Aspergilosis broncopulmonar alérgica

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Aspergilosis broncopulmonar alérgica
INTRODUCCIÓN
La aspergilosis es una enfermedad de la vía respirato-
ria causada por la colonización e infección del hongo 
Aspergillus. El asma y la aspergilosis las asoció, por 
primera vez, Rénon en 1897. En 1925 van Leeuwen, 
Good, Kremer y Varekamp volvieron a poner atención a 
la asociación de las dos enfermedades.1 Posteriormen-
te, Hansen (1928), Bernton (1930), Flood (1931), Brown 
(1932 y 1936) y Feinberg (1936) mostraron que entre 1 
y 20% de los asmáticos dieron pruebas cutáneas posi-
tivas a Aspergillus.2
El primer reporte de aspergilosis broncopulmonar alér-
gica se publicó en 1952 por Hinson y su grupo, quienes 
describieron tres pacientes con episodios recurrentes 
de sibilancias, eosinofilia, producción de esputo, fiebre 
e infiltrados en la radiografía de tórax.1
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia mundial de aspergilosis broncopulmonar 
alérgica se desconoce pero existen reportes epidemio-
lógicos, especialmente en pacientes con asma y fibrosis 
quística. El 66% de los pacientes con asma grave están 
sensibilizados a hongos y a Aspergillus fumigatus en 
45%. De este subgrupo, 1 a 2% padece aspergilosis 
broncopulmonar alérgica. Se manifiesta desde la se-
gunda década de la vida sin predilección por sexo.1
En 20% de los pacientes con fibrosis quística se ha 
documentado Aspergillus fumigatus en el árbol respira-
torio.3 La prevalencia de aspergilosis broncopulmonar 
alérgica en fibrosis quística es de 7 a 9%. En el Instituto 
Nacional de Pediatría sólo hay 30 casos documenta-
dos de pacientes con edad promedio de 11 años con 
aspergilosis broncopulmonar alérgica de 2008 a 2018, 
de los que 20 tenían fibrosis quística como enfermedad 
de base.
ETIOLOGÍA
La palabra aspergillus proviene del latín y significa “as-
perjar”, “rociar” o “esparcir”, “hisopo”, de ahí que fuese 
empleada por Micheli en 1729 para denominar este gé-
nero de hongos que cuenta, en la actualidad, con unas 
150 especies. Fue Virchow, en 1856, quien relacionó a 
los aspergilos con enfermedad en el hombre.4
La aspergilosis constituye la infección micótica opor-
tunista más frecuente del pulmón. Los conidios miden 
de 2.5 a 3 micras de diámetro y secretan enzimas pro-
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teolíticas. La estructura microscópica de Aspergillus es 
única. Tiene hifas trabiculares y conidióforos, su cabeza 
se localiza en el extremo de una hifa, compuesta por una 
vesícula rodeada por una corona de fiálides en forma de 
botella, directamente insertadas en la vesícula. De las fiá-
lides se desprenden las esporas (conidios). Figura 1
ESPECIES DE ASPERGILLUS CAUSANTES DE 
ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALÉRGICA 
Aspergillus fumigatus
Aspergillus flavus
Aspergillus niger
Aspergillus terreus
Aspergillus nidulans
UBICACIÓN DEL ASPERGILLUS
Los aspergilos se encuentran ampliamente distribui-
dos en la naturaleza: tierra, plantas, materia orgánica 
en descomposición. Contaminan alimentos, sobre todo 
los que contienen carbohidratos y fibras (pan, dulces, 
alimento de aves, granos). Las esporas se diseminan 
por el aire (conidios) y son inhaladas.4
FISIOPATOLOGÍA
Las conidias se inhalan y, gracias a su tamaño, logran 
llegar a la vía aérea inferior y alvéolos, donde pueden 
crecer. Aspergillus crece a través de la producción de 
hifas, de las que brotan los conidióforos que secretan 
enzimas proteolíticas. La adherencia de las conidias a 
las células epiteliales respiratorias provoca disfunción 
celular, inicialmente con alteraciones en los cilios de la 
vía respiratoria, posteriormente el hongo crece y produ-
ce hifas que invaden todo el epitelio.2
La inhalación de las esporas de hongos es ubicua, pero 
la colonización y la infección por Aspergillus sólo ocurren 
en algunos individuos. Existen factores predisponentes 
que permiten la proliferación de Aspergillus, primero, 
la inmunidad innata con mecanismos de eliminación 
mucociliar que, en caso de tener alguna alteración, el 
individuo sea más susceptible a la adherencia de las 
esporas al epitelio de la vía aérea. Las enfermedades 
preexistentes con bronquiectasias, como ocurre en la 
fibrosis quística, también pueden proporcionar un am-
biente para la colonización de la vía aérea y la excesiva 
producción de moco secundaria a la inflamación.
