Clinicopatológicos en Medicina

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RUBIN
Patología
Fundamentos
clinicopatológicos en medicina
S E X T A E D I C I Ó N
Raphael Rubín 
David S. Strayer
Emanuel Rubín
Editor fundador y consultor
C é Wolters Kluwer Lippincott
Health W illiam s & Wilkins
ÍNDICE
Colaboradores........................................................................................ v i
P refacio ................................................................................................................ix
Agradecim ientos ............................................................................................. xi
C A P Í T U L O 1:
Adaptación celular, lesión celular 
y muerte celu lar.............................................. 1
David S. Strayer, Emanuel Rubin
C A P Í T U L O 2:
Inflamación......................................................47
Hedwig S. Murphy
C A P Í T U L O 3:
Reparación, regeneración y fibrosis .............83
Gregory C. Sephei, Jeffrey M. Davidson
C A P Í T U L O 4:
Inmunopatología.......................................... 115
Jeffrey S. Warren, David S. Strayer
C A P Í T U L O 5:
Neoplasias...................................................... 157
David S. Strayer, Emanuel Rubin
C A P Í T U L O 6:
Transtornos de desarrollo y
de origen genético ........................................ 213
Stephen Peiper, David S. Strayer 
C A P Í T U L O 7:
Trastornos hemodinámicos........................ 267
Bruce M. McManus, Michael F. Allard,
RobertYanagawa
C A P Í T U L O 8:
Patología ambiental y nutricional.............. 293
David S. Strayer, Emanuel Rubin
C A P Í T U L O 9:
Enfermedades infecciosas y parasitarias . . . 329
David A. Schwartz
C A P Í T U L O 10:
Vasos sanguíneos..........................................435
Avrum I. Gotlieb, Amber Liu 
C A P Í T U L O 11:
El corazón............................................. 479
Jeffrey E. Saffitz
C A P Í T U L O 12:
El aparato respiratorio ................................537
Mary Beth Beasley, William D. Travis, Emanuel Rubin 
C A P Í T U L O 13:
El aparato digestivo......................................605
Raphael Rubin
C A P Í T U L O 14:
El hígado y el sistema de vías biliares 677
Steven K. Herrine, Víctor J. Navarro, Raphael Rubin
C A P Í T U L O 15:
El páncreas ....................................................737
David S. Klimstra, Edward B. Stelow
C A P Í T U L O 16:
El r iñ ó n ..........................................................753
J. Charles Jennette
C A P Í T U L O 17:
Las vías urinarias inferiores y el aparato 
reproductor m asculino................................809
ivan Damjanov, Peter A. McCue
x ii
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ÍNDICE xiii
C A P Í T U L O 18:
Sistema reproductor femenino,
peritoneo y embarazo.................................... 847
George L. Mutter, Jaime Prat, David A. Schwartz
C A P Í T U L O 19:
La mama ........................................................923
Anna Marie Mulligan, Francés P. O'Malley 
C A P Í T U L O 20:
Hematopatología ..........................................947
Ricardo Valdez, Mary Zutter, Alina Dulau Florea, Raphael Rubín 
C A P Í T U L O 21:
El sistema endocrino.................................. 1037
Marta J. Merino, Martha Quezado 
C A P Í T U L O 22:
Obesidad, diabetes mellitus y
síndrome metabólico.................................. 1081
Kevin Jon Williams, Elias S. Siraj
C A P Í T U L O 23:
Las amiloidosis............................................ 1099
Philip Flawkins, Robert Kisilevsky
C A P Í T U L O 24:
La p ie l............................................................1111
Craig A. Storm, David E. Eider
C A P Í T U L O 25:
Cabeza y cuello ............................................1169
Diane L. Carlson, Bruce M. Wenig
C A P Í T U L O 26:
Huesos y articulaciones............................1199
Roberto A. García, Michael J. Klein, Alan L Schiller
C A P Í T U L O 27:
Músculo esquelético....................................1273
Lawrence C. Kenyon
C A P Í T U L O 28:
El sistema nervioso ....................................1295
Gregory N. Fuller (Sistema Nervioso Central),
J. Clay Goodman (Sistema nervioso central),
Thomas W. Bouldin (Sistema nervioso periférico)
C A P Í T U L O 29:
El ojo ............................................................1393
Gordon K. Klintworth
Agradecimiento por las fig u ra s .................................................... 1415
índice alfabético ..................................................................... 1417
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Adaptación celular, lesión 
celuar y muerte celular
David S. Strayer • Emanuel Rubin
Reacciones al estrés persistente y a 
la lesión celular
Atrofia
Mecanismos activos de la atrofia 
Hipertrofia
Mecanismos de la hipertrofia 
Renovación de las células posmitóticas 
Proteasomas y homeostasis celular 
Autofagia
Chaperonas moleculares y chaperonopatías
Hiperplasia
Metaplasia
Displasia
Calcificación
Hialino
Mecanismos y morfología de la lesión celular
Tumefacción hidrópica 
Lesión celular isquémica 
Estrés oxidativo
Defensas antioxidantes celulares 
Mutaciones que alteran el funcionamiento de las 
células sin ocasionar su muerte 
Almacenamiento intracelular 
Lesión por isquemia y reperfusión 
Muerte celular 
Anatomía patológica de la muerte celular necró- 
tica
Procesos celulares de la muerte celular 
Importancia de la acumulación de lesiones en la 
muerte celular
Necrosis como proceso activo 
Apoptosis
Eliminación de las células apoptósicas 
Apoptosis en el desarrollo y la fisiología 
Apoptosis y células obsoletas 
Apoptosis y células mutantes 
Apoptosis e infección 
Vías de señalización de la apoptosis 
Interacciones ligando-receptor que desencadenan 
la apoptosis 
Granzimas y apoptosis
Función del citocromo C en la señalización de la 
apoptosis
La membrana mitocondrial como regulador de la 
apoptosis
Liberación de Ca2* del retículo endoplasmático y 
apoptosis 
Apoptosis en las enfermedades 
Autofagia y muerte celular 
Radiación ionizante y estrés oxidativo 
Citotoxicidad vírica
Lesión celular inducida por sustancias químicas 
Envejecimiento biológico
Esperanza de vida máxima 
Cambios funcionales y estructurales en el 
envejecimiento 
Modelos experimentales de envejecimiento 
Factores genéticos y medioambientales en el 
envejecimiento 
El envejecimiento acelerado se asocia al 
metabolismo acelerado
La “anatomía patológica” es el estudio de las alteraciones estructu­rales y funcionales que se manifiestan en form a de enfermedades 
de órganos y aparatos. Las teorías clásicas atribuían las enfermedades a 
desequilibrios o efectos nocivos de los humores en determinados órga­
nos. En el siglo XIX, Rudolf Virchow, a menudo reconocido como el 
padre de la anatomía patológica moderna, propuso que la base de todas 
las enfermedades está en la lesión a la unidad viviente más pequeña del 
cuerpo: la célula. Hasta la fecha, la anatomía patológica, tanto clínica 
como experimental, sigue enraizada en este concepto.
La teleología el estudio del diseño o el propósito en naturaleza hace 
tiempo que ya no forma parte de la investigación científica. Aunque los 
hechos sólo se puedan demostrar mediante la observación, con el fin 
de apreciar los mecanismos de la lesión celular el pensamiento teleo-
lógico puede servir para estructurar algunas cuestiones. Recurriendo 
a una analogía, sería imposible saber cómo funciona un ordenador que 
juega al ajedrez sin conocer los objetivos de este juego ni saber de 
antemano que un ordenador determinado está programado para jugar 
al ajedrez: sería inútil buscar las fuentes de los defectos del programa 
específico o del sistema operativo sin conocer los objetivos del dispo­
sitivo. En este sentido, resulta útil comprender los problemas a los que 
se enfrenta la célula y las estrategias que han ido apareciendo a lo largo 
de la evolución para afrontarlos.
Una célula viva debe mantener la capacidad de generar energía. 
Por lo tanto, la necesidad más acuciante de las células que viven en 
libertad,tanto procariotas como eucariotas, consiste en establecer una 
barrera estructural y funcional entre su medio interno y un entorno
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2 PATOLOGÍA DE RUBIN
hostil. La membrana plasmática sirve para este propósito de varias 
formas:
■ Mantiene una composición iónica interna constante frente a ios 
muy extensos gradientes químicos entre los compartimentos 
interno y externo.
■ Deja pasar selectivamente algunas moléculas al mismo tiempo que 
excluye o expulsa otras.
■ Proporciona una envoltura estructural para alojar los componentes 
encargados de la información, síntesis y catabolismo de la célula.
■ Proporciona un ambiente en el que albergar las moléculas de la 
transducción de señales que establecen la comunicación entre los 
medios externo e interno.
Al mismo tiempo, para sobrevivir, una célula debe ser capaz de 
adaptarse a las condiciones ambientales adversas, tales como los cam­
bios de temperatura, de concentración de algunos solutos o de aporte 
de oxígeno, la presencia de agentes nocivos, etc. La evolución de los 
organismos multicelulares reduce la carga de peligrosidad de cada 
célula al establecer un ambiente extraceiuiar controlado en el que la 
tem peratura, la oxigenación, el contenido iónico y el aporte de 
nutrientes se mantienen relativamente constantes. Esto también per­
mitió el lujo de que las células se diferenciaran en una enorme varie­
dad de funciones distintas, como el almacenamiento de energía 
(hepatocitos con glucógeno y adipocitos), la comunicación (neuro­
nas), la actividad contráctil (músculo cardíaco), la síntesis de proteí­
nas o de péptidos para la exportación (células hepáticas, pancreáticas 
y endocrinas), la absorción (intestino) y la defensa frente a invasores 
extraños (leucocitos polimorfonucleares, linfocitos y macrófagos).
