Epigenética y enfermedad

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Epigenética y enfermedad
REGULACIÓN EPIGENÉTICA DEL GENOMA
La genética por sí sola no puede explicar la variabilidad poblacional 
y la enfermedad humana. Personas con la misma secuencia de DNA, 
como los gemelos monocigóticos, pueden presentar diversos fenotipos 
y discordancias en el desarrollo de enfermedades. El término cada vez 
más popular de «epigenética» proporciona una explicación parcial de 
ambos fenómenos. Este término fue introducido por Waddington 
en 1939 para denominar «las interacciones causales entre los genes 
y sus productos, que generan el fenotipo en sí». De una manera más 
mecanística, fue definida posteriormente como el campo del estudio 
de los cambios hereditarios en la expresión del gen que no son debidos 
a ninguna alteración en la secuencia del DNA.
Los marcadores epigenéticos mejor caracterizados son la metilación 
del DNA y las modificaciones químicas de las histonas, las proteínas 
que empaquetan/regulan el DNA, pero la importancia de los RNA no 
codificantes (RNAnc) en el control del estado de compactación de la 
cromatina está en crecimiento. En el presente capítulo se estudian las 
principales marcas epigenéticas y se analiza el impacto clínico de esta 
disciplina en la salud y la enfermedad.
Metilación del DNA
Las modificaciones epigenéticas, particularmente la metilación del 
DNA y las modificaciones de las histonas, deben situarse en un con-
texto fisiológico. La metilación del DNA tiene un papel crítico en el 
control de la actividad de los genes y de la arquitectura nuclear. En 
seres humanos, la metilación del DNA mayoritaria y más estudiada 
ocurre en la citosina dentro del dinucleótido CpG, donde se encuen-
tran metiladas entre el 3% y 6% de todas las citosinas, denominadas 
5-metilcitosinas. Los sitios de CpG no se distribuyen aleatoriamente en
el genoma humano; las regiones ricas en CpG, conocidas como islas
CpG, se encuentran especialmente enriquecidas en la región reguladora
de los extremos-5′ de muchos genes, generalmente desmetiladas en
células normales (fig. 152-1). El estado desmetilado se corresponde
con la capacidad de estos genes que contienen islas CpG de ser trans-
critos en presencia de los activadores necesarios. Sin embargo, se puede
encontrar metilación del DNA de subconjuntos particulares de islas
CpG en tejidos normales. La metilación del DNA es, por ejemplo, una
de las formas de control epigenético de genes específicos de tejidos. La
metilación del DNA no sólo está implicada en el establecimiento de
la identidad tisular, sino que es fundamental para el control de otros
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1164 SECCIÓN IX Genética médica
procesos biológicos. Como ejemplos relevantes, los genes que sufren 
fenómenos de impronta requieren hipermetilación del DNA sólo en 
uno de dos alelos parentales para asegurar la expresión monoalélica o el 
papel de la metilación de islas CpG en la reducción de la dosis génica 
relacionada con la inactivación del cromosoma X en mujeres. Por otra 
parte, las secuencias genómicas repetitivas también están sujetas a una 
densa metilación. El mantenimiento de la metilación del DNA de las 
mismas garantiza la integridad cromosómica; previene inestabilidad, 
traslocaciones y deleciones, y evita la reactivación de secuencias endopa-
rasitarias adquiridas en la evolución. Además de la 5-metilcitosina, cabe 
mencionar el descubrimiento de la 5-hidroximetilcitosina, que podría 
ser importante en las funciones cerebrales, así como estar alterada en 
diversas enfermedades humanas, incluyendo el cáncer.
