Enfermedades del sistema mononuclear fagocitico

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1696 SECCIÓN XIV Hematología
Enfermedades del sistema 
mononuclear fagocítico
INTRODUCCIÓN
El sistema mononuclear fagocítico incluye los monocitos, maduros e 
inmaduros, y los histiocitos de los tejidos. Hay dos grandes grupos de 
histiocitos: el macrófago, que fagocita y procesa antígenos, y la célula 
dendrítica, que presenta antígenos. Las células dendríticas incluyen 
las células de Langerhans, las células dendríticas interdigitantes, los 
dendrocitos dérmicos y las células dendríticas foliculares.
Las enfermedades de los monocitos de sangre y médula ósea se 
tratan en otros capítulos. Las afecciones de los histiocitos pueden 
corresponder a enfermedades acumulativas, inflamatorias o neoplásicas 
(cuadro 213-1). En este capítulo se describen las proliferaciones de his-
tiocitos (histiocitosis) de origen inflamatorio y neoplásico más relevantes.
HISTIOCITOSIS NO NEOPLÁSICAS
Las lisosomopatías genéticas se tratan en otras secciones (v. cap. 223, 
Enfermedades por depósito en los lisosomas).
Síndrome del histiocito azul marino
Es una rara enfermedad sistémica de probable transmisión recesiva, 
aunque hay casos esporádicos, en la que se acumulan fosfoesfingo-
lípidos y glucoesfingolípidos en los histiocitos formando gránulos 
intracitoplasmáticos de color azul marino o verdoso con las tinciones 
de May-Grünwald-Giemsa o de Wright. Hay un déficit parcial de 
esfingomielinasa y para algunos autores es una variante de la enferme-
dad de Niemann-Pick. Predomina ligeramente en el sexo femenino y 
puede descubrirse a cualquier edad, siendo más frecuente antes de los 
20 años. Los histiocitos infiltran hígado, bazo y médula ósea, lo que da 
lugar a hepatoesplenomegalia y púrpura trombocitopénica. Se pueden 
observar neumopatía intersticial crónica, trastornos neurológicos y 
oculares, lesiones cutáneas, cirrosis y malabsorción. La evolución es 
benigna, con supervivencia prolongada, aunque la afección de hígado, 
pulmón o corazón puede causar la muerte. Por el momento carece de 
terapia. El TPH puede ser efectivo en casos graves.
Los histiocitos azul marino no son patognomónicos de esta enfer-
medad, ya que puede observarse en otras gangliosidosis, en hiperlipe-
mias y en hemopatías malignas con destrucción celular acelerada, como 
la leucemia mieloide crónica o la anemia hemolítica crónica.
Histiocitosis por depósito generalizado 
de cristales de inmunoglobulinas
En pacientes con gammapatía monoclonal, muy infrecuentemente, 
pueden acumularse histiocitos con depósito intralisosómico de para-
proteína. Afecta a la médula ósea, aunque los histiocitos pueden infiltrar 
otros órganos del sistema mononuclear fagocítico y el riñón. El pronós-
tico depende de la enfermedad de base, de la extensión e intensidad 
de la acumulación histiocitaria y del grado de disfunción orgánica.
HISTIOCITOSIS PROLIFERATIVAS 
E INFLAMATORIAS
La Histiocyte Society ha actualizado la clasificación de las histiocitosis 
según la célula de origen y las características clínicas, radiológicas, his-
tológicas, fenotípicas y genéticas. Se trata de un grupo heterogéneo de 
entidades agrupadas en relacionadas con la célula de Langerhans, que 
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y alguno de los síndromes característicos de amiloidosis. En el 90% de 
los pacientes existe un componente M sérico o urinario, o bien se puede 
demostrar una población monoclonal de células plasmáticas en médula 
ósea. El procedimiento diagnóstico inicial consistirá en una biopsia 
de la grasa subcutánea, que es positiva en el 80% de los casos. Si esta 
exploración es negativa, el siguiente paso es la práctica de una biopsia 
rectal, que resulta positiva en el 70% de los casos. Si estas biopsias son 
negativas, se practicará una biopsia del órgano presumiblemente afecto.
Pronóstico
La mediana de supervivencia de los pacientes con amiloidosis AL se 
sitúa entre 2 y 3 años y depende fundamentalmente del síndrome 
asociado. Así, es inferior a 6 meses en los pacientes con insuficiencia 
cardíaca, mientras que supera los 5 años cuando el síndrome asociado es 
la polineuropatía. Los factores pronósticos fundamentales son la afección 
cardíaca medida por los biomarcadores cardíacos (troponina y NT-Pro-
BNP) o por técnicas de imagen como el ecocardiograma o la resonancia 
magnética cardíaca y la cuantía de cadenas ligeras libres en suero.