Las células se enfrentan a muchas agresiones debidas a los cam­
bios de su ambiente interno y externo. Los patrones de respuesta a 
tales situaciones de estrés constituyen la base celular de la enferme­
dad. Si una lesión supera la capacidad de adaptación de la célula, ésta 
morirá. Una célula expuesta a una lesión subletal persistente dispone 
de un repertorio limitado de respuestas, cuya expresión interpretare­
mos como prueba de lesión celular. Por lo general, las células de los 
mamíferos se adaptan a las lesiones mediante la salvaguarda de los 
recursos: disminuyen o interrum pen las funciones específicas y se 
centran exclusivamente en su propia supervivencia. Desde esta pers­
pectiva, la anatomía patológica consiste en el estudio de la lesión 
celular y de la expresión de la capacidad que una célula tiene para 
adaptarse a esa lesión. Una orientación de este tipo deja poco espacio 
para el concepto de biologías paralelas (normales y patológicas).
Reacciones al estrés persistente 
y a la lesión celular
El estrés persistente a menudo conduce a una lesión celular crónica. En 
general, la lesión permanente de un órgano se relaciona con la muerte 
de cada una de sus células. Por el contrario, la respuesta celular a la 
lesión subletal persistente, tanto física como química, refleja la adapta­
ción de dicha célula a un entorno hostil. De nuevo, la mayoría de los 
cambios revierten cuando desaparece la situación de estrés. La respuesta 
al estrés persistente sólo puede ser la muerte o la adaptación de la célula. 
Por lo tanto, nuestra opinión es que en el plano celular es más adecuado 
hablar de adaptación crónica que de lesión crónica. Las respuestas adap- 
tativas principales son la atrofia, la hipertrofia, la hiperplasia, la meta- 
plasia, la displasia y las acumulaciones intracelulares. Además, las 
respuestas adaptativas podrían llevar asociada la aparición de algunas 
formas de neoplasias.
Figura 1-1. Atrofia cerebral. Fotografía del cerebro con una atrofia notable 
del lóbulo frontal. Las circunvoluciones son más delgadas y los surcos muestran 
un ensanchamiento prominente.
La atrofia es una respuesta activa a un ambiente 
alterado que acaba reduciendo la función o el 
tamaño de las células o de los órganos
Desde el punto de vista clínico, a menudo se considera que la atrofia es una 
disminución del tamaño o una pérdida de función de un órgano, que se 
puede producir en circunstancias tanto patológicas como fisiológicas. Así, 
por ejemplo, la atrofia puede deberse a la falta de uso del músculo esque­
lético o a la pérdida de las señales hormonales que siguen a la menopausia. 
También puede ser una respuesta adaptativa para que la célula se amolde 
a los cambios en el ambiente, al mismo tiempo que se retiene la viabilidad. 
No obstante, la atrofia mas frecuente se debe a fenómenos perjudiciales, 
como los de algunas enfermedades crónicas y el envejecimiento biológico 
(v. más adelante).
Hay que distinguir la atrofia de un órgano de la atrofia celular. La 
reducción del tamaño de un órgano puede tener su origen en una atrofia 
celular reversible o en la pérdida irreversible de células. Por ejemplo, si una 
extremidad inmovilizada vuelve a realizar actividad física, las células del 
músculo atrofiado podrían recuperar su tamaño y funcionamiento habi­
tuales. En cambio, la atrofia cerebral de la enfermedad de Alzheimer'1 se 
debe a la muerte de muchas células: no se puede restaurar el tamaño de) 
órgano (fig. 1-1). La atrofia se produce en diferentes circunstancias, como 
se describe a continuación (tabla 1-1).
Reducción de la demanda funcional
Una forma habitual de atrofia es la que aparece después de reducir la 
demanda funcional. Por ejemplo, tras la inmovilización de una extremi­
dad con una férula de escayola como parte del tratamiento de una frac­
tura ósea, o después de permanecer mucho tiempo en cama, se atrofian 
las células musculares de la extremidad y se pierde potencia muscular.
Aporte insuficiente de oxígeno
La fa lta de riego sanguíneo de los tejidos se denomina "isquemia". La
ausencia de oxígeno que se deriva de dicha falta de riego podría no ser 
suficiente para acabar con las células, en cuyo caso seguirían siendo
’ Una nota sobre los epónimos de las enfermedades (o sea, enfermedades que reciben el 
nombre de una persona) en inglés. Aunque las enfermedades que llevan los nombres de 
Alzheimer, Parkinson, Cushing, etc., se nombrar con frecuencia como posesivos (p. ej., 
Alzheimer’s diseeise, Parkinsom disease), la convención médica indica que estas enferme­
dades se identificarán sin dicho posesivo (“Classification and nomendature of morpholo- 
gical defeets” Lancet 1975; 1:513). En este texío se sigue dicha convención.
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CAPÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR. LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 3
T abla 1-1 m m á
Afecciones asociadas a la atrofia
Enfermedad o afección Ejemplos de afecciones con atrofia
Envejecimiento La mayoría de los órganos no están en 
continuo recambio; la situación más fre­
cuente para que se produzca una atrofia
Enfermedad crónica El prototipo para que se produzca la atro­
fia en una enfermedad crónica es el cán­
cer; también aparece en la insuficiencia 
cardiaca congestiva, en la enfermedad 
pulmonar obstructiva crónica, en la cirro­
sis hepática y en el SIDA
Isquemia Hipoxia, disminución de la disponibilidad de 
los nutrientes, estenosis de la arteria renal
Desnutrición Atrofia generalizada
Disminución de la 
demanda funcional
Inmovilización de una extremidad, como 
en el caso de las fracturas
Interrupción de las 
señales tróficas
Atrofia por desnervación tras una lesión 
del nervio; efecto de la menopausia sobre 
el endometrio y otros órganos
Aumento de la presión Ulceras de decúbito, congestión pasiva 
del hígado
viables, aunque su funcionamiento sí se vería afectado. En tales circuns­
tancias, lo normal es que se produzca una atrofia celular. Se puede 
observar con frecuencia alrededor los bordes mal perfundidos de la 
necrosis isquémica (infarto) del corazón, del cerebroy de los riñones 
tras la oclusión vascular de estos órganos.
Insuficiencia de nutrientes
La inanición y una desnutrición conducen al desgaste del músculo 
esquelético y del tejido adiposo, lo que se manifiesta al microscopio 
como atrofia celular. Resulta llamativo que la reducción de la masa sea
particularmente notable en las células que no resultan vitales para la 
supervivencia del organismo. No se puede descartar la posibilidad de 
que una parte de la atrofia celular atribuida a la isquemia parcial sea el 
reflejo de una falta de nutrientes.
Interrupción de las señales tróficas
Las funciones de muchas células dependen de las señales transmitidas 
por mediadores químicos. Los mejores ejemplos son el sistema endo­
crino y la transmisión neuromuscular. Las acciones de las hormonas o, 
en el caso del músculo esquelético, de la transmisión sináptica, infor­
man de lo que se pide a las células. Se pueden eliminar al retirar la fuente 
de la señal (p. ej„ por extirpación de una glándula endocrina o por 
desnervación). Si se extirpa quirúrgicamente la adenohipófisis, la pér­
dida de la tirotropina (TSH), de la hormona adrenocorticotropa 
(ACTH, también denominada corticotropina) y de la folitropina (FSH) 
provoca la atrofia del tiroides, de la corteza suprarrenal y de los ovarios, 
respectivamente. La atrofia que sigue a la insuficiencia endocrina no se 
limita a afecciones patológicas: el endometrio se atrofia cuando la con­
centración de estrógenos disminuye después de la menopausia (fig. 
1-2). Incluso las células cancerosas podrían atrofiarse hasta cierto punto 
si no reciben señales hormonales; el cáncer de próstata dependiente de 
andrógenos remite parcialmente después de administrar antagonistas 
de la testosterona; algunos tipos de cáncer tiroideos pueden dejar de 
crecer si se inhibe la secreción de la TSH hipofisaria mediante la admi­
nistración de tiroxina. Si el daño neurológico (p. ej., por poliomielitis o 
por lesión traumática de la médula espinal) conduce a la desnervación 
del músculo, se pierde la transmisión neuromuscular que mantiene su 
tono y se atrofian los músculos afectados.
Lesión celular persistentes
La lesión celular persistente suele deberse con mucha frecuencia a la 
inflamación crónica asociada a las infecciones víricas o bacterianas 
prolongadas. La inflamación crónica también aparece en muchas 
otras circunstancias, que incluyen los trastornos inmunitarios y 
granulomatosos. Un buen ejemplo es la atrofia de la mucosa gástrica 
que aparece con la gastritis crónica (v. cap. 13). De igual forma, la 
inflamación crónica de la enfermedad celíaca desencadena la atrofia 
de las vellosidades de la mucosa del intestino delgado.
Figura 1-2. Atrofia del endometrio. A. Corte del útero normal de una mujer en edad fértil que revela un endometrio grueso formado 
por glándulas proliterativas en un estroma abundante. B. El endometrio de una mujer de 75 años ¡mostrado con el mismo aumento) es 
delgado y contiene sólo unas pocas glándulas atrofiadas y quísticas.
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4 PATOLOGÍA DE RUBIN
Aumento de la presión
La atrofia puede deberse incluso a una lesión física, como la presión 
prolongada en puntos inadecuados. El reposo prolongado en cama 
puede conllevar una presión continua de la piel, que la atrofia y genera 
las consiguientes úlceras o escaras de decúbito. La insuficiencia cardíaca 
hace aumentar la presión en los sinusoides del hígado porque el corazón 
no es capaz de bombear con eficacia el retorno venoso del órgano. En 
consecuencia, se atrofian las células del centro del lobulillo del hígado, 
que están expuestas a la mayor presión.
Envejecim iento
Además de la pérdida prominente del músculo esquelético y del tejido 
adiposo, uno de lo» distintivos tfd envejecimiento (v. más adelante) es 1a 
disminución del tamaño y del número de células que no se dividen, como 
las del cerebro y las del corazón. El tamaño de todos los órganos paren- 
quimatosos disminuye con la edad. El tamaño encefálico disminuye inva­
riablemente y, en las personas muy ancianas, el tamaño del corazón 
podría reducirse tanto que ha recibido el nombre de atrofia senil.