Modificaciones de las histonas
La metilación del DNA no es un fenómeno epigenético aislado, se 
produce en el contexto de las modificaciones químicas de las proteí-
nas llamadas histonas. Consideradas en principio sólo como proteínas 
«empaquetadoras» del DNA, las histonas se consideran ahora coprotago-
nistas en el almacenamiento de la información epigenética a través de un 
sistema complejo de modificaciones postraduccionales (fig. 152-2). La 
mayoría de estas modificaciones (p. ej., acetilación del aminoácido lisina, 
metilación de la arginina y de la lisina, y fosforilación de la serina, entre 
otras) tienen efectos directos y efectos arquitectónicos indirectos en una 
variedad de procesos nucleares, incluida la transcripción del gen, la repa-
ración y la replicación del DNA. Se ha propuesto que las modificaciones 
distintas de la histona en unas o más colas actúan secuencialmente o 
en combinación para formar un complejo «código de histonas». La 
acetilación de las lisinas de la histona se asocia generalmente a la acti-
vación transcripcional, mientras que la metilación de las mismas tiene 
diversas consecuencias funcionales según el tipo de aminoácido, lisina 
(K) o arginina (R), y el sitio específico que se modifica. Por ejemplo, la 
metilación de histona H3 en K4 se asocia a transcripción, mientras que 
la metilación de H3 en K9 se relaciona con represión.
RNA no codificante
El RNA no codificante (RNAnc) es una molécula de RNA que no se 
traduce en una proteína, a diferencia del RNA mensajero (mRNA). 
Los RNAnc incluyen funcionalidades abundantes y muy importantes 
como RNA de transferencia (tRNA) asociados con el transporte de 
aminoácidos y el RNA ribosomal (rRNA) implicado en la síntesis de 
proteínas, pero también otros RNAnc implicados en la regulación 
de la estructura cromosómica. Para estos RNAnc regulatorios, aún 
se desconoce parte de su funcionalidad y su clasificación se basa en 
su tamaño, de modo que existen RNAnc cortos (< 200 nucleótidos 
de longitud) y RNAnc largos (> 200 nucleótidos de longitud). Para 
algunos de estos RNAnc aún se desconocen sus funciones; sin embargo, 
existen muchas evidencias científicas del papel de RNAnc cortos, tales 
como los micro-RNA (miRNA).
Estos miRNA, de 22 nucleótidos de longitud, regulan la expresión 
de otros genes por hibridación con una secuencia específica diana 
en las regiones 3′ no traducidas (UTR) del mRNA, para inducir la 
degradación directa del mRNA o la inhibición de su traducción. Se 
considera que estos miRNA desempeñan papeles importantes en la 
proliferación, la apoptosis y la diferenciación de la célula. Sin embargo, 
el número de genes humanos conocidos que pierden actividad como 
resultado de la interacción de miRNA con la UTR de su mRNA ha 
crecido rápidamente y está relacionado con todas las vías de señaliza-
ción celulares.
El número de RNAnc implicados en enfermedades humanas más 
allá de los miRNA va creciendo y, entre estas nuevas moléculas, cabe 
citar los RNA antisentido (regulando a los mRNA), los RNA asociados 
a PIWI (piRNA; importantes en el desarrollo testicular), el RNA Xist, 
responsable de la inactivación del cromosoma X en mujeres, o los 
RNAnc largos.
En resumen, los mecanismos epigenéticos que incluyen un patrón 
flexible, pero fiel, de metilación del DNA, modificaciones de las his-
tonas y la expresión de RNAnc son esenciales para la funcionalidad 
correcta de la célula, del tejido y del organismo.
 Disrupción de la metilación del DNA en células tumorales y sus consecuencias. Las líneas verticales indican el dinucleótido CpG 
y un círculo indica 5-metilcitosina.