Tratamiento
La asociación de melfalán y prednisona produce una tasa de respuestas 
del 20%. En los pacientes con síndrome nefrótico, sin insuficiencia 
renal ni afección cardíaca, la tasa de respuestas se incrementa al 40%. La 
asociación quimioterápica con la que se han referido mejores resultados 
ha sido la de melfalán/dexametasona (tasas de respuesta del 70% con un 
30% de RC). Cabe destacar que, en pacientes tratados con melfalán, la 
probabilidad actuarial de presentar un síndrome mielodisplásico o una 
leucemia aguda a los 3 años y medio de seguimiento es del 21%. Los 
nuevos fármacos que ya se están utilizando en el MM, en especial el bor-
tezomib y en menor medida la lenalidomida y la pomalidomida, pueden 
ser de gran utilidad en el tratamiento de los pacientes con amiloidosis 
primaria. En este sentido, la combinación más empleada es CyBorD 
(ciclofosfamida, bortezomib y dexametasona). Otro fármaco muy prome-
tedor en el tratamiento de la amiloidosis primaria es el daratumumab. De 
hecho, se está efectuando un estudio aleatorizado en el que se compara la 
eficacia de CyBorD frente a CyBorD más daratumumab. Otra opción, 
en pacientes no candidatos a trasplante autólogo es la asociación de 
melfalán, dexametasona y bortezomib. En pacientes de menos de 65 años 
sin afección cardíaca grave, el tratamiento con dosis elevadas de melfalán 
seguido de TPH autogénico constituye el tratamiento de elección.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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CAPÍTULO 213 Enfermedades del sistema mononuclear fagocítico
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incluye la histiocitosis de células de Langerhans (HCL), la enfermedad 
de Erdheim-Chester (EEC) y otras, histiocitosis cutánea y mucosa, his-
tiocitosis malignas, enfermedad de Rosai-Dorfman y linfohistiocitosis 
hemofagocítica. El grupo mucocutáneo no será tratado en este capítulo.
Histiocitosis de células de Langerhans
Concepto
La HCL es debida a la proliferación de las células de Langerhans y tiene 
una clínica muy variable según la localización y el número de lesiones. 
Su incidencia es de 8-9 casos por millón de habitantes y año, puede 
observarse a cualquier edad con pico máximo en individuos de 1-3 años.
Etiología
La mayoría de los pacientes presentan mutaciones somáticas activantes 
de la vía MAPK en las células de Langerhans.
Anatomía patológica
La lesión histológica está constituida por células de Langerhans acom-
pañadas en distinto grado por macrófagos, eosinófilos, linfocitos T y 
células gigantes multinucleadas. Las células de Langerhans son ovales, 
denúcleo periférico característicamente hendido y con poca atipia, 
citoplasma ligeramente eosinófilo sin prolongaciones y son positivas 
para CD1a, S-100 y CD207 (langerina), que reconoce los gránulos 
de Birbeck.
Etiopatogenia
En la HCL se observan mutaciones y alteraciones genéticas, mutua-
mente excluyentes, en genes de la vía MAPK (BRAF, 50% de los pacien-
tes, y MAP2K, 25%) que activan dicha vía de forma constitutiva. Se 
detecta también en la HCL pulmonar, típica de individuos jóvenes 
fumadores. En la HCL de bajo riesgo la mutación ocurre en precursores 
tisulares o en células más comprometidas que en la HCL de alto riesgo, 
donde se detecta en precursores hematopoyéticos y precursores de 
célula dendrítica de sangre. En la HCL hay hipercitocinemia que 
participa en la inflamación y en la proliferación clonal.
Cuadro clínico
El cuadro clínico es muy variable según la extensión de la proliferación 
y del territorio afectado, de los que dependerá la gravedad de la enfer-
medad y el tratamiento a administrar. El espectro clínico oscila desde 
una lesión única, generalmente indolente, a una afección multisis-
témica con riesgo vital.
La afección ósea, uni- o multifocal, es la más frecuente (70%-80% 
de los pacientes) y afecta sobre todo a cráneo, mandíbula, costillas, 
porción proximal de huesos largos y pelvis. Los pacientes refieren dolor 
óseo que se puede acompañar de tumefacción de partes blandas, sin 
afección del estado general. La lesión osteolítica no acostumbra a tener 
reacción perióstica. La afección orbitaria puede causar exoftalmos con 
pérdida de visión o estrabismo por alteraciones en el nervio óptico 
o la musculatura orbitaria. La infiltración del SNC, que se observa
en el 5%-50% de los pacientes, se manifiesta en forma de diabetes
insípida a la que se pueden asociar otros déficits hormonales hipotalá-
mico-hipofisarios. La lesión cutánea y mucosa, en forma de pápulas,
vesículas, eccema o úlceras, se observa en un tercio de los casos y afecta
principalmente al cráneo. Las lesiones ulceradas pueden sobreinfectarse
y ser el origen de cuadros sépticos. Las formas cutáneas generalizadas
cursan con afección del estado general y fiebre. La forma pulmonar
localizada, relacionada con el tabaquismo, cursa con tos y disnea y
puede asociarse a neumotórax. Radiológicamente puede ir desde un
infiltrado intersticial hasta una lesión en panal de abeja.
