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21 © E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o. INTRODUCCIÓN La farmacología perinatal estudia los procesos bioquími- cos y fisiológicos que producen los compuestos endóge- nos y exógenos sobre el desarrollo del ser humano, desde su concepción hasta los primeros 28 días de vida extrau- terina. Es importante tener presente los cambios fisioló- gicos complejos que sufre la mujer embarazada durante el desarrollo de la gestación, y la importancia de la pla- centa como membrana de intercambio de nutrientes, oxígeno, productos de desecho y otras sustancias (fárma- cos), entre la circulación materna y fetal; este fenómeno expone al feto a casi cualquier sustancia administrada en la madre, por lo que cualquier fármaco aplicado durante la gestación puede en forma potencial tener efectos directos o indirectos sobre el feto y el recién nacido. La palabra teratogénico, viene del griego teratos, que significa monstruo, y geno, producir. Se considera terato- génico a un fármaco, agente físico, químico, virus infec- cioso, o estado deficitario que se pone en contacto con la embarazada durante el periodo embrionario y de organo- génesis, alterando la morfología y la función en el perio- do posnatal del producto de la concepción.1 Los meca- nismos mediante los cuales actúan los agentes exógenos sobre el desarrollo del embrión son los siguientes: inter- fieren con la mitosis y subsiguiente alteración del ritmo y capacidad proliferativa de las células; inhiben la migra- ción celular; causan falta de precursores, sustratos y coenzimas para la biosíntesis; dificultan el aporte energé- tico e inhiben enzimas específicas imprescindibles para el inicio del desarrollo, asimismo provocan compresión física e insuficiencia vascular e inhiben la migración ce- lular.2 Los elementos a considerar en la evaluación de los posibles riesgos teratogénicos son: la susceptibilidad tera- togénica, la cual varía con el estado del desarrollo del feto y la duración de su exposición al factor causal, lo que depende del genotipo del embrión, su interacción con el ambiente y de la vía de acceso de los agentes tera- togénicos al tejido en desarrollo. Los factores que inciden en la aparición de malfor- maciones congénitas causadas por fármacos son: 1. La edad gestacional en el momento de la exposi- ción al agente teratogénico: antes del día 18 (fenó- meno del todo o nada), de 18 a 60 días (etapa de mayor susceptibilidad), después de 60 días (altera- ciones en el crecimiento celular). 2. Naturaleza del fármaco. 3. Accesibilidad del fármaco al feto. 4. Duración de la exposición y dosis utilizada. 5. Variabilidad genética.3 Cuando se requiere administrar un fármaco a la paciente embarazada, deben considerarse las clasificacio- nes emitidas por la Food and Drugs Administation (FDA) y la Academia Americana de Pediatría (AAP), de los fár- macos administrados a la mujer durante el embarazo y la lactancia, que se muestran en los cuadros 3–1 y 3–2.4 Con independencia de las clasificaciones, estudios y referencias bibliográficas, es importante tener en cuenta los principios básicos para el uso de fármacos en el embarazo. Ningún fármaco es 100% seguro, se debe evi- tar la prescripción innecesaria y cuando se requiera, debe emplearse la posología y ruta de administración adecua- da, ya que el efecto de un fármaco en el feto puede no ser por necesidad el mismo que en la madre, y algunos presentan acciones tardías, bien sea en el feto, recién nacido o periodo posnatal. Los fármacos con efecto dis- morfogenético están contraindicados en las mujeres en edad reproductiva; durante el primer trimestre del embarazo sólo se deben utilizar fármacos de la categoría A, cuando se requiera administrar fármacos que no per- tenecen a esta clasificación debe informarse a la embara- zada sobre los peligros que pueden derivarse de la auto- medicación y la prescripción no profesional de un fárma- co. La decisión para la administración de fármacos en estos periodos críticos debe basarse en la valoración de sus beneficios contra sus riesgos.5 El dolor durante el trabajo de parto, parto y alum- bramiento, provocan en la mujer una respuesta al estrés Capítulo Farmacología perinatal que está asociada con incremento en las catecolaminas maternas, en particular epinefrina, lo que disminuye la perfusión uteroplacentaria, y causa acidosis en el pro- ducto; ésta es peligrosa, en especial en fetos de alto ries- go. La administración de analgesia en esta situación es apropiada para la madre, pero debe considerarse antes de elegir una técnica en particular,6 el beneficio contra el riesgo que tiene en el feto. Los cambios fisiológicos que provoca la gestación y las condiciones fisiopatológicas que pueden presentarse asociadas durante este periodo en la mujer, alteran en forma directa e indirecta la farma- cocinética y farmacodinamia de los fármacos analgésicos o anestésicos administrados en la embarazada, que a su vez pueden causar efectos indeseables en el neonato. Hoy día existen situaciones especiales en las que la mujer recibe tratamientos farmacológicos incluso antes de la concepción, con o sin la participación del anestesió- logo, tal es el caso de: la anestesia para las técnicas de fecundación asistida o para procedimientos quirúrgicos no obstétricos, la analgesia para el parto eutócico de una mujer sin patología asociada, la anestesia antes o después del parto para el control del dolor obstétrico o la ejecu- ción de alguna maniobra obstétrica como cesárea, fór- ceps, alumbramiento artificial, la anestesia y la analgesia en embarazos de alto riesgo (prematurez, diabetes materna, preeclampsia, eclampsia y cardiopatías mater- nas, etc.) o para las complicaciones que puedan surgir antes, durante o después del parto como son hemorra- gias, embolia de liquido amniótico, infecciones, etc. y la anestesia de cirugía intrauterina para la corrección de malformaciones en el feto. En estas situaciones el aneste- siólogo es responsable de la seguridad y bienestar de dos pacientes a la vez, por lo que debe ponerse especial inte- rés en los perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos de los fármacos a emplear en la mujer gestante, en su transferencia placentaria y comportamiento en el feto y recién nacido.7 CONSIDERACIONES FISIOLÓGICAS Y FARMACOLÓGICAS DE LA GESTACIÓN La gestación es el estado fisiológico que más modifica las funciones vitales. Existen situaciones clínicas de inten- sidad variable a lo largo del embarazo en las esferas car- diovascular, respiratoria, endocrinometabólica, gastroin- testinal, hematológica, hepática, renal y músculo esque- lético.7 Algunos de estos cambios son mecánicos y se deben a la presencia del útero grávido, que en forma pro- gresiva pasa de ser un órgano pélvico a un órgano abdo- minopélvico. Otros dependen de las modificaciones hor- monales y del aumento del consumo de oxígeno y del metabolismo materno.8 El embarazo, el parto y el alum- bramiento alteran de modo profundo la fisiología mater- na y la respuesta a cualquier tratamiento médico, inclui- da la anestesia. Los numerosos cambios cardiovasculares que ocurren en el embarazo, son para satisfacer las nece- sidades del feto en desarrollo y preparar a la madre para el parto y la lactancia. El comportamiento de los fárma- cos dentro del organismo materno también está influen- ciado por estos cambios.9 Durante el embarazo hay un incremento de 25 a 40% en el volumen sanguíneo total, debido al aumento en el volumen plasmático (40 a 50%) y en la masa eri- 22 • Anestesia obstétrica (Capítulo 3) Cuadro 3�1. Clasificación de los fármacos administrados en el embarazo FDA5 Cate- Definición Ejemplos goría A ECH, fármacos usados en gran número Multivitamínicos de mujeres embarazadas y que carecen de riesgo y el daño fetal es remoto B ECA, fármacos usados en un número li- Anestésicos lo- mitado de gestantes y que no han pro- cales, acetami- ducido alteraciones. Aunque ECH no han nofén, cafeína, demostrado riesgoibuprofeno, na- proxen, indome- tacina, fluoxeti- na, prednisona, prednisolona C ECA, fármacos que por su efecto han Opioides* nifedi- causado o pueden causar alteraciones pina, propanolol, en los procesos reproductivos y son ketorolaco, su- riesgosos para el feto, sin ser de manera matriptan, gaba directa teratogénicos. Sólo deben pres- pentina cribirse si los beneficios que se obtienen justifican el riesgo que se corre. Aunque no hay ECH D Son fármacos que provocan un aumento Diacepam, feno- en la incidencia de malformaciones feta- barbital, fenitoi les u otro daño permanente en el huma- na, ácido valproi no (teratógenos), pero en ciertas circuns- co, amitriptilina, tancias los beneficios del fármaco supe- imipramina, cito- ran el riesgo subyacente toxicos X Evidencia positiva de riesgo fetal. Ergotamina, iso- Fármacos contraindicados en forma tretinoina, cuma- absoluta rínicos ECH: Estudios Controlados en Humanos; ECA: Estudios Controlados en Ani- males. * Los opioides usados en forma crónica son categoría D. Rathmell J, et al. Management of nonobstetric pain during pregnancy and lactation. Anesth Analg 1997; 85:1074-87. Cuadro 3�2. Clasificación de la AAP para la administración de fármacos durante la lactancia5 Cate- Definición Ejemplos goría 1 Fármacos que no deben ser utiliza- Ergotamina dos durante la lactancia. Hay fuerte evidencia de efectos adversos feta- les de la ingestión materna 2 Efectos en humanos desconocidos, Amitriptilina, fluoxetina pero se sugiere precaución benzodiazepinas 3 Fármacos compatibles con la Anticonvulsivantes lactancia β-bloqueadores, opioi- des ketorolaco, napro- xen, ibuprofeno, indo- metacina, cafeína y anestésicos locales Rathmell J, et al. Management of nonobstetric pain during pregnancy and lactation. Anesth Analg 1997;85:1074-1087. trocitaria (20%). El gasto cardiaco se eleva en 30 a 50% como consecuencia del incremento de la frecuencia car- diaca (15%) y el volumen latido (30%), y la