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1165 CAPÍTULO 152 Epigenética y enfermedad
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Epitranscriptoma
En los últimos años, han aumentado el número de evidencias de 
cómo las modificaciones químicas que afectan al RNA también 
tienen efectos en la regulación génica. La epitranscriptómica, en 
analogía con la epigenética, se refiere al conjunto de modificaciones 
bioquímicas del RNA (transcriptoma) funcionalmente relevantes que 
no conllevan cambios en la secuencia de ribonucleótidos. Se tratade 
un campo de investigación incipiente en el que la mayor parte de 
los estudios se centran en el estudio de la metilación de la adenosina 
en la posición 6 (m6A) y su implicación en la regulación génica. Al 
igual que ocurre con las modificaciones epigenéticas, existen enzimas 
específicas encargadas de catalizar las reacciones de «escritura» y 
«borrado» de los grupos químicos sobre el RNA. Alteraciones en 
estas enzimas, como la desaminasa de adenina ADAR, se asocian a 
cáncer o a defectos del sistema nervioso central, entre otras enfer-
medades humanas.
IMPRONTA GENÓMICA
Características de la impronta genómica
La impronta genómica es un sistema de la herencia no mendeliana úni-
co en las especies de mamíferos más evolucionadas. Es un mecanismo 
epigenético de regulación de un número de genes durante el desarrollo 
que determina la expresión sólo de los alelos que provienen de uno de 
los progenitores. Los genes que se someten a impronta están marcados 
en la línea germinal del varón o de la mujer y conservan memoria mole-
cular de su origen parental, para dar como resultado diferencias alélicas 
de la expresión. La metilación del DNA es un mecanismo básico para 
el establecimiento y el mantenimiento de la impronta. Hasta la fecha 
se han identificado cerca de 60 genes sometidos a impronta genética, 
la mayoría comunes en el ser humano y el ratón.
Los genes sometidos a impronta en mamíferos comparten una gama 
interesante de características moleculares, genéticas y epigenéticas, que 
se pueden resumir en algunos puntos principales:
se localizan en regiones cromosómicas muy cercanas a otros 
genes con igual regulación por impronta. Se cree que la orga-
nización en equipo (cluster) de estos genes refleja su regulación 
coordinada en determinados dominios cromosómicos, donde 
existen centros de control de la impronta (IC). La deleción 
o la metilación inadecuada de las regiones IC se asocian a la 
pérdida de impronta y a la expresión inapropiada de los dos 
alelos parentales.
cromatina por poseer modificaciones específicas de las histonas y 
de RNAnc, que determina una accesibilidad diferente al DNA y, 
por tanto, una expresión distinta del gen subyacente.
ambos alelos, las cuales pueden tener diversas características y 
patrones de metilación durante el desarrollo y en células ger-
minales y somáticas. Las DMR son generalmente ricas en CpG 
y satisfacen a menudo los criterios que definen las islas CpG. 
Algunas DMR (H19, IGF2R) contienen también elementos de 
DNA repetitivo.
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rencias en el patrón de la metilación del DNA con respecto al 
patrón normal. Son enfermedades generalmente autosómicas que 
demuestran efectos de origen parental, con manifestaciones únicas 
o diferentes dependiendo del alelo en que se encuentre la alteración 
y con un patrón de herencia indicativo de transmisión sólo a través 
de uno de los progenitores. La inhibición de DMR da lugar a la 
pérdida de la impronta.
Las bases moleculares de la regulación de la impronta genómica 
son complejas y sólo se entienden parcialmente. Se ha establecido que 
la metilación del DNA desempeña un papel principal en la impronta. 
La metilación del DNA marca generalmente alelos no expresados, pero 
no es una regla absoluta. La impronta genética cambia durante el ciclo 
vital del organismo y es diferente en células somáticas y germinales. La 
impronta se establece durante la maduración de las células germinales 
hasta formar los gametos haploides, el espermatozoide o el óvulo. 
Después de la fertilización, la marca epigenética diferenciada de alelos 
 Modificaciones de las histonas. El DNA se muestra como una cinta negra enrollada alrededor de un octámero de histonas del que 
protruyen sus colas, para formar el nucleosoma. En la parte superior, un código de modificación química de las histonas, formado principalmente 
por la acetilación de las mismas, se asocia a un estado de cromatina «abierto» y activación transcripcional. En la parte inferior, silenciamiento 
transcripcional anómalo que ocurre en distintas enfermedades: izquierda, la metilación del DNA (círculos negros) en genes supresores tumorales 
se asocia también a la metilación de las histonas; derecha, existen genes cuya expresión se reprime en ausencia de metilación de DNA sólo por 
el código de las histonas (metilación de las mismas). La primera alteración es reversible con fármacos desmetilantes del DNA, la segunda con 
inhibidores de histona desacetilasa.