La proliferación de Aspergillus en la vía aérea conduce 
al reclutamiento de células inflamatorias. En el hués-
ped alérgico predomina la respuesta tipo Th2 sobre la 
respuesta Th1, con liberación de citocinas específicas 
(IL-4, IL5 e IL13) que propagan la inflamación, incremen-
tan la IgE total, producen específicamente IgE contra A. 
fumigatus, desgranulación de mastocitos y respuesta 
eosinofílica exacerbada que daña los tejidos.1
Las enzimas proteolíticas y toxinas secretadas por el 
hongo, así como la inflamación generada por la res-
puesta inmunitaria, destruyen las fibras elásticas y de 
colágeno en las paredes bronquiales, ocasionan di-
lataciones anormales (bronquiectasias). En estas se 
acumula moco que no puede drenarse adecuadamen-
te, por lo que se convierte en un sitio idóneo para la 
proliferación del Aspergillus e infección por bacterias 
(P. aeruginosa entre otras) que propagan la inflamación 
y destrucción pulmonar.2
Luego que el hongo se adhiere al epitelio respiratorio 
se inician las respuestas inmunitarias específicas, y va-
rias propiedades heredadas hacen a un individuo más 
susceptible a la proliferación de Aspergillus en la vía aé-
rea. Cuadro 1
Las características inmunitarias específicas se rela-
cionan con el sistema inmunitario innato, la respuesta 
inmunitaria celular, respuestas de anticuerpos y gené-
tica. En el sistema inmunitario innato los receptores 
tipo Toll (TLR) 2, 4 y 9 se consideran importantes en 
la inmunidad contra las especies de Aspergillus. En un 
modelo de sensibilización fúngica crónica los ratones 
deficientes de TLR2 mostraron un retraso e hiperreacti-
vidad bronquial de la vía aérea y periodos más largos de 
colonización con Aspergillus, lo que sugiere un papel 
de TLR2 en la susceptibilidad a aspergilosis broncopul-
monar alérgica.1,5,6,7
Figura 1. Estructura de Aspergillus
Conidióforo
Fiálides
Microconidios
Vesícula
Aspergilosis broncopulmonar alérgica
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En la aspergilosis broncopulmonar alérgica los anti-
cuerpos IgE específicos al antígeno Aspergillus Asp f 
34, se encuentran incluso en 94% de los casos y en 
46% de los individuos sensibilizados con A. fumigatus.
En ratones transgénicos se ha encontrado el genotipo 
HLA-DR2, particularmente DRB1 1503, que parece tras-
mitir mayor susceptibilidad pulmonar a Aspergillus. Se 
han encontrado polimorfismos de citocinas asociadas 
con inflamación eosinofílica en aspergilosis broncopul-
monar alérgica, como en el receptor de IL-4, IL-13, factor 
de necrosis tumoral-a (TNF-a), e IL-10.2
La evidencia microbiológica y patológica ha demostrado 
que la hipersensibilidad en la aspergilosis broncopul-
monar alérgica no es solo de tipo I (mediado por IgE).1,3 
Algunos estudios han encontrado, también, complejos 
inmunitarios que circulan en pacientes con aspergilosis 
broncopulmonar alérgica (hipersensibilidad tipo III).
CUADRO CLÍNICO
El cuadro clínico característico es el de episodios 
recurrentes de asma, eosinofilia en sangre y esputo, 
infiltrados pulmonares fijos o cambiantes y pruebas 
cutáneas positivas para Aspergillus. Puede haber 
fiebre, astenia y pérdida de peso. A veces hay dolor 
torácico por reacción pleural. Los pacientes tienen un 
marcado empeoramiento de los síntomas de asma.1,3 
También puede haber tos, disnea y expectoración 
de tapones mucosos en forma de moldes bronquia-
les de los que pueden aislarse: el hongo, micelios, 
cristales de Charcot-Leyden (fibrillas de mucina en 
espiral), espirales de Curschmann (detritos de eosi-
nófilos), bacterias o virus en el lavado broncoalveolar 
y esputo. 
En el paciente con fibrosis quística el diagnóstico pue-
de ser difícil debido a que el cuadro clínico descrito es 
indistinguible de una exacerbación infecciosa. En es-tos casos la sospecha de aspergilosis broncopulmonar 
alérgica se hará cuando el paciente no reaccione al 
tratamiento antibiótico y la terapia inhalada habitual, o 
cuando tenga deterioro de la función pulmonar, inexpli-
cada por otras causas.