Las formas diseminadas de HCL pueden afectar a hígado, bazo, 
ganglios, pulmón y otros órganos y cursan con afección del estado 
general y fiebre. Se observan signos y síntomas derivados de la infil-
tración como tos, disnea, diarrea, adenopatías, hepatoesplenomegalia, 
anemia y trombocitopenia, alteraciones de la función hepática y de la 
coagulación.
Diagnóstico
Se realiza por la presencia de una histología e inmunofenotipo típico 
en un contexto clínico adecuado, ya que se pueden observar células de 
Langerhans en otros procesos como linfomas y otras neoplasias. A me-
nudo, el diagnóstico se retrasa por la variable presentación clínica. 
La detección histoquímica de BRAF V600E es útil en el diagnóstico.
El diagnóstico diferencial es amplio e incluye dermatitis seborreica, 
infecciones o psoriasis, tumores óseos, traumas o infecciones con 
colapso vertebral, sarcoidosis e infecciones víricas pulmonares. La 
diabetes insípida con lesión pituitaria única debe diferenciarse de 
linfoma o germinoma.
Pronóstico
Es muy variable y viene dado por el número de órganos afectos (peor 
si son más de cuatro), el tipo de órganos afectos y su grado de dis-
función, y la respuesta al tratamiento de inducción. Debe efectuarse 
un estudio de extensión de la enfermedad y la PET/TC puede ser más 
sensible en identificar lesiones y valorar la respuesta al tratamiento. La 
afección de pulmón, hígado, médula ósea y bazo identifica a pacientes 
de riesgo. La cuantificación de BRAF V600E en sangre podría ser útil 
para establecer el pronóstico de los pacientes. En los pacientes de bajo 
riesgo las principales complicaciones son la recidiva de la enfermedad, 
que puede observarse en el 50% de los casos, y las secuelas orgánicas 
secundarias. En los pacientes de riesgo la mortalidad puede llegar al 
20% a los 5 años, incluso con la administración de quimioterapia 
intensiva. En la mitad de los pacientes de riesgo se observan compli-
caciones tardías que incluyen diabetes insípida, problemas ortopédicos 
y lesiones neurológicas, sobre todo en relación con la recidiva de la 
enfermedad. La refractariedad o la recaída de la enfermedad confieren 
muy mal pronóstico.
Tratamiento
El tratamiento depende de la presentación clínica de los pacientes. En 
la HCL localizada y única debe basarse en la sintomatología clínica y 
la localización de la misma. En las lesiones óseas puede tomarse una 
actitud expectante. Si hay dolor, signos de compresión neural, riesgo 
• CUADRO 213-1 Clasificación de las principales
enfermedades del sistema mononuclear fagocítico
Trastornos de los monocitos
Monocitopenia: anemia aplásica, tricoleucemia, síndrome MonoMAC, 
síndrome Emberger, tratamiento con glucocorticoides
Monocitosis:
Reactiva: infecciones, colagenosis, neoplasias, postesplenectomía
Maligna: leucemia monoblástica aguda, leucemia monocítica aguda, 
leucemia mielomonocítica aguda, leucemia mielomonocítica 
crónica
Trastornos de los histiocitos
Déficit de macrófagos: osteopetrosis (déficit aislado de osteoclastos)
Trastornos acumulativos:
Lisosomopatías genéticas: enfermedades de Gaucher, 
Niemann-Pick, Tay-Sachs, Fabry, Wolman y Tangier
Síndrome del histiocito azul marino
Histiocitosis por depósito generalizado de cristales 
de inmunoglobulinas
Trastornos proliferativos e inflamatorios:
Histiocitosis grupo L (Langerhans): histiocitosis de células 
de Langerhans, enfermedad de Erdheim-Chester, histiocitosis 
mixta de células de Langerhans y Erdheim-Chester
Histiocitos grupo M (malignas): primaria, secundaria y según célula 
de origen
Histiocitosis grupo R (Rosai-Dorfman): familiar, clásica, extranodal, 
asociada a otras condiciones
Histiocitosis grupo H (hemofagocitosis). Primaria de herencia 
mendeliana por: 1) defecto de linfocito citotóxico; 2) defecto 
de inflamasoma, y 3) otras alteraciones mendelianas y 
desconocidas. Secundaria (aparentemente no mendeliana) 
asociada a: 1) infección; 2) neoplasia maligna/quimioterapia; 
3) enfermedad reumatológica, y 4) inmunosupresión
Histiocitosis grupo C (cutánea y mucosa)
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1698 SECCIÓN XIV Hematología
de fractura o restricción de movilidad, se pueden emplear radioterapia 
local, glucocorticoides intralesionales o tratamiento sistémico con 
indometacina, bisfosfonatos o quimioterapia. Las lesiones cutáneas 
únicas se tratan mediante exéresis o corticoides tópicos, aunque un 
50% de las mismas remiten de forma espontánea. En formas cutáneas 
más diseminadas se emplean mostaza nitrogenada, PUVA, talidomida 
o quimioterapia sistémica con prednisona, vimblastina o etopósido. La 
diabetes insípida aislada se considera irreversible, pero se recomienda 
el uso de dosis bajas de quimioterapia para evitar la aparición de otros 
déficits hormonales hipotalámico-hipofisarios. En la HCL pulmonar 
aislada, la primera opción terapéutica es dejar el tabaco y la adminis-
tración de glucocorticoides.
