
MECANISMO DE ACCIÓN. La pirazinamida se activa hasta ácido pirazinoico en condiciones ácidas, que son proba-
bles en los bordes de las cavidades necróticas tuberculosas, donde las células inflamatorias producen ácido láctico. 
Parte del fármaco original se infiltra al interior de M. tuberculosis, donde una nicotinamidasa (pirazinaminidasa) 
desamina la pirazinamida en ácido pirazinoico (POA-), que se exporta mediante una bomba de salida. En un ambiente 
extracelular ácido, una fracción de POA- se protona hasta POAH y entra al bacilo. Conforme el pH del medio extra-
celular disminuye hacia el pKa del ácido pirazinoico de 2.9, el equilibrio de Henderson-Hasselbalch (figura 2-3) 
favorece cada vez más la formación de POAH, su equilibrio a través de la membrana del bacilo y su acumulación 
dentro de éste; las condiciones ácidas también favorecen la destrucción microbiana. Aunque todavía se desconoce el 
mecanismo real de la muerte microbiana, se proponen cuatro mecanismos:
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• Inhibición de la sintasa de ácido graso tipo I, lo que interfiere con la síntesis de ácido micólico.
• Unión con la proteína ribosómica S1 (RpsA) e inhibición de la trans-traducción.
• Reducción de la alteración del pH intracelular sobre el transporte mediante HPOA.
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA. La pirazinamida tiene actividad antibacteriana in vitro sólo en pH ácido.En un pH 
de 5.8 a 5.95, 80 a 90% de los aislados clínicos tienen una MIC £ 100 mg/L.
MECANISMO DE RESISTENCIA. M. tuberculosis resistente a pirazinamida expresa nicotinamidasa con baja afinidad 
por la pirazinamida. Esta menor afinidad reduce la conversión de la pirazinamida en POA. Existen mutaciones pun-
tuales individuales en el gen pncA de hasta 70% de los aislados clínicos resistentes. 
ADMINISTRACIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. La biodisponibilidad de la pirazinamida oral 
es > 90%. Con base en la absorción del tubo digestivo, los pacientes se dividen en dos grupos: los que tienen absor-
ción rápida (56%) que tienen un ritmo de absorción constante de 3.56/h, y los sujetos con absorción lenta (44%), 
cuyo ritmo de absorción es de 1.25/h. El fármaco se concentra 20 veces en el líquido que recubre el epitelio pulmonar. 
La pirazinamida se metaboliza mediante desamidasa microsómica hasta POA y luego se hidroxila a 5-hidroxi-POA, 
que se excreta por vía renal. La depuración (CL, clearance) y el Vd (volumen de distribución) aumentan con la masa 
del paciente (0.5 L/h y 4.3 L por cada 10 kg por arriba de los 50 kg), y el Vd es mayor en varones (en 4.5 L) (cuadro 
56-2). Esto tiene varias implicaciones: la semivida de la pirazinamida varía mucho según el peso y el género, y el 
AUC0-24 con la misma dosis disminuye conforme aumenta el peso (mismos mg del fármaco/kg de peso corporal). La 
depuración de la pirazinamida disminuye en la insuficiencia renal, por lo que es preciso reducir la frecuencia de 
administración a tres veces por semana, si la tasa de filtración glomerular es baja. La hemodiálisis elimina la pirazi-
namida; por tanto, el fármaco debe administrarse de nuevo después de cada sesión de hemodiálisis.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA MICROBIANA. El efecto esterilizador de la pirazinamida tiene una rela-
ción estrecha con su AUC0-24/MIC. Sin embargo, la supresión de la resistencia está vinculada con la fracción de 
tiempo que la concentración plasmática (Cp) persisten por arriba de la MIC (T > MIC). Como el peso del individuo 
influye en la depuración sistémica (SCL, systemic clearance) y en volumen, un peso corporal elevado influye en el 
AUC y la semivida del fármaco. Las simulaciones indican que las cifras óptimas de AUC0-24/MIC y T > MIC proba-
blemente se alcancen sólo con dosis mucho más elevadas de los 15 a 30 mg/kg al día que se recomiendan en la 
actualidad; se desconoce la seguridad de las dosis más altas.
USOS TERAPÉUTICOS. La administración concurrente de pirazinamida e isoniazida o rifampicina ha reducido en un 
tercio la duración del tratamiento antituberculoso y en dos tercios la recidiva de la TB. La combinación disminuyó la 
duración del tratamiento a seis meses, lo que dio origen al régimen de “curso corto” actual. La pirazinamida se admi-
nistra en dosis orales de 15 a 30 mg/kg al día.
EFECTOS ADVERSOS. La lesión hepática es el efecto farmacológico secundario más grave de la pirazinamida. Con 
una dosis oral total de 40 a 50 mg/kg, cerca de 15% de los pacientes desarrollan signos y síntomas de enfermedad 
Figura 56-2 Mecanismos de resistencia farmacológica de las micobacterias.
Fármaco incapaz
de penetrar la
pared celular
La alteración de la enzima
previene la conversión
del profármaco en la
forma activa
(pirazinamida, isoniazida)
Las condiciones anaerobias inducen
un estado latente/sin replicación; los
fármacos que bloquean los procesos
metabólicos no tienen efecto durante
el estado de latencia
(excepciones: rifamicina, fluoroquinolona)
El pH bajo desactiva
el fármaco
(estreptomicina)
Fármaco exportado de la célula
antes de llegar al blanco
(estreptomicina, isoniazida, etambutol)
Las mutaciones en los genes
de reparación del DNA causan
resistencia a múltiples fármacos
La alteración de la estructura de la proteína blanco
impide el reconocimiento del fármaco (rifamicina, etambutol,
estreptomicina, �uoroquinolona, macrólido)
Enzima
RNA polimerasa
DNA
ProfármacoH+
H+ H+ H
+
H+H+
H+
H+
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hepática, con ictericia en 2 a 3% y muerte por necrosis hepática en casos raros. Los regímenes actuales (15 a 30 mg/
kg al día) son mucho más seguros. Antes de administrar la pirazinamida, todos los pacientes deben someterse a prue-
bas de función hepática, las cuales deben repetirse a intervalos frecuentes durante todo el periodo de tratamiento. Si 
hay evidencia de daño hepático significativo, el tratamiento debe suspenderse. La pirazinamida no debe adminis-
trarse a pacientes con disfunción hepática, a menos que su empleo sea inevitable.
En casi todas las personas, la pirazinamida inhibe la excreción de urato y causa hiperuricemia, que puede producir 
episodios agudos de gota. Otras reacciones adversas de la pirazinamida incluyen artralgias, anorexia, náusea, vómito, 
disuria, malestar general y fiebre. Este fármaco no está aprobado en Estados Unidos para usarlo durante el embarazo, 
por la insuficiencia de los datos y por su potencial teratógeno.
ISONIAZIDA
La isoniazida (hidracida de ácido nicotínico, INH) es un fármaco primario para la TB. Todos los pacientes 
infectados con cepas sensibles a la INH deben recibir el fármaco, si lo toleran. La combinación isonia-
zida, pirazinamida y rifampicina representa un tratamiento de “curso corto” con mejores tasas de 
remisión.
MECANISMO DE ACCIÓN. La isoniazida entra a los bacilos por difusión pasiva. El fármaco no es un tóxico directo 
para el bacilo, sino que debe activarse hasta su forma tóxica dentro del bacilo mediante KatG, una catalasa-peroxi-
dasa multifuncional. La forma activada del fármaco forma aductos con el NAD+ y NADP+ bacilares, lo que inhibe 
pasos esenciales en la síntesis de ácido micólico (pared celular) y de ácido nucleico (figura 56-3). Otros productos de 
la activación de la INH mediante KatG incluyen superóxido, H2O2, hidroperóxidos de alquilo y el radical NO, que 
quizá también contribuya a los efectos micobactericidas de la INH.