Se describen cinco etapas en la aspergilosis broncopul-
monar alérgica. Cuadro 1
Cuadro 1. Fisiopatología de la aspergilosis broncopulmonar alérgica
Genética: HLA-DR2, DRB1 1503
Receptores tipo Toll (TLR) 2, 4 y 9
Polimorfismos en
Factor de Necrosis Tumoral-α (TNF-α) e IL-10.
Enfermedad previa (asma, fibrosis quística)
Aspergillus fumigatus
Enzimas proteolíticas
Epitelio respiratorio bronquial
Inflamación
Migración celular
(neutrófilos, linfocitos)
Linfocitos Th2 CD4+
IL-4, IL-5, IL-13
Eosinófilos Linfocitos B
IgG, IgE Asp f 34
Producción de IL-6, IL-8, 
metaloproteinasa 9
Daño al epitelio bronquial
+
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DIAGNÓSTICO
Para establecer el diagnóstico de esta enfermedad se 
requiere la coexistencia de los siguientes criterios de la 
Sociedad Internacional de Micología para Humanos y 
Animales (ISHAM), que se encuentran en alrededor de 
90% de los pacientes:3,4
Enfermedades predisponentes (al menos una): asma y 
fibrosis quística.
Criterios obligatorios (todos deben coexistir):
• Prueba cutánea positiva para Aspergillus o IgE
elevada contra Aspergillus fumigatus
• IgE total elevada (más de 1000 UI/mL), pero si
el paciente cumple otros criterios puede estar la
IgE total menor a 1000 UI/mL
Otros criterios (al menos dos deben coexistir):
• IgG elevada contra Aspergillus
• Opacidades radiográficas pulmonares consis-
tentes con APBA
• Eosinofilia más de 500 c/mm3 previo al trata-
miento con esteroides
Según la European Academy of Allergy and Clinical Im-
munology , 2016, se describen los siguientes criterios:
• Asma o fibrosis quística con deterioro de la fun-
ción pulmonar
• Reactividad cutánea inmediata a extractos de A.
fumigatus
• IgE total sérica elevada mayor de 416 IU/mL o
IgE e IgG específicas a A. fumigatus elevadas en
suero
• Infiltrados radiográficos
• Anticuerpos precipitantes contra A. fumigatus
• Bronquiectasias centrales en la TAC-AR
• Eosinofilia periférica en sangre
• A. fumigatus en tapones de moco
Estudios de gabinete
La repetida ocurrencia de episodios termina dañando 
la estructura bronquial y produce bronquiectasias. Las 
lesiones predominan en los lóbulos superiores, en re-
giones parahiliares: bronquiectasias centrales. 
Cuando los casos son crónicos pueden aparecer, de 
manera ocasional, niveles hidroaéreos y aspergilomas 
en las bronquiectasias. En la radiografía de tórax los 
infiltrados recurrentes e imágenes “en riel de tranvía” 
corresponden a bronquiolos dilatados.3,4 Figura 2 
En la tomografía de tórax se aprecian imágenes quísti-
cas saculares y tubulares difusas, de distinto tamaño en 
ambos pulmones, con paredes gruesas bien definidas, 
sin contenido líquido en su interior. El engrosamien-
to bronquial y algunos micronódulos que originan el 
patrón de árbol en brotes, revelan la existencia de múl-
tiples bronquiectasias cilíndricas, varicosas y saculares, 
y algunas con tapones mucosos con predominio cen-
tral. Figura 3
Pruebas cutáneas
Las pruebas cutáneas contra antígenos de Aspergillus 
mediante prueba cutánea con 1-10 mg/mL de Aspergi-
llus muchas veces resultan negativas.1 Por esto también 
se ha recurrido a la prueba intradérmica que provoca 
una pápula de 2 a 3 mm de aparición inmediata en 
más de 95% de los pacientes con aspergilosis bron-
copulmonar alérgica y en algunos casos hasta 3 horas 
después; esto es indicativo de respuesta de hipersen-
sibilidad tardía, mediada por complejos inmunitarios.7
Asp f2 es el alergeno mayor de Aspergillus fumiga-
tus en la aspergilosis broncopulmonar alérgica1 y su 
Cuadro 1. Etapas de la aspergilosis broncopulmonar alérgica3
Etapa Características clínicas Laboratorio Radiología
I. Aguda Fiebre, tos, dolor torácico, 
hemoptisis, esputo.
IgE elevada +++
Eosinofilia
Infiltrado pulmonar
II. Remisión Asintomático-asma estable. IgE normal o elevada + Sin infiltrados, en ausencia de 
esteroide sistémico por más de 6 
semanas.
III. Exacerbación Síntomas que simulan 
etapa aguda o sintomática.
