Anomalías del desarrollo el sistema nervioso central y enfermedades neurocutáneas

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1448 SECCIÓN XII Neurología
ANOMALÍAS DEL DESARROLLO 
DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
El creciente avance en neuroimagen y genética ha permitido mejorar 
el diagnóstico de las alteraciones del desarrollo del sistema nervioso 
central (SNC).
Ello aporta beneficios directos al paciente y a su familia, permitien-
do hacer consejo genético, un diagnóstico prenatal o preimplantacional 
en futuros embarazos y un pronóstico más preciso.
Las mutaciones causantes de enfermedades suelen ser heredadas 
a través de la línea germinal de uno de los progenitores y, por tanto, 
presentes en todas las células del cuerpo del individuo afecto, excepto 
la mayoría de las mutaciones causantes de cáncer, que son somáticas. 
Cada vez existen más ejemplos de mutaciones somáticas en enferme-
dades distintas al cáncer como, por ejemplo, algunas malformaciones 
cerebrales. Estas mutaciones aparecen durante el desarrollo del SNC y 
pueden causar malformaciones incluso con niveles bajos de mosaicis-
mo, como se ha descrito, por ejemplo, en casos de displasia cortical 
focal, hemimegalencefalia o síndrome de Sturge-Weber.
Las alteraciones del desarrollo del SNC se han clasificado clásica-
mente según la etapa de neurodesarrollo afectada. Este marco clásico 
es todavía útil para la mayoría de malformaciones, aunque, debido a 
que ciertas etapas se superponen en el tiempo, por ejemplo migración 
y organización, la clasificación puede ser un tanto artificial en algunos 
casos. A medida que se conocen los mecanismos moleculares implica-
dos, cada vez se hace más patente que muchos genes juegan un papel 
importante en varias etapas de desarrollo e incluso en distintas partes 
del SNC. Esto implica que pueden existir malformaciones complejas, 
con afectación de distintas fases, por ejemplo, proliferación, migración 
y organización, e incluso de distintas partes, por ejemplo, cerebelo y 
cuerpo calloso.
En este capítulo se han clasificado las distintas malformaciones 
según la zona cerebral y la etapa de desarrollo preferentemente afec-
tados, especificando aquellos casos en que varios mecanismos pueden 
haber jugado un papel fisiopatológico.
Alteraciones de la neurulación o defectos 
del cierre del tubo neural (espina bífida)
Concepto y clasificación
El cerebro y la médula espinal son derivados del tubo neural, cuya 
formación comprende una neurulación primaria (cierre) y una neu-
rulación secundaria (canalización). El cierre primario se inicia en dis-
tintos puntos a lo largo del neuroeje: primero en la unión entre el 
futuro tronco cerebral y la médula espinal e inmediatamente después 
en la zona rostral del prosencéfalo. Desde estos puntos se produce un 
cierre «en cremallera» entre los puntos iniciales de cierre y en dirección 
caudal. La neurulación secundaria es el proceso por el cual el tubo 
neural se forma en la zona sacra y coccígea. Esta zona contiene células 
madre pluripotenciales que dan lugar a todos los tejidos no epidérmicos 
corporales de la zona poslumbar, por lo que las malformaciones y los 
tumores (p. ej., teratomas) de la región sacrococcígea pueden presentar 
componentes de distintos tejidos. Cuando se afecta la neurulación 
secundaria, defectos cerrados ocurren a nivel sacrococcígeo (disrafis-
mo espinal), en los cuales la médula espinal está anclada a los tejidos 
adyacentes, reflejando la falta de diferenciación tisular que ha de ocurrir 
durante el desarrollo de la zona distal raquídea.
Dependiendo de la localización y las estructuras afectadas, los 
defectos de cierre de tubo neural pueden dividirse en anencefalia, 
craneorraquisquisis, encefalocele, meningocele o mielomeningocele.
Etiopatogenia
Tanto factores genéticos como ambientales se han relacionado con los 
defectos del tubo neural. Existe un aumento del riesgo de recurrencia 
para hermanos del caso índice (2%-5%), comparado con el riesgo del 
0,1% de la población general. La reducción de la frecuencia de los 
defectos de tubo neural tras la suplementación de ácido fólico en el 
embarazo ha llevado a descubrir alteraciones genéticas que determinan 
una reducción de la eficiencia de las vías metabólicas dependientes de 
folato en algunos casos. Otros genes implicados son los de polaridad 
celular planar que actúan al inicio de la neurulación y que son determi-
nantes para que los pliegues de la placa neural se acerquen para iniciar 
el cierre. En algunos casos se han detectado anomalías cromosómicas 
asociadas. Entre los agentes teratógenos implicados en los defectos del 
tubo neural encontramos la diabetes y obesidad maternas, el déficit 
de ácido fólico o de cinc, la hipervitaminosis A o el tratamiento antie-
piléptico con ácido valproico. Otros factores que pueden aumentar el 
riesgo de defecto de tubo neural son la exposición ocupacional de la 
madre gestante a solventes y la historia materna de asma.
En contraste con los defectos abiertos de tubo neural, el encefalocele 
occipital es frecuentemente sindrómico, en el contexto del síndrome 
de Meckel-Gruber, de herencia autosómica recesiva.
Anatomía patológica
El meningocele está compuesto por piel, duramadre y aracnoides, pero 
a diferencia del mielomeningocele no contiene médula ni raíces. Los 
mielomeningoceles tienen casi siempre una base ancha y muestran una 
zona central no epitelizada, formada por meninges muy vascularizadas. 
Los defectos cerrados se asocian frecuentemente a defectos cutáneos 
sobre la zona afecta, como hipertricosis, seno dermoide, hemangiomas, 
nevus o lipomas subcutáneos.
Los defectos de tubo neural pueden asociarse a otras anomalías 
medulares o de la columna vertebral, como sujeción de la médula 
por un filum terminale corto y fibroso (médula anclada), división de 
la médula espinal en dos hemimédulas (diastematomielia), dilatación 
del canal central (hidromielia), fusión de los cuerpos vertebrales y/o 
agenesia del sacro.
Cuadro clínico
La gravedad clínica es muy variable. Las lesiones abiertas que afectan al 
cerebro (anencefalia, craneorraquisquisis) son invariablemente letales 
en período prenatal o perinatal. El encefalocele también puede ser letal 
dependiendo de la extensión del daño secundario a herniación de tejido 
cerebral. La espina bífida abierta es generalmente compatible con la 
supervivencia posnatal, aunque el daño neuronal por debajo del nivel 
de la lesión lleva a pérdida de sensibilidad, incapacidad para la marcha 
autónoma e incontinencia. Estos trastornos acaban desarrollando 
frecuentemente una malformación de Chiari tipo 2, por la que el tejido 
cerebeloso se hernia por el agujero magno, dando lugar a hidrocefalia, 
una excesiva acumulación de LCR en el sistema ventricular que provoca 
aumento de presión intracraneal y que suele requerir la colocación de 
un drenaje ventrículo-peritoneal.
Anomalías del desarrollo 
del sistema nervioso central 
y enfermedades neurocutánea
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1449 CAPÍTULO 183 Anomalías del desarrollo del sistema nervioso central y enfermedades neurocutáneas
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Las lesiones espinales cerradas son menos graves e incluso asintomá-
ticas. Pueden comportar un anclaje medular, es decir, una fijación de 
la médula por un filum terminale corto y fibroso, que puede provocar 
déficits sensitivos, motores y/o una vejiga neurógena. La presencia de 
signos cutáneos en la zona lumbosacra, como aumento de pigmenta-
ción, presencia de pelo, hemangiomas o abultamiento por la presencia 
de un lipoma, puede ser un signo de disrafismo subyacente.
Diagnóstico
Las formas abiertas son evidentes en la exploración física desde el 
nacimiento. Las formas cerradas requieren demostración mediante 
técnicas de imagen, preferentementeresonancia medular.
La detección prenatal de las malformaciones graves del tubo neural 
es posible a partir de las 16-18 semanas de gestación por ecografía 
obstétrica y, si es necesario, puede completarse el estudio mediante 
resonancia fetal. Frecuentemente se acompaña de valores elevados de 
α-fetoproteína en suero materno.