MECANISMOS DE RESISTENCIA. La resistencia de INH se relaciona con la mutación o deleción de katG, expresión 
excesiva de genes para inhA (confiere un nivel bajo de resistencia a INH y cierta resistencia cruzada con etionamida) 
y ahpC, así como mutaciones en gen kasA. La prevalencia de mutantes resistentes al fármaco es ~ 1 en 106 bacilos. 
Figura 56-3 Metabolismo y activación de isoniazida. El profármaco isoniazida se metaboliza en los seres humanos 
mediante isoformas de NAT2 hasta su metabolito principal, N-acetil isoniazida, que se excreta por vía renal. La isoniazida 
difunde hacia el micoplasma, donde se “activa” mediante KatG (oxidasa/peroxidasa) hasta el radical nicotinoílo. El radical 
nicotinoílo reacciona en forma espontánea con NAD+ para producir aductos que inhiben las enzimas esenciales en la síntesis 
de ácido micólico, un componente de la pared celular, y con NADP+ para producir un inhibidor de la síntesis de ácidos nuclei-
cos. InhA, proteína portadora de enoíl acilo; KasA, proteína sintasa del portador enoíl acilo; DHFR, dihidrofolato reductasa.
Isoniazida
(profármaco)
En el
hospedador
En el bacilo
KatG
N-acetil isoniazida
(metabolito principal)
O
C
N
O C R
N
N
C O
Radical nicotinoílo
(fármaco “activado”)
Aducto nicotinoíl-NAD
(inhibidor de InhA y KasA) 
Aducto Nicotinoíl-NADP
(inhibidor de DHFR)
N
NAD+
NADP+
NH2
NH2N
H
O
C
N
N
H
N
H
CH3C
O
NAT2
Excreción renalExcreción renal
AcCoA CoA
Espontánea
R
N
C O
C
O
NH2
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Como las cavidades tuberculosas pulmonares pueden contener hasta 107 a 109 microorganismos, puede anticiparse la 
resistencia preexistente en dichas cavidades de los pacientes sin tratamiento. Estos mutantes espontáneos se seleccio-
nan y amplifican con la monoterapia. Por tanto, casi siempre se usan dos o más fármacos. Como las mutaciones que 
causan resistencia farmacológica son fenómenos independientes, la probabilidad de resistencia a dos antimicobacte-rianos es baja, ~ 1 en 1012 (1 ¥ 106 ¥ 106), una probabilidad baja, si se considera el número de bacilos implicados.
ADMINISTRACIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. La biodisponibilidad de la isoniazida oral es 
~ 100% para la dosis de 300 mg. La farmacocinética de la isoniazida se describe mejor con un modelo de un com-
partimiento, cuyos parámetros farmacocinéticos se encuentran en el cuadro 56-2. La isoniazida se metaboliza 
mediante arilamina N-acetiltransferasa tipo 2 (NAT2), codificada por una variedad de alelos NAT2* (figura 56-3). 
Antes, la depuración de isoniazida se clasificaba en dos grupos fenotípicos: sujetos con acetilación “lenta” y “rápida” 
(figura 56-4); en fecha reciente se cambió a una clasificación de tres grupos, se agregó el de sujetos con acetilación 
“intermedia”. Esta variabilidad refleja la expresión de varios alelos de NAT2. La mayor parte (75 a 95%) de una dosis 
de isoniazida se excreta en 24 h, sobre todo como acetilisoniazida y ácido isonicotínico.
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA MICROBIANAS. La mejor explicación de la destrucción microbiana con 
isoniazida es con el índice AUC0-24/MIC. El surgimiento de resistencia tiene una relación estrecha con AUC/MIC y 
Cmáx/MIC. Como el AUC es proporcional a la dosis/CL, la eficacia depende más de la dosis del fármaco y la depuración, 
y por tanto, de la actividad de las variedades polimorfas de NAT-2. Esto también sugiere que la división de la dosis total 
de isoniazida en tomas más frecuentes puede ser nociva en cuando al surgimiento de resistencia (figura 48-4).
USOS TERAPÉUTICOS. La isoniazida está disponible en comprimidos, elíxir y formulación parenteral. La dosis dia ria 
total frecuente de isoniazida es 5 mg/kg, con un máximo de 300 mg. Los niños deben recibir 10 a 15 mg/kg al 
día (300 mg máximo). Deben administrarse 10 a 50 mg/día de piridoxina, vitamina B6, con la isoniazida para mini-
mizar los riesgos de toxicidad neurológica en personas predispuestas a la neuropatía (p. ej., desnutridos, adultos de 
edad avanzada, embarazadas, personas infectadas por VIH, diabéticos, alcohólicos y pacientes con hiperuricemia).
EFECTOS ADVERSOS. El metabolito inicial acetilisoniazida puede acetilarse más por efecto de NAT-2 hasta diacetil-
hidrazina, que no es tóxica. Como alternativa, la acetilisoniazida puede convertirse en acetilhidrazina y luego en 
Figura 56-4 Distribución multimodal de la depuración de INH debido a los polimorfismos de NAT2. Un grupo de varones 
voluntarios equiparados recibieron INH (250 mg por vía oral) y se midieron las concentraciones plasmáticas (Cp) en el 
tiempo. Un tercio de los sujetos tuvo valores de semivida de eliminación de INH < 1.5 h; son los sujetos con acetilación 
rápida. Dos tercios tuvieron valores de semivida de eliminación de 2.1 a 4 h, con sugerencia de múltiples grupos, son los 
sujetos con acetilación lenta. Las gráficas de los datos medios (Cp contra tiempo después de la administración) demuestran 
los efectos farmacocinéticos del ritmo de la acetilación. Ambos grupos alcanzaron la Cpmáx en una hora. Los sujetos con 
acetilación lenta (línea roja) alcanzaron una Cp más alta (4 μg/ml) con semivida de eliminación de 3 h; los sujetos 
con acetilación rápida (línea verde) alcanzaron una Cp máxima más baja (2 μg/ml) con semivida de eliminación de 
1 h. El ritmo de acetilación refleja la expresión variable de las formas polimórficas activa y defectuosa de NAT2. Los sujetos 
con acetilación lenta tienen mayor riesgo de efectos farmacológicos secundarios de INH, sulfonamidas y procainamida; es 
posible que los individuos con acetilación rápida tengan menores respuestas a las dosis estándar de estos fármacos, pero 
mayor riego por la bioactivación de los carcinógenos arilamina/hidrazina mediante NAT2. En fecha reciente, los investiga-
dores identificaron tres subgrupos de eliminación para el metabolismo de INH: rápido, lento e intermedio (alelos rápido y 
lento codominantes).
C
p
 (µ
g/
m
l)
4.0
4.5
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
0
0 5 10
Tiempo (horas)
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Lento
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metabolitos hepatotóxicos por efecto de CYP2E1. Por tanto, los sujetos con acetilación rápida eliminan la acetilhi-
drazina pronto, mientras que aquellos con acetilación lenta o inducción de CYP2E1 generan más metabolitos tóxicos. 
La rifampicina es un inductor potente de CYP2E1, que es el mecanismo por el cual potencia la hepatotoxicidad de 
isoniazida. Los pacientes tratados con isoniazida a menudo tienen concentraciones séricas elevadas de aminotransfe-
rasas (de alanina y aspartato). Menos de ~ 0.1% de todos los sujetos tratados con este fármaco desarrollan una lesión 
hepática grave. El daño hepático es raro en pacientes < 20 años de edad, pero la incidencia aumenta con la misma. El 
riesgo general se eleva a ~ 3% con la administración concomitante de rifampicina. La mayoría de los casos de hepa-
titis ocurren cuatro a ocho semanas después de iniciar el tratamiento.