disminución de la resistencia vascular periférica (15%), y una mayor diferencial en la presión arterial sistémica. En una mujer no embarazada el flujo sanguíneo uterino es en prome- dio de 50 mL/min, durante el embarazo el flujo sanguí- neo uterino alcanza entre 500 y 700 mL/min.7 Al final de la gestación entre 10 y 20% del gasto cardiaco mater- no se destina a la circulación uteroplacentaria. Si se con- sidera que el flujo sanguíneo cerebral en una mujer adul- ta representa en promedio 15% de su gasto cardiaco y que este parámetro no cambia durante el embarazo, es fácil inferir que cualquier fármaco aplicado a la madre alcanzará en corto tiempo al encéfalo (sitio de acción de la mayoría de los fármacos anestésicos) y la placenta, quedando así disponible para ser transferido al feto. El patrón de distribución del flujo sanguíneo uterino cam- bia también durante el embarazo por la presencia de la placenta y el feto en desarrollo. La placenta recibe más de 80% del flujo sanguíneo uterino, en tanto que el mio- metrio sólo 20% restante.9 Los cambios cardiovasculares y hemodinámicos durante el embarazo, tienen una influencia decisiva en el comportamiento farmacológico de los agentes que se administran a la madre, incluyendo su volumen y veloci- dad de distribución, y la absorción a partir de depósitos tisulares, hechos que favorecen la llegada rápida de los fármacos a la placenta y su disponibilidad para ser trans- feridos al feto. Los principales factores que pueden alte- rar la farmacocinética son: los cambios en los sistemas cardiovascular y respiratorio, el aumento del tejido adi- poso y el descenso de las proteínas plasmáticas.10 Existe un aumento del volumen de distribución de los fármacos secundario al incremento en el volumen sanguíneo circulante y del gasto cardiaco. Los cambios farmacocinéticos de las fases de distribución (rápida y lenta) y de eliminación, se deben a un incremento de la forma libre difusible del fármaco y del volumen de dis- tribución, mientras que el aclaramiento y la vida media de eliminación son normales o pueden aumentar en forma independiente. Se define como biodisponibilidad al porcentaje o fracción de la dosis administrada de un fármaco que alcanza la circulación sistémica del pacien- te. La sensibilidad aumentada de la paciente embarazada a los agentes anestésicos depende de un conjunto de fac- tores, de los cuales destacan: el aumento de las endorfi- nas, de modo principal la β-endorfina plasmática, incre- mento de la actividad serotoninérgica, cuya modulación inhibitoria de la nocicepción ha quedado con claridad demostrada; el efecto de la progesterona, que actúa como depresor del sistema nervioso central (SNC) y reduce los requerimientos de agentes anestésicos.11 En la práctica, estos cambios farmacológicos tienen pocas repercusiones debido a la intervención de numero- sos factores que a menudo actúan en sentidos opuestos. No obstante, con la mayoría de los anestésicos se obser- va una distribución inicial acelerada, que conlleva una instauración muy rápida de su acción, y un efecto clíni- co de duración mantenida o reducida. FACTORES RESPONSABLES DE LA TRANSFERENCIA PLACENTARIA DE LOS FÁRMACOS Los factores que regulan la transferencia de fármacos a través de la placenta son múltiples, destacando: las pro- piedades fisicoquímicas del fármaco y los factores mater- nos, placentarios y fetales (cuadro 3–3). Por lo tanto, la suma de estos factores determinará, según la vía de administración utilizada, la cantidad del fármaco que aplicado a la madre, atravesará la placenta y alcanzará sus sitios de efecto en el neonato.11, 12 Casi todos los agentes anestésicos empleados en la actualidad atraviesan con rapidez la placenta, excepto algunos muy ionizados como los curares o el glicopirro- lato. Las sustancias que tienen un peso molecular (PM) entre 100 y 600 daltons atraviesan la placenta en función de su tamaño, en las de 600 a 1 000 daltons interviene también la liposolubilidad y el grado de ionización; si el PM supera los 1 000 daltons se pone en marcha un mecanismo de transporte activo. Sólo atraviesa la placen- ta el fármaco libre, no unido a proteínas y sin ionizar.9,12 © E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o Farmacología perinatal • 23 Cuadro 3�3. Factores que influyen en la transferencia placentaria de los fármacos Factores maternos � Propiedades fisicoquímicas del fármaco: peso molecular, liposolu- bilidad, ionización (pKa, pH materno), unión a las proteínas, a los eritrocitos y a los tejidos � Fracción del flujo sanguíneo uteroplacentario total que irriga el espacio intervelloso que depende de la: - presión arterial materna - compresión aortocava - presencia o no de una contracción uterina en el momento de la llegada del fármaco al espacio intervelloso - estimulación simpática: niveles circulantes de catecolaminas maternas, utilización de agentes vasopresores α-adrenérgicos � Concentración arterial del fármaco (forma libre no ionizada) relacio- nada con la: - dosis total administrada - sitio y vía de administración - velocidad de absorción: flujo sanguíneo local en el lugar de la administración, adición de vasopresores a la solución anestésica � Interacciones farmacológicas y metabolismo Factores placentarios: � Fluctuaciones del flujo sanguíneo placentario durante las contrac- ciones uterinas y en diversos trastornos maternos � Falta de homogeneidad de las circulaciones materna y fetal en el espacio intervelloso � Superficie de difusión, espesor de la membrana de difusión � Gradiente de concentración maternofetal del fármaco libre no ioni- zado � Fijación placentaria � Metabolismo placentario Factores fetales: � Propiedades fisicoquímicas del fármaco en el feto: liposolubilidad, unión a proteínas, pKa del fármaco y pH fetal (fenómeno de captu- ra iónica) � Flujo sanguíneo umbilical hacia el espacio intervelloso (fracción del gasto cardiaco fetal total) � Peculiaridades de la circulación fetal (flujo hepático,flujo a través del conducto de Arancio) � Metabolismo hepático y excreción renal FACTORES QUE INTERVIENEN EN EL PASO TRANSPLACENTARIO MATERNOFETAL • Maternos: estado hemodinámico: gasto cardiaco (GC), fenómenos oclusivos (compresión aortoca- va), hipoproteinemia y estado acidobase, estimula- ción simpática, vía de administración del fármaco, metabolismo y excreción del fármaco. • Uteroplacentarios: flujo sanguíneo intervelloso, superficie de difusión, fijación y metabolismo placentarios, cortocircuito úteroplacentario, meca- nismos placentarios de transporte, espesor de la membrana placentaria que depende de la edad ges- tacional y la existencia o no de la enfermedad hiper- tensiva del embarazo. • Fetales: circulación fetal (GCF), equilibrio acidobase fetal, metabolismo hepático, excreción renal, fijación tisular del fármaco y concentración de proteínas. • Ligados al fármaco: dosis total administrada, adi- ción de adrenalina al fármaco en el caso de anesté- sicos locales, vía de administración, velocidad de infusión y sus características físicas, químicas, como peso molecular, liposolubilidad, unión a proteínas, pH, pK, y constante de difusión.11,13 FACTORES MATERNOS Los principales factores que influyen en la concentración arterial materna de un fármaco libre no ionizado, que puede difundir a través del espacio intervelloso son: la dosis total administrada, las propiedades fisicoquímicas del fármaco, el flujo sanguíneo úteroplacentario y la far- macocinética del fármaco en la madre, es decir, su fija- ción a los tejidos y proteínas, y su aclaramiento plasmá- tico. En el caso particular de los anestésicos locales, influ- yen el sitio de inyección, la velocidad de administración y la adición o no de adrenalina. Tras una inyección intravenosa a la madre, la mayo- ría de los fármacos alcanzan en el feto una concentración plasmática máxima en un plazo de 1 a 5 min. La fuerza que rige el paso de fármacos a través de la placenta es el gradiente de concentración de fármaco libre (no ioniza- do y no unido a proteínas), entre la sangre materna y la sangre fetal; éste cruza la placenta, en la mayoría de los casos por difusión simple, de la madre al feto y vicever- sa, del sitio de mayor al de menor concentración hasta alcanzar un equilibrio. Mientras que las demás variables de la ecuación de Fick están fuera del control del aneste- siólogo, se puede afirmar que la concentración en sangre materna (biodisponibilidad) del fármaco se puede influenciar en gran medida. La biodisponibilidad está determinada por los siguientes factores: la dosis total administrada del fármaco, la técnica y la vía de adminis- tración, velocidad de distribución y redistribución, uso de vasoconstrictores, unión del fármaco a proteínas; acla- ramiento, metabolismo y pH de la sangre materna.13 A medida que la dosis administrada se incrementa, la concentración en sangre materna es mayor. En un momento determinado llegan a saturarse los sitios de unión a proteínas en el plasma, lo que ocasiona que aumente la concentración de fármaco libre, quedando así más fármaco disponible para ser transferido a través de la placenta. Se ha estudiado el comportamiento de las con- centraciones en sangre arterial materna y en la vena umbilical después de administrar dosis crecientes de algunos fármacos a la madre. Los datos indican que dichas concentraciones son proporcionales a la cantidad de fármaco administrado, de tal modo que si se duplica la dosis se observa un incremento en la misma propor- ción en las concentraciones en sangre materna y en la vena umbilical.10 La vía de administración es muy importante, los niveles sanguíneos pico del fármaco son mayores si éste se administra en regiones muy vascularizadas. Así, se encontrarán concentraciones en orden decreciente para las siguientes vías de administración: endovenosa, para- cervical, epidural caudal, epidural lumbar, intramuscular y subaracnoidea.12 Comparada con cualquier otra vía de adminis- tración, la aplicación de un bolo de fármaco por