Tratamiento
Gran parte de la lesión neurológica atribuible a la espina bífida abierta 
se debe a una neurodegeneración secundaria por la exposición de las 
células al líquido amniótico, el cual produce un efecto tóxico. Ello ha 
motivado el desarrollo de técnicas de cierre del defecto intrauterino 
para intentar minimizar la lesión.
En caso de diagnóstico posnatal, se realizará el cierre quirúrgico 
lo antes posible para evitar una infección del SNC y se valorará la 
necesidad de la colocación de una válvula de derivación de LCR. En 
caso de infección, se administrarán antibióticos por vía endovenosa.
Malformaciones del desarrollo cerebral
Concepto
El desarrollo del córtex cerebral es un proceso muy complejo con varios 
pasos que se superponen. En muchas de las malformaciones puede 
evidenciarse por neuroimagen una afectación del ribete cortical, por 
ejemplo, agiria o polimicrogiria, pero no en todas ellas es demostrable. 
El término malformaciones del desarrollo cortical se acuñó para incluir 
también desórdenes con alteración del desarrollo del córtex en que 
la apariencia de la corteza es normal por neuroimagen, por ejemplo, 
algunos tipos de microcefalia, megalencefalias y heterotopias.
En la genética de las malformaciones cerebrales es importante dife-
renciar entre mosaicismo por mutación somática, también llamada pos-
cigótica (en este caso la mutación será detectable sólo en tejido afecto), 
y mutaciones en línea germinal (la mutación se detectará en cualquier 
tejido y habitualmente se determina en leucocitos de sangre periférica).
Etiopatogenia y clasificación
El conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en el 
desarrollo embrionario normal de cada estructura del SNC es esencial 
para realizar el estudio genético pertinente en cada caso.
A continuación se detalla la clasificación de las malformaciones 
del desarrollo cerebral, con los principales mecanismos moleculares 
etiológicos conocidos hasta la fecha.
Malformaciones del desarrollo cortical
Secundarias a proliferación anormal
Microcefalias congénitas. Los genes cuya mutación provoca 
microcefalia congénita suelen estar relacionados con el déficit en el 
proceso de división mitótica de los progenitores neuronales. Dicha 
mutación provocará una menor neurogénesis y/o aumento de la apop-
tosis en fases iniciales del neurodesarrollo. Algunos de estos cuadros 
se acompañarán de un importante retraso de crecimiento intrauteri-
no (enanismos microcefálicos primordiales). Suelen ser entidades de 
herencia autosómica recesiva.
Entre las causas de microcefalias congénitas, que suelen acompañar-
se de grave afectación de la formación cortical, se encuentran agentes 
microbiológicos, como el toxoplasma, y algunos virus, entre los que 
destacan el citomegalovirus y el zika.
Megalencefalias. La alteración de genes que provocan una activa-
ción de la vía mTOR produce megalencefalia. Entre ellos se encuentran 
el síndrome PTEN-hamartoma, la megalencefalia —malformación 
capilar (MCAP) y la megalencefalia, polimicrogiria, polidactilia e 
hidrocefalia (MPPH)—. Algunas de estas entidades pueden presentar 
no sólo megalencefalia, sino otras alteraciones morfológicas añadidas, 
como disgenesia cortical difusa o polimicrogiria.
Disgenesias corticales focales con proliferación celular anor-
mal. Entre ellas se encuentran la hemimegalencefalia, las displasias 
corticales tipo 2a y 2b, y las displasias típicas (túberes) del complejo 
esclerosis tuberosa (CET).
Malformaciones debidas a migración anormal
Alteraciones neuroependimarias: heterotopia periventricular. Se 
ha descrito en varias deleciones/duplicaciones cromosómicas. En estos 
casos puede acompañarse de otras alteraciones en cerebelo, cuerpo 
calloso o ventrículos.
Las heterotopias periventriculares aisladas suelen ser por mutación 
en el gen FLNA (filamina A), que presenta un patrón de herencia 
ligado a X. Las mutaciones con pérdida de función afectan a mujeres 
que suelen tener inteligencia normal y epilepsia. Suelen ser letales 
en varones, por lo que es importante hacer el diagnóstico para un 
adecuado consejo genético.
Alteraciones de migración transmanto generalizada
Agiria-paquigiria. La lisencefalia o agiria (fig. 183-1) es una 
malformación grave de la corteza cerebral, en la que esta presenta 
una superficie lisa, con ausencia (agiria) o disminución del número y 
profundidad de los surcos cerebrales (paquigiria). La corteza patoló-
gica es mucho más gruesa y carece de la organización en capas bien 
diferenciadas.
La resonancia magnética cerebral determinará en gran medida el 
gen que determinaremos. En caso de lisencefalia clásica grave se ha 
Figura - RM craneal en paciente de 5 
meses afecto de mutación en PAFAH1B1 (LIS1). 
En axial T1 (A) se observa agiria-paquigiria con 
mayor afectación posterior. El córtex está muy 
engrosado (puntas de flecha). En axial T2 (B) se 
observa una fina zona de sustancia blanca (capa 
acelular) (flechas) en el córtex. (Por cortesía de la Dra. 
É. Vázquez, Neurorradiología Pediátrica, Hospital Vall d’Hebron, 
Barcelona.)
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1450 SECCIÓN XII Neurología
de descartar el síndrome de Miller-Dieker, por deleción recurrente en 
la región 17p13.3, que puede detectarse por técnicas de microarray 
cromosómico. Esta microdeleción se considera un síndrome de genes 
contiguos, ya que el fenotipo lisencefálico es más grave que la mutación 
aislada del gen responsable de la lisencefalia, el PAFAH1B1 (LIS1). 
Otros genes comprendidos en el intervalo delecionado, como el gen 
YWHAE, contribuyen a la mayor gravedad del fenotipo.
Debido a la implicación de muchos genes que provocan agiria-
paquigiria, la técnica diagnóstica de elección deberá permitir estudiar 
muchos genes a la vez, en forma de paneles génicos o la secuenciación 
del exoma.
La mayoría de los genes implicados en los trastornos de migración 
neuronal están relacionados con la función de los microtúbulos y la 
actina:
(ACTB y ACTG1): causan 
el síndrome de Baraitser-Winter, que puede reconocerse por la 
presencia de ptosis y colobomas en un paciente con paquigiria.
microtúbulos: varias α- y β-tubulinas (TUBA1A, TUBB, TUBB2A, 
TUBB2B, TUBB4A), cuya imagen puede ser indistinguible de la 
de LIS1, aunque pueden presentar otros fenotipos como aspecto 
de polimicrogiria o patrón giral simplificado y frecuentemente 
presentan dismorfias extracorticales en cuerpo calloso, ganglios 
basales y/o cerebelo.
entre estos encontramos PAFAH1B1, DCX, ARX, genes relaciona-
dos con la Kinesina (KIF2A KIF5C), o la dineína (DYNC1H1) y 
genes pertenecientes a la vía de señalización Reelin-Dab1, muy 
importante en migración neuronal: se caracterizan por asociar una 
hipoplasia importante del cerebelo. Se ha descrito este fenotipo con 
mutaciones en homocigosis de RELN y en su receptor VLDLR.
Doble córtex. Esta malformación aparece por mutación de DCX 
en mujeres. Debido a la inactivación al azar del cromosoma X, la expre-
sión de uno u otro cromosoma hará que una población neuronal migre 
normalmente, mientras que la población que expresa el X afectado se 
quede a medio camino, formando un córtex adicional.
Alteración de la migración terminal y defectos en la lámina pial 
limitante: paquigiria en empedrado (cobblestone). Los defectos 
del complejo distroglicano-laminina provocan cuadros de herencia 
recesiva caracterizados por distrofia muscular congénita y un trastornode giración con una neuroimagen bastante típica. Existen muchos 
genes (POMT1, POMT2, POMGnT1, FKTN, FKRP, LARGE, etc.) 
que pueden dar fenotipos como el síndrome de Walker-Warburg, 
la enfermedad músculo-ojo-cerebro y la enfermedad de Fukuyama. 