Si no se administra piridoxina al mismo tiempo, cerca de 2% de los pacientes que reciben 5 mg/kg al día de isoniazida 
desarrolla neuritis periférica. La neuropatía es más frecuente en los sujetos con acetilación “lenta” y en aquellos con 
diabetes mellitus, desnutrición o anemia. Otras reacciones adversas neurológicas incluyen convulsiones en pacientes 
con trastornos convulsivos, neuritis y atrofia óptica, sacudidas musculares, mareo, ataxia, parestesias, estupor y 
encefalopatía tóxica. Es posible que durante el uso del fármaco se presenten alteraciones mentales.
También es factible que los pacientes desarrollen hipersensibilidad a la isoniazida, así como reacciones hemáticas. 
En ocasiones se han atribuido síntomas artríticos a este fármaco. Las reacciones diversas relacionadas con el uso de 
isoniazida incluyen xerostomía, molestia epigástrica, metahemoglobinemia, tinnitus y retención urinaria. También 
hay reportes de un síndrome inducido por el fármaco parecido al lupus eritematoso sistémico.
SOBREDOSIS DE ISONIAZIDA. La sobredosis de isoniazida se relaciona con la siguiente tríada clínica:
• Convulsiones resistentes al tratamiento con difenilhidantoinato y barbitúricos.
• Acidosis metabólica con discrepancia aniónica resistente al tratamiento con bicarbonato de sodio.
• Coma.
El tratamiento incluye cese del fármaco y administración intravenosa de piridoxina durante 5 a 15 min en proporción 
gramo a gramo con la isoniazida oral. Si se desconoce la dosis de isoniazida, deben administrarse 70 mg/kg de piri-
doxina. En pacientes con convulsiones se utilizan benzodiacepina.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. La isoniazida es un inhibidor potente de CYP2C19, CYP3A, e inhibidor débil 
de CYP2D6. Sin embargo, induce la CYP2E1. Influye en los fármacos metabolizados mediante estas enzimas (cua-
dro 56-4).
ETAMBUTOL
El clorhidrato de etambutol es un compuesto hidrosoluble y termoestable.
MECANISMO DE ACCIÓN. El etambutol inhibe la arabinosil transferasa III (cataliza la transferencia de arabinosa en 
la biosíntesis de arabinogalactano), lo que altera el ensamble de la pared celular micobacteriana.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA. El etambutol tiene actividad contra una amplia variedad de micobacterias. Las MIC 
del etambutol son 0.5 a 2 mg/L en los aislados clínicos de M. tuberculosis, ~ 0.8 mg/L para M. kansasii y 2 a 7.5 mg/L 
para M. avium. También son susceptibles las siguientes especies: Mycobacterium gordonae, M. marinum, M. scrofu-
laceum, M. szulgai. Sin embargo, la mayoría de las cepas de M. xenopi, M. fortuitum y M. chelonae es resistente.
Cuadro 56-4
Interacciones farmacológicas de la isoniazida mediante inhibición e inducción de isoenzimas CYP.
FÁRMACO CONCOMITANTE ISOFORMA DE CYP REACCIONES ADVERSAS
Carbamazepina Inhibición de CYP3A Toxicidad neurológica
Diazepam Inhibición de CYP3A y CYP2C19 Sedación y depresión respiratoria
Difenilhidantoinato Inhibición de CYP2C19 Toxicidad neurológica
Etosuximida Inhibición de CYP3A Comportamientopsicótico
Isoflurano y enflurano Inducción de CYP2E1 Menor efectividad
Paracetamol Inhibición-inducción de CYP2E1 Hepatotoxicidad
Teofilina Inhibición de CYP3A Convulsiones, palpitaciones, náusea
Vincristina Inhibición de CYP3A Debilidad y hormigueo en extremidades
Warfarina Inhibición de CYP2C9 Posibilidad de aumento de hemorragia 
(un solo caso reportado)
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MECANISMOS DE RESISTENCIA. In vitro, la resistencia micobacteriana al fármaco se desarrolla a través de mutacio-
nes en el gen embB, que codifica las arabinosil transferasas. El aumento en la actividad de la bomba de salida induce 
resistencia a la isoniazida y al etambutol in vitro.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. La biodisponibilidad del etambutol oral es ~ 80%. 
El declive en este fármaco es biexponencial, con semivida de 3 h en las primeras 12 h y semivida de 9 h entre las 12 
y 24 h, debido a la redistribución del compuesto. La depuración y el Vd son mayores en niños que en adultos, con 
base en los kilogramos. Con frecuencia, la absorción es lenta e incompleta en niños, por lo que a menudo no se 
alcanza una concentración máxima adecuada del fármaco con la administración corriente. El cuadro 56-2 presenta 
los datos farmacocinéticos de este compuesto. Cerca de 80% del etambutol no se metaboliza y se excreta por vía 
renal. Por tanto, en caso de insuficiencia renal, la dosis debe ser de 15 a 25 mg/kg tres veces a la semana, no todos 
los días. El resto del etambutol (~ 20%) se excreta como aldehído y derivados del ácido dicarboxílico (producido por 
alcohol y aldehído deshidrogenasas).
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA MICROBIANAS. La destrucción de M. tuberculosis con etambutol se 
optimiza mediante el índice AUC/MIC, mientras que contra la infección diseminada por MAC se optimiza mediante 
Cmáx/MIC. Por tanto, para optimizar la destrucción microbiana, las dosis de 25 mg/kg en días alternos a 50 mg/kg dos 
veces por semana pueden ser mejor que las dosis diarias de 15 mg/kg.
USOS TERAPÉUTICOS. El etambutol está disponible para administración oral en comprimidos que contienen el 
D-isómero. Se emplea en el tratamiento de la TB, infección diseminada por MAC e infección por M. kansasii.
EFECTOS ADVERSOS. El etambutol causa muy pocas reacciones adversas graves: ~ 1% experimenta disminución de 
la agudeza visual a causa de neuritis óptica reversible, 0.5% desarrolla exantema y 0.3%, fiebre de origen farmaco-
lógico. Otras reacciones adversas observadas incluyen prurito, dolor articular, trastornos GI, dolor abdominal, males-
tar general, cefalea, mareo, confusión mental, desorientación y posibles alucinaciones. El tratamiento con etambutol 
aumenta la concentración sanguínea de urato en ~ 50% de los pacientes debido al decremento en la excreción renal 
de ácido úrico.
AMINOGLUCÓSIDOS: ESTREPTOMICINA, AMIKACINA Y KANAMICINA
La estreptomicina, amikacina y kanamicina se usan en el tratamiento de las infecciones micobacterianas. 
Estos aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteínas al unirse con la subunidad ribosómica 30S (figura 
54-2). Las propiedades farmacológicas y las aplicaciones terapéuticas de los aminoglucósidos se descri-
ben con detalle en el capítulo 54.
Las MIC de los tres aminoglucósidos para M. tuberculosis en caldo de Middlebrook son 0.25 a 3 mg/L. Para M. 
avium, las MIC de estreptomicina y amikacina son 1 a 8 mg/L; las de kanamicina son 3 a 12 mg/L. M. kansasii a 
menudo es susceptible a estos fármacos, pero otras micobacterias no tuberculosas sólo son sensibles en ocasiones.