Enfermedad crónica
A menudo, las personas afectadas con enfermedades crónicas debilitan­
tes, como el cáncer, la insuficiencia cardíaca congestiva o el síndrome de 
inmunodeficiencia adquirida (SIDA), muestran una atrofia generalizada 
de muchos tejidos. La pérdida de tejido supera lo esperable debido a una 
simple disminución de la ingesta calórica y es el reflejo de las alteraciones 
de las citocinas y de otros mediadores.
La atrofia es un proceso activo
El tamaño de las células y los órganos es un reflejo del equilibrio entre 
los procesos anabólicos y catabólicos e implica cambios tanto en la 
producción como en la destrucción de los componentes celulares. En 
su sentido más básico, la atrofia consiste en una reestructuración rever­
sible de las actividades de la célula para facilitar su propia supervivencia 
y adaptación a los estados en los que se use menos. Los mecanismos 
moleculares se explican con más detalle en este capítulo y en otros 
capítulos en relación con los distintos órganos.
La atrofia se ha estudiado más detalladamente en el tejido adiposo 
y en el músculo esquelético, que responden rápidamente a los cambios 
de la demanda de almacenamiento energético y de fuerza contráctil, 
respectivamente. Las células del músculo estriado permiten estudiarla 
atrofia y la hipertrofia (v. más adelante) sin la influencia de la prolifera­
ción celular, que ocasiona errores de interpretación. Cuando un mús­
culo se inmoviliza y disminuye la necesidad de contracción (“descarga”), 
los miocitos instauran mecanismos de adaptación selectivos:
■ Síntesis de proteínas: poco después de la descarga, la síntesis de 
proteínas disminuye porque se reduce la elongación de éstas en el 
ribosoma. Se trata de un efecto específico: al disminuir la síntesis de 
algunas proteínas, se puede aumentar la producción de otras que son 
importantes para esta adaptación.
® Degradación de proteínas: se activan determinadas vías de degra­
dación de proteínas específicas, relacionadas con la ubicuitina (v. 
más adelante). Éstas intervienen en la respuesta de atrofia de varias 
maneras: hacen disminuir la cantidad de algunas proteínas contrác­
tiles y de los factores de transcripción específicos que conducen la 
expresión de los genes de las proteínas contráctiles. Esta mayor eli­
minación de proteínas específicas es transitoria. Si se mantuviera el 
estado de atrofia, las células alcanzarían un nuevo equilibrio en el que
seguiría habiendo poca masa y el ritmo de la síntesis de proteínas se 
volvería a coordinar con el de su degradación.
■ Expresión génica: se disminuye la transcripción de determinados 
genes, entre ellos los relacionados con actividad contráctil. En cam­
bio se induce la transcripción de otros, en particular los que codifi­
can componentes de la degradación de las proteínas.
• Señalización: se cambian las comprobaciones y los equilibrios que 
controlan el nivel de activación y de represión de los responsables de 
la señalización intracelular.
• Utilización de la energía: durante la respuesta a la descarga se ha 
observado que disminuye selectivamente el uso de ácidos grasos 
libres como fuente de energía en el músculo.
Por eso, la atrofia es una respuesta adaptativa activa y específica, 
y no una mera desactivación pasiva de los procesos celulares. Además, 
es reversible: al restaurar el ambiente que existía antes de que se desa­
rrollase la atrofia, se permite que las células recuperen el tamaño y el 
funcionamiento normales.
La hipertrofia consiste en un aumento del tamaño 
celular y de su capacidad funcional
Cuando aumentan las señales tróficas o la demanda funcional, los cam­
bios adaptativos que satisfacen estas necesidades hacen aumentar el 
tamaño de las células (hipertrofia) y, en algunos casos, aumentarla 
cantidad de células (hiperplasia; v. más adelante).
En algunos órganos (p. ej., corazón, músculo esquelético), tales res­
puestas adaptativas se consiguen principalmente aumentando el tamaño 
de las células (fig. 1-3). En otros órganos (p. ej., riñón, tiroides), pueden 
aumentar el número de células y su tamaño. En este apartado se abor­
dan los mecanismos por los que las células se agrandan para satisfacer 
una mayor demanda funcional, y las consecuencias que esto tiene. 
Aígunos mecanismos implicados en la respuesta hipertrófica son espe­
cíficos del tipo celular, mientras que otros son más generales. Asimismo, 
las células con capacidad de división estimulan la mitosis mediante 
algunos de los mecanismos que las células que no se dividen usan para 
aumentar su tamaño.
Figura 1-3. Hipertrofia del miocardio. Corte transversal del corazón de un 
paciente con hipertensión de larga duración, que muestra una importante hi­
pertrofia concéntrica del ventrículo izquierdo.
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CAPÍTUL01: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 5
M ecanism os de la hipertrofia celular
Si bien el estímulo para crecer en tamaño consiste en aumentar la carga 
de trabajo o los mediadores endocrinos o neuroendocrinos, hay una 
serie de procesos que normalmente contribuyen a generar hipertrofia 
celular.
Remodelación celular en la hipertrofia
Cuando se estimula a las células para que aumenten su masa, una de las 
primeras actividades es el aumento de la degradación proteasómica de 
determinadas proteínas celulares. Así pues, se degradan las proteínas 
que no contribuyen a las necesidades específicas de la hipertrofia, al 
mismo tiempo que tiende a aumentar la producción de las que favore­
cen la hipertrofia.
Mecanismos de señalización de la hipertrofia
Aunque varien las señales que desencadenan las respuestas hipertrófi­
cas, según el tipo celular y las circunstancias, el ejemplo de hipertrofia 
del músculo esquelético ilustra algunos principios generales críticos. 
Así, muchos tipos de señalización pueden conducir a una hipertrofia 
celular:
■ Estimulación de factores de crecimiento: cada tejido responde a 
diferentes señales. En muchos casos, determinados factores de cre­
cimiento hacen de iniciadores clave de la hipertrofia. Por ejemplo, el 
factor de crecimiento insulinoide I (IGF-I) aumenta en la hipertrofia 
muscular inducida por la carga, y en las situaciones experimentales 
puede desencadenar hipertrofia incluso aunque la caiga no aumente.
■ Estimulación neuroendocrina: en algunos tejidos, la señalización 
adrenérgica puede ser importante para iniciar o facilitar la hipertro­
fia.
B Canales iónicos: los flujos de iones pueden activar la adaptación a 
una mayor demanda. La actividad del canal del calcio, en particular, 
podría estimular numerosas enzimas posteriores (p. ej„ calcineu- 
rina) para que generen la hipertrofia.
■ Otros mediadores químicos; según el tejido, factores como el óxido 
nítrico (NO*), la angiotensina II y la bradicinina mantendrían las 
respuestas hipertróficas celulares.
■ A porte de oxígeno: claramente, al aumentar la demanda funcional 
de las células, se requiere un mayor aporte de energía. La angiogé- 
nesis se estimula cuando se percibe un déficit de oxígeno en los 
tejidos y podría ser un componente indispensable de la hipertrofia 
adaptativa.
■ Antagonistas de la hipertrofia: al igual que algunos mecanismos 
fomentan la hipertrofia celular, otros la inhiben. Los factores natriu- 
réticos auriculares, una concentración elevada de NO* y muchos 
otros factores frenan o impiden la adaptación celular mediante 
hipertrofia.
Vías efectoras
Cualquiera que sea el mecanismo que inicie la señalización que estimu­
lará la hipertrofia, pocas son las vías que transmiten los efectos de tal 
señalización:
■ Aumento de la degradación de proteínas: ya se ha explicado.
■ Aumento de la traducción de proteínas: poco después de que se 
reciba una señal prohipertrófica, aumenta la producción de determi­
nadas proteínas. Esto se produce muy rápidamente y sin cambios en 
la cantidad de ARN, a través del aumento de la eficacia traductora. 
En ¡as primeras fases de ¡a hipertrofia, a menudo se estimula la acti­
vidad de los iniciadores de la traducción y de los factores de elonga­
ción para que aumente rápidamente la cantidad de proteínas 
necesarias para satisfacer el incremento de la demanda funcional.
Bi Aumento de la expresión génica: la concentración de las proteínas 
clave también aumenta por la activación de la transcripción de sus
correspondientes genes. Muchas de las vías de señalización activadas 
por las citocinas, los neurotransmisores, etc., activan a su vez un 
abanico de factores de transcripción. Así, por ejemplo, la fosfatasa 
calcineurina desfosforila el factor de transcripción NFAT (nuclear 
factor of activated T cells, ‘factor nuclear de linfocitos T activados”), 
con lo que se facilita su traslado al núcleo. Como resultado, aumenta 
la transcripción de los genes diana. La hipertrofia también puede 
conllevar un aumento de los genes que codifican los factores de 
transcripción que estimulan el crecimiento, como Fos y Myc.
® Superviviencia: entre las funciones activadas durante la hipertrofia 
se encuentra la inhibición de la muerte celular. Por eso, la estimula­
ción de varios receptores hace aumentar la actividad de varias cinasas 
(Akt, PI3K y otras; v. más adelante), las cuales, a su vez, favorecen la 
supervivencia celular, en buena parte al inhibir la muerte celular 
programada (apoptosis; v. más adelante).
■ Funciones auxiliares: en algunas situaciones, la hipertrofia puede 
implicar cambios en la relación de una célula con su entorno, como 
la reorganización de la matriz extracelular.
B Atracción de células satélite: la hipertrofia del músculo esquelético 
atrae a las células satélite perimusculares para que se fusionen con 
los sinarios del músculo y proporcionen más núcleos, ya que se 
necesitan para mantener la incesante síntesis de proteínas que 
requiere el músculo en crecimiento.
Los mecanismos de la hipertrofia 
varían según el estímulo
La hipertrofia del músculo esquelético y del corazón puede seguir dife­
rentes caminos, según los requisitos impuestos por el aumento de la 
demanda funcional. Por ejemplo, el aumento de la resistencia del mús­
culo esquelético conlleva un incremento de la actividad aerobia 
(aumento del consumo de oxígeno). Por el contrario, la respuesta al 
aumento de la resistencia (p. ej., levantamiento de pesas) estimula la 
señalización que no necesita un aumento del aporte de oxígeno (fig. 
1-4).