El tratamiento de la HCL multisistémica (afección de dos o más 
órganos) está orientado a reducir la mortalidad y prevenir secuelas tar-
días. Los pacientes de bajo riesgo tienen una supervivencia excelente. El 
tratamiento consiste en un período de inducción, con reinducción si la 
respuesta es insatisfactoria, con prednisolona y vimblastina seguido de 
1 año de mantenimiento con mercaptopurina y tandas de prednisolona 
y vimblastina. En losadultos, el tratamiento con Ara-C ofrece buenos 
resultados. Los casos refractarios deben recibir tratamiento de rescate, 
aunque no existe ninguno reglado. Se ha ensayado la administración de 
ATG, CsA, Ara-C, cladribina, antraciclínicos, ciclofosfamida, e incluso 
la realización de TPH. La inhibición de BRAF con vemurafenib ha 
dado resultados esperanzadores. No hay un tratamiento establecido 
para la HCL del SNC, pero se ha empleado Ara-C.
Enfermedad de Erdheim-Chester
Concepto
La enfermedad de Erdheim-Chester (EEC) es una histiocitosis poco 
frecuente que se observa predominantemente en pacientes adultos 
(edad mediana en el momento del diagnóstico de 50 años) carac-
terizada por lesiones cutáneas de tipo xantogranuloma y dolor en 
extremidades inferiores.
Etiología
En la mayoría de los pacientes se identifican mutaciones activantes en 
la vía MAPK (BRAF, 65%, y MAP2K1, 16%).
Anatomía patológica
La biopsia es obligatoria para el diagnóstico, aunque no es específica. 
Se observa infiltración tisular por macrófagos espumosos acompañados 
de agregados linfoides, células multinucleadas, granulomas, xantogra-
nulomatosis y fibrosis. Los histiocitos son positivos para CD8, CD163 
y FXIIIa, ocasionalmente para S100 y negativos para CD1a y CD207.
Etiopatogenia
La activación de la vía de MAPK y la hipercitocinemia (aumento de 
IFN-α, IL-2 y MCP1 con disminución de IL-4 e IL-7) producen la 
infiltración histiocítica acompañada por una reacción fibroblástica 
que conlleva la disfunción orgánica de diversos sistemas corporales.
Cuadro clínico
Es muy variado y debido a la infiltración por histiocitos clonales y la 
inflamación descontrolada, yendo de formas asintomáticas a afección 
del estado general y sintomatología por infiltración tisular e incluso a 
formas fulminantes con infiltración multisistémica masiva. La osteos-
clerosis se observa principalmente en huesos largos y se manifiesta 
como dolor, sobre todo de las extremidades inferiores. En la mitad 
de los pacientes se observa afección extraesquelética: pulmón, con 
frecuencia como lesión radiológica asintomática, sistema cardiovascular 
(manifestándose como infarto, valvulopatía, insuficiencia congestiva o 
derrame pericárdico), retroperitoneo y riñón (riñón peludo en la TC), 
observándose hidronefrosis, HTA e insuficiencia renal, piel (xantelas-
mas), SNC y órbita. La infiltración del SNC cursa con diabetes insípida 
y exoftalmos no doloroso. Los síntomas neurológicos pueden ser muy 
variados; entre ellos, ictus, convulsiones e hipertensión endocraneal.
Las pruebas de imagen permiten ver las lesiones características en 
fémur y tibia, perirrenales y cardíacas. La PET/TC permite valorar la 
actividad de la enfermedad postratamiento.
El diagnóstico se basa en el hallazgo de una histología compatible en 
el contexto clínico-radiológico adecuado. El diagnóstico diferencial se 
debe realizar con otras histiocitosis, sarcoidosis, enfermedad de Paget, 
metabolopatías, neoplasias y amiloidosis. Se han descrito pacientes que 
presentan simultáneamente una HCL.
Pronóstico
Es variable y peor si hay afección cardiovascular, pulmonar o del SNC. 
La principal causa de mortalidad es el fallo renal, cardíaco o pulmonar. 
Más de la cuarta parte de los pacientes fallecen antes de los 5 años.
Tratamiento
La primera línea es IFN-α, que mejora la supervivencia de los pacientes. 
Se han ensayado tratamientos con inhibidores de BRAF (vemurafenib, 
dabrafenib), ERK (cobimetinib), con resultados esperanzadores, IL-1 
(anakinra), IL-6 (tocilizumab) y TNF-a (infliximab). Los glucocor-
ticoides, la quimioterapia, la cirugía y la radioterapia son terapias 
adyuvantes en ciertas situaciones.