IgE elevada +++
Eosinofilia
Infiltrados pulmonares
IV. Asma corticodependiente Asma severa persistente IgE normal o elevada + Con o sin infiltrados pulmonares
V. Fibrosis (etapa final) Cianosis, disnea severa IgE normal o elevada + Lesiones cavitarias, 
bronquiectasias, fibrosis.
Aspergilosis broncopulmonar alérgica
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determinación se recomienda para el diagnóstico y 
las pruebas cutáneas. No se recomienda la inmuno-
terapia específica, por la posibilidad de formación de 
inmunocomplejos y empeoramiento de los síntomas 
respiratorios.1
TRATAMIENTO
En caso de infección bacteriana agregada se recomien-
da el tratamiento con antibióticos y broncodilatadores, 
para mejor control de los síntomas del asma.1,3 Puesto 
que el fondo de esta enfermedad es la colonización 
de la vía aérea inferior por Aspergillus están indicados 
los antifúngicos, como itraconazol durante al menos 
16 semanas. Esta opción permite erradicar el hongo 
y, de forma conjunta con el esteroide, acortar el tiem-
po de recuperación. El voriconazol es adecuadamente 
tolerado.
Con el tratamiento con esteroides se espera controlar 
los síntomas en 2 a 4 semanas, aunque la duración total 
del tratamiento puede ser de seis meses. Cuadro 2
Figura 3. En las radiografías se aprecia importante atrapamiento de aire, imágenes areolares y reforzamiento bronquial 
difuso con predominio en zonas perihiliares y basales. En la TAC se aprecian múltiples bronquiectasias cilíndricas, 
 varicosas y saculares y algunos tapones mucosos.
Figura 2. Atrapamiento de aire, imágenes areolares y en "riel 
de tranvía", correspondientes a bronquiolos dilatados. En la 
TAC se aprecian mejor las imágenes "en riel de tranvía".
Los infiltrados radiográficos pueden aparecer y desapa-
recer en ausencia síntomas.3,4
Se han descrito casos de tratamiento con omalizumab 
(anticuerpo monoclonal humanizado anti-IgE) y me-
polizumab (anticuerpo monoclonal humanizado anti 
IL-5) con la ventaja de disminuir la dosis de esteroide.6,7 
En el Instituto Nacional de Pediatría, de los 30 casos 
reportados, solo 3 se encuentran en tratamiento con 
omalizumab, el resto en control con dosis baja de este-
roide sistémico e inhalado.
Seguimiento
Se recomienda dar seguimiento con concentraciones séri-
cas de IgE porque se ha observado que estas disminuyen 
en los primeros dos meses de tratamiento. La monitoriza-
ción debe efectuarse cada 6 a 8 semanas en el primer año 
para determinar las concentraciones séricas de base. El 
incremento en las concentraciones séricas de IgE en más 
de 100% sugiere alto riesgo de exacerbación mientras 
que la reducción de 35% hace vislumbrar la remisión.3,4
Cuadro 2. Tratamiento de la aspergilosis 
broncopulmonar alérgica
Etapa I y 
III
Esteroide 0.5 mg-kg-día durante 2 semanas 
con reducción progresiva
Etapa II En remisión. Paciente con más de 6 semanas 
asintomático.
No se recomiendan los esteroides
Etapa IV Asma corticodependiente. Indicar la dosis 
mínima efectiva para control de los síntomas.
Etapa V Fibrosis. Mal pronóstico. Indicar la dosis 
mínima efectiva para control de los síntomas.
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Los pacientes sin tratamiento continuarán con la infla-
mación y destrucción pulmonar, circunstancia que los 
llevará a la formación de bronquiectasias irreversibles, 
fibrosis pulmonar, neumonías de repetición y, eventual-
mente, insuficiencia respiratoria. 
El tratamiento con esteroides se asocia con menores 
recurrencias y menos daño bronquial.3,4
CONCLUSIONES
La aspergilosis broncopulmonar alérgica es una enfer-
medad poco frecuente en niños pero a pesar de ello 
debe descartarse en los casos de asma de difícil con-
trol y fibrosis quística como enfermedad de base.
Desde el momento en que se integra la historia clínica 
debe sospecharse si el paciente tiene o no aspergilosis 
broncopulmonaralérgica; posteriormente, con apoyo 
de estudios de gabitene iniciales, como la radiogra-
fía de tórax y envío a hospitales especializados para 
complementar con pruebas cutáneas y tomografía de 
pulmón, necesarios para el diagnóstico y tratamiento.
Los pacientes que no reciban tratamiento conti-
nuarán con la inflamación y destrucción pulmonar, 
circunstancia que los llevará a la formación de 
bronquiectasias irreversibles, fibrosis pulmonar, neu-
monías de repetición y, eventualmente, insuficiencia 
respiratoria.4
REFERENCIAS
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