vía endovenosa produce la concentración sanguínea (biodis- ponibilidad) más alta del fármaco. La inyección por vía epidural resulta en niveles pico de concentración en san- gre materna similares en promedio a los que se obtienen por vía intramuscular. Las concentraciones del fármaco en plasma fetal serán más altas, y permanecerán así por más tiempo, si éste se aplica por vía endovenosa en la embarazada, comparadas con las que se obtienen con la administración por vía epidural o intramuscular. Se ha demostrado también que si se inyecta una dosis de fár- maco (meperidina, por ejemplo) por vía endovenosa durante el trabajo de parto, una proporción mayor de la dosis administrada se transfiere al feto, comparado con la que se obtiene si se aplica por vía intramuscular.9 En general, la velocidad de absorción a partir del sitio de aplicación depende de la vascularidad de los teji- dos; por esta razón, la aplicación de anestésicos locales para bloqueo paracervical debe hacerse con gran precau- ción, vigilando en forma estrecha la aparición de mani- festaciones de toxicidad aguda en la madre y el feto. Después de un minuto de su aplicación en esta técnica de analgesia regional, se han encontrado niveles detecta- bles de anestésico local en sangre materna, los niveles pico se han alcanzado en 9 a 10 min, lo que explica la asociación frecuente de bradicardia y arritmia fetales (efectos tóxicos de anestésicos locales), con la aplicación de bloqueo paracervical durante el trabajo de parto. La absorción de estos fármacos a partir del espacio epidural es más lenta.13 Después de la aplicación por vía epidural de un anestésico local se encuentran concentraciones detecta- bles del mismo en sangre materna en alrededor de siete minutos, los niveles pico se alcanzan en un periodo de 25 a 40 min. Aun cuando la aplicación de anestésicos loca- les por vía epidural caudal se puede relacionar con nive- les sanguíneos más altos, se ha observado que este hecho tiene poco significado clínico.9 24 • Anestesia obstétrica (Capítulo 3) La administración de anestésicos locales por vía subaracnoidea (intratecal) produce concentraciones plasmáticas menores casi despreciables, debido a que las dosis que se emplean para producir anestesia por esta vía son pequeñas y a la vascularidad de relativa pobreza de esa región. Sin embargo, se ha encontrado que en pacien- tes no embarazadas, la administración de lidocaína (75 mg) por vía intratecal y epidural produce concentracio- nes sanguíneas pico parecidas (0.32 y 0.41 pg/mL). Otros estudios que involucran a embarazadas sometidas a operación cesárea bajo efectos de analgesia subarac- noidea inducida con 75 mg de lidocaína hiperbárica, reportan resultados similares a los obtenidos con aneste- sia epidural.12 Después de la administración repetida de un fárma- co, las concentraciones del mismo en sangre materna dependen en gran medida de la dosis y la frecuencia con que se aplica, así como de las características farmacoci- néticas del mismo. La vida media de eliminación del fár- maco tiene aquí su mayor importancia ya que la admi- nistración repetida de fármacos con una vida media de eliminación lenta (p. ej., algunos anestésicos locales de tipo amida), puede conducir a su acumulación en el plas- ma materno y a una transferencia cuantitativa mayor al feto.9 Cuando se utiliza analgesia epidural, la adición de fármacos vasoconstrictores epinefrina o fenilefrina por ejemplo, a los anestésicos locales disminuye los niveles de éstos en la sangre materna, debido a que retardan la absorción del anestésico y su subsecuente biodisponibili- dad. La adición de adrenalina (epinefrina) tiene efectos variables sobre la absorción vascular y concentraciones plasmáticas pico de los anestésicos locales, los que dependen del fármaco elegido, su concentración y de la dosis del vasoconstrictor, así como de la vía de adminis- tración. En general, la adrenalina tiene mayores efectos cuando se adiciona a soluciones de anestésicos locales de accióncorta, como la lidocaína, siendo éstos menores cuando se añade a soluciones de anestésicos de larga duración como la bupivacaína. 13 Una vez que las concentraciones sanguíneas de un fármaco se equilibran después de la administración de una dosis dada, la cantidad total del fármaco se divide en una fracción unida a proteínas (de modo fundamental albúmina plasmática) y otra fracción libre no unida a proteínas. Los efectos de esta unión a proteínas del plas- ma sobre la velocidad y cantidad de fármaco que se transfiere al feto continúan sin ser bien entendidos. Se podría asumir que aquellos fármacos que se unen con fuerza a las proteínas plasmáticas podrían tener una frac- ción menor en forma libre, de modo que su transferencia placentaria podría estar más restringida que la de aque- llos que se unen poco a proteínas, sin embargo, la unión a proteínas no es una condición estática. A medida que la concentración de fármaco libre en plasma disminuye como consecuencia de su redistribu- ción y transferencia placentaria, ingresa más fármaco al “compartimiento libre” a partir del fármaco unido a pro- teínas; por esta razón, se ha considerado que la unión a proteínas ejerce poco efecto sobre la transferencia pla- centaria de fármacos.13 Una vez que un fármaco alcanza el espacio intravas- cular, la circulación lo redistribuye hacia nuevas áreas, siendo captado por distintos compartimientos tisulares en cantidades diferentes. La redistribución tisular es el factor fundamental que inicia la disminución de la bio- disponibilidad de cualquier fármaco en la sangre ma- terna.14 El siguiente paso es la eliminación del fármaco de la circulación y en consecuencia de los sitios de transferen- cia placentaria, lo cual se logra a través de los mecanis- mos de eliminación (aclaramiento) y metabolismo, sin embargo, el metabolismo de un fármaco puede tener como consecuencia la producción de otros compuestos activos (metabolitos) que pueden llegar al feto cruzando la placenta y afectarlo. Por lo que la terminación de los efectos (sobre ambos, madre y feto) de un fármaco apli- cado a la madre, dependerá de las características del fár- maco (redistribución y velocidad de aclaramiento) y de la capacidad e integridad de las vías de metabolismo y eliminación de la madre y del feto.10 DOSIS TOTAL INYECTADA La dosis total aplicada a la madre es el principal factor determinante de la concentración que alcanza un anesté- sico en el feto, lo que justifica el uso de la dosis mínima eficaz para el efecto buscado, no obstante, no debe per- mitirse que la paciente tenga analgesia incompleta y anestesia superficial. Las condiciones de transferencia placentaria de los fármacos varían de modo considerable según la técnica anestésica empleada, en la anestesia general las concentraciones maternas aumentan de forma transitoria y la exposición fetal es breve, mientras que en la anestesia epidural la concentración materna es baja y la exposición fetal es prolongada. Durante la anal- gesia epidural las re-inyecciones de anestésicos locales inducen un aumento progresivo de la concentración plasmática materna y fetal.14 FIJACIÓN A LAS PROTEÍNAS MATERNAS Al inicio, una unión proteínica superior a 90%, con la consiguiente reducción de la fracción libre, debería limi- tar la transferencia placentaria. En la práctica, este factor limitante resulta muy poco eficaz, ya que después de la inyección, el gradiente de concentración de las formas libres favorece la transferencia al feto, incluso los fárma- cos que más se unen a proteínas plasmáticas atraviesan la placenta con rapidez y en cantidades importantes.8 FLUJO SANGUÍNEO UTEROPLACENTARIO El flujo sanguíneo uteroplacentario (FSUP) es igual a la diferencia entre la presión arterial uterina menos la pre- sión venosa uterina sobre la resistencia vascular uterina,© E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o Farmacología perinatal • 25 en el embarazo a término, oscila cerca de los 700 mL/ min y está determinado por la siguiente ecuación: Esta presión de perfusión uterina tiene un efecto muy complejo sobre la transferencia placentaria, que depende en parte de las causas que lo pueden alterar. Por ejemplo, durante una hipotensión arterial materna el flujo sanguí- neo uteroplacentario disminuye al igual que la transfe- rencia placentaria por descenso del aporte de anestésico al espacio intervelloso. Por el contrario, si el flujo sanguí- neo uteroplacentario disminuye por una hipertonía ute- rina o por compresión de la vena cava inferior, puede aumentar la transferencia al espacio intervelloso como resultado del incremento en la presión venosa uterina. La existencia de cortocircuitos vasculares en la placenta limita la cantidad de fármaco que se puede transferir.13 El flujo sanguíneo uteroplacentario presenta un marcado efecto sobre las sustancias muy difusibles a tra- vés de la membrana placentaria, al disminuir el gradien- te de concentración, como resultado de la transferencia. Cuando aumenta el flujo sanguíneo uteroplacentario el cociente feto/madre puede disminuir pero la tasa de transferencia aumentar hasta que el aclaramiento de la sustancia materna es completo (menor tiempo de equi- librio de la sustancia dentro del compartimiento). Cuando disminuye, el impacto sobre la tasa de transfe- rencia placentaria es menor, a menos que las reservas maternas en plasma de esta sustancia estén de manera significativa disminuidas por el intercambio placen- tario.14 La anestesia obstétrica puede modificar el flujo san- guíneo uteroplacentario alterando la presión de perfu- sión uterina por variaciones de la Pau, la Pvu y la Rvu, bien sea en forma directa a través de cambios en el tono vascular, o en forma indirecta alterando el tono muscular uterino (contracciones). Los vasopresores con acción α- adrenérgica, elevarán la Rvu y reducen el flujo, aunque la efedrina tiene menos efectos deletéreos. Por lo tanto, puede aseverarse que “todo aquello que disminuya el flujo sanguíneo