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paternos y maternos en células somáticas se mantiene durante el desa-
rrollo del organismo y se regula de una manera tejido-específica. En 
las células germinales del nuevo organismo, la impronta se borra en 
una primera etapa en las células germinales primordiales y en una fase 
posterior del desarrollo se establece otra vez de una manera específica 
según sea el sexo del individuo.
Impronta en enfermedades genéticas
La impronta genómica desempeña un papel crítico en embriogénesis 
según lo evidenciado por ciertas aberraciones del embarazo humano, 
como la mola hidatiforme o los quistes dermoides ováricos. Una gran 
cantidad de genes regulados por impronta identificados en seres huma-
nos y ratones están implicados en el desarrollo prenatal y posnatal. Los 
estudios recientes asocian genes sometidos a impronta en los procesos de 
determinación y diferenciación del cerebro, y la expresión de genes 
paternos se ha asociado a la regulación de comportamientos materna-
les en ratones. Un número creciente de evidencias sugieren que los genes 
regulados por impronta en mamíferos influyen en el comportamiento 
neuropsicológico complejo y en los trastornos neuropatológicos. Los 
síndromes más comunes asociados a alteraciones de la impronta se 
resumen en la tabla 152-1.
Síndromes de Prader-Willi (PWS, OMIM 
176270) y de Angelman (AS, OMIM 105830)
Estas dos enfermedades genéticas del neurodesarrollo se asocian a 
defectos de la impronta en la región cromosómica 15q11-15q13 y 
tienen una frecuencia de 1:10.000/1:40.000. Ambos síndromes son 
trastornos neurológicos y conductuales con discapacidad intelectual 
asociados a deficiencias en el desarrollo físico y otras alteraciones. El 
PWS se caracteriza por hipotonía neonatal, hipogonadismo, hiper-
fagia de inicio a los 2 años, con marcada obesidad secundaria, y dis-
capacidad intelectual leve o moderada, con problemas importantes 
de conducta. El AS se caracteriza por una disfunción neurológica 
más aguda con ataxia, temblores, posible epilepsia, discapacidad 
intelectual más grave con ausencia de lenguaje, trastornos del 
sueño e hiperactividad. La causa más común de PWS y AS es una 
deleción intersticial de novo de 3-4 Mb en la región cromosómica 
15q11-15q13, en el cromosoma de origen materno en pacientes 
con AS y en el de origen paterno en pacientes con PWS; ambas 
enfermedades también pueden estar causadas por disomía uniparental 
(v. cap. 151, Anomalías cromosómicas).
El IC que controla la impronta en esta región es funcional en la 
línea germinal y en el desarrollo temprano del poscigoto, y regula el 
establecimiento de diferencias alélicas específicas parentales en la meti-
lación del DNA, la estructura de la cromatina y la expresión. El IC de 
15q11-15q13 tiene una estructura bipartita con una porción implicada 
en la conmutación de la impresión paterna en materna y la otra res-
ponsable del cambio opuesto. Se han identificado y caracterizado varios 
genes que presentan expresión exclusiva del alelo paterno, mientras que 
al menos dos genes, UBE3A y ATP10C, expresan sólo el alelo materno 
en algunos tejidos. Dado que se han detectado deleciones pequeñas y 
mutaciones puntuales en UBE3A en pacientes con AS, está claro que 
la faltade expresión de UBE3A es la causa del AS. UBE3A codifica 
para una ubiquitina-ligasa, que se cree que desempeña un papel en la 
marca, por ubiquitinación, de las proteínas destinadas a degradación en 
el cerebro. Este gen se expresa en el hipocampo y las células de Purkinje 
con una impronta específica en el cerebro (expresión del alelo materno), 
mientras que la expresión es bialélica en otros tejidos. En pacientes 
con PWS, no se han encontrado lesiones en un único gen, pero sí 
deleciones pequeñas, y en la región hay varios genes con impronta 
paterna candidatos para el PWS. Parece que la falta de expresión de 
SNRF/SNRPN, un gen de transcripción policistrónica variable desde 
un precursor con funciones múltiples, lo que origina también RNA 
nucleolares pequeños (snoRNA), es la causa principal del PWS.