Histiocitosis sinusal con linfoadenopatía 
masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman)
Es una enfermedad muy infrecuente, de origen desconocido y buen 
pronóstico, que afecta a individuos jóvenes que presentan grandes 
adenopatías indoloras debidas a la proliferación de histiocitos en los 
sinusoides ganglionares. Se desconoce la causa y se ha sugerido un 
origen infeccioso o una respuesta inmunológica a un antígeno des-
conocido. Se han detectado mutaciones en MAP2K1, KRAS, NRAS y 
ARAF en casi el 50% de los pacientes.
Los ganglios tienen dilatación sinusoidal por la proliferación de 
histiocitos y numerosas células plasmáticas en los cordones medulares. 
Los histiocitos no tienen atipias y son de núcleo redondo con un 
nucléolo evidente y de citoplasma amplio y pálido. La emperipolesis 
de abundantes linfocitos y células plasmáticas es un hecho distintivo 
de la enfermedad, pero no es necesario ni patognomónico. Los his-
tiocitos expresan FXIIIa y S100 y son negativos para CD1a y CD207.
El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de grandes masas 
adenopáticas indoloras en territorios laterocervicales y, con menor 
frecuencia, en otras localizaciones. El cuadro puede ir acompañado de 
síntomas B. Existe afección extraganglionar en el 40% de los pacientes, 
preferentemente en piel, tracto respiratorio superior, hueso y SNC. 
Los pacientes suelen tener anemia y VSG elevada. Esta histiocitosis se 
asocia a entidades con mutaciones germinales de SLC29A3, al síndrome 
autoinmune linfoproliferativo, a enfermedades autoinmunes (AHAI, 
LES) y al síndrome IgG4.
El diagnóstico requiere de una histología compatible en el contexto 
clínico y radiológico adecuado, excluyendo tumores malignos. El 
diagnóstico diferencial es amplio debido a la amplitud de manifes-
taciones clínicas y a la presencia de histiocitosis ganglionar en otros 
procesos reactivos, infecciosos y neoplásicos.
La mayoría de los pacientes no necesitan tratamiento, ya que se 
produce una resolución espontánea en el 20%-50% de los casos, sobre 
todo en lesiones localizadas. No hay tratamiento estándar y se adapta a 
la clínica individual requiriéndolo la afección de órganos vitales, órbita 
y SNC. Los corticoides, el sirolimus con o sin prednisona y los inmu-
nomoduladores (lenalidomida, talidomida) han demostrado eficacia y 
se están ensayando inhibidores de MEK (cobimetinib). Las masas loca-
lizadas se pueden resecar. La quimioterapia ha dado resultados variados 
en casos con riesgo vital o refractarios/recaídos. El pronóstico empeora 
con la afección renal, hepática, pulmonar y la extranodal múltiple. 
Un 7% de los pacientes mueren por causas debidas a la enfermedad.
Linfohistiocitosis hemofagocítica
Concepto
La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es un síndrome producido 
por un cuadro hiperinflamatorio que tiene una alta mortalidad. Las 
formas primarias son de herencia autosómica recesiva y suelen aparecer 
en la infancia (LHH familiar [LHHF]). Las formas adquiridas aparecen en 
edades más avanzadas y en situaciones predisponentes, principalmente 
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infecciones, enfermedades autoinmunes, neoplasias e inmunodeficien-
cias. La incidencia es de 1,2 a 8 casos por millón de habitantes por año.
Etiopatogenia
La LHH se caracteriza por un estado de hiperinflamación dentro de una res-
puesta inmune infectiva primaria o adquirida. Los casos primarios presentan 
mutaciones (más del 70% de los casos) en genes implicados en la función de 
los gránulos de los linfocitos NK y T citotóxicos, como perforina (PFR1), 
sintaxina-11 (STX11) o Munc13-3 (UNDC13D), entre los más frecuentes. 
La LHH forma parte del cuadro clínico de otras enfermedades genéticas que 
afectan a la función de dichos gránulos como la enfermedad de Chédiak-
Higashi, el síndrome de Griscelli, el síndrome de Hermansky-Pudlak y el 
síndrome linfoproliferativo ligado al cromosomaX. En pacientes con causas 
predisponentes se han hallado polimorfismos y mutaciones heterocigotas 
en los mismos genes observados en la LHH primaria y en otros genes de la 
inmunidad. En los pacientes con LHH existe una disminución de la acti-
vidad natural killer y una hiperactivación de linfocitos CD8+ y macrófagos 
que proliferan e infiltran cualquier órgano (especialmente, hígado, bazo, 
médula ósea, pulmón y SNC) y que provocan hipercitocinemia. La infil-
tración orgánica por linfocitos y macrófagos y la hipercitocinemia explican 
todos los signos y síntomas de la enfermedad. Las infecciones víricas son el 
principal desencadenante de la reacción inmune.