RESISTENCIA BACTERIANA. Existe resistencia primaria a estreptomicina en 2 a 3% de los aislados clínicos de M. 
tuberculosis. La resistencia se debe a mutaciones en dos componentes de la subunidad ribosómica 30S, rpsL y rrs; 
en el gen gidB de la rRNA metiltransferasa y en las bombas de salida.
CLOFAZIMINA
La clofazimina es un pigmento de riminofenazina liposoluble que se descontinuó en 2005, pero perma-
nece autorizado como fármaco sin interés comercial.
MECANISMO DE ACCIÓN. La clofazimina tiene actividad antibacteriana y antiinflamatoria mediante la inhibición de 
los macrófagos, células T, neutrófilos y complemento. Este fármaco está recomendado como componente del régi-
men farmacológico múltiple para la lepra. También es útil para el tratamiento de las úlceras cutáneas crónicas (úlcera 
de Buruli) causadas por Mycobacterium ulcerans. Los posibles mecanismos de acción incluyen:
• Interrupción de la membrana.
• Inhibición de la fosfolipasa A2 micobacteriana.
• Inhibición del transporte microbiano de K+.
• Generación de peróxido de hidrógeno.
• Interferencia con la cadena de transporte electrónico bacteriana.
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA. Las MIC para M. avium son 1 a 5 mg/L; para M. tuberculosis son ~ 1.0 mg/L. 
También tiene actividad contra muchas bacterias grampositivas.
ADMINISTRACIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. La clofazimina se administra por vía oral en 
dosis de hasta 300 mg/día. Su biodisponibilidad es variable (45 a 60%) y aumenta dos veces con las comidas ricas 
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en grasa y disminuye 30% con los antiácidos. Después de una sola dosis de 200 mg de clofazimina, el tiempo hasta 
alcanzar la Cmáx (tmáx) es 5.3 a 7.8 h. Después de la administración repetida y prolongada, la semivida es ~ 70 días. El 
cuadro 56-2 presenta los datos farmacocinéticos. La clofazimina se metaboliza en el hígado.
EFECTOS ADVERSOS. Entre 40 y 50% de los pacientes experimenta trastornos del tubo digestivo. En personas que 
murieron después de dolor abdominal se demostró depósito de cristales en la mucosa intestinal, hígado, bazo y gan-
glios linfáticos abdominales. La mayoría de los pacientes experimenta un cambio en la coloración de las secreciones 
corporales, ojos y piel.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS. La dapsona puede inhibir los efectos antiinflamatorios.
FLUOROQUINOLONAS
Las fluoroquinolonas son inhibidores de la DNA girasa (capítulo 52). Los fármacos como la ofloxacina y 
la ciprofloxacina ocupan la segunda línea como antituberculosos desde hace muchos años, pero están 
limitados por el rápido desarrollo de resistencia.
La adición de grupos halógeno C8 y metoxi C8 reduce mucho la propensión a la resistencia farmacológica. De las 
C8 metoxi quinolonas, la moxifloxacina (aprobada por la FDA para infecciones no tuberculares) es la más avanzada 
en las pruebas clínicas como antituberculoso. La moxifloxacina se ha estudiado para sustituir a la isoniazida o al 
etambutol.
USOS TERAPÉUTICOS EN EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS. En pacientes con TB, la moxifloxacina (400 mg/
día) tiene efectos bactericidas similares a los de las dosis corriente de isoniazida. Cuando sustituye al etambutol en 
el régimen farmacológico múltiple corriente, 400 mg al día de moxifloxacina producen la conversión más rápida del 
esputo a las cuatro semanas que el etambutol. Hoy en día, la moxifloxacina se valora en un estudio fase 3 que al final 
podría derivar en un tratamiento antituberculoso de cuatro meses, comparado con la duración actual de seis meses.
TMC-207 (R207910)
MECANISMO DE ACCIÓN. TMC-207 es una diarilquinona experimental para el tratamiento de la TB resistente a 
múltiples fármacos. El compuesto se dirige contra el metabolismo energético bacilar, actúa en la subunidad de la ATP 
sintasa de M. tuberculosis e inhibe la actividad de la bomba de protones de la ATP sintasa. La MIC de TMC-207 para 
M. tuberculosis es 0.03 a 0.12 mg/L. Tiene actividad adecuada contra MAC, M. leprae, M. bovis, M. marinum, M. 
kansasii, M. ulcerans, M. fortuitum, M. szulgai y M. asbscessus.
FARMACOCINÉTICA, EFICACIA Y USOS TERAPÉUTICOS. Un régimen de TMC-207 de 400 mg al día durante dos 
semanas, seguido por 200 mg tres veces al día se agregó a un régimen de base de segunda línea con kanamicina o 
amikacina, ofloxacina con o sin etambutol en pacientes con TB resistente a isoniazida y a rifampicina (MDRTB); se 
logróla conversión del esputo a las ocho semanas en ~ 50% de los sujetos con TMC-207, pero en sólo 9% de los que 
no lo recibieron.
EFECTOS ADVERSOS. Las reacciones adversas observadas en el número limitado de pacientes expuestos a este fár-
maco experimental son leves; incluyen náusea en 26% de los sujetos y diarrea en 13%, con otros efectos (p. ej., 
artralgia, dolor en las extremidades e hiperuricemia) en una pequeña proporción de sujetos.
PA-824
PA-284 es un compuesto experimental, un profármaco nitroimidazopirano que requiere activación bacte-
riana mediante un paso de nitro-reducción, similar al metronidazol, con cuya estructura tiene relación. La 
activación requiere una glucosa-6-fosfato deshidrogenasa específica, FGD1.
MECANISMO DE ACCIÓN. PA-824 inhibe la síntesis de ácido micólico y proteínas de M. tuberculosis. Otro meca-
nismo implica la generación de una especie reactiva de nitrógeno, como NO, mediante el metabolito des-nitro de 
PA-824, que luego aumenta la destrucción de los bacilos intracelulares persistentes sin replicación por parte del sis-
tema inmunitario innato.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA. In vitro, el fármaco mata los bacilos M. tuberculosis que no se replican y están en 
condiciones anaeróbicas y también a las bacterias que se replican en aire ambiental. Las MIC de PA-824 contra M. 
tuberculosis van de 0.15 a 0.25 mg/L, pero el compuesto carece de actividad contra otras micobacterias.
RESISTENCIA BACTERIANA. La proporción de mutantes resistentes a 5 mg/L de PA-824 es 10-6. Es posible el aumen - 
to de resistencia por cambios en la estructura de FGD (F420-dependent glucose-6-phosphate dehydrogenase), re - 
sulta do de mutaciones puntuales en el gen fgd. Sin embargo, también se han identificado aislados resistentes que 
carecen de mutaciones fgd, por lo que es posible que la resistencia también se deba a otros mecanismos.
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ETIONAMIDA
La etionamida es un congénere de la tioisonicotinamida.
MECANISMO DE ACCIÓN. La etionamida es un profármaco que se activa a un sulfóxido mediante la monooxigenasa 
específica para la NADPH micobacteriana (EthaA), y luego a 2-etil-4-aminopiridina. Aunque estos productos no son 
tóxicos para las micobacterias, se cree que un intermediario transitorio muy relacionado es el antibiótico activo. 
Como la isoniazida, la etionamida inhibe el crecimiento micobacteriano mediante la inhibición de la actividad del 
producto génico inhA, la enoíl-ACP reductasa de la ácido graso sintasa II. Ambos fármacos inhiben la biosíntesis de 
ácido micólico, con el daño consecuente a la síntesis de la pared celular.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA. La multiplicación de M. tuberculosis se suprime con concentraciones de etionamida 
que van de 0.6 a 2.5 mg/L. Una concentración £ 10 mg/L inhibe ~ 75% de las micobacterias fotocromógenas; los 
escotocromógenos son más resistentes.