De igual forma, la hipertrofia cardíaca se puede producir en res­
puesta al ejercicio (hipertrofia fisiológica) o al aumento de la resisten­
cia vascular (hipertrofia patológica). Cada estímulo conlleva diferentes 
mediadores solubles que, a su vez, activan distintas vías de señalización 
celular, de consecuencias muy diferentes (v. cap. 11).
En resumen, los diversos estímulos que conducen a la hipertrofia 
de las células estimulan la reorganización celular adaptativa, aumen­
tan la síntesis de proteínas, facilitan la función celular y fom entan la 
supervivencia celular.
Renovación de las células posmitóticas
Históricamente se consideraba que las neuronas, los miocitos cardíacos 
y las células del músculo esquelético no podían realizar la mitosis, por 
lo que durante toda su vida permanecerían en su estado diferenciado 
original. Esta visión suele conllevar que las neuronas y los miocitos no 
se pueden reemplazar y, por lo tanto, que el cerebro, el corazón y el 
músculo esquelético no pueden responder a la pérdida de células ni 
añadir células cuando aumenta la demanda.
El concepto de células posmitóticas 
y la diferenciación term inal
Hoy en día se considera que estos paradigmas son sólo parcialmente 
correctos. Mientras que las neuronas y los miocitos cardíacos no se 
pueden dividir por mitosis, los estudios recientes han demostradoque 
existen células progenitoras comprometidas que proliferan y se diferen­
cian en respuesta a la muerte celular y a la lesión o, en el caso del mús­
culo estriado, al aumento de la demanda funcional.
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m i U L U ü lA U t RUBIN
f A M P : A T P --------------------------► f A M P c in a s a
f [C a 2+] , --------------------------------► t M o lé c u la s
s e ñ a liz a d o ra s
- > f Activación del peroxisoma
t R e p llc a c ió n d e l A D N m t 
t T ra n s c r ip c ió n d e l A D N m t 
t P ro d u c c ió n m ito c o n d r ia l d e e n e rg ía
M ito c o n d r ia
S in h ip e r t r o f i a m u s c u la r 
f C a d e n a H d e la m io s in a le n ta 
f P r e p a r a c ió n p a r a r e s is t e n c ia
f m io s in a rá p id a 
H ip e rtro fia 
m u s c u la r < <
S ín te s is de 
p ro te ín a s
N ú c le o
Figura 1-4. Mecanismos de la hipertrofia muscular. A. Preparación para el aguante. El fortalecimiento muscular para el 
aguante conlleva el ejercicio repetido o prolongado con cargas pequeñas y conduce a un aumento de la proporción de monofosfato de 
adenosina por trifosfato de adenosina (AMP:ATP), lo que desemboca en un aumento de la actividad AMP cinasa. Tal entrenamiento 
también incrementa la concentración citosólica de calcio ([Ca2+]¡), que hace aumentar una serie de intermediarios de la señalización 
celular. La consecuente activación del peroxisoma incrementa la cantidad de TFAM (el factor de transcripción que activa la producción 
de energía mitocondrial). A su vez, el aumento de TFAM activa la replicación y la transcripción del ADN mitocondrial (AONmt). La 
consecuencia es que aumenta en la cadena H de la miosina lenta del músculo y mejora el aguante sin que haya hipertrofia de las 
células musculares. B. Preparación para la resistencia. El fortalecimiento del músculo mediante el levantamiento de pesas (donde 
lo que aumenta es la carga, no la repetición) conduce a hipertrofia de las células musculares. Se produce por el aumento del factor de 
crecimiento insulinoide I (IGF-I) y de otros factores de crecimiento (como la hormona del crecimiento), que actúan a través de una serie 
de Intermediarios celulares como el factor de elongación de la transcripción (elF2), la proteína cinasa B (AKT) y la diana de la rapamlci- 
na en los mamíferos (mTOR). Cada uno de ellos provoca cambios de expresión génica y del metabolismo. La AKT fosforila e inactiva el 
factor de transcripción forkhead FOXO. que lo hace salir del núcleo y provocar una disminución de la transcripción de los genes que 
intervienen en la degradación de las proteínas (p. ej„ atrogina-1). Simultáneamente, el aumento de la actividad de elF2 activa la 
transcripción de los genes que inhiben la degradación de proteínas. La consecuencia es que aumenta la cadena H de la miosina rápida 
y aumenta el tamaño de los miocitos (hipertrofia).
f IG F -I y 
o tro s fa c to re s 
d e c re c im ie n to '
. f P ro d u c c ió n d e p ro te ín a s 
m e d ia n te f t ra d u c c ió n
T ra n s d u c c ió n d e s e ñ a le s
t mTOR
T B io g é n e s is 
d e l r ib o s o m a
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C A P ÍTU L01: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE V A LA LESIÓN CELULAR 7
Estos conceptos más nuevos también sugieren una tasa natural, 
aunque baja, de pérdida y reemplazo de células en los órganos que 
previamente se habían considerado “posmitóticos” o “diferenciados 
terminalmente” Si este equilibrio se inclina hacia la pérdida de células, 
puede atrofiarse el órgano, como se observa en el corazón, los múscu­
los y el cerebro de las personas muy ancianas. El equilibrio también 
puede inclinarse hacia la predominancia de la actividad de las células 
progenitores, como ocurre en la hipertrofia muscular.
Los proteasomas son participantes clave en la 
homeostasis celular, en la respuesta a las 
situaciones de estrés y en la adaptación a 
ambientes extracelulares alterados
La respuesta celular a las alteraciones de su medio se estudiaban exclu­
sivamente mediante el análisis de los cambios de la expresión génica y 
de la producción de proteínas. El problema de la degradación de las 
proteínas se ignoró o bien se relegó a la actividad proteolítica inespecífica 
de los lisosomas. No obstante, hoy resulta evidente que la homeostasis 
celular requiere mecanismos que permitan que ia célula destruya selec­
tivamente determinadas proteínas. Aunque hay pruebas de que parece 
existir más de una vía de este tipo, el mecanismo más conocido mediante 
el cual las células seleccionan las proteínas que eliminarán es el aparato 
proteasómico y la ubicuitina (Ub).
Proteasomas
Hay dos tipos diferentes de orgánulos proteasómicos, el 20S y el 26S. 
La unidad degradativa es el núcleo 20S, al cual se le anexan dos "tapas” 
19S para formar el proteasoma 26S. El complejo proteasómico consta 
de al menos 32 proteínas diferentes que se organizan, como se mues­
tra en la figura 1 -5, con una subunidad 19S en la entrada y otra en la 
salida de la estructura barriloide, en la que la subunidad 20S forma el 
centro proteolitico.
Las proteínas que se marcan para su destrucción se modifican como 
se describirá más adelante, y son reconocidas por la subunidad 19S. 
Entonces se degradan en un proceso que requiere trifosfato de adeno- 
sina (ATP) mediante las adenosina-trifosfatasas (ATPasas) de la unidad 
19S superior y un único núcleo proteolitico que se localiza dentro de la 
subunidad 20S. Este proceso produce péptidos de un tamaño de 3 a 25 
aminoácidos, que se liberan a través de la subunidad 19S inferior. Estos 
péptidos son finalmente degradados por las proteasas citosólicas.
La importancia de los proteasomas resulta más evidente cuando se 
comprueba que llegan a suponer del 1 al 2% de la masa total de la célula. 
Estas estructuras están muy conservadas evolutivamente y se han des­
crito en todas las células eucariotas. La mutación de cualquier proteína 
clave que introduzca una interferencia en el funcionamiento normal 
del proteasoma resultará mortal.
Los proteasomas 20S son importantes para degradar las proteínas 
oxidadas (v. más adelante). En los proteasomas 26S se degradan las 
proteínas ubicuitinadas. En respuesta a la síntesis celular del interferón 
y (IFN-y) se forma otro tipo de proteasoma: el inmunoproteasoma. Los 
inmunoproteasomas suelen situarse cerca del retículo endoplasmático 
y son importantes para que las proteínas se procesen en péptidos de 
ocho o nueve aminoácidos que se unirán al complejo principal de his- 
tocompatibilidad de tipo I y se presentarán como antígenos al sistema 
inmunitario (v. cap. 4).
Ubicuitina y ubicuitinación
Las proteínas a degradar se etiquetan con la unión de cadenas pequeñas 
de moléculas de ubicuitina. La Ub es una proteína de 76 aminoácidos 
que resulta clave para la eliminación selectiva de las proteínas a las que 
se conjuga, como un distintivo para identificar qué proteínas se van a
Figura 1-5. Vías de la ubicuitina y el proteasoma. Se muestran los meca­
nismos mediante los cuales la ubicuitina (Ub) marca las proteínas para su eli­
minación específica en los proteasomas. La Ub se activa (Ub*) mediante E1 ¡la 
enzima activadora de la ubicuitina), luego se transfiere a una E2 (enzima de 
conjugación de la ubicuitina). El complejo E2-Ub* interacciona con una E3 
(ubicuitina ligasa) para fijarse a una proteína en particular. El proceso se puede 
repetir varias veces para adjuntar una cadena de moléculas de Ub. Estos com­
plejos se pueden desubicuitinar por medio de las enzimas de desubicuitinación 
(DUB). Si se debe degradar, los proteasomas 26S reconocerán la proteína 
conjugada a la pol¡-Ub a través de la subunidad 19S y la degradarán en oligo- 
péptidos, a la vez que los restos de Ub se devuelven al reservorio celular de 
monómeros de ubicuitina.
destruir. El proceso por el que se une la Ub a las proteínas se denomina 
ubicuitinación (o ubicuitilación).