Son cuadros de herencia recesiva caracterizados por distrofia mus-
cular congénita y una paquigiria en empedrado, que frecuentemente 
presentan hipoplasia de tronco y cerebelo. Muchos presentan anomalías 
oculares, como microftalmia, cataratas, hipoplasia de nervio óptico o 
coloboma coriorretiniano y/o afectación cerebelosa.
Malformaciones debidas a un trastorno del desarrollo 
posmigracional
Polimicrogiria. Se caracteriza por una zona de córtex desorgani-
zado con excesivos pliegues y surcos poco profundos.
La causa más frecuente es la infección por citomegalovirus congé-
nito y, por tanto, la primera que ha de estudiarse. Las causas genéticas 
son muy variadas. Entre ellas se encuentran varias variantes de número 
de copia, detectables por microarray.
Además, existe un gran número de entidades monogénicas que 
pueden causar polimicrogiria, tanto con herencia autosómica recesiva 
o dominante como con herencia ligada a X.
Esquisencefalia. La esquisencefalia se caracteriza por una hendidu-
ra que atraviesa el hemisferio cerebral, desde el ventrículo lateral hasta 
la superficie cortical. Puede ser de labios abiertos (si existe una amplia 
distancia entre los dos bordes de la hendidura, que se encuentra llena 
de LCR) o cerrados (si los bordes están adyacentes). Se relaciona con 
causas adquiridas (infecciosa, vascular, tóxica, etc.) predominantemen-
te. Mutaciones en el gen COL4A1 (fig. 183-2) se han relacionado con 
esta malformación, así como con casos de porencefalia familiar, que se 
caracteriza por la presencia de quistes porencefálicos, es decir, cavidades 
llenas de LCR, por destrucción de parénquima cerebral durante el 
desarrollo embrionario. La mutación de este tipo de colágeno, que se 
encuentra expresado principalmente en vasos embrionarios, daría lugar 
a accidentes vasculares prenatales que provocarían malformaciones por 
disrupción del desarrollo normal.
Disgenesia cortical secundaria a errores innatos del metabolismo. 
Principalmente las enfermedades peroxisomales y mitocondriales.
Disgenesias corticales focales sin neuronas dismórficas. Tal 
como se ha comentado en el caso de las displasias corticales focales 
tipo 2a y 2b, se cree que las displasias tipo 1 y 3 se deben también a 
mosaicismo, aunque afectando a una fase más tardía del desarrollo. Su 
base genética todavía no es clara y se deberá esperar al estudio genético 
en tejido neural afecto.
Displasia septoóptica
Asocia hipoplasia de uno o ambos nervios ópticos, ausencia de septum 
pellucidum y frecuentemente anomalías hipofisarias. Se han identificado 
dos genes causantes, HESX1 y SOX2. HESX1 puede causar fenotipo en 
homocigosis o heterocigosis, con penetrancia incompleta en este último 
caso. Mutaciones en este gen también causan déficits múltiples de 
hormonas pituitarias. Mutaciones en SOX2 suelen presentar anomalías 
oculares bilaterales graves (anoftalmia, microftalmia) y defectos del 
cuerpo calloso con hipoplasia de pituitaria anterior.
Las alteraciones genéticas son muy raras en esta malformación 
(< 1%). Esto, junto con el hecho que es más frecuente en madres 
jóvenes y se ha descrito en casos de abuso de alcohol y drogas, ha 
llevado a sugerir que se trata de una secuencia de disrupción vascular.
Holoprosencefalia
Se trata de una malformación por fallo de inducción ventral, que 
comporta una falta de separación del prosencéfalo en dos hemisferios 
cerebrales. Frecuentemente se asocia a malformaciones faciales, que 
pueden abarcar un amplio espectro, desde ciclopía (un solo ojo) hasta 
un leve hipotelorismo o un incisivo único. Es genéticamente muy 
heterogénea. El cariotipo es útil para detectar trastornos cromosómicos, 
Figura - RM craneal (axial T2) en paciente de 5 años afecto de 
esquisencefalia por mutación en COL4A1. Se observa una hendidu-
ra esquisencefálica con sustancia gris tapizando sus bordes (puntas 
de flecha). (Por cortesía de la Dra. É. Vázquez, Neurorradiología Pediátrica, Hospital Vall 
d’Hebron, Barcelona.)
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1451 CAPÍTULO 183 Anomalías del desarrollo del sistema nervioso central y enfermedades neurocutáneas
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como las trisomías 13 y 18. También es importante descartar sín-
dromes que pueden presentar esta malformación, como el síndrome de 
Pallister-Hall o el de Smith-Lemli-Opitz. En holoprosencefalia aislada 
se han descrito mutaciones causantes en varios genes (SHH, ZIC2, 
SIX3, TGIF principalmente). Tienen una penetrancia y expresividad 
variables, principalmente SHH. Por todo ello, lo óptimo es el estudio 
mediante panel génico o secuenciación de exoma. Recientemente se 
ha descrito una mutación específica en CNOT1 como causante de 
holoprosencefalia, que en este caso puede acompañarse de agenesia 
pancreática. El microarray también puede ser útil, ya que puede ser 
patológico en un 20% aproximadamente.
Malformaciones del cuerpo calloso
Según los hallazgos de neuroimagen, suelen distinguirse la agenesia 
completa de cuerpo calloso (fig. 183-3), la agenesia parcial o dis-
genesia y la hipoplasia. En caso de alteraciones de cuerpo calloso aso-
ciadas a discapacidad cognitiva y/o autismo, el estudio de elección es 
el microarray cromosómico, ya que puede detectar variantes de número 
de copia. La mayoría (> 80%) de los casos de agenesia completa de 
cuerpo calloso que no se asocian a otras malformaciones encefálicas y 
con estudio de microarray normal presentará un desarrollo cognitivo 
dentro de la normalidad.
Están implicados varios genes ligados a X, como MED12, L1CAM, 
ARX o IGBP1, y muchos síndromes de herencia dominante o recesiva. 
En algunos de ellos, el fenotipo facial y/u otras malformaciones aso-
ciadas orientarán a la entidad clínica y a una secuenciación dirigida. 
No obstante, dado el gran número de síndromes con discapacidad 
intelectual y agenesia de cuerpo calloso, el estudio molecular mediante 
panel de varios genes o la secuenciación de exoma son las técnicas más 
efectivas en el momento actual, en caso de microarray negativo.
Malformaciones del hipocampo
La malformación más conocida es la malrotación hipocampal o inver-
sión hipocampal incompleta, que se define como la falta de rotación 
normal de dicha estructura durante el desarrollo, lo que le da un 
aspecto globular en los estudios coronales de resonancia en lugar del 
normal ovoideo con eje mayor horizontal. Se ha descrito asociada 
frecuentemente a otras malformaciones cerebrales como la agenesia de 
cuerpo calloso o los trastornos de migración y en enfermedades como 
el complejo esclerosis tuberosa o las ciliopatías. A no ser que las mal-
formaciones asociadas orienten a otra causa genética, debería realizarse 
un microarray cromosómico, ya que alteraciones hipocampales se han 
descrito en algunas variantes de número de copia como, por ejemplo, 
el cromosoma isodicéntrico 15.
Malformaciones de derivados de la cresta neural 
(leptomeninges y vasos de la circulación anterior)
La cresta neural, que deriva del neuroectodermo, es el origen de un 
gran número de derivados en todo el cuerpo que persisten en la edad 
adulta en forma de células madre. Entre dichos derivados destacan 
leptomeninges, células musculares lisas de la circulación anterior 
intracraneal, huesos y tejido conectivo de la cara y el sistema nervioso 
periférico y autónomo. Debido a que la cresta neural craneal tiene 
una importante función en el correcto desarrollo del neuroectodermode alrededor, en algunas ocasiones las malformaciones vasculares o 
meníngeas se acompañarán de zonas de displasia cortical del tejido 
subyacente. Además, en algunas ocasiones las malformaciones vas-
culares presentan un componente dinámico de fracaso de aporte 
vascular al tejido neural, con lo que se añade un daño adquirido a la 
zona, lo que puede empeorar el fenotipo clínico. Un ejemplo de ello 
sería el angioma leptomeníngeo del síndrome de Sturge-Weber, cuya 
base molecular es una mutación somática del gen GNAQ. Otros genes 
importantes para el desarrollo de la vascularización embrionaria, como 
los COL4A1 y COL4A2, pueden dar lugar a fenotipos de lesiones 
típicamente consideradas adquiridas por disrupción, como la esqui-
sencefalia y/o la porencefalia. Es importante el diagnóstico genético 
de estos casos, ya que, debido a la penetrancia y expresividad variables, 
puede dar lugar a un consejo genético erróneo de baja recurrencia, 
cuando en realidad la herencia puede llegar a ser del 50% si uno de 
los padres presenta la mutación.