uteroplacentario precipitará la aparición de sufrimiento fetal agudo” Para limitar la transferencia placentaria de un fárma- co administrado por vía intravenosa, se le debe inyectar al comienzo de una contracción uterina. En el momento en que el bolo llega a las arterias uterinas, la contracción del músculo uterino ha alcanzado su acmé y se interrum- pe la perfusión intervellosa y el fármaco se transfiere con escasez; además debido a los procesos de distribución y redistribución de éste, desciende su concentración plas- mática. Cuando se relaja la contracción uterina y queda libre la circulación uteroplacentaria, el feto sólo queda expuesto a una concentración materna del fármaco mínima. Por el contrario, la concentración sanguínea y sobre todo la concentración tisular de los anestésicos inhalados en administración continua, tienden a aumen- tar con el tiempo de exposición. Durante una cesárea, la cantidad de anestésico que capta el feto depende en lo primordial de la duración de la exposición, es decir del intervalo transcurrido entre la administración del fár- maco en la inducción y el pinzamiento del cordón um- bilical.15 FACTORES ESPECÍFICOS QUE INFLUYEN EN LA ANESTESIA LOCORREGIONAL La absorción sistémica de los anestésicos locales depen- de de la vascularización en la zona de inyección; ésta es muy rápida en el bloqueo paracervical y la anestesia epi- dural caudal. Un factor que limita su absorción es la adi- ción de adrenalina a los anestésicos locales, que disminuye sus concentraciones plasmáticas maternas y fetales. Este efecto es marcado con la lidocaína, que reduce su con- centración máxima materna entre 20 y 50%, sin embar- go, la adrenalina tiene un efecto más moderado sobre las concentraciones plasmáticas de la bupivacaina, etido- caína y la prilocaína, ya que estos agentes poseen propie- dades vasodilatadoras intrínsecas que se oponen a la vasoconstricción inducida por adrenalina. En cuanto a la ropivacaína ésta tiene propiedadesvasoconstrictoras intrínsecas, por lo que no requiere adición de adrenalina. Debido a su hidrólisis inmediata por seudocolinesterasas maternas, los anestésicos de tipo éster atraviesan menos la placenta y no suelen producir consecuencias clínicas, salvo en el caso de un déficit importante de seudocoli- nesterasas.16 VARIABLES QUE DETERMINAN LA TRANSFERENCIA PLACENTARIA La transferencia placentaria se ve determinada por: a) Concentración de la sustancia en sangre materna, flujo sanguíneo materno al espacio intervelloso, la superficie de intercambio trofoblástico, las propie- dades físicas de la membrana de intercambio y el transporte activo. b) Metabolismo de la propia sustancia por la placen- ta, la superficie de intercambio en la red capilar de la vellosidad. c) Concentración de la sustancia en sangre fetal, las proteínas fijadoras o transportadoras de la sustancia en sangre materna y fetal y el flujo sanguíneo fetal a los capilares de las vellosidades15 FACTORES PLACENTARIOS La placenta pesa alrededor de 500 g y recibe un flujo sanguíneo de 600 mL, teniendo una superficie de con- tacto de 10 a 11 m2. La membrana sincitial vascular en Presión arterial uterina (Pau) – Presión venosa uterina (Pvu) FSUP = Resistencia vascular (Rvu) 26 • Anestesia obstétrica (Capítulo 3) © E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o Farmacología perinatal • 27 donde los capilares fetales se acercan a la superficie de intercambio con la sangre materna es de un aproximado de 1.8 m2. La transferencia de sustancias a través de la placenta está regida por la ley de Fick: Q/t = K × A (Cm � Cf) donde; Q/t = es la cantidad de fármaco transferida por unidad de tiempo; K = constante de difusión o permeabilidad de la sustancia, que depende de manera principal de las propiedades fisicoquímicas del fármaco (peso molecular, configura- ción espacial, grado de ionización y liposolubilidad); A = área de intercambio; Cm y Cf = concentración materna y fetal; D = espesor de la membrana. En un embarazo normal, si la superficie de difusión y el espesor de la membrana se mantienen constantes, la velocidad de difusión depende en lo primordial del gra- diente de concentración y de las propiedades fisicoquí- micas de los fármacos.9,14 Con las limitaciones de la mayoría de los modelos matemáticos cuando se aplican a un proceso biológico complejo y dinámico, las variables de la ecuación de Fick representan los cuatro aspectos principales que interac- túan en la transferencia de fármacos a través de la pla- centa; éstos se dividen en cuatro categorías: 1. Factores relacionados con el fármaco, representa- dos por la constante de difusión K. 2. Factores maternos, representados por la concentra- ción materna de fármaco libre (cm). 3. Factores placentarios, representados por los térmi- nos área de transferencia (A) y el espesor de la membrana (D). 4. Factores fetales, derivados de la concentración fetal de fármaco libre (Cf).15 La placenta es órgano vascularizado, cuya red capilar dactiliforme no permite la mezcla entre la sangre fetal y materna. Dicho órgano atiende las necesidades de respi- ración y excreción del feto durante su desarrollo, tiene actividad metabólica y endocrina, permitiendo el inter- cambio de gases y sustancias; esta permeabilidad es variable durante la gestación, además, juega un impor- tante papel en la síntesis de hormonas, péptidos y este- roides que son vitales para el desarrollo y término del embarazo. De modo desafortunado ha sido mal llamada barrera placentaria en lugar de membrana de intercam- bio, ya que no es tan impermeable como se quisiera ya que los fármacos administrados durante el embarazo pueden llegar en algún grado a la circulación fetal por difusión pasiva.Algunos fármacos son acarreados a través de la placenta por varios transportadores activos localiza- dos en ambos lados de la capa trofoblástica: el materno y fetal. La placenta cuenta con una estructura compleja, for- mada por tejido trofoblástico, la estroma de las vellosida- des coriónicas, y el endotelio de los capilares sanguíne- os.13 Durante el tiempo que la sangre materna “baña” las vellosidades, se produce el intercambio con la circulación fetal de gases, nutrientes, productos metabólicos y otras sustancias (fármacos, bacterias, virus, etc.). La placenta se comporta como una membrana celular lipoproteica, a través de la cual el paso de las distintas moléculas de la madre al feto, y a la inversa, se efectúa por mediación de distintos mecanismos fisicoquímicos (cuadro 3–4).15 De manera reciente se ha demostrado el impacto de los mecanismos de transporte activo que algunos fárma- cos utilizan para atravesar la placenta, como la P-glico- proteina. La difusión facilitada parece ser un factor de transferencia menor para algunos fármacos; la pinocito- sis y la fagocitosis son consideradas también lentas para tener algún efecto significativo en la concentración del fármaco en el feto. La cantidad del fármaco que atravie- sa la placenta es también modulada por las acciones del metabolismo enzimático a nivel hepático en fase I y II, con niveles fluctuantes a lo largo de la gestación. Las enzimas del citocromo P450 (CYP) han sido en particu- lar documentadas en la placenta, así como los niveles de RNM mensajero, proteínas y actividad enzimática. CYP1A1, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 y CYP4A1 detectados en la placenta a término. Las enzi- mas placentarias de fase II, en específico uridin difosfato glucuronosiltransferasa, juegan un papel importante en la destoxificación de drogas por la placenta.12,16 CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS DEL FÁRMACO La constante de difusión de un fármaco (K) es un coefi- ciente que varía de acuerdo con el fármaco motivo de observación o estudio. Esta constante depende de las características fisicoquímicas del fármaco, de tal forma que el valor de K se modificará dependiendo de los siguientes factores: 1. Peso molecular: a mayor peso molecular, menor valor de K. 2. Grado de ionización (pKa): a menor grado de ioni- zación, mayor es el valor de K. 3. Liposolubilidad: a mayor liposolubilidad, mayor es el valor de K.8,14 Los compuestos con un peso molecular menor de 500 cruzan sin restricción la placenta, los agentes anestésicos con peso molecular inferior a 350 daltons pasan por Cuadro 3�4. Mecanismos responsables del intercambio placentario Mecanismo Ejemplo Difusión simple O2, CO2, Na+, Cl�, ácidos grasos Difusión facilitada Glucosa, lactato Transporte activo Aminoacidos, Ca+, P+, Fe+, vitaminas A y C Pinocitosis IgG difusión pasiva, sustancias con peso molecular entre 500 y 1 000 (digoxina = 791) tienen un paso restringido y llegan al feto con una velocidad de relativa lentitud, y aquellos fármacos con peso molecular de 1 000 o más (heparina) casi no cruzan la placenta. La mayoría de los fármacos que se usan en anestesia tienen pesos molecu- lares menores de 500, por lo que con facilidad atraviesan la placenta y llegan al feto (cuadro 3–5).16 Los fármacos que son muy solubles en lípidos (lipo- solubles) cruzan las membranas biológicas con facilidad y con más rapidez; el ejemplo clásico de ellos son los bar- bitúricos como el tiopental, cuyo coeficiente de parti- ción grasa: plasma (K) es igual a 11. El grado de ioniza- ción es también importante, dado que la fracción no ionizada de un fármaco es más lipofílica que la ionizada; los anestésicos locales y los analgésicos opioides son bases débiles, con un grado de ionización relativo bajo y alta liposolubilidad, por lo que atraviesan con rapidez la placenta. La porción no ionizada de ellos penetra las barreras titulares, en tanto que la forma ionizada es la a nivel farmacológico activa.11, 13 El pKa es el pH en el cual las concentraciones de base libre y catión se encuentran en equilibrio, es tam- bién el pH en el que el fármaco está ionizado en 50%. Los cambios en el pH materno o fetal pueden, por tanto, alterar en forma significativa la proporción de fármacoionizado y no ionizado (pKa). En