Cuadro clínico
La principal sintomatología es la presencia de fiebre prolongada, pancito-
penia y hepatoesplenomegalia. Además, se pueden observar adenopatías, 
alteraciones neurológicas, de la coagulación, de la función hepática y del 
metabolismo férrico y lipídico. En el LCR se observan proteinorraquia 
y pleocitosis con ocasionales macrófagos. El curso de la LHHF es rápi-
damente fatal sin tratamiento y los pacientes fallecen por hemorragia, 
sepsis o alteraciones neurológicas en el transcurso de pocas semanas.
Las LHH adquiridas pueden aparecer en el transcurso de infecciones 
víricas (preferentemente EBV y otros herpesvirus) y, con menor fre-
cuencia, bacterianas, fúngicas, parasitarias (leishmanias y otros) y otras 
infecciones, neoplasias (sobre todo, linfomas y leucemias agudas T), 
enfermedades autoinmunes (preferentemente, LES y artritis idiopática 
juvenil) y otras situaciones (inmunodepresión, trasplante, fármacos, nutri-
ción parental prolongada y otras). La LHH que aparece en enfermedades 
autoinmunes, especialmente en pacientes con artritis idiopática juvenil 
sistémica, se conoce como síndrome de activación macrofágica (SAM), que 
cursa con citopenias no tan profundas y mayor insuficiencia cardíaca.
Diagnóstico
El diagnóstico se basa en los criterios de la Histiocytic Society y consisten 
en la identificación de una anomalía genética compatible con LHHF o 
síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Las anomalías en la 
expresión de perforina, CD107a, XIAP o SAP por citometría de flujo 
permiten orientar el diagnóstico de forma más rápida. En ausencia de 
mutaciones genéticas específicas, el diagnóstico se realiza por la presencia 
de cinco de los siguientes ocho datos: fiebre, esplenomegalia, bi- o pan-
citopenia, hemofagocitosis (que puede estar ausente en fases iniciales), 
hiperferritinemia, aumento de IL-2Ra soluble, actividad NK ausente o 
muy disminuida e hipertrigliceridemia y/o hipofibrogenemia. La confir-
mación de una infección o la presencia de una situación predisponente 
no excluyen una LHHF y se recomienda realizar un estudio genético.
El diagnóstico diferencial en pacientes graves con sepsis o síndrome 
de respuesta inflamatoria sistémica puede ser difícil.
Pronóstico
El pronóstico de la LHHF es infausto, con una mediana de superviven-
cia de 1 mes y con menos del 5% de los pacientes vivos al año del inicio 
de los síntomas si no se instaura tratamiento de forma precoz. La LHH 
adquirida de origen vírico puede alcanzar un 30%-40% de mortalidad 
y el SAM hasta el 20%. Los casos por infección bacteriana suelen cursar 
favorablemente una vez instaurado el tratamiento antibiótico apropiado. 
En la LHH secundaria a neoplasias, el pronóstico viene dado por la res-
puesta al tratamiento y por si el desencadenante es una infección vírica.
Tratamiento
El tratamiento está orientado a controlar la disfunción del sistema 
inmune mediante el empleo de etopósido y dexametasona. Los pacientes 
con LHHF o aquellos con recidiva o persistencia de enfermedad deben 
recibir un TPH alogénico, único tratamiento curativo. Deben tratarse las 
infecciones coexistentes y la enfermedad de base en las LHH adquiridas.
En las LHH adquiridas desencadenadas por sepsis bacteriana se pue-
de iniciar sólo terapia antibiótica y de soporte y esperar a la evolución del 
cuadro. En la LHH con infección por EBV se ha empleado rituximab. En 
el SAM se inicia tratamiento con glucocorticoides y se evalúa la respuesta 
antes de pasar a quimioterapia. También se ha reducido la inmunode-
presión y administrado ATG, Igs i.v. e inhibidores de TNF e IL-1.
ENFERMEDADES MALIGNAS 
DE LOS HISTIOCITOS
Este término incluye las proliferaciones malignas derivadas de his-
tiocitos y de las células dendríticas. En el cuadro 213-2 se expone 
la clasificación de la OMS. Son tumores infrecuentes que aparecen 
generalmente en la edad adulta. Los más comunes son el sarcoma 
histiocítico, el sarcoma de células de Langerhans, el sarcoma de célula 
folicular dendrítica y el sarcoma de célula dendrítica interdigitante. La 
inmunohistoquímica es imprescindible para el diagnóstico. Los tumores 
deben expresar más de un marcador monocítico (CD68, CD163, 
lisozima, CD4) y deben descartarse otras neoplasias agresivas. Estos 
tumores son negativos para antígenos linfoides B, T y NK, mieloides, 
de inmadurez, epiteliales, estromales y melanocíticos. La expresión de 
S100, CD1a y CD207 permite subclasificar las histiocitosis malignas. 