Cuadro clínico
En general, la clínica de las malformaciones cerebrales será una dismi-
nución de las habilidades cognitivas. La mayoría de estos pacientes pre-
sentará una discapacidad intelectual (coeficiente de inteligencia < 70) 
y muchos de ellos no llegarán a desarrollar lenguaje. Frecuentemente 
los pacientes presentarán también epilepsia, que suele ser refractaria al 
tratamiento médico. Si la epilepsia es muy precoz (inicio por debajo 
del año de vida) y refractaria, puede determinar un deterioro añadido 
de las capacidades cognitivas, así como un mayor riesgo de desarrollar 
un trastorno de espectro autista. En caso de malformación acusada, 
también se afectarán las capacidades motrices del paciente, provo-
cando frecuentemente hipotonía de predominio axial, espasticidad e 
incapacidad para la marcha o, en caso de malformaciones de un solo 
hemisferio, una hemiplejía congénita.
Diagnóstico
Una adecuada caracterización de las malformaciones cerebrales median-
te resonancia es un paso imprescindible antes de realizar estudios 
dirigidos genéticos o de otro tipo para determinar la causa. En general, 
existen dos tipos principales de pruebas genéticas. En primer lugar, las 
que determinan dosis de genes, como el microarray cromosómico. Estas 
pruebas permiten detectar pérdida (deleción) o ganancia (duplicación) 
de una parte del genoma, que puede incluir varios genes. En segundo 
lugar, la secuenciación del código de un gen concreto. Siempre que la 
malformación esté claramente producida por la mutación de un solo 
gen, se realizará una secuenciación de ese gen. En caso de que una mis-
ma malformación pueda estar producida por varios genes, se deberán 
secuenciar (mediante técnicas de NGS [Next Generation Sequencing]) 
varios genes a la vez (panel génico o exoma). El uso del microarray 
es de primera elección en malformaciones del cuerpo calloso, por 
ejemplo, a no ser que otros datos clínicos nos orienten a una entidad 
monogénica. En ese caso, se secuenciará el gen sospechado. En la 
Figura - RM craneal en paciente de 14 
años con neurodesarrollo normal. En axial T1 
(A) se observa una agenesia completa de cuer-
po calloso (puntas de flecha). En axial T2 (B) se 
aprecia colpocefalia (dilatación de astas pos-
teriores de los ventrículos laterales) (puntas de 
flecha) y ausencia de cuerpo calloso (flecha). (Por 
cortesía de la Dra. É. Vázquez, Neurorradiología Pediátrica, Hospital 
Vall d’Hebron, Barcelona.)
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1452 SECCIÓN XII Neurología
TABLA 183-1 Malformaciones cerebrales
Malformación Etiología principal Pruebas genéticas diagnósticas
Trastornos del desarrollo cortical
Por proliferación anormal
Microcefalias Mutaciones de genes relacionados con el complejo 
de mitosis y con replicación/reparación del DNA
Infecciones congénitas
Panel génico o exoma (secuenciación 
de varios genes a la vez)
Megalencefalias Mutaciones de genes de la vía mTOR (activación) Panel génico o exoma
Disgenesias corticales focales 
con proliferación anormal
Mutaciones de genes de la vía mTOR (activación) Secuenciación dirigida de TSC1/TSC2
En caso de mutación somática, 
sólo detectable en la malformación
Por migración anormal
Heterotopia periventricular Variantes de número de copia*, FLNA (ligada a X), ARFGEF2 Microarray cromosómico
Secuenciación dirigida o exoma
Complejo agiria-paquigiria Genes relacionados con migración neuronal transmanto: 
PAFAH1B1 (LIS1), DCX (ligado a X), ARX (ligado a X), RELN 
y VLDLR, genes codificadores de tubulinas y actinas
Microarray en caso de sospecha 
de síndrome de Miller-Dieker
Secuenciación dirigida, panel génico 
o exoma
Paquigiria en empedrado Mutaciones en genes del complejo distroglicano-laminina 
(matriz extracelular). Relacionados con alteración de la 
migración terminal y defectos en la lámina pial limitante
Panel génico o exoma
Doble córtex Mutaciones de DCX en mujeres
Por alteración de la organización cortical
Polimicrogiria Infección congénita por CMV
Muchas entidades monogénicas (AD, AR y ligado a X)
Estudio de infección por CMV
Secuenciación dirigida, panel génico 
o exoma
Esquisencefalia Causa infecciosa, vascular, tóxica
Mutaciones en COL4A1
Secuenciación dirigida COL4A1
Disgenesia cortical secundaria 
a errores congénitos 
del metabolismo
Enfermedades mitocondriales
Enfermedades peroxisomales
Estudios metabólicos (ácidos grasos 
de cadena muy larga, lactato en sangre, 
LCR y/o RM craneal con espectroscopia 
cerebral). Exoma
Displasias corticales focales 
tipos 1 y 3
Mosaicismos somáticos NA
Otros trastornos
Displasia septoóptica Causa infecciosa, vascular, tóxica
HEXS1 (con panhipopituitarismo), SOX2 (con anomalías 
oculares)
Secuenciación dirigida en caso 
de sospecha de entidad monogénica. 
Exoma
Holoprosencefalia Variantes de número de copia
SHH, ZIC2, SIX3 y TGIF los más frecuentes
Algunas entidades monogénicas (Pallister-Hall, 
Smith-Lemli-Opitz, etc.)
Microarray
Panel génico o exoma
Secuenciación dirigida
Anomalías del cuerpo 
calloso (agenesia, disgenesia, 
hipoplasia)
Variantes de número de copia
Múltiples entidades monogénicas (AD, AR, ligado a X)
Microarray
Panel génico o exoma
Secuenciación dirigida
Malformaciones hipocampales Variantes de número de copia
Asociado a otras malformaciones (lisencefalia, agenesia 
de cuerpo calloso, etc.)
Microarray
Panel génico o exoma
Anomalías en derivados 
intracraneales de la cresta 
neural (vasos, meninges)
Síndrome de Sturge-Weber (angiomatosis leptomeníngea): 
mutación somática en GNAQ
Anomalías de desarrollo (porencefalia, esquisencefalia) por 
alteraciones vasculares embrionarias: COL4A1 y COL4A2
NA
Secuenciación dirigida 
de COL4A1/COL4A2
Hidrocefalia Secundaria a lesión adquirida del sistema de circulación 
de LCR (hemorragia, inflamación). Estenosis acueductal 
ligada a X: mutación en L1CAM
Secuenciación dirigida L1CAM
Exoma
*«Variantes de número de copia» se refiere a deleciones o duplicaciones genómicas.
NA: no aplicables en el momento actual en la práctica clínica. El mayor conocimiento de las etiologías y el avance de las técnicas genéticas permitirán probablemente una aplicación clínica 
en breve.
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1453 CAPÍTULO 183 Anomalías del desarrollo del sistema nervioso central y enfermedades neurocutáneas
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tabla 183-1 se indicanlas pruebas genéticas aconsejadas en cada una 
de las malformaciones más prevalentes.
Tratamiento
El tratamiento de las malformaciones será básicamente sintomático. 
Muchos pacientes presentarán trastornos de la movilidad que pueden 
necesitar sillas adaptadas, ortesis, inyecciones de toxina botulínica o 
cirugía para el tratamiento de la espasticidad. La mayoría de los pacien-
tes precisará de soporte educativo especial. La epilepsia es muy frecuen-
te en estos trastornos y determina en gran medida la calidad de vida de 
estos pacientes. Requerirá tratamiento con fármacos antiepilépticos, 
aunque frecuentemente será refractaria. Algunos casos, principalmente 
malformaciones unihemisféricas como la hemimegalencefalia, pueden 
precisar cirugía de la epilepsia, con técnicas como la hemisferectomía 
funcional. Es recomendable un tratamiento quirúrgico precoz en los 
casos refractarios a medicación que sean candidatos a cirugía para evitar 
los efectos nocivos de las crisis epilépticas sobre el cerebro en desarrollo.