Síndrome de Beckwith-Wiedemann 
(BWS, OMIM 130650)
Se presenta de manera esporádica y, en algunos casos (mutaciones 
en el gen CDKN1C), se puede transmitir de manera autosómica 
dominante. Se caracteriza clínicamente por crecimiento excesivo pre- y 
posnatal, macroglosia y defectos de la pared abdominal anterior. Puede 
haber también organomegalia, hipoglucemia neonatal, anomalías 
genitourinarias y, en alrededor del 5% de los niños afectados, tumores 
embrionarios, con frecuencia tumor de Wilms. La frecuencia del 
tumor de Wilms es alrededor de 1.000 veces más alta en los casos 
de BWS que en la población normal. La región 11p15.5 se organiza 
en dos dominios que sufren impronta. El dominio distal 1 contiene 
los genes regulados por impronta IGF2, H19 e INS y una región 
diferencialmente metilada, DMR1. IGF2 codifica un factor de creci-
miento fetal, expresado sólo desde el alelo paterno; H19 codifica un 
transcrito no traducido, expresado sólo desde el alelo materno. La 
DMR1 regula la expresión relacionada con la impronta recíproca de 
IGF2 y de H19. Esta región reguladora funciona como un límite o 
un aislante de cromatina (insulator), que es reconocido por el factor 
CTCF. La DMR1 se metila en el cromosoma paterno, mientras que 
no está metilada en el alelo materno. El dominio proximal o DMR2 
contiene varios genes regulados por impronta. CDKN1C codifica 
un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclinas de expresión 
exclusiva desde el alelo materno. Las mutaciones en este gen causan 
BWS y se asocian a la transmisión dominante del síndrome. Otro 
gen identificado es KCNQ1, expresado desde el alelo materno, que 
codifica varios transcritos.
En la patogénesis de BWS parecen estar implicados varios mecanis-
mos principales: duplicaciones del alelo paterno, disomía uniparental, 
pérdida de impronta en la región de IGF2 y mutaciones específicas en 
el alelo materno del gen CDKN1C. Estos dos últimos genes parece 
que son los que contribuyen mayoritariamente al fenotipo de BWS.
TABLA 152-1
Clase molecular Prader-Willi Angelman Beckwith-Wiedemann
Deleción o duplicación 75% de deleciones paternas 75% de deleciones maternas < 1% de duplicaciones paternas
Disomía uniparental 22%, materna, cromosoma entero 2%, paterna, cromosoma entero 10%, paterna, fragmento 
cromosómico (11p)
Mutaciones de impronta
 Hereditarias 1% de microdeleciones del centro 
de la impronta
1% de microdeleciones 
del centro de la impronta
Ninguna
 Esporádicas 2% de microdeleciones del centro 
de la impronta
2% de microdeleciones 
del centro de la impronta
Pérdida de impronta en IGF2 
(20%) o LIT1 (50%)
Traslocaciones, efectos 
cromatina
< 1% de herencia paterna — < 1% de herencia materna
Mutaciones en genes — 7% de UBE3A materna 10% de CDKN1C materna
Desconocida — 13% 10%-20%
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EPIGENÉTICA DEL CÁNCER
El cáncer es una enfermedad prototípica donde confluyen en su genera-
ción y progresión fenómenos genéticos y epigenéticos. Los tres niveles 
de control epigenético, la metilación del DNA, las modificaciones de 
las histonas y los RNAnc, pueden contribuir a la enfermedad neoplási-
ca. Existe un fenómeno dual en la metilación del DNA: hipometilación 
global del genoma, pero hipermetilación de islas CpG localizadas en 
los promotores de genes supresores de tumores (v. fig. 152-1).