condiciones de equi- librio, la concentración de fármaco no ionizado en el plasma materno y fetal es igual, pero si se presenta una disminución en el pH fetal (acidosis fetal), hay mayor tendencia del fármaco a existir en su forma ionizada, la cual no puede difundir del feto a través de la placenta a la circulación materna a medida que las concentraciones en plasma materno disminuyen, dando como resultado mayor cantidad total de fármaco acumulado en el plas- ma fetal. Este es el mecanismo del fenómeno conocido como atrapamiento iónico, que se ha documentado en humanos y modelos animales, siendo el responsable de la acumulación de anestésico local en los tejidos de los fetos acidóticos. La acidosis fetal puede asimismo incre- mentar la captación de otros fármacos de pH básico como los opioides.14 Para finalizar, los fármacos anestési- cos son compuestos que poseen características fisicoquí- micas ideales para cruzar las membranas biológicas con gran facilidad, son fármacos “diseñados” para alcanzar con rapidez el sitio efector y producir la respuesta de- seada, y en ocasiones indeseable, una vez que alcanzan concentraciones plasmáticas suficientes en sangre mater- na y también en la sangre fetal.15 CONSTANTE DE DIFUSIÓN O PERMEABILIDAD PLACENTARIA (ML/MIN) La mayor permeabilidad placentaria se presenta para fár- macos con peso molecular bajo, escasa unión a proteínas, alta liposolubilidad y grado bajo de ionización. Los gases respiratorios y anestésicos atraviesan la placenta con faci- lidad. Los factores fetales que determinan la disponibili- dad de un fármaco son: pH fetal, distribución fetal, unión a proteínas plasmáticas fetales, captación tisular fetal, eliminación de fármaco fetal (metabolismo hepáti- co y eliminación renal).13 Para valorar la importancia de la transferencia pla- centaria de los fármacos se recurre a medir su concentra- ción plasmática fetal y el gradiente de concentración entre el feto y la madre, expresado en forma del cocien- te entre la concentración umbilical fetal o neonatal y la concentración venosa materna: VU/MV o feto/materna. Este cociente se correlaciona con el grado de unión a las proteínas plasmáticas, por ejemplo en el caso de los anes- tésicos locales tiene un valor medio de 0.5 a 0.7 para la lidocaína y de 0.2 a 0.4 para bupivacaína. Sin embargo, éste no refleja con fidelidad la importancia de la transfe- rencia placentaria de los fármacos, ya que no toma en cuenta la fijación a los tejidos fetales. Diversos estudios han demostrado que la bupivacaína se fija en forma con- siderable a los tejidos del feto, mientras que su concen- tración plasmática fetal es baja. Las patologías agregadas al embarazo como diabetes, preeclampsia, o funcionales como las modificaciones en los intercambios de las circu- laciones materna y fetal en el espacio intervelloso, dismi- nución del flujo placentario por hipotensión arterial materna, durante las contracciones uterinas, o por com- presión del cordón umbilical o baja de la circulación pla- centaria, influyen en la transferencia de los fármacos. La placenta posee una dotación enzimática muy rica, aun- que su papel en el metabolismo de los anestésicos resul- ta muy modesto.10,16 28 • Anestesia obstétrica (Capítulo 3) Cuadro 3�5. Peso molecular (PM) de los agentes anestésicos más comunes usados en la paciente obstétrica (Cruz RF, Farmacología perinatal. En Canto SL (ed.) Anestesia Obstétrica 1ª. ed. Editorial Manual Moderno, 2001;25)17 Hipnosedantes PM Analgésicos opiodies PM Tiopental 264 Morfina 285 Etomidato 244 Meperidina 247 Propofol 178 Fentanil 336 Midazolam 325 Alfentanil 417 Diazepam 284 Sufentanil 386 Ketamina* 238 Remifentanil 412 (anestésico iv.) Gases y PM Anestésicos locales PM anestésicos inhalados O2 32 Cloroprocaína 271 N2O 44 Tetracaína 264 Xenon 131 Mepivacaína 246 Halotano 197 Lidocaína 234 Enfluorano 184 Bupivacaína 288 Isofluorano 184 Ropivacaína 274 Desfluorano 168 Sevofluorano 200 PM= peso molecular. PECULIARIDADES DEL FETO Y DEL RECIÉN NACIDO Los efectos de fármacos en el feto y el recién nacido están influenciados por las particularidades de la circula- ción fetal y los flujos sanguíneos regionales, las diferen- cias en las propiedades fisicoquímicas y eliminación de los fármacos. Existen algunas características propias del feto in útero; éstas son: 1. En el feto el órgano de intercambio gaseoso es la placenta y no los pulmones. 2. La circulación fetal consta de un sistema circulato- rio umbilicoplacentario de baja resistencia y gran flujo (50% del gasto cardiaco del feto) que está encargado del intercambio gaseoso. 3. Un sistema circulatorio pulmonar de alta resisten- cia y de bajo flujo (persistencia del conducto arte- rioso). 4. Un sistema circulatorio corporal fetal de resistencia y flujo intermedios. Las principales diferencias con el adulto son que la cir- culación pulmonar fetal presenta un flujo muy bajo, la existencia de cortocircuitos favorecen un flujo preferen- cial de sangre oxigenada en forma directa hasta la aorta, evitando el paso a la circulación pulmonar, y el bajo con- tenido de oxígeno de la sangre fetal respecto a la del adulto.18 Es importante recalcar que en la circulación del feto existen tres derivaciones fisiológicas: 1. El conducto de Arancio, localizado entre la vena umbilical y la vena cava inferior, este cortocircuito canaliza uno o dos tercios del flujo placentario. 2. El agujero oval, que permite que un tercio de la sangre que llega a la aurícula derecha pase de modo directo a la izquierda. 3. Los dos tercios restantes llegan al ventrículo dere- cho, la mayor parte evita el pulmón y va a parar de modo directo a la aorta a través del conducto arte- rioso, de tal manera que casi 50% del gasto cardia- co fetal vuelve a la placenta sin haber irrigado a los tejidos Los cortocircuitos contribuyen a la protección relativa del cerebro y el corazón, a los que sólo llega una pequeña parte de los fármacos que han atravesado la placenta. El sistema nervioso central (SNC) no está en su totalidad mielinizado al momento del nacimiento y debido a su volumen un tanto mayor que el del adulto, el SNC del recién nacido recibe un flujo sanguíneo alto, estos facto- res podrían explicar la sensibilidad de los neonatos a los agentes anestésicos.7,19 IONIZACIÓN Y GRADIENTE DE PH TRANSPLACENTARIO El pH fetal es más bajo que el materno; este gradiente de pH es el causante de la captura iónica de los fármacos en el lado fetal. En la figura 3–1 se esquematiza el fenóme- no de la captura iónica, muy evidente en las bases débi- les como los anestésicos locales. Una sustancia básica está más ionizada en el plasma fetal y una ácida en el plasma materno. La fracción no ionizada es la que atraviesa la placenta, Los compuestos ácidos se encontrarán en mayor cantidad en plasma materno y los compuestos básicos en el plasma fetal.19, 20 © E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o Farmacología perinatal • 29 Figura 3�1. Influencia de la acidosis fetal en la transferencia placentaria de los anestésicos locales y en el equilibrio entre la madre y el feto. La acidosis fetal relativa incrementa la fracción ionizada del fármaco. Además, la unión a las proteínas sanguíneas y tisula- res es muy inferior en el feto, lo que explica el aumento de la fracción libre que debería fijarse a los tejidos. Cuando se incrementa la concentración de determinados fármacos en la sangre materna, también se eleva en para- lelo la proporción libre transferible.19 Los niveles de albúmina fetal son mayores que los maternos, esto es a la inversa con la α1-glucoproteina ácida. Los ácidos débiles (diacepam) se unen con fuerza a la albúmina, tienen un cociente F/M > 1 pero la albúmina disminuye en el periodo neonatal, lo que aumenta su fracción libre. Las bases débiles (alfentanil y bupivacaína) se unen con fir- meza a α1-glucoproteína ácida. 21 Después de que el fármaco libre se une a proteínasplasmáticas y tisulares fetales de acuerdo a sus caracterís- ticas fisicoquímicas, las sustancias con alta afinidad pro- teica tienen una baja concentración libre en plasma dis- ponible para su transferencia placentaria .Las concentra- ciones fetales de la mayoría de los fármacos empleados para lograr el estado anestésico tras el bolo intravenoso en la madre son bajas; éstas dependen en lo primordial del gasto cardiaco materno, FSUP, valores séricos protei- cos, gradiente de pH maternofetal, dosis y tiempo de exposición.16 Debe recordarse que mientras la función de la pla- centa y el cordón umbilical permanezcan integras, el feto las utiliza para regresar a la madre mucho del fármaco que se encuentra libre y no ionizado, sólo una pequeña parte, alrededor de 10% de la concentración que ingresó de la madre permanece en él, aunque debido a la inma- durez del neonato en el SNC, función cardiovascular, respiratoria, hepática y renal, los efectos farmacológicos de los anestésicos empleados en el control del dolor obs- tétrico pueden requerir que se le administre apoyo ven- tilatorio y cardiovascular transitorio, esto a pesar de que su gran volumen de distribución por su mayor cantidad de agua, diluya por decirlo de alguna manera las concen- traciones en el plasma y en sitio efector del fármaco en el neonato (figura 3–2).6,10,19 En el feto y el recién nacido el metabolismo hepáti- co es lento por la inmadurez que tiene este órgano, los procesos de fase I y II están modificados. El neonato humano puede realizar numerosas reacciones enzimáti- cas y sólo presenta carencias en algunas vías metabólicas. En el recién nacido están disminuidas las funciones rena- les (filtración glomerular, secreción y reabsorción tubula- res), con el consiguiente aumento de la vida media de eliminación de determinados fármacos. Por otro lado, la asfixia, la hipotermia y la prematurez son factores que contribuyen a reducir el metabolismo de los fármacos. Por fortuna el feto dispone de mecanismos que protegen de modo provisional su cerebro contra los fármacos