Malformaciones de fosa posterior
Concepto
El desarrollo embriológico del tronco encefálico y del cerebelo presenta 
mecanismos moleculares distintos de los implicados en los componen-
tes supratentoriales. No obstante, como en el caso de algunas causas 
de agiria-paquigiria, ambas alteraciones pueden asociarse. Las mal-
formaciones de fosa posterior pueden afectar al cerebelo únicamente, 
al tronco encefálico, o a cerebelo y tronco conjuntamente. Además, 
una alteración de la formación de la fosa posterior ósea, en que esta es 
hipoplásica, puede generar una malformación de Chiari tipo 1, en la 
que el cerebelo se hernia por el agujero magno.
Clasificación
Malformaciones del cerebelo
Malformación de Dandy-Walker
Esta malformación se define por vermis hipoplásico, un 4.° ven-
trículo aumentado de tamaño y una fosa posterior aumentada de 
tamaño con tórcula en posición elevada. Es importante distinguir 
esta malformación de un quiste de la bolsa de Blake, por déficit en la 
apertura del orificio de Magendie, que puede presentar complicaciones 
por obstrucción de la circulación del LCR, pero no se acompaña de 
hipoplasia de vermis. Una de las pocas causas genéticas conocidas es 
la pérdida de función del gen FOXC1, que también puede provocar 
otras alteraciones del desarrollo de la fosa posterior, como hipoplasia 
de vermis o megacisterna magna.
Hipoplasia cerebelosa
La hipoplasia de vermis cerebeloso es una malformación muy fre-
cuente en pacientes afectos de retraso global del desarrollo y dis-
capacidad intelectual o autismo. Se ha descrito en múltiples defectos 
genéticos.
El síndrome PHACE (anomalías de fosa Posterior, Hemangioma, 
anomalías Arteriales, defectos Cardíacos y anomalías oculares [Eye]) 
suele presentar una hipoplasia de un hemisferio cerebeloso, ipsilateral 
a un hemangioma facial y se acompaña frecuentemente de anomalías 
cerebrovasculares. La causa molecular se desconoce, pero se debe proba-
blemente a una mutación somática de novo.
Hiperplasia cerebelosa (macrocerebelo)
Este es un hallazgo raro que puede encontrarse de forma aislada o 
asociado a varias anomalías cromosómicas o síndromes de hipercre-
cimiento como Sotos, Costello o de la vía mTOR (MCAP/MPPH). 
En la mayoría de estos síndromes, el tamaño del cerebelo es normal al 
nacer y aumenta de tamaño progresivamente, lo que puede provocar 
ectopia cerebelosa a través del foramen magno y signos de compresión 
de tronco o hidrocefalia obstructiva.
Displasia cerebelosa
Es frecuente hallar zonas de displasia en cerebelos hipoplásicos de 
diversas causas, como en el caso de distroglicanopatías o ciliopatías.
Rombencefalosinapsis
Esta malformación consiste en una ausencia completa o parcial del 
vermis cerebeloso con continuidad de ambos hemisferios en línea 
media y es de causa desconocida. La gravedad de la malformación por 
neuroimagen suele correlacionarse con mayor clínica. Aparte de los 
síntomas habituales en trastornos del desarrollo de tronco y cerebelo, 
los pacientes suelen presentar movimientos de la cabeza estereotipados 
persistentes, en forma de 8 o hacia los lados, por afectación de las 
conexiones vestibulares.
Malformaciones del tronco cerebral
Trastornos de disinervación congénita de pares craneales
El término síndrome de Moebius se ha usado clásicamente para des-
cribir pacientes con disfunción múltiple de pares craneales, más 
frecuentemente, la asociación de los pares craneales VI y VII. En los 
últimos años este término va siendo sustituido por el de disgenesia 
de tronco.
La mayoría de estos trastornos, que se manifiestan como anomalías 
del desarrollo de los pares craneales que provocan movilidad anormal 
de ojos y cara, no presentan anomalías en neuroimagen. Una excepción 
es la parálisis de la mirada horizontal con escoliosis progresiva, que 
se asocia a una imagen en mariposa de protuberancia y bulbo en la 
resonancia. Se trata de un trastorno recesivo por mutación de ROBO3, 
que codifica a un receptor requerido para la guía axonal.
La pérdida de función del gen HOXA1, que es necesario para 
la correcta especificación de los rombómeros 4 y 5, el oído interno 
y el corazón, provoca un cuadro de herencia autosómica recesiva 
caracterizado por la afectación de múltiples pares craneales, sordera 
neurosensorial, alteraciones vasculares intracraneales y defectos del 
tracto de salida cardíaco.
Varios defectos de disinervación de pares craneales están causados 
por defectos en genes relacionados con la formación y/o la supervi-
vencia de los pares craneales y la guía axonal como, por ejemplo, el 
síndrome de Duane radial ray por mutación en SALL4, el síndrome de 
Duane por mutación en CHN1 y los síndromes de fibrosis congénita 
de la musculatura extraocular por mutación en genes que codifican 
tubulinas (TUBB3, TUBB2B, PHOX2A y KIF21A).
Malformaciones de tronco y cerebelo
Malformaciones asociadas a agiria-paquigiria
Puede encontrarse hipoplasia de tronco y cerebelo en ciertos casos de 
agiria-paquigiria, como las tubulinopatías, mutaciones en RELN o 
VLDLR, o los defectos del complejo distroglicano-laminina.
Hipoplasia pontocerebelosa
La mutación en genes que codifican endonucleasas tRNA de splicing, 
como TSEN 54, TSEN34, TSEN2 y TSEN15, provoca una importante 
afectación del neurodesarrollo que cursa con una grave hipoplasia 
pontocerebelosa. Presentan una mayor afectación de los hemisferios 
cerebelosos que el vermis, lo que le ha dado el nombre de imagen en 
libélula en la imagen coronal de RM. La afectación de los genes VRK1, 
EXOSC3, EXOSC8 y SLC25A46 asocia hipoplasia pontocerebelosa con 
atrofia espinal infantil y mutaciones en el gen RARS2 se acompañan 
de lactato elevado.
Otros trastornos que cursan con hipoplasia pontocerebelosa ocu-
rren por afectación de varios genes importantes para el desarrollo del 
cerebelo. Algunos ejemplos son mutaciones en el gen CASK, ligado 
a X, que cursa con microcefalia grave y afecta casi exclusivamente a 
mujeres, por ser letal en varones; el gen PTF1A, que cursa también 
con agenesia pancreática, o mutaciones recesivas en el gen CHMP1A, 
que se acompañan de microcefalia progresiva.
Una hipoplasia pontocerebelosa caracterizada por una progresiva 
pérdida de volumen es característica de trastornos de la glicosilación 
tipo 1a, un trastorno recesivo por afectación el gen PMM2, requerido 
para el proceso de la N-glicosilación de las proteínas. Los pacientes 
suelen presentar una afectación multisistémica, en forma de coagulo-
patía, distribución anormal de la grasa corporal, neuropatía periférica 
o degeneración retiniana.
Aparte de las causas genéticas, alteraciones adquiridas durante 
el período prenatal y/o posnatal, también puede causar hipoplasia 
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de tronco y cerebelo. Se ha descrito, por ejemplo, en el contexto de 
prematuridad extrema.
Displasia pontina tegmental en gorra
Esta malformación presenta un acúmulo característico de tejido en la 
zona dorsal de la protuberancia, en forma de gorra y una hipoplasia muy 
grave de los pedúnculos cerebelosos medios. Los pacientes presentan 
múltiples neuropatías craneales, con afectación principal vestibuloco-
clear, paresia facial, anestesia trigeminal y disfunción deglutoria. Algunos 
pacientes también presentan otras malformaciones como cardiopatías, 
renales o defectos vertebrales y costales. Se desconoce la causa.
Síndrome de Joubert/malformación en diente molar
Una imagen en diente molar a nivel de tronco en un corte axial de reso-
nancia craneal es patognomónica del síndrome de Joubert (fig. 183-4). 