RESISTENCIA BACTERIANA. La resistencia se produce sobre todo por cambios en la enzima que activa la etionamida. 
Las mutaciones en el gen inhA producen resistencia a la etionamida y a la isoniazida.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. La biodisponibilidad de etionamida oral se aproxima 
al 100%. La farmacocinética se explica bien con el modelo de un compartimiento, con absorción y eliminación de 
primer orden; los valores farmacocinéticos se muestran en el cuadro 56-2. Su semivida es ~ 2 h. La etionamida se eli - 
mina por metabolismo hepático. Los metabolitos se excretan en la orina. Este fármaco sólo se administra por vía oral. 
La dosis inicial para los adultos es 250 mg c/12 h; se incrementa en 125 mg/día cada cinco días hasta alcanzar una 
dosis de 15 a 20 mg/kg al día. La dosis máxima es de 1 g al día. Es mejor administrar este fármaco con las co - 
midas en dosis divididas para minimizar la irritación gástrica. Los niños deben recibir 10 a 20 mg/kg al día divididos 
en dos dosis, sin rebasar 1 g al día.
EFECTOS ADVERSOS. Cerca de 50% de los pacientes es incapaz de tolerar una dosis individual mayor de 500 mg 
debido a trastornos del tubo digestivo. Las reacciones más frecuentes son anorexia, náusea, vómito, irritación gás-
trica y diversos síntomas neurológicos. Son frecuentes la hipotensión postural, depresión mental, somnolencia y 
astenia. Las convulsiones y la neuropatía periférica son raras. Otras reacciones referibles al sistema nervioso inclu-
yen trastornos olfatorios, visión borrosa, diplopía, mareo, parestesias, cefalea, inquietud y temblores. La piridoxina 
(vitamina B6) alivia los síntomas neurológicos y se recomienda su administración concomitante. También se han 
observado exantemas cutáneos alérgicos graves, púrpura, estomatitis, ginecomastia, impotencia, menorragia, acné y 
alopecia. Además es posible que se perciba un sabor metálico. El uso de etionamida se relaciona con hepatitis en 5% 
de los casos. Es obligado valorar la función hepática a intervalos regulares en pacientes que toman este fármaco.
ÁCIDO PARA-AMINOSALICÍLICO
El ácido para-aminosalicílico (PAS) fue el primer tratamiento efectivo para la tuberculosis.
MECANISMO DE ACCIÓN. El PAS es un congénere del ácido para-aminobenzoico, el sustrato de la dihidropteroato 
sintasa (folP1/P2); esta similitud estructural explica la acción propuesta del PAS como inhibidor competitivo de la 
enzima (figura 56-5). El PAS es un inhibidor débil de la dihidropteroato sintasa in vitro; además, sólo 37% de los 
aislados clínicos resistentes a PAS o de los mutantes espontáneos codifican una mutación en alguno de los genes para 
enzimas de la vía del folato o la biosíntesis de los nucleótidos de timina. Asimismo, las mutaciones en thyA (el gen 
de la timidilato sintasa) producen resistencia al fármaco sólo en una minoría de los aislados resistentes a fármacos. 
Es probable que las acciones no identificadas de PAS tengan funciones importantes en sus efectos antituberculosos.
ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA. PAS es un bacteriostático. In vitro, la mayoría de las cepas de M. tuberculosis es 
sensible a una concentración de 1 g/L. No tiene actividad contra otras bacterias.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. El PAS se administra por vía oral en dosis diarias de 
12 g dividida en tres partes iguales. Los niños deben recibir 150 a 300 mg/kg al día divididos en tres o cuatro dosis. 
La biodisponibilidad del PAS oral es > 90%. Los datos farmacocinéticos se muestran en el cuadro 56-2. La Cpmáx 
aumenta 1.5 veces y el AUC 1.7 veces si se administra con alimentos; en realidad, el PAS debe tomarse con alimen-
tos, lo que también reduce la irritación gástrica. Este fármaco se N-acetila en el hígado hasta N-acetil PAS, una toxina 
hepática potencial. Más de 80% del fármaco se excreta en la orina; > 50% se encuentra como el compuesto acetilado. 
La excreción de PAS disminuye en presencia de disfunción renal, lo que amerita un decremento en la dosis.
EFECTOS ADVERSOS. La incidencia de las reacciones adversas vinculadas con el uso de PAS es ~ 10 a 30%. 
Predominan los trastornos del tubo digestivo y a menudo limitan el cumplimiento terapéutico por parte de los pacien-
tes. Entre 5 y 10% de los pacientes presentan reacciones de hipersensibilidad, que se manifiestan por erupciones 
cutáneas, fiebre, eosinofilia y otras alteraciones sanguíneas.
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CICLOSERINA
La cicloserina es un antibiótico de amplio espectro producido por Streptococcus orchidaceous y se usa en 
el tratamiento múltiple de la TB cuando los fármacos de primera línea fracasaron.
MECANISMO DE ACCIÓN. La cicloserina es un congénere de la d-alanina. d-alanil-d-alanina es un componente esen-
cial del peptidoglucano de la pared celular bacteriana (figura 55-4). La cicloserina inhibe dos enzimas necesarias para 
la incorporación de alanina en la pared celular: una racemasa que convierte la l-alanina en d-alanina, y una ligasa que 
une dos d-alaninas para formar el d-alanil-d-alanina.
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Y RESISTENCIA. La cicloserinainhibe M. tuberculosis en concentraciones de 5 a 20 
mg/L. Tiene actividad adecuada contra MAC, enterococos, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, especies de 
Nocardia y Chlamydia. La resistencia a M. tuberculosis se desarrolla en 10 y 82% de los aislados clínicos. Todavía 
se desconocen las mutaciones implicadas en la resistencia de micobacterias patógenas a la cicloserina.
ADMINISTRACIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. La dosis usual para adultos es 250 a 500 mg 
por vía oral dos veces al día. La cicloserina oral se absorbe casi por completo. La Cmáx plasmática se alcanza en 45 
min en condiciones de ayuno, pero se retrasa hasta 3.5 h con una comida rica en grasa. El cuadro 56-2 muestra los 
valores farmacocinéticos. La cicloserina se distribuye bien en todo el cuerpo. Cerca de 50% del fármaco se excreta 
en la orina sin cambios en las primeras 12 h; en total, 70% se recupera en la forma activa durante un periodo de 24 
h. El fármaco puede acumularse hasta concentraciones tóxicas en pacientes con insuficiencia renal. Cerca de 60% del 
compuesto se elimina por hemodiálisis.
EFECTOS ADVERSOS. Los síntomas neuropsiquiátricos son frecuentes; ocurren hasta en 50% de los pacientes que 
toman 1 g al día, tanto que a este fármaco en ocasiones se le llama “psico-serina”. Los síntomas van desde cefalea y 
somnolencia hasta la psicosis grave, convulsiones e ideas suicidas. Las dosis elevadas de cicloserina o el consumo 
simultáneo de alcohol aumentan el riesgo de convulsiones. La cicloserina está contraindicada en personas con ante-
cedente de epilepsia y debe usarse con cautela en aquellos con antecedente de depresión.