Interviene en él una cascada de enzimas (fig.1-5). La enzima acti­
vadora de Ub (El) se fija a la Ub y luego la transfiere a una de las doce­
nas de enzimas de conjugación de la Ub (E2), que actúan iunto a una 
de las 500 a 1000 Ub-ligasas (E3) diferentes que unen la Ub a un grupo
Am inoácidos
P ro te ína d e g radada ck É? A ntígenos para 
presentación
P ro te ina
19S
A TP asas
20S
P eptidasas
U b icu itina (Ub)
O q °
u QEnz im as de 
con jugac ión de la Ub
Ub ligasas
A ctivador d e la
P ro te ina ub icuitinada
D esub icu itinac ión
Enzimas'^
(D U B) P ro te ína + Ub
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8 PATOLOGIA DE RUBIN
e-amino de una lisina en la proteína sentenciada. Los restos de Ub poste­
riores se añaden al grupo €-amino de la Ub original, formando una 
cadena de poliubicuitinas (al menos 4 Ub). La especificidad del proceso 
reside en las combinaciones de las enzimas E2 y E3. Las proteínas que se 
degradarán tienen unas estructuras específicas denominadas degrones, 
que son espacios de reconocimiento para las combinaciones de E2-E3.
La complejidad del sistema de la ubicuitina
Algunas enzimas de desubicuitinación pueden invertir el proceso del 
etiquetado. Si se han añadido sólo uno o dos restos de Ub, la ubicui- 
tinación sirve para otras funciones celulares, que incluyen la gema­
ción de la m em brana celular y la interiorización del receptor tras 
la un ión del ligando, el transporte vesicular y la clasificación de las 
proteínas en los com partim entos celulares. Además, las cadenas de 
poli-Ub pueden adquirir diferentes configuraciones, que correspon­
den a diversas funciones celulares.
Algunas modificaciones de las proteínas pueden protegerlas de la 
ubicuitinación. Por ejemplo, cuando p53, la proteína supresora de 
tumores, se fosforila en respuesta a una lesión en el A D R se protege de 
la degradación desencadenada por la Ub.
Hay una serie de proteinas que se parecen a la Ub, pero cuya estruc­
tura y función son bien distintas, y que resultan útiles para otros proce­
sos. Tales proteínas (p. ej., SUMO y NEDD8) participarían en la 
formación de algunos complejos de E3. Sus cadenas poliméricas pueden 
dirigir la localización de proteínas y ayudar directamente a diversas 
actividades de las proteínas.
Por qué es tan importante la ubicuitinación
La ubicuitinación y la eliminación específica de proteínas no sólo son 
importantes para la homeostasis celular normal, sino que también son 
fundamentales para la adaptación celular al estrés y a las lesiones, como se 
mostrará en los próximos apartados. En algunos casos, las mutaciones en 
los constituyentes de la vía de la Ub son la causa principal de determinadas 
enfermedades, mientras que en muchos casos la alteración de la actividad 
del sistema ubicuitina-proteasoma resulta clave para la patogenia de 
algunas enfermedades (tabla 1-2). Por ejemplo, en varias enfermedades 
neurodegenerativas importantes aparece una ubicuitinación defectuosa. 
Las mutaciones en la parkina, una ubicuitina-ligasa, están implicadas en 
la patogenia de la enfermedad de Parkinson, en la cual se acumula la par­
kina sin degradar como cuerpos de Lewy (v. cap. 28).
La regulación de la ubicuitinación puede ser importante para el 
desarrollo tumoral. Por este motivo, las cepas del virus del papiloma 
humano que están asociadas al cáncer cervical humano (v. caps. 5 y 18) 
producen la proteína E6, que inactiva el supresor tumoral p53, lo que se 
encuentra en el origen del cáncer cervical. La E6 lleva a cabo este objetivo 
ai fijarse a una E3 (ubicuitina-ligasa) y facilitar su asociación con la p53. 
Como resultado, el aumento de la ubicuitinación de p53 acelera su 
degradación. Finalmente, cada vez hay más resultados que sugieren que 
la alteración de la ubicuitinación puede ser la responsable de algunos 
cambios degenerativos celulares que se producen en el envejecimiento y 
en numerosas tesaurísmosis.
La ubicuitinación también es importante para la expresión génica. El 
factor nuclear kB (NFk B) es un importante activador transcripcional que
I T a b la 1 -2
I Im p l ic a c ió n d e l s is te m a u b ic u it in a -p r o te a s o m a en c ie r ta s e n fe rm e d a d e s
Actividad del sistema
ifbfcuitina-proteasomft Efecto anatómicoluouetu
Enfermedades neurológicas (enfermedades asociadas a la pérdida de neuronas)
Enfermedad de Parkinson Disminuye Cuerpos de Lewy
Enfermedad de Alzheimer Disminuye Placas amiloides, ovillos neurofibrilares
Esclerosis lateral 
amiotrófica
Disminuye Agregados de superóxido-dismutasas en las 
neuronas motoras
Enfermedad de Huntington Disminuye Inclusiones de poliglutamina
Enfermedades autoinmunitarias
Síndrome de Sjügren Disminuye Inflamación crónica
Enfermedades metabóticas
Diabetes mellitus de tipo II Aumenta Insensibilidad a la insulina
Formación de cataratas Disminuye Agregados de proteinas oxidadas
Agotamiento muscular
Envejecimiento Aumenta Atrofia
Cáncer y otras
ánformariarioc nr/tninof
Aumenta Atrofia
Cardiovascular
Isquemia/reperfusión Disminuye Apoptosis de miocitos
Sobrecarga de presión Disminuye Apoptosis de miocitos
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CAPÍTUL01: ADAPTACIÓN CELULAR. LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 9
se activa de dos modos diferentes por el sistema ubicuitina-proteasoma. 
Primero, las formas precursoras inactivas de las dos subunidades de 
NFkB se ubicuitinan y se escinden en sus formas activas. Se trata de un 
ejemplo de degradación incompleta de las proteínas por el sistema ubi­
cuitina-proteasoma. Igualmente, el inhibidor de NFkB, denominado IkB, 
se degrada por ubicuitinación. Esta etapa libera el NFkB, que interviene 
en la expresión de ios genes que favorecen la supervivencia celular. La 
inhibición del proteasoma permite la persistencia del complejo IkB- 
NFkB y, por lo tanto, disminuye la activación transcripdonal inducida 
por NFkB. En el caso de las células cancerosas, inhibir el funcionamiento 
del proteasoma menoscabaría la supervivencia de las células tumorales y, 
en consecuencia, es una diana para la manipulación farmacéutica.
La autofagia es un sistema autodigestivo celular 
multifacético que es importante para la adaptación 
celular y la patogenia de enfermedades
La autofagia (del griego auto, ‘por sí mismo’, y phagia, ‘comer’) abarca 
vías degradativas que funcionan mediante la transferencia de los cons­
tituyentes citoplasmáticos a los lisosomas para que se degraden. Este 
proceso, que elimina de las células los materiales como las proteínas mal 
plegadas, los microorganismos y los orgánulos dañados, es una de las 
funciones celulares más conservadas desde el punto de vista evolutivo. 
El material destinado al autocanibalismo se aísla en vesículas (autofa- 
gosomas) que se fusionan con un lisosoma.
Se reconocen tres tipos de autofagia, que se ilustran en la figura 
1-6. La autofagia suele actuar como una “señora de la limpieza” celu­
lar: se activa cuando la célula está en una situación de estrés (p. ej., 
en ayuno, hipoxia, privación de factores de crecimiento, etc.). En 
estas condiciones, representa una fuente alternativa de nutrientes 
para producir energía y reconstruir las estructuras que garanticen la 
supervivencia celular. No obstante, la vía autofágica también se puede 
utilizar para destruir células, en cuyo caso se produce una forma de 
muerte celular independiente de las caspasas (m uerte celular auto­
fágica). Además de intervenir en la adaptación celular ante tal adver­
sidad, la autofagia también sirve para que las células sean capaces de 
eliminarlos microorganismos intracelulares,como las micobacterias.
Autofagia en las enfermedades
Las proteínas oiigoméricas y agregadas se degradan mal por la vía del 
proteasoma. En este contexto, la autofagia se vuelve importante para eli­
minar las proteínas mutantes o alteradas que forman agregados. Tales 
proteínas están particularmente implicadas en las enfermedades neurode­
generativas como la enfermedad de Huntington,la enfermedad de Parkin- 
son y la enfermedad de Alzheimer. Así pues, se cree que la autofagia 
defectuosa se encuentra en la base de estos trastornos. También se cree que 
la interferencia con la autofagia contribuye a desarrollar muchas enferme­
dades, que incluyen las enfermedades degenerativas e inflamatorias, el 
cáncer y el envejecimiento (tabla 1-3). En la regulación de la autofagia 
interviene una gran familia de genes, denominados genes ATG, cuyas 
mutaciones se cree que contribuyen a muchas de estas enfermedades.
H id ro la s a s
lis o s ó m ic a s
A u to lis o s o m a
A M a c ro a u to fa g ia
M ito c o n d r ia
O rg á n u lo s 
s e c re to re s
A u to fa g o s o m a
L a m a y o r p a rte d e l 
c ito s o l y c o n s titu y e n te s
Retículo
e n d o p la s m á tic o
B M ic ro a u to fa g ia
R e c e p to r
lls o s ó m ic o
-O rg á n u lo s 
c e lu la re s
-H id ro la s a s 
lis o s ó m ic a s
© C h a p e ro n a
P ro te ín a d 
e s p le g a d a
C A u to fa g ia m e d ia n te 
c h a p e ro n a s
Figura 1-6. Tipos de autofagia. A. Macroautofagia, en la que un autofagosoma rodea la mayor parte del citosol y los orgánulos 
citoplasmáticos. B. Microautofagia, en la que los lisosomas engullen los orgánulos seleccionados o los materiales extraños (por 
ejemplo, patógenos microbianos). C. Autofagia mediante chaperonas, en la que las chaperonas (por ejemplo, hsc70) encauzan las 
macromoléculas celulares seleccionadas hacia los lisosomas. donde las proteínas receptoras lisosómicas (por ejemplo, LAMP-2A) las 
reconocen. El material marcado se destruye mediante la degradación iisosómica.