Hay histiocitosis malignas asociadas a otras hemopatías y transdife-
renciadas de estas, sobre todo de linfoma folicular y leucemia linfática 
crónica, con las que se debe demostrar su relación genética clonal. El 
estadiaje de la enfermedad permite diferenciar las formas localizadas, 
que se tratan con cirugía y son de mejor pronóstico, de las formas dise-
minadas, que tienen mal pronóstico a pesar de recibir quimioterapia. 
La radioterapia se puede emplear en formas localizadas.
El sarcoma histiocítico es una proliferación maligna de células con 
morfología y fenotipo de macrófago maduro. En general, es de locali-
zación extraganglionar (intestino, piel, bazo y tejidos blandos). Ocasio-
nalmente se presenta como linfadenopatía y de forma diseminada. Las 
células, monótonas o pleomórficas de atipia de moderada a grave, con 
núcleo redondo y citoplasma amplio con vacuolas, infiltran de forma 
difusa el tejido y los sinusoides. Las células neoplásicas son negativas 
para CD1a, S100, CD207 y otros marcadores de célula dendrítica. Los 
pacientes presentan una masa solitaria acompañada con frecuencia de 
fiebre y pérdida de peso. En la piel se observan desde rash hasta masas 
tumorales indoloras. La afección intestinal se presenta con dolor y 
clínica obstructiva. Puede haber hepatoesplenomegalia, pancitopenia 
y lesiones líticas en huesos. El sarcoma histiocítico primario del SNC 
puede remedar una lesión inflamatoria por los numerosos neutrófilos 
acompañantes y tiene muy mal pronóstico.
El sarcoma de células de Langerhans es una proliferación maligna de 
alto grado derivada de células con características fenotípicas de célula 
de Langerhans. Es un tumor pleomórfico en el que sólo el inmunofe-
notipo y/o la ultraestructura indican su origen celular. Los ganglios, 
la piel y el pulmón son los sitios más frecuentemente afectados, pero 
también puede afectar a hígado, bazo, hueso y tejido blando. Un tercio 
• CUADRO 213-2 Clasificación de la OMS de
las principales neoplasias del sistema macrofágico
Sarcoma histiocítico
Tumores derivados de células de Langerhans
Histiocitosis de células de Langerhans
Sarcoma de células de Langerhans
Tumor de célula dendrítica indeterminada
Sarcoma de célula dendrítica interdigitante
Sarcoma de célula folicular dendrítica
Otros: tumor fibroblástico reticular, xantogranuloma juvenil diseminado, 
enfermedad de Erdheim-Chester
Adaptado de Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. Histiocytic and dendritic cell neoplasms. 
En: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. Vol. 2. 
Lyon: IARC Publications; 2017. p. 465.
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1700 SECCIÓN XIV Hematología
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Enfermedades del bazo
E. FELIU FRASNEDO 214
INTRODUCCIÓN
El bazo es el órgano linfoide de mayor tamaño del organismo; mide por 
término medio 10 cm de largo y pesa 150 g. En determinados procesos 
patológicos puede llegar a pesar más de 2.000 g y medir más de 30 cm 
de largo. Puede estar afectado por enfermedades de muy diversa etiolo-
gía, de forma primaria o secundaria, como son: procesos malformativos 
(p. ej., asplenia), trastornos circulatorios (infartos, congestión), hiper-
plasias (reactivas a infecciones, enfermedades de depósito, hemólisis), 
neoplasias malignas (en general, síndromes linfoproliferativos y mielo-
proliferativos crónicos), metaplasias (hematopoyesis extramedular), 
procesos locales y neoplásicos benignos (quistes hidatídicos, quistes 
no parasitarios, hemangiomas, linfangiomas), traumatismos y otros.
En determinadas enfermedades, el bazo puede aumentar o dis-
minuir de tamaño, aunque en ciertos procesos puede ser normal a pesar 
de hallarse afectado. Desde el punto de vista funcional puede existir una 
hipofunción esplénica o hipoesplenismo y una hiperfunción esplénica 
o hiperesplenismo. La presencia de esplenomegalia no siempre implica 
la existencia de hiperesplenismo. De hecho, hiperesplenismo e hipoes-
plenismo no son trastornos mutuamente excluyentes y pueden coexistir 
en un mismo paciente.
HIPOESPLENISMO
Concepto
Se define como una alteración de las dos funciones básicas del bazo, la 
de filtración de hematíes viejos o alterados, bacterias, parásitos y otras 
partículas, y la de participación en la inmunidad celular y humoral, 
como órgano protector contra las infecciones. Los macrófagos esplé-
nicos son fundamentales en la fagocitosis de bacterias capsuladas y de 
parásitos intraeritrocitarios. Por otra parte, el bazo desempeña una 
función muy importante tanto en el procesamiento de antígenos como 
en la producción de anticuerpos. Además, produce opsoninas como la 
tuftsina y la properdina, fundamentales en la fagocitosis de bacterias 
capsuladas.
La causa más frecuente de hipoesplenismo es la esplenectomía 
realizada con fines terapéuticos y, en algunas ocasiones, diagnósticos. 