Estos pacientes presentan hipotonía, movimientos oculares anómalos 
y apneas. Algunos pacientes presentan distintas combinaciones de 
polidactilia, retinopatía, afectación renal y hepática; por lo tanto, su 
diagnóstico precoz permitirá una monitorización clínica de los distintos 
órganos diana. Actualmente se conocen más de 150 genes implicados 
en esta ciliopatía, de herencia autosómica recesiva, excepto en el caso 
de OFD1, que es ligado a X.
Alteraciones de la fosa posterior ósea
Malformación de Chiari tipo 1
Consiste en una fosa posterior ósea hipoplásica. Esta malformación 
presenta un desarrollo del cerebelo normal, aunque con un compromiso 
de espacio para contenerlo, lo que genera sintomatología por herniación 
de las amígdalas cerebelosas a través del agujero magno y posible com-
presión secundaria de las estructuras del tronco. Existe agregación 
familiar, aunque las bases genéticas son todavía muy poco conocidas.
Cuadro clínico
La sintomatología más frecuente en malformaciones de tronco y 
cerebelo incluye hipotonía, retraso del desarrollo motor, nistagmus 
y alteración del control motor visual, ya desde los primeros meses de 
vida. Los pacientes más afectados pueden presentar dificultades para 
la alimentación, apneas y/o espasticidad. También pueden observarse 
signos de neuropatías craneales, como movimientos oculares anómalos, 
ptosis, paresia facial, anestesia corneal o trastornos de audición.
Diagnóstico
Una caracterización detallada de la malformación de fosa posterior por 
neuroimagen, determinará los estudios genéticos o de otro tipo a realizar 
en cada caso. En la tabla 183-2 se indican las pruebas genéticas aconseja-
das en cada una de las malformaciones más prevalentes de fosa posterior.
Tratamiento
El tratamiento es sintomático de las alteraciones motrices secundarias 
a la grave hipotonía, que pueden requerir rehabilitación y ortesis. 
Además, debido al importante papel que tiene el cerebelo en las fun-
ciones cognitivas, muchos pacientes precisarán necesidades educativas 
especiales. En caso de malformación de Chiari tipo 1 sintomática o que 
produzca alteraciones importantes en la dinámica del LCR, se realizará 
cirugía descompresiva de fosa posterior.
Hidrocefalia
Las causas más frecuentes de hidrocefalia son las adquiridas, por cual-
quier afectación que impida la circulación normal del LCR. Puede ocu-
rrir como consecuencia de una obstrucción mecánica de la circulación 
habitual, por un tumor o una malformación (hidrocefalia obstructiva 
no comunicante) o por una inflamación meníngea o hemorragia que 
provoque una distorsión de las granulaciones aracnoideas y una dis-
minución de la capacidad de reabsorción del LCR a este nivel (hidroce-
falia arreabsortiva o comunicante). Aunque frecuentemente esto ocurre 
en la época pediátrica (incluso prenatal), en el adulto existe una forma 
adquirida de hidrocefalia comunicante, llamada síndrome de hidrocefalia 
normopresiva del adulto, que se manifiesta como un trastorno de la 
marcha, deterioro intelectual e incontinencia urinaria y que presenta 
una dilatación del sistema ventricular con presión normal del LCR.
Existe un trastorno genético que cursa con hidrocefalia por este-
nosis congénita del acueducto de Silvio. Se produce por mutación en 
L1CAM, un gen ligado a X, que afecta a varones y cursa también con 
discapacidad intelectual. Existen otras causas genéticas de hidrocefalia 
congénita, que son raras. Las conocidas hasta el momento presentan 
una herencia autosómica recesiva.
ENFERMEDADES NEUROCUTÁNEAS
Las enfermedades neurocutáneas comprenden varias entidades que 
comparten la afectación común del sistema nervioso y la piel. Entre 
ellas, las más frecuentes son la neurofibromatosis tipo 1 y el complejo 
esclerosis tuberosa. Otras entidades clásicamente agrupadas bajo este 
nombre son la neurofibromatosis tipo 2, la enfermedad de Sturge-
Weber o la enfermedad de von Hippel-Lindau.
Neurofibromatosis tipo 1
Concepto y etiopatogenia
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) se produce por una mutación del 
gen supresor de tumores NF1, que codifica la proteína neurofibromina. 
Afecta a 1/3.000 individuos aproximadamente. Es una enfermedad 
multisistémica que afecta a la piel, al sistema nervioso y al hueso, entre 
otros. Tiene penetrancia completa y expresividad variable, es decir, pre-
senta mayor número de manifestaciones clínicas a medida que avanza 
la edad. La NF1 predispone a sufrir tumores tanto benignos como 
malignos. Los más frecuentemente asociados son los neurofibromas, 
el glioma de nervio óptico, el tumor maligno de la vaina de nervio 
periférico, el tumor estromal gastrointestinal, el tumor carcinoide 
duodenal y el feocromocitoma. También presentan mayor riesgo de 
cáncer de mama, glioblastomas y leucemia.
Anatomía patológica
Las manchas café con leche son áreas de hiperpigmentación que están 
presentes desde el nacimiento y aumentan en tamaño y número duran-
te los primeros años de vida. Otras lesiones hiperpigmentadas típicas 
de NF1 son las pecas, que se localizan preferentemente en las zonas 
intertriginosas (moteado axilar o inguinal).
Los neurofibromas son tumores benignos derivados de los elemen-
tos de sostén del nervio (fibroblastos, células perineurales y células de 
Schwann) que suelen aparecer generalmente en la adolescencia. Pueden 
ser cutáneos, subcutáneos o plexiformes. Estos últimos tienden a inva-
dir estructuras vecinas y pueden producir deformidades importantes.
Figura - RM craneal (axial T1) que muestra imagen típica «en 
diente molar» (punta de flecha) del síndrome de Joubert. Paciente afecta 
de mutación en C5orf42. (Por cortesía de la Dra. É. Vázquez, Neurorradiología Pediátrica, 
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.)
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Los nódulos de Lisch son hamartomas melanocíticos del iris, y los 
gliomas de las vías ópticas suelen ser astrocitomas pilocíticos.
Cuadro clínico
En los niños, son frecuentes las manchas café con leche y los trastornos 
del aprendizaje y déficit de atención con hiperactividad, aunque la dis-
capacidad intelectual es muy inusual. En el adulto, pueden aparecer 
déficits neurológicos, resultado de la presencia de patología cerebrovas-
cular, tumores y malformaciones craneales y espinales.
Las complicaciones vasculares se relacionan con la presencia de 
estenosis u oclusiones arteriales carotídeas y cerebrales, aneurismas o 
enfermedad de moya-moya. Debe vigilarse la aparición de hipertensión 
arterial, que puede ser idiopática o secundaria a la estenosis displásica 
de las arterias renales o a un feocromocitoma subyacente.
Los neurofibromas cutáneos suelen ser asintomáticos, pero en 
algunos casos producen prurito oescozor intermitente. Los subcutá-
neos se desarrollan sobre el nervio periférico y pueden causar dolor y 
déficits neurológicos y, ocasionalmente, malignizarse, dando lugar a 
un tumor maligno de la vaina del nervio periférico. Los neurofibromas 
plexiformes típicamente se manifiestan al nacer y pueden continuar 
creciendo lo largo del nervio e incluso llegar a zonas del plexo, y tienen 
también riesgo de malignización. El crecimiento intrarraquídeo de los 
neurofibromas llega a producir síntomas compresivos medulares. Los 
gliomas aparecen en cualquier parte del cerebro, pero tienen predilec-
ción por el nervio óptico y, en segundo lugar, por el tronco cerebral. 
Aproximadamente el 15% de los pacientes con NF1 presentará un 
glioma óptico. Generalmente se trata de astrocitomas pilocíticos benig-
nos, asintomáticos y en muchos se produce una regresión espontánea. 
Los gliomas que aparecen fuera del nervio óptico, los sintomáticos y 
los que se desarrollan en la edad adulta suelen ser más agresivos y se 
asocian a un peor pronóstico.
Los pacientes con NF1 pueden desarrollar varias manifestaciones 
esqueléticas, como displasia del ala de esfenoides, displasia tibial con-
génita, osteopenia y escoliosis.