Hipometilación del DNA 
en tumorogénesis
La demostración de que los niveles de metilación del DNA son infe-
riores en tumores humanos en comparación con los correspondientes 
tejidos normales fue una de las primeras alteraciones epigenéticas que 
se describieron en cáncer. Esta observación fue corroborada en estudios 
subsiguientes que demuestran que las células malignas tienen en su 
DNA un 20%-60% menos de 5-metilcitosina que sus respectivas 
células normales. Esta pérdida se debe principalmente a la hipome-
tilación de las secuencias repetitivas del DNA, que suponen el 20%-
30% del genoma humano, y la desmetilación de los genes (exones e 
intrones). El grado de hipometilación genómica del DNA aumenta con 
la evolución de la tumorogénesis. Una pregunta aún por contestar es 
cómo la hipometilación del DNA contribuye al origen de las células 
de cáncer. Por lo menos pueden ser invocados tres mecanismos: gene-
ración de inestabilidad cromosómica, reactivación de elementos tipo 
transposón y pérdida de impronta. La desmetilación del DNA puede 
favorecer la recombinación mitótica, lo que conduce a reordenamientos 
cromosómicos como pérdidas de heterocigosidad y traslocaciones. 
Además, la desmetilación del DNA a gran escala en secuencias cen-
troméricas es común en tumores humanos y puede desempeñar un 
papel en la aneuploidía. La hipometilación del DNA de las células 
malignas puede también reactivar el DNA parásito intragenómico, 
como las repeticiones de secuencias L1 y Alu. Estos y otros trans-
posones previamente inactivos se pueden transcribir en estas circuns-
tancias e incluso desplazar a otras regiones genómicas, donde pueden 
interrumpir genes celulares normales.
La pérdida de grupos metilos del DNA puede afectar a genes inhi-
bidos por impronta. El caso mejor estudiado se refiere a los efectos 
en el locus H19/IGF-2 en el cromosoma 11p15 en ciertas neoplasias 
infantiles, como los tumores de Wilms, y a su papel como modifi-
cadores del riesgo a desarrollar tumores colorrectales. Finalmente, 
puesto que la mayoría de las regiones promotoras de los genes están 
ya desmetiladas en células normales, la hipometilación genómica no se 
asocia a sobreexpresión de oncogenes, como se pensó originalmente. 
Sin embargo, hay un subconjunto relativamente pequeño de islas CpG 
asociadas a genes con expresión específica de tejido o germinal que se 
metila normalmente en los tejidos somáticos que podrían desmetilarse 
y reexpresarse en células tumorales.
Inactivación de genes supresores 
de tumores por hipermetilación del DNA
Los primeros estudios describieron áreas locales de hipermetilación 
del DNA en los tumores que estaban ausentes en los tejidos normales 
correspondientes, y un trabajo aislado describió la metilación de la 
isla CpG del gen supresor de tumores retinoblastoma (Rb) en un 
cáncer humano. Sin embargo, no fue hasta 1994 cuando la idea de la 
hipermetilación de islas CpG localizadas en promotores como mecanis-
mo para inactivar los genes supresores de tumores fue elaborada com-
pletamente, como resultado del descubrimiento de este mecanismo 
en el gen de von Hippel-Lindau (VHL). El hallazgo de otros muchos 
genes supresores de tumores que experimentan metilación del DNA, 
como p16INK4a, hLMLH1, BRCA1 y p14ARF, permitió demostrar 
que la hipermetilación de islas CpG del promotor de genes supresores 
de tumores es un paradigma del cáncer humano. Este mecanismo 
afecta a genesimplicados en ciclo celular, reparación del DNA, deto-
xificación de carcinógenos, adhesión celular, apoptosis, angiogénesis 
y todas las vías consideradas importantes para el desarrollo del cáncer 
(tabla 152-2). Los perfiles de la hipermetilación de islas CpG son 
específicos para cada tipo de cáncer. A cada tipo de tumor se le puede 
ahora asignar un hipermetiloma del DNA que define esa neoplasia 
en particular, de una manera similar a los marcadores morfológicos, 
citogenéticos y genéticos. Este patrón cuidadosamente respetado de 
la inactivación epigenética no solamente es una característica de los 
tumores esporádicos, sino también de las neoplasias que aparecen en 
los síndromes de cáncer hereditario, donde incluso puede actuar como 
segundo fenómeno en el modelo de Knudson (fig. 152-3). Actualmen-
te, las técnicas epigenómicas han permitido identificar entre 100 y 500 
promotores hipermetilados en las islas CpG en los tumores humanos 
dependiendo del tipo tumoral y del estadio del mismo.