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10 PATOLOGÍA DE RUBIN
Enfermedad
Cáncer
Autofagia normal
Enfermedad
cardíaca
Enfermedades
neurodegenerativas
Elimina los orgánulos dañados y las proteínas anómalas
Ayuda a mantener la estabilidad de los cromosomas
Puede ayudar a que las células del cáncer sobrevivan a la cito-
toxicidad de la quimioterapia y a la escasez general de nutrientes
Facilita la adaptación a la isquemia y aí aumento de la resistencia 
vascular periférica
Mantiene \s homeostasis mfacelular e impide que se acumulen las 
proteínas
Autofagia deficiente
Hepatopatía
^PermiTíría'Btimmar proteínas mal plegadasreirpam sfmrnandofos 
orgánulos en los que se acumulan
Algunas neoplasias malignas están asociadas a genes mutantes de la 
autofagia
El mulante de p53 disminuye la autofagia
La adquisición de mutaciones que activan oncogenes, tales como AKT. 
PI3K y Bcl-2, inhibe la autofagia
Una forma de miocardiopatía familiar puede deberse a una mutación 
ción en un gen que controla la fusión del autofagosoma con el lisosoma
"La'acumulación de proteínas ó autofagosómás semifuncioñales con- 
duce a la acumulación tóxica de las proteínas
Varias enfermedades hereditarias se deben a anomalías en la movili­
dad o fusión del autofagosoma
la autofagia demasiado activa puede ocasionar lesiones de hígado
Otras
enfermedades
Las mutaciones hereditarias o adquiridas en varios genes de la autofa­
gia pueden ser importantes en la esclerosis tuberosa, algunas formas 
de enfermedad de Crohn. enfermedad de Paget del hueso y otras enfer­
medades hereditarias
PI3K, Fosfatidilinositol 3-cinasa.
Las chaperonas moleculares son importantes 
para mantener la homeostasis celular
Para garantizar que la actividad funcional es la adecuada, las proteínas 
deben plegarse correctamente con el fin de alcanzar una conformación 
tridimensional particular. Este proceso está controlado tanto por la 
secuencia de aminoácidos como por el ambiente celular. Las prediccio­
nes del plegamiento específico de las proteínas todavía resultan dema­
siado complejas, incluso para los superordenadores más potentes.
Muchas proteínas requieren ayuda para plegarse correctamente. 
Esta ayuda la proporcionan otras proteínas, denominadas chaperonas 
(o carabinas) moleculares, la mayoría de las cuales son inducidas en 
situaciones de estrés, y muchas se denominan proteínas de choque 
térmico (hsp, de heat shock proteins). Además de intervenir en el ple- 
gamiento de las proteínas, algunas chaperonas moleculares también 
se encargan del "control de la calidad” celular al reconocer las proteí­
nas que están mal plegadas y dirigirlas a la degradación por la vía 
ubícuitina-proteasoma (v. más arriba).
Chaperonopatías
Hoy en día se sabe que las anomalías en las chaperonas moleculares 
provocan una serie de trastornos, denominados “chaperonopatías”.
Las chaperonopatías genéticas, que se deben principalmente a 
mutaciones hereditarias en las células reproductoras que afectan a una 
serie de chaperonas moleculares, son responsables de algunos trastor­
nos del desarrollo, neuropatías, miocardiopatía dilatada y hepatopatía 
poliquística. Además, se han encontrado algunos genes mutantes de 
chaperonas en determinados tipos de cáncer.
Las chaperonopatías adquiridas pueden surgir por varias razones. 
Por ejemplo, se pueden alterar las respuestas a las situaciones de estrés 
y sintetizar cantidades inadecuadas de chaperonas. Por el contrario, la
cantidad de sustrato (proteínas mal plegadas o degradadas) puede supe­
rar la capacidad del sistema de chaperonas. Las moléculas de chapero­
nas también se pueden aislar en depósitos de proteínas o se pueden 
inactivar mediante toxinas exógenas (p. ej„ una enzima de una cepa 
virulenta de Escherichia coli escinde la Hsp70). Las chaperonas también 
pueden contribuir a la carcinogénesis al alterar las proteínas que regulan 
el ciclo celular y la muerte celular (v. más adelante). Las chaperonopatías 
adquiridas también intervienen en el envejecimiento biológico y en las 
enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas.
La hiperplasia es el aumento del número 
de células de un órgano o tejido
La hipertrofia y la hiperplasia no se excluyen mutuamente y a menudo 
se producen a ¡a vez. Los estímulos específicos que provocan la hiper­
plasia y ios mecanismos mediante los cuales actúan varían enorme­
mente entre los tejidos y entre los tipos de células. Muchos de los 
agentes que desencadenan respuestas hiperplásicas en un tejido lo con­
siguen por mecanismos totalmente diferentes. En esencia, incluso si se 
provoca, la hiperplasia implica la estimulación de las células en reposo 
(G0) para que entren en el ciclo celular (G l) y luego se multipliquen. 
Puede ser una respuesta a un medio endocrino alterado, un aumento 
de la demanda funcional o una lesión crónica.
Estimulación hormonal
Un cambio de concentración de las hormonas puede desencadenar la 
proliferación de las células pertinentes. Estos cambios pueden reflejar 
influencias del desarrollo, farmacológicas y patológicas. Así pues, el 
aumento normal de los estrógenos durante la pubertad o al comienzo 
del ciclo menstrual provoca un aumento del número de células del endo- 
metrio, así como del estroma uterino. La administración de estrógenos 
a las mujeres posmenopáusicas tiene el mismo efecto. El aumento de
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CAPÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | REACCIONES AL ESTRÉS PERSISTENTE Y A LA LESIÓN CELULAR 11
tamaño de la mama del varón, denominado ginecomastia, puede apare­
cer con la insuficiencia hepática, cuando el hígado es incapaz de meta- 
bolizar los estrógenos endógenos, de manera que se acaban acumulando; 
también en los hombres a los que se ¡es administran estrógenos como 
tratamiento contra el cáncer de próstata. La producción ectópica de 
hormonas puede ser un primer síntoma de la aparición del tumor; por 
ejemplo, la secreción de eritropoyetina desde un cáncer de riñón con­
duce a hiperplasia de los eritrocitos de la médula ósea.
Aumento de la demanda funcional
La hiperplasia, al igual que la hipertrofia, puede constituir una res­
puesta al aumento de la demanda fisiológica. A gran altura, el menor 
contenido de oxígeno de la atmósfera ocasiona una hiperplasia com­
pensatoria de los precursores eritrocitarios en la médula ósea y unaumento del número de eritrocitos en la sangre (policitemia secunda­
ria) (fig. 1-7). De este modo, el aumento del número de células com­
pensa la disminución de la cantidad de oxígeno que lleva cada eritrocito. 
El número de eritrocitos cae inmediatamente a los valores normales al 
regresar al nivel del mar. De igual forma, la pérdida continua de sangre,
como en las metrorragias, también provoca la hiperplasia de los ele­
mentos eritrocitarios.
La capacidad de respuesta inmunitaria a muchos antígenos puede 
conducir a una hiperplasia linfocítica (p. ej., aumento de tamaño de las 
amígdalas y tumefacción de los ganglios linfáticos que tienen lugar con 
la faringitis estreptocócica). La hipocalciemia que se produce en la insu­
ficiencia renal crónica hace aumentar la demanda de la hormona para- 
tiroidea para que aumente la calciemia. El resultado es la hiperplasia de 
las glándulas paratiroideas.
Lesión crónica
La lesión persistente puede dar lugar a hiperplasia. La inflamación de 
larga duración o la lesión física o química continua a menudo vienen 
acompañadas de una respuesta hiperplásica. Por ejemplo, la presión de 
unos zapatos mal adaptados provoca la hiperplasia de la piel del pie, 
los llamados callos. Si se considera que una función principal de la piel 
es proteger las estructuras subyacentes, tal hiperplasia provoca su 
engrasamiento y potencia su capacidad funcional. La inflamación cró­
nica de la vejiga (cistitis crónica) a menudo produce una hiperplasia
Figura 1-7. Hiperplasia. A. Médula ósea normal de adulto. B. Hiperplasia de la médula ósea. Ha aumentado la cantidad de 
células y ha disminuido la grasa. C. Epidermis normal. D. Hiperplasia epidérmica en la psoriasis a los mismos aumentos que en 
C. El engrasamiento de la epidermis se debe ai aumento del número de células escamosas.
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12 PATOLOGÍA DE RUBIN
del epitelio vesical, visible como manchas blanquecinas en el revesti­
miento del órgano.
La hiperplasia desmesurada puede ser peligrosa por sí misma, como 
lo demuestran las consecuencias desagradables de la psoriasis, que se 
caracteriza por una hiperplasia cutánea prominente (fig. 1-7D). El exceso 
de estimulación con estrógenos, bien sean endógenos o por medio de 
medicamentos, podría conducir a la hiperplasia del endometrio.
Los mecanismos celulares y moleculares responsables de la res­
puesta hiperplásica están claramente relacionados con el control de la 
proliferación celular. Estos temas se estudiarán en los capítulos 3 y 5 y 
en el apartado de regeneración del hígado del capítulo 14.
La metaplasia es la conversión de un tipo 
celular diferenciado en otro
La metaplasia suele ser una respuesta adaptativa a la lesión crónica 
persistente. Es decir, un tejido asumirá el fenotipo que le proporcione la 
mejor protección frente la agresión. Lo más frecuente es que el epitelio 
glandular sea reemplazado por un epitelio escamoso. Las células cilin­
dricas o cúbicas del revestimiento podrían estar destinadas a la produc­
ción de moco, pero serían incapaces de resistir convenientemente los 
efectos de la irritación crónica o de una sustancia química nociva. Por 
ejemplo, la exposición prolongada del epitelio bronquial al humo del 
tabaco conduce a una metaplasia escamosa. En el endocérvix se obtiene 
una respuesta similar cuando existe una infección crónica (fig. 1-8). En 
términos moleculares, la metaplasia representa la sustitución de la expre­
sión de una serie de genes de diferenciación por la expresión de otros 
genes.
El proceso no se limita a la diferenciación escamosa. Cuando hay 
reflujo crónico del contenido gástrico muy ácido hacia el esófago infe­
rior, su epitelio escamoso puede verse reemplazado por una mucosa 
glandular de tipo gástrico (esófago de Barrett). Se puede considerar que 
se trata de una adaptación para proteger el esófago frente a las lesiones 
de los ácidos gástricos y de la pepsina, ya que la mucosa gástrica normal 
es resistente a ellos. La metaplasia también puede consistir en la sustitu­
ción de un epitelio glandular por otro.