CAPREOMICINA
Es un péptido cíclico antimicobacteriano. Su actividad antimicobacteriana es similar a la de los aminoglucósidos, 
igual que sus efectos farmacológicos secundarios, por lo que la capreomicina no debe administrarse con otros fárma-
cos que dañen el par craneal VIII. La resistencia bacteriana a capreomicina se desarrolla cuando se usa sola; tales 
microorganismos adquieren resistencia cruzada a kanamicina y neomicina. Las reacciones adversas relacionadas con 
Figura 56-5 Efectos de los antimicrobianos en el metabolismo del folato y la síntesis de desoxinucleótidos. En este caso hay 
dos formas de timidilato sintasa relevantes: la forma humana, thyA (EC 2.1.1.45) y la forma bacteriana, thyX (EC 2.1.1.148); 
es probable que las diferencias moleculares permitan el desarrollo de inhibidores de formas específicas.
Inhibidores:
Dapsona
PAS
Sulfonamidas
Pteridina + PABA
Dihidropteroato
sintasa (folP1/P2)
Dihidrofolato
sintasa (folC)
Dihidrofolato
reductasa (dfrA)
Ácido dihidropteroico
Ácido dihidrofólico
Ácido tetrahidrofólico5,10-metilenotetrahidrofolato
Timidilato
sintasa A
Timidilato
cinasa X (thyX)
dUMP
dTMP
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el uso de capreomicina incluyen pérdida auditiva, tinnitus, proteinuria transitoria, cilindruria y retención de nitró-
geno. Es frecuente la eosinofilia; también se han observado leucocitosis, leucopenia, exantemas y fiebre. La capreomi - 
cina es un antituberculoso de segunda línea. La dosis recomendada es 1 g (no más de 20 mg/kg) al día durante 60 a 
120 días, seguido de 1 g dos o tres veces por semana.
MACRÓLIDOS
La farmacología, actividad antibacteriana y mecanismos de resistencia de los macrólidos se describen en el capítulo 
55. La azitromicina y la claritromicina se usan en el tratamiento de MAC.
DAPSONA
La dapsona es un fármaco de amplio espectro con efectos contra las bacterias protozoarios y hongos.
DAPSONA
MECANISMO DE ACCIÓN. La dapsona (DDS, diamino-difenilsulfona) es un análogo estructural del ácido para-amino-
benzoico (PABA) e inhibidor competitivo de la dihidropteroato sintasa (folP1/P2) en la vía del folato que se muestra en 
la figura 56-5 (también figura 52-1). Los efectos antiinflamatorios de la dapsona se deben a la inhibición del daño tisular 
por los neutrófilos. Este fármaco se usa mucho para el acné, pero no se recomienda este tratamiento.
EFECTOS ANTIMICROBIANOS
Antibacteriano. La dapsona es bacteriostático contra M. leprae en concentraciones de 1 a 10 mg/L. Más de 90% de 
los aislados clínicos de MAC y M. kansasii tienen una MIC £ 8 mg/L, pero las MIC para los aislados de M. tubercu-
losis son elevadas. Tiene poca actividad contra otras bacterias.
Antiparasitario. La dapsona es muy efectiva contra Plasmodium falciparum, con IC50 de 0.006 a 0.013 mg/ml (0.6 a 
1.3 mg/L), incluso en cepas resistentes a la sulfadoxina y pirimetamina. La dapsona tiene una IC50 de 0.55 mg/L 
contra los taquizoítos de Toxoplasma gondii.
Antimicótico. La dapsona es efectiva en concentraciones de 0.1 mg/L contra el hongo Pneumocystic jiroveci.
RESISTENCIA FARMACOLÓGICA. La resistencia a la dapsona se debe sobre todo a mutaciones de genes que codifican 
la dihidropteroato sintasa (figura 56-5).
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. Después de la administración oral, la absorción es 
completa; la semivida de eliminación es de 20 a 30 h. La farmacocinética poblacional de la dapsona se presenta en el 
cuadro 56-2. La dapsona se somete a N-acetilación por efecto de NAT2 y a N-oxidación hasta hidroxilamina de 
dapsona mediante CYP2E1 y CYP2C. La hidroxilamina de dapsona penetra a los eritrocitos, lo que induce formación 
de metahemoglobina. Las sulfonas (p. ej., dapsona) tienden a retenerse hasta tres semanas en la piel y el músculo, 
pero sobre todo en el hígado y los riñones. La reabsorción intestinal de las sulfonas excretadas en la bilis contribuye 
a la retención prolongada en la corriente sanguínea; por esta razón se recomienda la interrupción periódica del trata-
miento. Cerca de 70 a 80% de una dosis de dapsona se excreta en la orina como mono-N-glucurónido acidolábil y 
mono-N-sulfamato.
USOS TERAPÉUTICOS. La dapsona se administra por vía oral. Sus aplicaciones en el tratamiento de la lepra se des-
criben más adelante. La dapsona se combina con clorproguanilo para el tratamiento del paludismo. Sus efectos 
antiinflamatorios son la base del tratamiento para el penfigoide, dermatitis herpetiforme, enfermedad ampollar por 
IgA lineal, condritis recidivante y úlceras causadas por la araña reclusa parda.
DAPSONA Y DEFICIENCIA DE G6PD. La glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) protege a los eritrocitos contra el 
daño oxidativo. Sin embargo, la deficiencia de esta enzima se encuentra en casi 500 millones de personas en todo el 
mundo. La dapsona, un oxidante, causa hemólisis grave en pacientes con deficiencia de G6PD. Por tanto, siempre 
que sea posible debe realizarse la prueba para descartar esta deficiencia antes de usar dapsona.
OTROS EFECTOS ADVERSOS. Las dosis £ 100 mg en personas sanas y £ 50 mg en individuos sanos con deficiencia 
de G6PD no causan hemólisis. La hemólisis se desarrolla casi en todas las personas tratadas con 200 a 300 mg de 
dapsona al día; la metahemoglobinemia también es frecuente. Una deficiencia genética en la metahemoglobina 
reductasa dependiente de NADH puede causar metahemoglobinemia grave después de administrar dapsona. Hay 
reportes de ca sos aislados de cefalea, nerviosismo, insomnio, visión borrosa, parestesias, neuropatía periférica rever-
sible, fie bre de origen farmacológico, hematuria, prurito, psicosis y diversos exantemas. En ocasiones causa un sín-
drome semejante a la mononucleosis infecciosa que puede ser letal.
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PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUBERCULOSA
La tuberculosis no se produce por una sola especie, sino por una combinación de especies que tienen una 
similitud de 99.9% en los nucleótidos. El complejo incluye M. tuberculosis (typus humanus), M. canettii, 
M. africanum, M. bovis y M. microti. Todos causan tuberculosis, pero M. microti causa sólo unos cuantos 
casos humanos.
TRATAMIENTO ANTITUBERCULOSO. Con la monoterapia antituberculosa, el surgimiento de resistencia 
vuelve inefectivos a los fármacos. Las tasas de mutación delos antituberculosos de primera línea están 
entre 10-7 y 10-10, por lo que la probabilidad de resistencia es elevada a cualquier fármaco en pacientes 
con tuberculosis cavitaria que tengan ~ 109 unidades formadoras de colonias (CFU) de bacilos en una le - 
sión pul monar de 3 cm. Sin embargo, la probabilidad de que los bacilos desarrollen mutaciones a dos o 
más fármacos distintos es el producto de dos tasas de mutación (entre 1 en 1014 y 1 en 1020), una probabi-
lidad aceptable de surgimiento de resistencia baja. Por tanto, en la actualidad sólo se recomienda el 
tratamiento antituberculoso combinado. El tratamiento con múltiples fármacos ha permitido reducir la 
duración de la terapéutica.
La isoniazida, pirazinamida, rifampicina, etambutol y estreptomicina se consideran antituberculosos de 
primera línea. La moxifloxacina está en estudio como fármaco de primera línea. Los compuestos de pri-
mera línea son más eficaces y tolerables que los de segunda línea, que incluyen etionamida, PAS, ciclo-
serina, amikacina, kanamicina y capreomicina.