administrados a la madre, como el cortocircuito (shunt) hepático inicial de una parte del flujo sanguíneo umbili- cal, la dilución de los fármacos antes de que lleguen al cerebro y las derivaciones sanguíneas.21 Cuando la paciente gestante llega con el anestesiólo- go, es frecuente que presente dolor, acompañado de la respuesta metabólica e inflamatoria propia de este signo y de los procesos que se ligan al trabajo de parto, el parto, alumbramiento e incluso la interrupción del embarazo por vía quirúrgica. Por tal motivo, es importante tener presente la fisiopatología del dolor obstétrico durante el tra- bajo de parto, para poder hacer un control adecuado del mismo; los factores más importantes a considerar son: a) El dolor visceral primario desde la fase latente y activa del primer estadio, su factor desencadenante es la distensión y estiramiento del cuello y segmen- to inferior que es captado por las fibras C. 30 • Anestesia obstétrica (Capítulo 3) MADRE FETO MADRE FETO Depósito tisular Absorción Fármaco libre Fármaco libre Fármaco libre Fármaco unido Fármaco unido Metabolito Excresión Metabolismo Metabolitos Excresión Metabolismo Fármaco unido Fármaco libre Fármaco unidoPla- cen- ta Pla- cen- ta Depósito tisular 5 partes 5 partes 50% 50% 10% CPM Pl ce ta Figura 3�2. Biodisponibilidad materno/fetal de un fármaco hipotético. b) Dolor somático profundo visceral durante el segundo estadio del trabajo de parto secundario a la distensión de las estructuras pélvicas y compre- sión del plexo lumbosacro transmitido a través de las fibras C y A δ; a medida que el producto se acer- ca al periné aparece dolor somático superficial por distensión y estiramiento perineales mediado por las fibras A δ; el conocimiento de estos fenómenos y del estadio del trabajo de parto en el que se encuentre la paciente, permite al anestesiólogo ele- gir y ofrecer a la embarazada, la mejor alternativa para el control del dolor obstétrico. 6, 9,21 Según el periodo del parto (primero y segundo periodo), y la intensidad y tipo de dolor, se emplean diferentes modalidades de analgesia para su control; existen varios métodos no farmacológicos y farmacológicos como el empleo de opioides sistémicos, agentes inhalados y pro- cedimientos regionales (bloqueo paracervical, pudendos internos, peridural, subaracnoideo, epiduralespinal com- binado).14,16 Las vías del dolor están integras en el feto desde la semana 26 de la gestación, situación que debe tenerse en cuenta durante la cirugía intrauterina, siendo en este caso la anestesia general la técnica de elección, puesto que el neonato percibe el dolor de la cirugía, por lo que para controlarlo se necesita analgesia en ambos compo- nentes del binomio maternofetal; la anestesia regional en estas circunstancias no cubre estas necesidades. AGENTES ANESTÉSICOS Y TRANSFERENCIA PLACENTARIA VALORACIÓN CLÍNICA DE LA TRANSFERENCIA PLACENTARIA El cociente feto/materno (F/M), arteria umbilical/vena umbilical (UA/UV), compara la concentración del fár- maco en la vena umbilical y la arteria umbilical, y repre- senta la captación del fármaco por los tejidos del feto, lo que se conoce por lo común como índice de captación tisular del fármaco, el cual tiene los siguientes valores e interpretaciones: Índice de captación tisular del fármaco: Índice < 1 señala captación tisular activa Índice >1 señala captación tisular finalizada y elimina- ción retrograda del fármaco hacia el compartimien- to materno Índice = 1 señala que se ha alcanzado el equilibrio entre los diferentes compartimientos Cobra gran interés para el anestesiólogo, obstetra y neo- natólogo el intervalo de tiempo entre la inducción anes- tésica y el nacimiento (pinzamiento del cordón umbili- cal); situación muy importante si se considera la admi- nistración en bolo intravenoso (hipnótico, opioide y blo- queador neuromuscular) de los agentes anestésicos para la inducción con anestesia general para cesárea, ya que por un lado, debe esperarse que los fármacos para lograr el estado anestésico, alcancen su sitio de acción (cerebro y medula espinal) antes de instrumentar la vía aérea y permitir que el obstetra incida la piel y el útero, extraiga al producto y puncione el cordón umbilical, por lo regu- lar y en manos muy hábiles este intervalo alcanza cerca de 3 a 5 min, tiempo en el cual las concentraciones plasmáticas maternas presentan un ascenso rápido, y muestran un decremento lineal en relación al tiempo transcurrido, que permite un estado de seudoequilibrio (histéresis) cuando las concentraciones en el sitio efector alcanzan su pico. Hablando en términos farmacocinéticos en un modelo hipotético tricompartamental, los productos de la concepción (placenta y feto) forman parte del com- partimiento central (V1) materno, que corresponden a tejidos muy irrigados y relacionados con la vida media de distribución rápida (α).Los aspectos fisicoquímicos y perfiles farmacocinéticos de los fármacos anestésicos administrados a la madre, no son con exactitud iguales a los del feto un vez separado de la placenta, ya que ésta es también un órgano importante de metabolismo. El neonato recibe alrededor de 10 y 25% de la dosis admi- nistrada a la madre, ya que una parte del fármaco es atra- pado por la unión proteica en el plasma fetal, lo que aunado a un incremento del volumen de distribución aparente secundario a la mayor cantidad de agua, produ- ce que sólo una pequeña parte libre y no ionizada del fármaco sea la que alcance el SNC fetal, con un peque- ño incremento en las concentraciones plasmática y en sitio efector, y decremento lineal en las mismas confor- me transcurra el tiempo desde la inducción. Estos fenó- menos explican por qué posterior al nacimiento la mayo- ría de los recién nacidos muestran escasos efectos anesté- sicos residuales, que por lo general el pediatra resuelve sin problemas; sin embargo, esta situación no se cumple cuando: 1. La inducción anestésica es realizadapor vía inhala- toria. 2. Han trascurrido más de 5 min desde la inducción anestésica y se están administrando dosis de fárma- cos para el mantenimiento de la anestesia. 3. Cuando con independencia de la causa, el feto se encuentra cursando con acidosis e hipoxemia pre- vio a la cesárea, situación que no tiene relación con la técnica anestésica empleada.10,12,19,21,22 Otro intervalo que se registra en la mayoría de los hospi- tales es cuando se induce la anestesia, el momento del inicio de cirugía, la hora de nacimiento del producto y la valoración de Apgar al min y a los 5 min. ANALGESIA O ANESTESIA SISTÉMICA PARA EL TRABAJO DE PARTO El manejo del dolor agudo en el trabajo de parto, puede ser problemático, ya que todos los analgésicos y anestési-© E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o Farmacología perinatal • 31 cos pueden atravesar la placenta por los factores regidos por la ecuación de Fick. Los fármacos administrados a la madre se distribuirán desde la sangre hasta los órganos internos, llegando al útero, donde 80% del flujo sanguí- neo uterino se dirige a la placenta y 20% hacia el miome- trio; una vez en la circulación fetal una parte del fárma- co pasa a través del hígado y es metabolizado en éste, regresando a través de los ductos venosos por la vena cava inferior, pudiendo alcanzar la aurícula derecha, ingresar al ventrículo derecho y dirigirse a la arteria pul- monar, donde 90% cruza por el conducto arterioso hacia la parte baja del organismo, y el restante 10% es llevado a través del foramen oval de la aurícula derecha a la aurí- cula izquierda, ventrículo izquierdo y aorta hacia la parte superior del cuerpo, incluyendo el cerebro, donde el fár- maco alcanza su efecto.19,22 A pesar de los grandes avances de la medicina y en especial en el área de la anestesiología y reanimación, aún se presenta un índice importante de mortalidad perinatal (materna y fetal), que en un grado variable se encuentra relacionada al manejo anestésico. Esta situa- ción ha disminuido en los países más desarrollados, 23 sin embargo en los que se encuentran en vías de desarrollo como México, las tasas de morbimortalidad continúan siendo elevadas por múltiples razones, dentro de las que destacan: condiciones políticas, sociales, culturales y eco- nómicas. Alrededor de 90% de esas muertes son preveni- bles, dado que se deben a: 1. Pacientes mal estudiados por el obstetra que llega a considerar innecesaria la valoración por otros espe- cialistas o lo hace en forma tardía. 2. Falta de comunicación sobre las condiciones reales del paciente entre el obstetra y el anestesiólogo. 