Diagnóstico
El diagnóstico de la NF1 se basa en los criterios del National Institute 
of Health (NIH) de 1988 (cuadro 183-1). Dichos criterios recogen las 
manifestaciones más características de la enfermedad, entre ellas, 
las múltiples manchas café con leche, que aparecen ya en los primeros 
meses de vida. Posteriormente, con la edad, aparecen otras manifes-
taciones como los neurofibromas. Aunque no esté todavía incluida 
en los criterios diagnósticos, a efectos prácticos, la detección de una 
mutación patogénica en NF1 permite un diagnóstico precoz de la 
TABLA 183-2 Malformaciones de fosa posterior
Malformación Etiología principal Pruebas diagnósticas
Malformaciones del cerebelo
Dandy-Walker Variantes de número de copia* (deleción 6p terminal [gen FOXC1]) Microarray cromosómico 
Exoma
Hipoplasia cerebelosa Variantes de número de copia
Síndrome PHACES (mosaicismo somático)
Microarray cromosómico
Exoma
Hiperplasia cerebelosa En síndromes de hipercrecimiento: Sotos, Costello o por activación 
de la vía mTOR
Secuenciación dirigida
Exoma
Displasia cerebelosa Asociada a cerebelos hipoplásicos (distroglicanopatías, síndrome 
de Joubert, etc.)
Síndrome de Chudley-McCullough (GPSM2)
Secuenciación dirigida
Panel génico o exoma
Rombencefalosinapsis Causa desconocida NA
Malformaciones del tronco cerebral
Trastornos de disinervación 
de los pares craneales
Varios genes implicados: ROBO3, HOXA1, SALL4, CHN1, síndromes 
de fibrosis congénita de la musculatura extraocular (TUBB3, TUBB2B, 
PHOX2A, KIF21A)
Secuenciación dirigida
Panel génico o exoma
Malformaciones del tronco y el cerebelo
Malformaciones asociadas 
a agiria-paquigiria
Principalmente RELN, tubulinopatías, distroglicanopatías Panel génico o exoma
Hipoplasia pontocerebelosa Genes de endonucleasas tRNA de splicing, EXOSC3, VRK1, RARS2, 
CASK (lig a X), PTF1A, trastornos de glicosilación
Panel génico o exoma
Displasia pontina tegmental en gorra Causa desconocida NA
Síndrome de Joubert y otros 
trastornos con signo del diente molar
Genes que codifican proteínas del cilio primordial (ciliopatías) Panel génico o exoma
Malformación del componente óseo de la fosa posterior
Malformación de Chiari tipo 1 Multifactorial: variantes genéticas (somitogénesis y desarrollo 
vascular fetal) y ambiental
NA
*«Variantes de número de copia» se refiere a deleciones o duplicaciones genómicas
 • CUADRO 183-1 Criterios diagnósticos 
de la neurofibromatosis tipo 1 (National Institute 
of Health, NIH, 1988)
Dos o más de los siguientes:
Seis o más manchas café con leche (> 0,5 cm en niños 
o > 1,5 cm en adultos)
Dos o más neurofibromas o un neurofibroma plexiforme
Pecas axilares o inguinales
Glioma óptico
Dos o más nódulos de Lisch
Una displasia ósea (displasia del ala del esfenoides 
o adelgazamiento de la cortical de huesos largos 
+/– seudoartrosis)
Familiar de primer grado afectado
NA: no aplicables en el momento actual en la práctica clínica. El mayor conocimiento de las etiologías y el avance de las técnicas genéticas permitirán probablemente una aplicación clínica 
en breve.
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1456 SECCIÓN XII Neurología
enfermedad, incluso cuando todavía no han aparecido manifestaciones 
suficientes para hacer un diagnóstico clínico.
Tratamiento
Dependerá de las complicaciones que presenten las distintas manifes-
taciones de la enfermedad. Los gliomas sintomáticos de las vías ópticas 
se tratan con quimioterapia. La radioterapia no es recomendable, por 
el riesgo de favorecer la malignización y el desarrollo de vasculopatía 
inducida por la radiación.
Complejo esclerosis tuberosa
Concepto y etiopatogenia
El complejo esclerosis tuberosa (CET) es una enfermedad hereditaria 
autosómica dominante, por mutación en uno de los genes TSC1 o 
TSC2. Tiene una frecuencia de 1/6.000. Se caracteriza por desarrollar 
hamartomas o tumores benignos en el sistema nervioso central, la retina, 
la piel, el pulmón, el riñón y el corazón principalmente. La formación de 
tumores en el CET sigue un modelo de doble hit, es decir, el crecimiento 
del tumor se inicia cuando una célula presenta una mutación en el alelo 
salvaje de TSC1 o TSC2 (el que no presentaba la mutación inicialmente), 
lo que provoca una mayor activación de la vía mTOR en un grupo celular.
Anatomía patológica
Las lesiones cutáneas son de dos tipos: hipopigmentadas (máculas 
acrómicas, lesiones en confeti) o proliferativas. Entre estas últimas se 
encuentran los angiofibromas faciales, formados por elementos vasculares 
y tejido conectivo, y que se distribuyen por nariz, mejillas y mentón; los 
fibromas ungueales y los colagenomas (o placa chagrín), cuya localización 
más frecuente es la frente (placa fibrosa cefálica) y la zona lumbar.
En el cerebro los pacientes presentan nódulos subependimarios 
en la zona periventricular y displasias corticales llamadas túberes. 
Frecuentemente se observan líneas de migración radial en sustancia 
blanca que unen ambas estructuras y que dibujan el camino de las 
células mutadas desde su origen en los nódulos de la zona ventricular en 
su camino hacia el córtex (fig. 183-5). En un 20% de los casos aparece 
un astrocitoma subependimario de células gigantes, que se produce por 
un crecimiento progresivo de un nódulo subependimario por encima 
de 1 cm. Suele ocurrir en la infancia o la adolescencia y es muy raro 
por encima de los 25 años.
En el corazón los pacientes presentan rabdomiomas cardíacos, que 
frecuentemente son múltiples y aparecen ya en el período prenatal. La 
mayoría involuciona a partir del nacimiento y raramente son sintomáticos.
Los angiomiolipomas pueden aparecer en cualquier órgano, pero 
predominan a nivel renal.
La linfangioleiomiomatosis es una enfermedad pulmonar que apa-
rece casi exclusivamente en mujeres, caracterizada por la proliferación 
de células musculares lisas inmaduras que acaba destruyendo y quis-
tificando el parénquima pulmonar.
Cuadro clínico
Las lesiones cerebrales determinan una disminución de las habilidades 
cognitivas, que puede oscilar desde una leve afectación hasta una dis-
capacidad intelectual profunda y epilepsia, que muy frecuentemente 
es farmacorresistente. Cuanto más precoz y resistente sea la epilepsia, 
mayor será el riesgo de presentar un trastorno del espectro autista.
Los angiomiolipomas renales pueden provocar una insuficiencia 
renal o hemorragias agudas, que siguen siendo la causa más frecuente 
de mortalidad en estos pacientes.
La linfangioleiomiomatosis puede llegar a provocar insuficiencia 
respiratoria.Se ha descrito empeoramiento franco de la lesión pulmo-
nar durante el embarazo o con el uso de anticonceptivos.
Diagnóstico
Los criterios para el diagnóstico de CET se encuentran en el 
cuadro 183-2.
Tratamiento
Puesto que las células patológicas en los pacientes con CET presentan 
una activación de la vía mTOR, los inhibidores de mTOR, como 
sirolimus (rapamicina) y everolimus, pueden ser útiles como trata-
miento de algunas manifestaciones. Su uso ya está reconocido para el 
tratamiento del astrocitoma subependimario de células gigantes y de 
los angiomiolipomas renales. También parece que pueden ser útiles 
en el manejo de otras manifestaciones de la enfermedad, como la 
epilepsia, la linfangioleiomiomatosis, los angiofibromas faciales o los 
rabdomiomas cardíacos sintomáticos, aunque se precisan más estudios 
para generalizar su uso clínico en estas indicaciones.