En la gastritis crónica, una enfermedad del estómago caracterizada por 
una inflamación crónica, las glándulas gástricas atrofiadas se reemplazan 
por células que se parecen a las del intestino delgado. No está claro el 
valor adaptativo de esta enfermedad, conocida como metaplasia intesti­
nal. La metaplasia del epitelio de transición en epitelio glandular se pro­
duce cuando la vejiga tiene una inflamación crónica (cistitis glandular).
Aunque la metaplasia se puede considerar un proceso adaptativo, no 
es necesariamente inocua. Por ejemplo, la metaplasia escamosa puede 
proteger un bronquio frente a las agresiones del humo del tabaco, pero 
también altera la síntesis de moco y la limpieza ciliar. El epitelio meta- 
plásico puede sufrir una transformación neoplásica, y en estas áreas a 
menudo aparecen cánceres de pulmón, de cuello de útero, de estómago 
y de vejiga. Sin embargo, si la lesión deja de ser crónica, disminuirá el 
estímulo que hace que las células proliferen y el epitelio no se volverá 
neoplásico.
La metaplasia suele revertir completamente. Si se elimina el estí­
mulo nocivo (p. ej., al dejar de fumar), el epitelio metaplásico acaba por 
volver a la normalidad.
La displasia es un trastorno del crecimiento y 
de la maduración de los componentes 
celulares de un tejido
Las células que comprenden un epitelio suelen presentar tamaños, formas 
y núcleos similares. Además, se disponen de un modo regular; por ejem­
plo, un epitelio escamoso progresa desde células basales redondeadas a 
células superficiales planas. En la displasia, este aspecto monótono se ve 
alterado por 1) variaciones del tamaño y de la forma de las células; 2) 
aumento de tamaño, irregularidad e hipercromatismo del núcleo, y 3) 
distribución desordenada de las células en el epitelio (fig. 1-9). La displa­
sia se produce más a menudo en el epitelio escamoso hiperplásico, como 
se observa en la queratosis actínica epidérmica (debida a la luz solar), y 
en áreas de metaplasia escamosa, como en el bronquio o en el cuello 
uterino, aunque no es exclusiva del epitelio escamoso. Por ejemplo, se 
producen cambios displásicos en las células cilindricas de la mucosa del 
colon de la colitis ulcerosa, en el epitelio metaplásico del esófago de 
Barrett (v. cap. 13), en la glándula prostática de la neoplasia intraepitelial 
prostática y en el urotelio de la vejiga (v. cap. 17), entre otros.
Figura 1-9 Displasia. El epitelio displásico del cuello uterino ha perdido la 
polaridad normal y las distintas células muestran un núcleo hipercrómico y una 
proporción núcleo:citoplasma mayor de lo normal. El epitelio cervical normal 
se encuentra a la izquierda. Compárese, por ejemplo, el tamaño y la hipercro- 
micidad del núcleo en las células displásicas (flechas rectas) con las caracte­
rísticas de los equivalentes normales (flechas curvadas, izquierda) a una altura 
parecida en el cuello uterino normal adyacente. En la displasia. la disposición 
celular está desordenada y carece en buena parte de una maduración histoló­
gica apropiada, desde las capas basales a la superficie.
Figura 1-8. M etaplasia escamosa. Corte del endocérvix que muestra el 
epitelio cilindrico normal a ambos lados y un foco de metaplasia escamosa en 
el centro.
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CAPÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR, LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR | MECANISMOS Y MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR 13
Al igual que la metaplasia, la displasia es una respuesta a estímulos 
nocivos persistentes y normalmente remitirá, por ejemplo, al dejar de 
fumar o al desaparecer el papilomavirus humano del cuello uterino. No 
obstante, la displasia comparte muchas características citológicas con el 
cáncer, por lo que la línea de separación entre ambos acaba siendo, de 
hecho, muy fina. Por ejemplo, puede resultar difícil distinguir entre la 
displasia grave y un cáncer precoz del cuello uterino. La displasia es 
unalesión preneoplásica, en el sentido de que constituye una de las 
etapas necesarias durante la evolución celular hacia el cáncer. De 
hecho, la displasia está incluida entre las clasificaciones morfológicas de 
las etapas de la neoplasia intraepitelial en numerosos órganos (p. ej., 
cuello uterino, próstata, vejiga). La displasia grave se considera una 
indicación para un tratamiento preventivo agresivo con el que curar la 
causa subyacente, eliminar el agente nocivo o retirar quirúrgicamente 
el tejido agresor.
Al igual que en el desarrollo del cáncer (v. cap. 5), la displasia surge 
a raíz de mutaciones secuenciales en una población de células en proli­
feración. La fidelidad de la replicación del ADN no es total y resulta 
inevitable que a veces se produzcan mutaciones. Cuando una determi­
nada mutación confiere una ventaja de crecimiento o de supervivencia, 
tenderá a predominar la progenie de la célula afectada. A su vez, su 
proliferación continua da pie a nuevas mutaciones. La acumulación de 
tales mutaciones distancia progresivamente la célula de las restricciones 
reguladoras normales. La displasia es la expresión morfológica de una 
distorsión de la regulación del crecimiento. Sin embargo, a diferencia 
de las células cancerosas, las células displásicas no son completamente 
autónomas y, con un procedimiento intervencionista, la apariencia del 
tejido todavía podría recuperar su aspecto normal.
La calcificación puede producirse como parte del 
desarrollo normal o como consecuencia de un 
proceso anómalo
La sedimentación de sales minerales de calcio es, por supuesto, un 
proceso normal durante la formación del hueso a partir del cartílago. 
Como hemos aprendido, el calcio termina entrando en las células muer­
tas o moribundas porque son incapaces de mantener un gradiente del 
calcio pronunciado. Esta calcificación celular no se suele apreciar salvo 
que aparezcan inclusiones dentro de las mitocondrias.
La calcificación "distrófica” se refiere a la sedimentación macroscó­
pica de sales de calcio en los tejidos lesionados. Este tipo de calcificación 
no aparece simplemente como consecuencia de una acumulación de cal­
cio procedente de los cuerpos de las células muertas, sino que también 
representa un depósito extracelular de calcio procedente del torrente 
sanguíneo o del líquido intersticial. La calcificación distrófica requiere 
aparentemente la existencia de tejido necrótico, suele resultar visible a 
simple vista y oscila de granos gruesos que parecen arena a material duro 
como una roca. En muchas localizaciones, como en los casos de necrosis 
caseosa tuberculosa del pulmón o de los ganglios linfáticos, la calcifica­
ción no tiene consecuencias funcionales. Sin embargo, la calcificación 
distrófica se puede producir también en lugares cruciales, tales como las 
válvulas mitral o aórtica (fig. 1-10), donde bloquea la circulación de la 
sangre porque sus valvas se vuelven rígidas y dejan orificios más estrechos 
(estenosis aórtica y mitral). La calcificación distrófica en las arterias coro­
narias ateroescleróticas contribuye a la estenosis de dichos vasos. Aunque 
las moléculas que intervienen en el depósito del calcio fisiológico en el 
hueso (p. ej., osteopontina, osteonectina y osteocalcina) parece que están 
asociadas a la calcificación distrófica, siguen sin conocerse los mecanis­
mos responsables de este proceso.
Figura 1-10. Estenosis aórtica por calcificación. Visto desde arriba, 
resultan evidentes los grandes depósitos de sales de calcio en las valvas y en 
los bordes libres de la válvula aórtica engrosada.
La calcificación distrófica también es importante para las radiogra­
fías diagnósticas. La mamografía se basa principalmente en la detección 
de calcificaciones en el cáncer de mama; la presencia de calcificación en 
el cerebro del lactante sugiere una toxoplasmosis congénita, que es una 
infección del sistema nervioso central.
La calcificación “metastásica” aparece por la distorsión del meta­
bolismo del calcio, a diferencia de la calcificación distrófica, que tiene 
su origen en la lesión celular. La calcificación metastásica está asociada 
a un aumento déla concentración de calcio en el suero (hípercalciemia). 
Por lo general, casi cualquier trastorno que aumente la calciemia puede 
acabar con calcificación en lugares inapropiados, como los tabiques 
alveolares del pulmón, los túbulos renales y ios vasos sanguíneos. La 
calcificación metastásica se observa en distintos trastornos, que inclu­
yen la insuficiencia renal crónica, la intoxicación por vitamina D y el 
hiperparatiroidismo.
La formación de cálculos de carbonato de calcio en lugares tales 
como la vesícula biliar, la pelvis renal, la vejiga y el conducto pancreático 
constituye otra forma de calcificación patológica. En determinadas cir­
cunstancias, las sales minerales se precipitan de la solución y cristalizan 
alrededor de focos de material orgánico. Quienes hayan padecido el 
dolor de un cólico biliar o nefrítico confirmarán que este tipo de calci­
ficación tiene unas consecuencias desagradables.
Hialino hace referencia a cualquier material 
que tiene un aspecto rojizo homogéneo cuando 
se tiñe con hematoxilina y eosina
Los estudiantes se encontrarán con el término hialino en las descripcio­
nes clásicas de lesiones diferentes sin conexión entre sí. La terminología 
estándar incluye la arterieesclerosis hialina, el hialino alcohólico en el 
hígado, las membranas hialinas del pulmón y gotitas hialinas en distin­
tas células. Las diferentes lesiones llamadas hialinas no tienen realmente 
nada en común. El hialino alcohólico está compuesto por filamentos 
citoesqueléticos; el hialino encontrado en las arteriolas del riñón pro­
cede de la membrana basal, y las membranas hialinas están formadas 
por proteínas plasmáticas depositadas en los alvéolos. El término es 
anacrónico y de valor cuestionable, aunque todavía se sigue utilizando 
como descriptor morfológico.