TIPOS DE TRATAMIENTOS ANTITUBERCULOSOS
PROFILAXIS. Después de la infección con M. tuberculosis, ~ 10% de las personas desarrollan enfermedad activa en 
algún momento. El riesgo más alto de reactivación tuberculosa es en personas con reacción ≥ 5 mm en la prueba 
cutánea con tuberculina de Mantoux que además caen en alguna de las siguientes categorías: exposición reciente a 
TB, infección concurrente de VIH o inmunodeprimidos. Si la prueba cutánea con tuberculina es ≥ 10 mm, existe un 
riesgo elevado de TB en los inmigrantes recientes (£ 5 años) de regiones con alta prevalencia de TB, niños menores 
de cuatro años de edad, consumidores de drogas intravenosas, así como residentes y empleados de instituciones con 
congregaciones de alto riesgo. Cualquier persona con una reacción > 15 mm en la prueba cutánea también tiene un 
riesgo elevado. En estos pacientes con riesgo alto de TB activa se recomienda la profilaxis para evitar la enfermedad 
activa. La profilaxis consiste en isoniazida oral, 300 mg al día o dos veces por semana, durante seis meses en adultos. 
Las personas que no pueden tomar isoniazida deben recibir rifampicina, 10 mg/kg al día por cuatro meses. En los 
niños se usa isoniazida, 10 a 15 mg/kg al día (máximo 300 mg), o 20 a 30 mg dos veces a la semana bajo observación 
directa de la administración durante nueve meses. En niños que no toleran la isoniazida se recomienda rifampicina 
10 a 20 mg/kg al día durante seis meses.
TRATAMIENTO DEFINITIVO. El actual régimen corriente para TB susceptible a fármacos consiste en isoniazida 
(5 mg/kg, máximo 300 mg/día), rifampicina (10 mg/kg, máximo 600 mg/día) y pirazinamida (15 a 30 mg/kg, máximo 
2 g/día) durante dos meses, seguido de rifampicina intermitente, 10 mg/kg y 15 mg/kg de isoniazida dos o tres veces 
a la semana durante cuatro meses. Los niños deben recibir 10 a 20 mg/kg de isoniazida al día (300 mg máximo). 
Puede usarse la rifabutina 5 mg/kg al día durante todos los seis meses de tratamiento en pacientes adultos infectados 
por VIH porque la rifampicina puede tener una interacción adversa con algunos antirretrovirales y reduce su efecti-
vidad. En caso de resistencia a la isoniazida, el tratamiento inicial también debe incluir etambutol (15 a 20 mg/kg al 
día) o estreptomicina (1 g/día) hasta que se documente la susceptibilidad a isoniazida. Las dosis de etambutol en 
niños son de 15 a 20 mg/kg al día (máximo 1 g) o 50 mg/kg dos veces a la semana (2.5 g). Como es difícil vigilar la 
agudeza visual en niños menores de cinco años, debe tenerse cautela cuando se use etambutol en este grupo.
Los primeros dos meses del régimen de cuatro fármacos se denominan fase inicial del tratamiento, y los últimos 
cuatro meses son la fase de continuación. La rifapentina (10 mg/kg una vez a la semana) puede sustituirse por rifampi - 
cina para la fase de continuación en pacientes sin evidencia de infección por VIH o TB cavitaria. Se administra 
pirido xina (vitamina B6) (10 a 50 mg/día) con la isoniazida para minimizar los riesgos de toxicidad neurológica en 
pacientes predispuestos a la neuropatía. La duración del tratamiento para la TB pulmonar susceptible a fármacos 
es seis meses. Debe usarse un régimen de nueve meses para pacientes con enfermedad cavitaria que todavía tienen 
cultivo positivo del esputo a los dos meses. La mayoría de los casos de TB extrapulmonar se trata durante seis meses. 
La meningitis tuberculosa es una excepción y requiere nueve a 12 meses de tratamiento. Además se recomiendan 
los corticoesteroides para la pericarditis TB; los resultados de un metaanálisis sugieren que deben usarse en la menin-
gitis tuberculosa.
TUBERCULOSIS RESISTENTE A FÁRMACOS. En caso de resistencia documentada, el tratamiento debe basarse en la 
evidencia de susceptibilidad, y debe incluir:
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• Al menos tres fármacos a los que el patógeno sea susceptible, con al menos un antituberculoso inyectable.
• En caso de TB resistente a múltiples fármacos, usar cuatro a seis medicamentos para obtener mejores resul - 
tados.
• Al menos 18 meses de tratamiento.
La adición al régimen de una fluoroquinolona y resección quirúrgica de las lesiones principales se relacionan con 
mejores resultados. En la actualidad no hay datos para apoyar el tratamiento intermitente.
PRINCIPIOS TERAPÉUTICOS CONTRA EL COMPLEJO MYCOBACTERIUM AVIUM (MAC)
El MAC está conformado al menos por dos especies: M. intracellulare y M. avium. M. intracellulare 
causa enfermedad pulmonar a menudo en personas inmunocompetentes. M. avium se divide además en 
varias subespecies: M. avium subespecie hominissuis causa enfermedad diseminada en pacientes inmu-
nodeprimidos, M. avium subespecie paratuberculosis se ha implicado en la causa de la enfermedad de 
Crohn y M. avium subespecie avium causa la tuberculosis de las aves. Estas bacterias son ubicuas en el 
ambiente y pueden encontrarse en el agua, alimentos y el suelo.
TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN PULMONAR POR MAC
M. intracellulare a menudo infecta a pacientes inmunocompetentes. En las personas con diagnóstico reciente de 
neumonía por MAC se recomienda tratamiento triple: una rifamicina, etambutol y un macrólido. De los macrólidos 
pueden usarse claritromicina o azitromicina orales. La rifampicina es a menudo la rifamicina de elección. La clari-
tromicina, 1 000 mg, o azitromicina, 500 mg, se combinan con 25 mg/kg de etambutol y 600 mg de rifampicina; se 
administran tres veces por semana para la enfermedad nodular y bronquiectásica. El tratamiento se continúa 12 
meses después de obtener un cultivo negativo. Los mismos fármacos se administran a pacientes con enfermedad 
cavitaria, pero la posología es: 250 mg de azitromicina, 15 mg/kg de etambutol y 600 mg de rifampicina. Se reco-
miendan estreptomicina o kanamicina parenterales en dosis de 15 mg/kg como el cuarto fármaco. La duración del 
tratamiento es igual que para la enfermedad nodular. En la enfermedad pulmonar avanzada o durante un nuevo trata-
miento, la rifabutina 300 mg al día puede sustituir a la rifampicina. Como la susceptibilidad a claritromicina se 
relaciona con el resultado, el riesgo de fracaso es alto cuando se documentan MIC elevadas para claritromicina. Los 
pacientes con riesgo de fracaso terapéutico también incluyen a los que tienen enfermedad cavitaria, quizá por la 
mayor cantidad de bacilos. Incluso con estos regímenes, el éxito a largo plazo todavía es bastante limitado (~ 50%).
TRATAMIENTO PARA ENFERMEDAD DISEMINADA POR COMPLEJO M. AVIUM
La enfermedad diseminada por MAC se debe a M. avium en 95% de los casos. Es un padecimiento del paciente 
inmunodeprimido. Las personas con riesgo de infección son las que tienen otras infecciones oportunistas, que están 
colonizadas con MAC o que tienen una carga de RNA de VIH > 5 log10 copias/mm
3.