La resección quirúrgica está indicada para los astrocitomas sube-
pendimarios de células gigantes sintomáticos de forma aguda y una 
derivación ventriculoperitoneal puede ser necesaria en estos casos. En 
caso de tumor asintomático en crecimiento, tanto la resección quirúr-
gica como el uso de inhibidores de mTOR son adecuados y la decisión 
de la opción más adecuada se realizará en cada caso individualmente.
El manejo de la epilepsia en el CET es muy parecido al de otras 
epilepsias focales, aunque con ciertas particularidades, por ejemplo, la 
excelente respuesta de los espasmos infantiles a la vigabatrina. Algunos 
pacientes pueden requerir la resección de un foco epileptógeno en caso 
de epilepsia resistente a tratamiento, aunque, debido a los múltiples 
túberes, más adelante podría aparecer otro foco farmacorresistente.
Los trastornos psiquiátricos, principalmente la depresión y la ansiedad 
generalizada, son muy frecuentes en esta enfermedad y suelen requerir tra-
tamientos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Otras enfermedades neurocutáneas
Existen muchas otras enfermedades que comparten una afectación 
principal del SNC y la piel, aunque son mucho más raras. Entre ellas 
encontramos las siguientes.
La neurofibromatosis tipo 2, de herencia dominante por mutación 
en el gen NF2, se caracteriza por schwannomas vestibulares, que pue-
den asociarse a otros tumores como schwannomas en otros nervios, 
meningiomas, gliomas y neurofibromas. El examen oftalmológico 
permite detectar opacidades lenticulares subcapsulares, que son un 
criterio diagnóstico de la enfermedad.
Figura - Paciente afecto de complejo esclerosis tuberosa por 
mutación en TSC2. En la RM craneal (axial FLAIR) se observan nódulos 
subependimarios (flecha), múltiples túberes (puntas de flecha) y un 
quiste aracnoideo izquierdo (estrella). (Por cortesía del Dr. P. Caruso, Neurorradiología 
Pediátrica, Massachusetts General Hospital, Boston.)
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1457 CAPÍTULO 184 Enfermedades metabólicas y carenciales del sistema nervioso 
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El síndrome de Sturge-Weber asocia un angioma cutáneo de la mitad 
de la cara (nevus flammeus o en vino de Oporto), con un angioma 
ipsilateral de cerebro y leptomeninges. Es causado por una mutación 
en mosaico del gen GNAQ en ectodermo. Suele producir epilepsia 
focal refractaria y una hemiparesia progresiva.
La enfermedad de von Hippel-Lindau es una enfermedad autosó-
mica dominante por mutación del gen VHL, que se caracteriza por 
la aparición de hemangioblastomas cerebelosos y retinianos, quistes y 
tumores renales, pancreáticos y de otros órganos.
La melanosis neurocutánea asocia un nevus gigante, normalmente en 
tronco, con una infiltración melanoblástica de las leptomeninges del 
cerebro y la médula espinal. Es un mosaicismo por mutación somática 
en el codón 61 de NRAS, que provoca la activación de este oncogén. 
El espectro clínico puede variar desde pacientes asintomáticos hasta 
retraso del desarrollo, epilepsia o hidrocefalia.
El síndrome del nevus sebáceo lineal se caracteriza por un nevus 
sebáceo congénito, localizado generalmente en cabeza o cuello, que 
sigue las líneas de Blaschko. Se asocia frecuentemente a malformaciones 
oculares y/o cerebrales ipsilaterales como hemimegalencefalia, displasias 
corticales y alteraciones de la sustancia blanca, que condicionan dis-
capacidad intelectual, epilepsia y/o trastornos motrices. Se trata de una 
RASopatía en mosaico, es decir, es causado por una mutación somática 
activante en un gen de la vía MAPK-RAS (genes HRAS, KRAS, NRAS), 
la cual promueve el crecimiento celular y está en íntima relación con 
la vía mTOR.
La hipomelanosis de Ito se considera hoy en día un cajón de sastre 
para varias alteraciones genéticas en mosaico que afectan al ectodermo 
y, por tanto, a sus posteriores derivados, el SNC y la piel. Suele asociar 
malformaciones del SNC con trastornos pigmentarios, los cuales fre-
cuentemente presentan una distribución siguiendo las líneas de Blaschko.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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mental and genetic classification for malformations of cortical development: 
update 2012. Brain J Neurol 2012;135(5):1348-69. 
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ved questions, and controversies. Lancet Neurol 2013;12(8):799-810. 
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Doherty D, Millen KJ, Barkovich AJ. Midbrain and hindbrain malforma-
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Enfermedades metabólicas 
y carenciales del sistema nervioso
M. ARIAS GÓMEZ 
184
INTRODUCCIÓN
Los cuadros de disfunción del SNC producidos por enfermedades 
sistémicas, estados carenciales e intoxicaciones reciben la denomina-
ción general de encefalopatías, de espectro clínico muy amplio que 
abarca síndromes confusionales que se pueden acompañar de déficits 
focales, movimientos involuntarios, crisis comiciales y disautonomía. 
Las encefalopatías agudas constituyen la primera causa de asistencia 
neurológica inmediata. Hasta el 40% de los ingresados en unidades de 
cirugía y de cuidados intensivos presentan síndromes confusionales. 
El delirium es el síndrome confusional agitado, en el que el paciente 
 • CUADRO 183-2 Criterios diagnósticos del complejo esclerosis tuberosa 
(Consenso Internacional sobre CET, 2012)
A. Criterios diagnósticos genéticos
La identificación de una mutación patogénica en TSC1 o TSC2 en 
DNA obtenido de tejido normal (habitualmente linfocitos de sangre 
periférica) es suficiente para hacer un diagnóstico definitivo de CET. 
Una mutación patogénica se define como aquella que claramente 
inactiva la función de las proteínas codificadas por TSC1 y TSC2 
(p. ej., una mutación sin sentido o una inserción o deleción que 
rompa el marco de lectura), que impide la síntesis proteica (p. ej., 
grandes deleciones genómicas) o una mutación de cambio de 
sentido cuyo efecto en la función de la proteína ha sido establecida 
mediante estudios funcionales (www.lovd.nl/TSC1, www.lovd/TSC2 
y Hoogeveen-Westerveld et al., 2012 y 2013). Cualquier variante 
en TSC1 o TSC2 cuyo efecto en la función es menos cierto, no 
cumple criterio de patogenicidad y no es suficiente para hacer un 
diagnóstico definitivo de CET. Dado que entre un 10% y un 25% 
de pacientes afectos de CET tienen estudios mutacionales 
de TSC1/TSC2 negativos, un resultado normal no excluyeel 
diagnóstico y no afecta al uso de los criterios clínicos.
Diagnóstico definitivo: dos criterios mayores o un criterio mayor y dos 
menores.
Diagnóstico posible: un criterio mayor o dos o más criterios menores.
B. Criterios diagnósticos clínicos
Criterios mayores
1. Máculas hipocrómicas (tres o más, de al menos 5 mm de diámetro)
2. Angiofibromas faciales (tres o más) o placa fibrosa cefálica
3. Fibromas ungueales (dos o más)
4. Placa chagrín
5. Hamartomas retinianos múltiples
6. Displasias corticalesa
7. Nódulos subependimarios
8. Astrocitoma subependimario de células gigantes
9. Rabdomioma cardíaco
10. Linfangioleiomiomatosisb
11. Angiomiolipomas (dos o más)b
Criterios menoresc
1. Lesiones cutáneas hipomelanóticas en confeti (< 5 mm)
2. Hoyuelos múltiples en esmalte dentario (tres o más)
3. Fibromas intraorales (dos o más)
4. Placa acrómica en retina
5. Quistes renales múltiples
6. Hamartoma no renal
aEl término displasia cortical incluye los túberes corticales y las líneas de migración radial en sustancia blanca.
bCuando estos dos criterios están presentes, contabilizan sólo como un criterio mayor y se requiere la presencia de otros factores de CET para el diagnóstico definitivo.
cCambios respecto a criterios diagnósticos previos de 1998: en los criterios revisados de 2012 se eliminaron los criterios menores de pólipos rectales y quistes óseos por su inespecificidad. 
El antiguo criterio menor de líneas de migración radial en sustancia blanca ha pasado a formar parte del criterio mayor de displasias corticales.
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