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14 PATOLOGÍA DE RUBIN
Mecanismos y morfología de la lesión celular
Todas las células tienen mecanismos eficientes para afrontar los cam­
bios de las condiciones ambientales. Por ese motivo, con los canales 
iónicos abiertos o cerrados, se desintoxicarán de las sustancias químicas 
dañinas, se movilizarán las reservas metabólicas tales como la grasa o 
el glucógeno y los procesos catabólicos conducirán a la segregación de 
las partículas intracelulares. La lesión celular aguda se manifiesta 
cuando los cambios ambientales superan la capacidad de la célula para 
mantener la homeostasis normal. Si desaparece a tiempo la situación de 
estrés o si la célula puede resistir el envite, la lesión celular será reversi­
ble y se recuperará completamente la integridad funcional y estructural. 
Por ejemplo, cuando se interrumpe el riego sanguíneo del corazón 
durante menos de 30 minutos, se ha comprobado que todas las altera­
ciones estructurales y funcionales son reversibles. La célula también se 
puede ver expuesta a situaciones de estrés subletales persistentes, como 
la irritación mecánica de la piel o la exposición de la mucosa bronquial 
al humo del tabaco, en cuyo caso consigue adaptarse a la lesión reversi­
ble de muchas formas, cada una con su contrapartida morfológica. Por 
otra parte, si la situación de estrés se agrava, se producirá una lesión 
irreversible que conducirá a la muerte celular. El momento preciso en 
el cual la lesión reversible se convierte en irreversible, es decir, el “punto 
sin retorno”, no se puede identificar actualmente.
La tumefacción hidrópica consiste en un aumento 
reversible del volumen celular
La tumefacción hidrópica se caracteriza por un citoplasma grande y 
pálido y un núcleo de localización normal (fig, 1-11). El mayor volumen 
corresponde a un incremento del contenido de agua. La tumefacción 
hidrópica se debe a una lesión celular reversible aguda y puede tener 
orígenes tan diversos como sustanciasquímicas y toxinas biológicas, 
infecciones víricas o bacterianas, isquemia, exceso de calor o de frío.
En la microscopía electrónica, el número de orgánulos no cambia, 
aunque aparecen dispersos en un volumen mayor. El exceso de líquido 
se acumula sobre todo en las cisternas de! retículo endoplasmático, que 
aparecen muy dilatadas, presuntamente debido a los cambios iónicos 
en este compartimento (fig. 1-12). La tumefacción hidrópica revierte 
completamente cuando se elimina la causa.
Figura 1-11. Tumefacción hidrópica. Biopsía hepática por aspiración con 
aguja fina de un paciente con una lesión tóxica hepática que provocó una 
tumefacción hidrópica grave en la zona centrilobulillar. Los hepatocitos afecta­
dos presentan el núcleo en el centro y un citoplasma distendido (inflado) por 
exceso de liquido.
La tumefacción hidrópica se debe a la alteración de la regulación del 
volumen celular, un proceso que controla la concentración de los iones 
en el citoplasma. En esta regulación, en particular para el sodio, inter­
vienen tres componentes: 1) la membrana plasmática; 2) la bomba de 
sodio de la membrana plasmática, y 3) el aporte de ATP. La membrana 
plasmática supone una barrera a la entrada de sodio (Na+) en la célula 
a favor del gradiente de concentración e impide la salida de potasio (K' ) 
desde la célula por los mismos motivos. La barrera frente al sodio es 
imperfecta y la permeabilidad relativa a ese ion le permite entrar pasi­
vamente en la célula. Para compensar esta intrusión, la bomba de sodio 
de la membrana plasmática dependiente de energía (Na+/K+-ATPasa), 
que obtiene la energía del ATP, lo expulsa de la célula. Los agentes per­
judiciales pueden interferir con este proceso regulado por la membrana 
1) al aumentar la permeabilidad de la membrana plasmática al sodio, 
por lo que la bomba de sodio ve superada su capacidad de expulsión del 
ion; 2) por alteración directa de la bomba, o 3) por interferencia con la
Figura 1-12. Ultraestructura de la tumefacción hidrópica de un hepatocito. A. Dos hepatocitos normales yuxtapuestos con 
el retículo endoplasmático rugoso ( flechas) dispuesto en cisternas paralelas perfectamente organizadas. B. Hepatocito tume­
facto en el que las cisternas del retículo endoplasmático se han dilatado por el exceso de líquido (flechas).
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CAPÍTULO 1: ADAPTACIÓN CELULAR. LESIÓN CELULAR Y MUERTE CELULAR ¡ MECANISMOS Y MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN CELULAR 15
Figura 1-13. Disgregación de polirribosomas fijados a la membrana en la lesión hepática aguda reversible. A Hepatocito 
normal, en el que la superficie del retículo endoplasmático (flechas) está plagada de ribosomas. B. Un hepatocito alterado, en el que se 
observa que los ribosomas ya no están fijados a las membranas del retículo endoplasmático y se acumulan libres en el citoplasma.
síntesis de ATP, con lo que la bomba se queda sin combustible. En 
cualquier caso, la acumulación intracelular de sodio hace aumentar la 
cantidad de agua, que mantiene las condiciones isosmóticas, con la 
consiguiente tumefacción de la célula.
Cambios subcelulares de las células con lesiones reversibles
■ Retículo endoplasmático: en la tumefacción hidrópica, las cisternas 
del retículo endoplasmático se distienden por el líquido acumulado 
(fig. 1-12). En otras formas de lesión celular reversible aguda, los 
polisomas fijados a la membrana pueden disgregarse y desprenderse 
de la superficie del retículo endoplasmático rugoso (fig. 1 -13).
■ Mitocondrias: en algunas formas de lesión aguda, sobre todo en la 
isquemia, las mitocondrias se hinchan (fig. 1 -14). Este aumento del 
tamaño demuestra que se ha disipado el gradiente de energía y que,
en consecuencia, se ha perdido el control del volumen mitocondrial. 
En su interior pueden aparecer cuerpos densos amorfos ricos en 
fosfolípidos, pero estos efectos desaparecerán completamente 
cuando la célula se recupere. 
fH Membrana plasmática: de vez en cuando se observa que la mem­
brana plasmática desprende burbujas, es decir, evaginaciones focales 
de citoplasma. Las burbujas se desprenden de ¡a membrana hacia el 
medio extracelular sin que la célula pierda viabilidad.
W Núcleo: en el núcleo, la lesión reversible se manifiesta principal­
mente por la alteración del nucléolo, ya que sus componentes fibrilar 
y granular suelen separarse.Alternativamente, puede disminuir el 
componente granular, dejando sólo un centro fibrilar.
Estas alteraciones de los orgánulos celulares (fig. 1-15) se manifies­
tan como trastornos funcionales (p. ej„ reducción de la síntesis de pro­
teínas y menor producción de energía). Después de que desaparezca la
Figura 1-14. Tumefacción mitocondrial en la lesión celular isquémica aguda. A. Las mitocondrias normales son 
alargadas y contienen crestas bien visibles que cruzan la matriz mitocondrial. B. Las mitocondrias de una célula isquémica están 
hinchadas, son redondas y muestran una matriz menos densa. Las crestas se ven peor que en las mitocondrias normales.
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16 PATOLOGIA DE RUBIN
Envejecim iento biológico
Tra ta m ie n to c o n 0 2j------------- ► Exceso de 0¡
PM N , m a c ró ta g o g f -------------------» Inflam ación
PMN, xantina oxidasa —
Función oxfdatlva m ixta, 
reacciones cíclicas de 
oxidorreduccíón
R adioterapia j 
M utágenos —
M etabolism o m itocondrial 
*
. Lesión por reperfusión 
tras la isquem ia
. Chem ical toxiclty
. R adiación Ionizante
. Carolnogénesls 
quím ica
■ E nvejecim iento biológico
Bl i l U
Figura 1-16. Participación de las especies activadas del oxígeno en 
las enfermedades humanas. Hfl?. peróxido de hidrógeno; NPM, neutrófilos 
Figura 1-15. Rasgos ultraestructurales de la lesión celu lar reversible. polimorfonucleados; 02, oxígeno; Of, superóxido; OH», radical hidroxilo.
situación de estrés agudo que ha conducido a la lesión celular reversi­
ble, la célula recupera su estado normal, por definición.
La lesión celular isquémica suele deberse a 
la interrupción del riego sanguíneo
Cuando a los tejidos se les priva de oxígeno, el metabolismo aerobio no 
consigue sintetizar ATP, que pasa a generarse con poca eficacia por el 
metabolismo anaerobio. La isquemia pone en marcha una serie de des­
equilibrios químicos y de pH que van acompañados de una mayor 
generación de radicales libres nocivos. La lesión producida por una 
isquemia de corta duración tiende a ser reversible si se restaura el riego 
sanguíneo. Sin embargo, las células en episodios prolongados de isque­
mia sufrirán lesiones irreversibles y morirán. Los mecanismos de lesión 
celular se exponen más adelante.
El estrés oxidativo desencadena lesiones 
celulares y respuestas adaptativas
Para la vida de los seres humanos, el oxígeno es una bendición y una 
maldición. Sin él no existiría la vida, pero su metabolismo produce 
especies de oxígeno parcialmente reducido que reaccionan con prácti­
camente cualquier molécula que se encuentren.
Especies reactivas del oxígeno
Las especies reactivas del oxígeno (ERO) constituyen, según se ha 
observado, la causa más probable de las lesiones celulares de muchas 
enfermedades (fig. 1-16). El proceso inflamatorio, tanto agudo como 
crónico, puede ocasionar una considerable destrucción del tejido y, en 
estos casos, las especies con oxígeno parcialmente reducido producidas
por las células fagocíticas intervienen claramente en la lesión celular. 
La alteración de las células debida a la formación de radicales de oxí­
geno en las células inflamatorias provoca enfermedades en las articu­
laciones y en muchos órganos, entre ellos los riñones, los pulmones y 
el corazón. La toxicidad de muchas sustancias químicas podría tener
Mitocondria
Figura 1-17. Mecanismos para generar radicales reactivos del oxí­
geno a partir de oxígeno m olecular y que luego se desintoxican 
mediante enzimas celulares. CoQ, coenzima Q; GPX. glutatión-peroxidasa; 
H*. ion de hidrógeno;