Los síntomas de la enfermedad diseminada son inespecíficos e incluyen fiebre, transpiración nocturna, pérdida de 
peso, aumentode fosfatasa alcalina sérica y anemia al momento del diagnóstico. Sin embargo, cuando la enfermedad 
se presenta en pacientes que ya reciben tratamiento antirretroviral, puede manifestarse como enfermedad focal en los 
ganglios linfáticos, osteomielitis, neumonitis, pericarditis, abscesos en la piel o tejidos blandos, úlceras genitales o 
infección del SNC.
TRATAMIENTO PROFILÁCTICO. La monoterapia con azitromicina oral 1 200 mg una vez a la semana o claritromicina 
500 mg c/12 h se inicia cuando los pacientes tienen una cuenta de células CD4 < 50/mm3. A las personas intolerantes 
a los macrólidos se les administra rifabutina 300 mg al día. Una vez que la cifra de CD4 es > 100/mm3 durante ≥ 3 
meses, la profilaxis contra MAC debe suspenderse.
TRATAMIENTO DEFINITIVO Y SUPRESOR. En pacientes con enfermedad por MAC, los objetivos terapéuticos inclu-
yen supresión de los síntomas y conversión a hemocultivos negativos. La infección no se erradica del todo hasta la 
reconstitución inmunitaria. El tratamiento recomendado consiste en una combinación de claritromicina 500 mg c/12 
h con etambutol 15 mg/kg al día por vía oral. La azitromicina, 500 a 600 mg al día, es una alternativa aceptable a la 
claritromicina. La adición de rifabutina 300 mg al día mejora los resultados. La mortalidad de la enfermedad disemi-
nada por MAC es alta en pacientes con una cuenta de células CD4 < 50/mm3 o una carga de MAC > 2 log10 CFU/mm3 
de sangre, o cuando no se suministra tratamiento antirretroviral efectivo. En estas personas puede agregarse un cuarto 
fármaco basado en las pruebas de susceptibilidad. Los posibles cuatro fármacos incluyen amikacina, 10 a 15 mg/kg 
por vía intravenosa (IV) al día; estreptomicina, 1 g por vía IV o intramuscular al día; ciprofloxacina, 500 a 750 mg por 
vía oral c/12 h; levofloxacina, 500 mg por vía oral al día, y moxifloxacina 400 mg por vía oral al día. Los sujetos 
deben continuar el tratamiento supresor hasta que se cumplan todos los criterios siguientes:
• Tratamiento por al menos 12 meses.
• Recuento de CD4 > 100/mm3 durante al menos seis meses.
• Ausencia de síntomas de infección por MAC.
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PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO CONTRA LA LEPRA
La prevalencia mundial de lepra ha disminuido en 90% desde 1985, gracias sobre todo a la iniciativa 
global de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para eliminar la lepra (enfermedad de Hansen) 
como problema de salud pública mediante el tratamiento con múltiples fármacos (rifampicina, clofazi-
mina y dapsona) en forma gratuita.
TIPOS DE TRATAMIENTO CONTRA LA LEPRA
La terapéutica de la lepra se basa en regímenes con múltiples fármacos que incluyen rifampicina, clofazimina y 
dapsona. Las razones para usar combinaciones farmacológicas incluyen la reducción del desarrollo de resistencia, la 
necesidad de una terapéutica adecuada cuando ya existe resistencia primaria y disminución de la duración del trata-
miento. El fármaco con mayor efecto bactericida en los regímenes actuales es la rifampicina. Debido a las elevadas 
tasas de mortalidad microbiana y la liberación masiva de antígenos bacterianos, la rifampicina no se administra a 
menudo durante una reacción “reversa” (véase más adelante) ni en pacientes con eritema nudoso leproso. La clofa-
zimina es el único bacteriostático contra M. leprae. Sin embargo, también tiene efectos antiinflamatorios y puede 
tratar las reacciones reversas y el eritema nudoso leproso. El tercer fármaco principal del régimen es la dapsona. El 
objetivo de este régimen es la curación total.
LEPRA PAUCIBACILAR. El régimen de la OMS consiste en una sola dosis de rifampicina oral, 600 mg, combinada 
con dapsona, 100 mg, que se administran bajo supervisión directa una vez cada mes durante seis meses, y 100 mg de 
dapsona al día en los intervalos durante seis meses. En EUA, el régimen consiste en 100 mg de dapsona y 600 mg 
de rifampicina al día durante seis meses, seguido de dapsona en monoterapia durante tres a cinco años.
TRATAMIENTO MULTIBACILAR. La OMS recomienda el mismo régimen que para la lepra paucibacilar, con dos 
cambios importantes. Primero, se agrega clofazimina, 300 mg al día, durante todo el régimen. Segundo, el régimen 
dura un año en lugar de seis meses. En Estados Unidos, el régimen también es el mismo que para la forma pauciba-
cilar, pero el tratamiento doble se continúa por tres años, seguido de dapsona en monoterapia durante 10 años. Se 
agrega clofazimina cuando existe resistencia a la dapsona o cuando el paciente tiene reacciones crónicas. Los bacilos 
viables se destruyen en los primeros tres meses de tratamiento, lo que sugiere que la duración del régimen actual para 
la lepra multibacilar quizá sea más larga de la necesaria. En fecha reciente, la OMS propuso que todas las formas de 
lepra se trataran con la misma dosis que la forma paucibacilar. Este nuevo régimen más corto intenta hacer una 
reducción radical en la duración del tratamiento.
Cuadro 56-5
Fármacos usados en el tratamiento de micobacteriosis distintas a la tuberculosis, lepra o MAC.
ESPECIES MICOBACTERIANAS TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA FÁRMACOS ALTERNATIVOS
M. kansasii Isoniazida + rifampicinaa + etambutol Trimetoprim-sulfametoxazol, 
etionamida, cicloserina, claritromicina, 
amikacina, estreptomicina, 
moxifloxacina o gatifloxacina
Complejo M. fortuitum Amikacina + doxiciclina Cefoxitina, rifampicina, una 
sulfonamida, moxifloxacina o 
gatifloxacina, claritromicina, 
trimetoprim-sulfametoxazol, imipenem
M. marinum Rifampicina + etambutol Trimetoprim-sulfametoxazol, 
claritromicina, minociclina, doxiciclina
Mycobacterium ulcerans Rifampicina + estreptomicinac Claritromicina,b rifapentinab 
M. malmoense Rifampicina + etambutol ± 
claritromicina
Fluoroquinolona
M. haemophilum Claritromicina + rifampicina + 
quinolona
—
aEn pacientes infectados por VIH, la sustitución de rifabutina por rifampicina minimiza las interacciones farmacológicas con los 
inhibidores de la proteasa de VIH y los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa.
bCon base en modelos animales.
cPara Mycobacterium ulcerans, el tratamiento principal es quirúrgico.
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TRATAMIENTO DE LAS REACCIONES EN LA LEPRA. Los pacientes con lepra tuberculoide pueden desarrollar “reac-
ciones reversas”, manifestaciones de hipersensibilidad tardía a los antígenos de M. leprae. El tratamiento inmediato 
con corticoesteroides o clofazimina es efectivo. Las reacciones en la forma lepromatosa de la enfermedad (eritema 
nudoso lepromatoso) se caracterizan por la aparición de nódulos intracutáneos elevados y sensibles, síntomas cons-
titucionales graves y fiebre elevada. El tratamiento con clofazimina y talidomida es efectivo.
TRATAMIENTO PARA OTRAS MICOBACTERIAS NO TUBERCULOSAS
Es posible recuperar micobacterias distintas a las ya descritas de lesiones en seres humanos. El tratamiento para las 
infecciones por estos organismos se resume en el cuadro 56-5.
Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o 
Goodman & Gilman Online en www.AccessMedicine.com.