3. Mala apreciación del equipo quirúrgico de la grave- dad de las patologías agregadas al embarazo como: preeclampsia, eclampsia, síndrome de HELLP, car- diopatía preexistente, obesidad mórbida, hemorra- gia y vía aérea difícil, situaciones que generan que las condiciones a las que se somete a la paciente a tratamiento obstétrico o quirúrgico no sean las más adecuadas.24,25 Las recomendaciones que se pueden hacer al respecto para tratar de resolver esta problemática son: a) Las diferentes modalidades de analgesia según el periodo del parto (primero y segundo periodo), van de la mano con la intensidad tipo del dolor obs- tétrico.14,16 b) Los procedimientos anestésico-quirúrgicos en pacientes de alto riesgo deben otorgarse por el per- sonal más capacitado y con experiencia en aneste- sia obstétrica. c) Es responsabilidad del anestesiólogo la evaluación preanestésica integral, la selección de la técnica de anestesia a emplear, así como elegir los fármacos, dosis, vías y velocidad de administración más ade- cuadas en forma individualizada, ya que cualquier error en estos parámetros puede ser de consecuen- cias graves en los componentes del binomio mater- nofetal o flujo uterino. d) Es indispensable contar con el monitoreo conven- cional (EKG DII y V5, PANI, SPO2, temperatura) y en pacientes de alto riesgo, monitoreo invasivo (PAM, PVC, ETCO2, gasto urinario, temperatura central y gases sanguíneos arteriales) para vigilancia estrecha en las esferas hemodinámica, respiratoria metabólica y renal, para que sirva de guía para el manejo anestésico y la terapia con líquidos intrave- nosos. e) Tener especial cuidado con la titulación adecuada de oxitocina, ya que el obstetra con frecuencia soli- cita su administración, 5 a 10 U en bolo endoveno- so después del alumbramiento, a pesar de que tenga la paciente instalada una perfusión endove- nosa, situación que de coincidir con hipovolemia por cardiopatía previa, hemorragia, bloqueo simpá- tico etc., puede provocar hipotensión grave por relajación de la musculatura lisa vascular y agravar la hipovolemia, lo que obligará a establecer un manejo enérgico con líquidos y vasopresores, pues de lo contrario el colapso cardiovascular será inmi- nente. Por lo que la administración de oxitocina en bolo es inadecuada, debe titularse en perfusión y en casos muy especiales, de utilizarse un bolo, debe ser a una velocidad muy lenta y en dosis no mayor de 5 U. f) Debido que la paciente obstétrica siempre debe considerarse con estómago lleno deben tomarse las precauciones pertinentes para su manejo, con espa- cial énfasis en la vía aérea, ya que la incidencia de intubación muy difícil varía de 1.2 a 8.2%, conside- rada baja en relación a otras complicaciones; sin embargo, las dificultades inesperadas pueden oca- sionar una condición amenazante para la vida o incluso causar la muerte.23 En el estudio confiden- cial de muertes perioperatorias de 1987, se reveló que una de cada tres muertes causadas sólo por anestesia se debieron a una falla para intubar la tra- quea. En la paciente obstétrica la incidencia de intubación fallida es de 0.3% y se asocia con situa- ciones de emergencia.26 g) La elección de la técnica de analgesia o anestesia, así como los agentes a emplear dependerán en lo primordial del estado físico de la madre, del feto y de la condición obstétrica.16, 22, 24 El tratamiento anticoagulante es la indicación más fre- cuente de analgesia sistémica y/o anestesia general; los requerimientos para esta técnica son: contar con equipo de reanimación completo tanto para la madre como para el recién nacido, profilaxis de broncoaspiración, evitar compresión aortocava, profilaxis con antibióticos y administración de fármacos vasoactivos en determinadas circunstancias, por lo habitual motivadas por patologías agregadas al embarazo.21,22,24 La anestesia general en sus diferentes variantes es utilizada cada día con menor frecuencia; sin embargo, es 32 • Anestesia obstétrica (Capítulo 3) administrada en pacientes obstétricas en situaciones cri- ticas en donde hay contraindicación absoluta para emplear una anestesia neuroaxial, y a pesar de los riesgos inherentes de intubación difícil y broncoaspiración que su empleo conlleva. La anestesia general en su modalidad intravenosa o balanceada, con agentes que poseen perfi- les farmacocinéticos de vidas medias de distribución e eliminación corta y rápida, recuperación con estabilidad hemodinámica y pocos o mínimos efectos deletéreos ofrece una buena alternativa para el binomio feto-madre. El monitoreo de la paciente obstétrica debe encaminarse a la vigilancia materna (ventilación, hemodinamia) y la perfusión placentaria, ya que este es un parámetro que influye en las probables condiciones del feto, el conoci- miento del bienestar del mismo es también importante AGENTES INHALADOS: HALOGENADOS Y ÓXIDO NITROSO En 1853, John Snow aplicó cloroformo a la reina Victoria para analgesia obstétrica, situación que generó un gran auge de esta técnica; sin embargo, hoy día las cosas han cambiado puesto que las técnicas para analge- sia y anestesia obstétricas más empleadas son las locorre- gionales, y sólo en casos específicos se utiliza la anestesia general, combinando agentes intravenosos e inhalatorios. Los anestésicos generales halogenados como sevoflu- rano, isoflurano, enfluranoy halotano, debido a su alta liposolubilidad y bajo peso molecular, atraviesan con rapidez la placenta de la madre hacia el feto. El isofluo- rano alcanza una relación entre las concentraciones maternofetales de 0.7, el halotano y enfluorano de 60% y 80% de manera respectiva.27,28 El halotano ha demos- trado, en algunos estudios, ser teratogénico en animales pero no así en humanos (categoría C de la FDA). En el caso de isofluorano, sevofluorano y desfluorano, no se ha documentado efecto teratogénico en animales ni huma- nos (categoría B de la FDA). La acción de los halogena- dos sobre el feto es deletérea cuando hay un intervalo prolongado de tiempo entre la inducción y el nacimien- to, esto da como resultado bajos valores de Apgar en el recién nacido.29 Otro agente inhalable, el óxido nitroso (N2O), se ha empleado para el mantenimiento de la anestesia general, aunque en México su uso es cada vez menos frecuente. Atraviesa con rapidez la placenta, la relación entre las concentraciones fetomaternas es de 0.83 a los tres minu- tos.30 El N2O ha demostrado en el laboratorio ser terato- génico en animales; se ha visto que en ratas, luego de la administración de altas concentraciones de N2O (50 a 75%), por 24 h, durante el periodo de organogénesis, aumenta la incidencia de malformaciones esqueléticas y viscerales. Este efecto no se ha demostrado en humanos, sin embargo no hay que olvidar que este agente es capaz de detener la mitosis en metafase, por lo que de prefe- rencia no debe emplearse en los primeros 60 días de la gestación; es considerado categoría C de la FDA.31 AGENTES INTRAVENOSOS La analgesia intravenosa fue introducida a mediados de 1850 como una alternativa a la anestesia inhalada para el periodo de labor; los agentes más utilizados han sido los opioides, fármacos que se administran cuando la aneste- sia regional está contraindicada o no esta disponible.21,22 OPIOIDES Los opioides son agentes de relativa seguridad para ser usados en forma aislada durante el embarazo, siendo cla- sificados por la FDA como categoría C7,9 Estudios de vigilancia a largo plazo con codeína sugieren su posible asociación con malformaciones neonatales de las vías res- piratorias, aunque no hay estudios controlados que con- firmen esto. Pareciera razonable evitar el uso de codeína en el primer trimestre del embarazo, pues hay que recor- dar que algunos antitusígenos contienen codeína en su fórmula. La situación es diferente en pacientes fármaco- dependientes a opioides, en los que además del abuso de la droga, puede coexistir tabaquismo, alcoholismo y mala alimentación materna; todas estas condiciones pueden afectar al feto, que puede presentar malformaciones, retardo del crecimiento intrauterino e incluso síndrome de abstinencia neonatal, 2 a lo que se agrega en la emba- razada el riesgo de contraer infecciones bacterianas y virales cuando el empleo de las drogas es por vía endo- venosa.32,33,34 Los analgésicos opioides con más frecuencia usados en anestesiología son fentanil, sufentanil, alfentanil, mor- fina, meperidina, tramadol y en el último decenio remi- fentanil. Estos son seguros, basados en la ausencia de reportes en la literatura respecto de alteraciones fetales durante el embarazo, o relacionados con estudios obser- vacionales de posibles asociaciones con defectos indivi- duales, cuya incidencia no es mayor al de la población en general.32 Por muchos años se evitó el empleo de opioides en la paciente obstétrica, hasta que los estudios de Craft,35 en los que se midieron las concentraciones maternas y fetales posteriores a la administración de diferentes dosis de fentanil en la embarazada, mostraron que es un fár- maco seguro que brinda la analgesia necesaria en la anes- tesia general con mínima repercusión fetal, siempre con la posibilidad del antagonismo con naloxona. Soontrapa et al., 36 determinaron que menos de 25% de las pacientes a las que se les administró oipioides endovenosos tuvieron alivio del dolor suficiente. Olofs- son37 y colaboradores reportaron que ocurrían efectos no deseables como sedación materna cuando se tenía mejor alivio del dolor. La administración de opioides en el período peri- parto tiene el riesgo de posible depresión respiratoria neonatal; sin embargo, cuando en estos fármacos se administran y titulan sus dosis en forma adecuada, auna- do a contar con personal entrenado para la atención neo- natal, esto constituye un problema menor.38© E di to ri al E l m an ua l m od er no Fo to co pi ar s in a ut or iz ac ió n es u n de lit o Farmacología perinatal • 33 La morfina tras su administración de 2 a 5 mg IV muestra su inicio de efecto en 3 a 5 min, 5 a 10 mg intra- muscular (IM) lo alcanza en 20 a 40 min después; en ambos casos atraviesa con rapidez la placenta y pasa al feto, disminuye la variabilidad de la frecuencia cardiaca fetal (FCF) y aminora su línea basal. En la actualidad el uso de morfina en analgesia obstétrica es escaso por la sedación materna excesiva que produce y la posibilidad de depresión respiratoria importante neonatal.35,38 La meperidina es utilizada frecuentemente por los obstetras para manejo del dolor en etapas iniciales del trabajo de parto, dosis de 25 a 50 mg IV (inicio 5 min), o 50 a 100 mg IM (tiempo de efecto de 45 min) cada 2 a 4 h; atraviesa con rapidez la placenta (90 seg) y pasa al feto, provocando disminución de la variabilidad en la fre- cuencia cardiaca fetal y alteraciones en la línea basal, además de presentarse depresión respiratoria neonatal dos a tres horas después de la inyección. El mejor momento para que el recién nacido nazca sin depresión respiratoria, es posterior a la hora de su administración o hasta cuatro horas después, ya que si el nacimiento se produce en la segunda y tercer horas es frecuente la depresión respiratoria del neonato.22 La meperidina en la madre tiene una vida media (VME) de 2.5 h, y con fre- cuencia causa náusea y vómito. Este fármaco sufre un gran metabolismo hepático que produce normeperidina, la cual posee una vida media muy prolongada en el recién nacido, alcanzando de 18 a 60 horas. Por