Cuando la esplenectomía se realiza como consecuencia de un traumatis-
mo, es frecuente que se produzca la llamada esplenosis o autotrasplante 
heterotópico de tejido esplénico, la cual puede comportar cierta recupe-
ración de la función esplénica. Causas frecuentes de hipoesplenismo son 
los infartos esplénicos repetidos (drepanocitosis, mielofibrosis primaria) 
que acaban por provocar una atrofia esplénica y anular funcionalmente 
el bazo («autoesplenectomía»), la trombosis de la arteria esplénica, la 
radioterapia esplénica, las enfermedades autoinmunes (LES, AR, forma 
sistémica de artritis idiopática juvenil, síndrome antifosfolipídico, 
vasculitis, glomerulonefritis, síndrome de Sjögren, conectivopatía 
mixta, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis 
múltiple), las enfermedades gastrointestinales (celiaquía, enfermedad 
de Crohn, colitis ulcerosa, esprúe tropical, enfermedad de Whipple, 
linfangiectasia intestinal) y los procesos hematológicos (TPH alogénico, 
sobre todo si existe EICR crónica, leucemia aguda, leucemia linfática 
crónica, linfoma de Hodgkin y otros síndromes linfoproliferativos y 
mieloproliferativos agudos y crónicos con infiltración esplénica). Otras 
causas son amiloidosis sistémica, sarcoidosis, sida, sepsis neumocócica, 
hepatopatías crónicas, alcoholismo, exposición al Thorotrast® y deter-
minados trastornos congénitos, como asplenia congénita, síndrome de 
Ivemark y síndrome de Stormorken. Se han descrito casos aislados de 
hipoesplenismo en el carcinoma de mama metastásico, el hemangio-
sarcoma y el hemangioendotelioma esplénicos. La administración de 
glucocorticoides, de inmunoglobulinas endovenosas a dosis elevadas y 
la nutrición parenteral total puede provocar también hipoesplenismo. 
La función esplénica está también reducida en los neonatos. Por otra 
parte, la edad avanzada también puede ser causa de hipoesplenismo. La 
rotura espontánea del bazo es una rara pero bien conocida complicación 
de determinados procesos infecciosos como la mononucleosis infecciosa 
y el paludismo y de algunas hemopatías malignas, como los síndromes 
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de los pacientes tiene una lesión única, y el resto, extendida. Algunos 
pacientes presentan pancitopenia. Es una enfermedad agresiva con 
mortalidad debida a progresión en la mayoría de los enfermos.
El sarcoma de célula folicular dendrítica es una proliferación de célu-
las con fenotipo compatible (S100− CD1a− CD21+ CD23+ CD35+ 
clusterina+ CD207–), originada en una célula dendrítica estromal. Se 
puede asociar a la enfermedad de Castleman. Afecta principalmente 
a ganglios, sobre todo cervicales e intraabdominales, y a territorios 
extraganglionares (amígdala, intestino, tejido blando, piel, mediastino, 
hígado, bazo y pulmón). Se desconoce la etiología, aunque la variante 
de seudotumor inflamatorio, que se observa en hígado o bazo, se asocia 
a la infección por EBV. Las células son fusiformes u ovoides formando 
fascículos, espirales, sábanas difusas o nódulos vagos con linfocitos 
acompañantes. Son frecuentes las seudoinclusiones nucleares. La forma 
de presentación más frecuente es una lesión única extranodal indolora, 
excepto las masas abdominales grandes, que pueden producir obs-
trucción. Los síntomas sistémicos son poco habituales. El curso clínico 
es generalmente indolente y de larga evolución independientemente del 
estadio, pero con recaídas en el 50% de los casos. Los casos con mor-
fología de alto grado pueden tener un curso rápidamente progresivo.
El sarcoma de célula dendrítica interdigitante es una proliferación 
neoplásica de células con fenotipo compatible (S100+ fascina+ CD1a−
CD21− CD35− lisozima+ CD207–) sin que se detecten desmosomas 
en el examen ultraestructural. Se presenta principalmente en ganglio, 
pero también puede afectar piel, médula, intestino y otros. La infil-
tración es paracortical y constituida por espirales de células fusiformes 
con abundante citoplasma, acompañada de infiltración linfoide. Se 
asocia a linfomas B de bajo grado. Los pacientes presentan masas 
cervicales y axilares junto con síntomas generales. La mayoría de los 
pacientes tienen una afección única. El curso clínico es heterogéneo con 
un curso agresivo en los casos con mayor diseminación tumoral. Dada 
la rareza de estas enfermedades, la información sobre el tratamiento 
es escasa. En las formas localizadas, la terapia se basa en la cirugía y 
eventualmente la radioterapia. Para las formas diseminadas se utilizan 
diferentes pautas de poliquimioterapia bien basadas en antraciclínicos, 
bien en gencitabina. El papel de inhibidores de cinasas o de mTOR 
es experimental.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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