consi- guiente, la administración de meperidina en dosis repeti- das o en pacientes con deterioro de la función renal, con- lleva el riesgo de acumulación de su metabolito activo.34 En México en la actualidad está en desuso pues fue reti- rada del mercado. La nalbufina administrada en dosis de 10 mg IV (ini- cio 3 a 6 min) o 20 mg IM (inicio 15 min), cada 4 a 6 h, provoca en la madre somnolencia, náusea y vómito, tiene una VME entre 5 a 6 horas. Atraviesa con rapidez la pla- centa y pasa al feto (VME 18 a 23 h), disminuye la varia- bilidad de la frecuencia cardiaca fetal y aminora su línea basal, pero no genera efectos depresores respiratorios neonatales, aunque puede alterar las escalas neurocon- ductales.38 En la actualidad se cuenta con un conocimiento más adecuado de las propiedades fisicoquímicas y del perfil farmacocinético de los opioides existentes como: con- centración plasmática, volumen de distribución de efec- to pico, concentración en sitio efector, tiempo de efecto pico, ke0, histéresis, aclaramiento, vida media sensible al contexto, vida media de distribución α y β, vida media de eliminación γ, entre otros parámetros que el aneste- siólogo debe considerar al momento de elegir el opioide adecuado a cada paciente (cuadro 3–6). Alfentanil, es un opioide de acción corta, con fuerza unido a proteínas, con una vida media de eliminación breve, propiedades que sugieren utilidad para la pacien- te obstétrica. De manera infortunada estudios en anima- les y humanos no han confirmado estas ventajas. Después de una dosis de 30 µg/kg IV, la relación F/M es de 0.31 y el fármaco no unido cruza con rapidez la pla- centa, alcanzando concentraciones más altas en el feto por sus niveles inferiores de α-1 glicoproteína ácida, principal sitio de unión de los fármacos básicos. Proporciona excelente analgesia en la primera etapa del trabajo de parto, pero con frecuencia en la segundarequiere de dosis de rescate; sin embargo, el recién naci- do debe recibir naloxona al nacimiento, porque sus efec- tos se prolongan, por su metabolismo en exclusiva hepá- tico, que amerita observación estrecha del neonato por las siguientes 12 horas.10,38 Fentanil ha sido administrado vía intravenosa como un analgésico en el trabajo de parto, en dosis de 50 a 100 µg IV, tiene un inicio de efecto entre 3 a 5 min, y este dura menos de una hora; atraviesa con velocidad la pla- centa y pasa al feto en 5 min, sin causar efectos colatera- les mayores, sólo discreta sedación, sin alterar la ventila- ción, esto siempre y cuando los niveles de fentanil en la sangre umbilical no excedan de 0.4 mg/m; la administra- ción de 100 µg IM produce su efecto entre 7 y 8 min.39 Tiene como propiedades rápido inicio de acción, corta duración, ausencia de metabolitos activos y baja activi- dad emética. No tiene efectos deletéreos en la función cardiovascular materna o riesgo de alteraciones en el flujo sanguíneo uterino, pero puede disminuir la variabi- lidad de la FCF por 30 min, sin generar depresión respi- ratoria neonatal importante.10,40 Rout et al.,41 compara- ron fentanil (2.5 µg/kg) con alfentanil (10 µg/kg) para contrarrestar la respuesta hipertensiva, durante la induc- ción anestésica para cesárea en 40 pacientes con hiper- tensión severa inducida por el embarazo, con tiempos promedio desde la inducción al nacimiento de 13.5 min, y desde la incisión uterina hasta al nacimiento de 90 segundos; la mayoría de los recién nacidos en ambos gru- pos tuvo un tiempo prolongado para alcanzar la ventila- ción sostenida, en promedio de 3 a 5 min, aunque no se reportó el número de lactantes que requirieron naloxo- na, llama muchísimo la atención, que en dicho estudio los intervalos de tiempo inducción-nacimiento son muy prolongados, por lo que no se pudieron evaluar de mane- ra correcta los efectos directos de fentanil y alfentanil, ya que poseen un perfil farmacocinético distinto, además de que 10 min después de su administración en bolo, ambos fármacos muestran efectos muy pobres por declinación de las concentraciones plasmáticas secundaria a los pro- cesos de distribución y redistribución; en este lapso no se 34 • Anestesia obstétrica (Capítulo 3) Cuadro 3�6.Propiedades fisicoquímicas de los opioides administrados vía intravenosa Fármaco pK PM Ioniza- Unión Coefi- Cocien- ción proteí- ciente- te Feto/ a pH nica n-oct/ Materno 7.4 (%) (%) H2O Meperidina 8.7 253 95 30 a 65 39 0.8 a 1 Morfina 7.9 285 76 35 1,4 0.9 a 1 Fentanil 8.4 336 91 79 a 86 860 0.1 a 1 Alfentanil 6.5 417 11 88 a 92 130 0.3 Sufentanil 8.0 387 80 92 1.778 0.81 Remifentanil 7.07 412 67 a 92% 66 a 93 18 0.3 a 1 pK= pH 50% ionizado y 50% no ionizado, PM= Peso molecular. evaluaron las acciones de los fármacos en estudio, ya que se utilizaron para el mantenimiento de la anestesia gene- ral halogenados, con N2O. En la práctica clínica diaria se ha observado que administrar 3 µg/kg (peso ideal) de fentanil vía intrave- nosa en pacientes que ameritan anestesia general para cesárea, brinda analgesia adecuada para instrumentar la vía aérea y tolerar el inicio del procedimiento quirúrgico, con mínimos cambios hemodinámicos, y sin puntuacio- nes de Apgar en bajas, ni de efectos depresores respirato- rios en el recién nacido; esto se observa siempre y cuan- do el intervalo de tiempo inducción-nacimiento no sea mayor a 6 min; sin embargo, se recomienda precaución cuando se trata de fetos pretérmino o con acidosis. El cuadro 3–7 señala las dosis de los opioides que se utilizan con mayor frecuencia en el medio. La figura 3–3 muestra el tiempo de inicio y recuperación del efecto de los opioides; esta cifras deben ser tomadas en cuenta por el anestesiólogo para iniciar la administración de estos fármacos en el momento adecuado, así como también para decidir el tiempo de administración de su última dosis o suspender su infusión endovenosa. Cuando se administra fentanil en compañía de anestésicos locales para analgesia o anestesia epidural, se mejora la calidad de la analgesia, sin producir cambios detectables en la conducta neurológica neonatal.42-44 El sufentanil a pesar de ser el más potente de los opioides, no tiene mucha aceptación administrado vía intravenosa para analgesia sistémica durante el trabajo de parto, debido a que por su perfil farmacocinético sus efectos son más duraderos en comparación al que tienen el resto de los opioides, por lo que su empleo actual en este escenario es sólo por vía epidural e intratecal.45,46 La anestesia regional (epidural y espinal) es la téc- nica más empleada en el mundo para atender las necesi- dades analgésicas de la paciente gestante. La analgesia epidural es utilizada en 98% de las embarazadas para el control del dolor obstétrico en algunos países de Europa, mientras que en EUA alcanza 50%. Se estudió la mínima dosis analgésica de fentanil y sufentanil cuando éstos son utilizados simples para analgesia epidural, en el primer estadio del trabajo de parto en 66 parturientas nulíparas, encontrando que las dosis adecuadas son de fentanil 5 µg y sufentanil 1 µg, las cuales son útiles y seguras y no pro- ducen repercusiones en los recién nacidos.47 Cada vez se requiere con mayor frecuencia someter a procedimientos anestésicos a las embarazadas durante la gestación; hay que recordar que existen cambios fisio- lógicos que modifican los volúmenes de distribución de los agentes anestésicos, por lo que en general se manejan estos casos con anestesia regional, sin embargo, los pro- cedimientos de fertilización in vitro, la cirugía intrauteri- na, y los procesos patológicos que contraindican en forma relativa la analgesia epidural o espinal, se están realizando de modo satisfactorio con anestesia general a base de opioides potentes como remifentanil, por sus pocas repercusiones sobre el neonato.48,49,50 El clorhidrato de remifentanil posee características que lo hacen un analgésico opioide sintético único, dis- ponible en el país en forma de vial con polvo blanco lio- filizado de 2 y 5 mg, que contiene glicina por lo que su uso es en exclusiva por vía intravenosa, estando contrain- dicado su empleo por vía epidural o espinal por ser la gli- cina neurotóxica.45 Es un derivado 4-anilil-dopiperidíni- co del fentanil que contiene un enlace éster al ácido pro- panoico; al incorporar el grupo metil éster al anillo pipe- ridina se obtuvo un fármaco susceptible a inactivación por esterasas inespecíficas plasmáticas y titulares, por lo que tiene una semivida terminal ultracorta, además de que el metabolito resultante no tiene trascendencia clíni- ca por su baja afinidad al receptor opioide. Entre 16 y 18% de su metabolismo total puede realizarse en el teji- do muscular, cerebro, pulmón, hígado, riñones e intesti- no; al hígado y riñones corresponde 0 a 3% de manera que los trastornos a este nivel no afectan su elimina- ción.50,51 Después de la administración intravenosa del remi- fentanil, se observa un descenso muy rápido en su con- centración plasmática debido a sus propiedades fisico- químicas como la unión proteica de 70%, en forma prin- cipal con la α 1-glicoproteina ácida y su modelo cinéti- co, que favorece los procesos de distribución y redistri- bución por los compartimientos dependientes del flujo sanguíneo regional.52 Su perfil farmacocinético lineal dosis dependiente, posee un volumen de distribución pequeño, igual que su V1 de 5 a 7 L en el adulto, generando una distribución inicial rápida del fármaco en la sangre y los tejidos muy vascularizados, por lo que se equilibra primero con el cerebro y tiene menor retardo en el inicio de su efecto clínico; su tiempo de efecto pico es corto (1.2 a 1.5 min), con un tiempo de permanencia en el receptor muy breve, que junto a su aclaramiento elevado (40 a 60 mL/kg/min) le otorgan una vida media sensible al con- texto corta (4 min), que no depende de la duración de la infusión, es decir su capacidad de acumulación es baja aun en perfusiones prolongadas. El remifentanil
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