Cambios en las modificaciones 
de las histonas en cáncer humano
Si bien la metilación del DNA es un marcador único, las modificaciones 
de las histonas ocurren en diversas proteínas de esta familia (H1, H2A, 
H2B, H3, H4). Existen distintas variantes de cada histona (H3.3, 
CenH3) y varios aminoácidos modificables en cada histona (lisina, 
arginina, serina), lo que implica diversos grupos químicos (metilo, 
acetilo, fosfato) y diversos grados de metilación (monometilación, 
dimetilación, trimetilación). Las combinaciones de las modificaciones 
de las histonas son numerosas. La hipermetilación de la isla CpG del 
promotor de los genes supresores de tumores está asociada a un patrón 
de modificaciones de las histonas típico de un estado de cromatina 
«cerrado», tal como sucede con otros genes reprimidos con caracterís-
ticas de supresores de tumores como p21WAF1. Desde un punto de 
vista global, las modificaciones postraduccionales de la histona H4 
exhiben una pérdida de formas monoacetiladas y trimetiladas en tumo-
res humanos. Además, en tumores de la próstata, dos modificaciones de 
la histona H3 se han propuesto como marcadores de un mayor riesgo 
de recidiva del tumor.
Disrupción de micro-RNA
Los perfiles de expresión de los miRNA son diferentes entre tejidos 
normales y tumores derivados de los mismos, así como entre diversos 
tipos del tumor. Es más, la disminución de subgrupos de miRNA es 
un hallazgo común de muchos de estos estudios, lo que implicaría 
que algunos de estos miRNA pueden actuar como genes supresores de 
tumores. Una explicación para la disminución de miRNA en tumores 
humanos sería un defecto en la regulación postranscripcional de los 
mismos o una alteración en las proteínas de unión a RNA que los esta-
bilizan. Sin embargo, podrían estar implicados mecanismos aberrantes 
epigenéticos, especialmente la metilación de DNA en las regiones 5′ 
reguladoras de miRNA, con funciones inhibidoras de crecimiento, de 
forma similar a como se ha descrito en los genes supresores de tumores 
clásicos (BRCA1, hMLH1, P16INK4a, etc.).
Alteraciones de los genes epigenéticos 
en cáncer
Una de las demostraciones más claras del papel de las modificacio-
nes epigenéticas en el origen del cáncer humano es la inactivación 
de los genes de la reparación del DNA por hipermetilación de la 
isla CpG del promotor. Cabe mencionar cuatro ejemplos: hMLH1 
(reparación de lesiones mínimas del DNA), BRCA1 (reparación de 
doble cadena), MGMT (reparación de O6-metilguanina) y el gen 
del síndrome de Werner (helicasa y exonucleasa). En cada caso, el 
silenciamiento asociado a la metilación del DNA induce un defecto 
en la reparación del DNA que conduce a la formación de alteraciones 
genéticas como acontecimiento secundario, para empujar la célula 
hacia la tumorogénesis.
Por otro lado, debe destacarse que también existen alteracio-
nes genéticas que implican de manera directa a genes de enzimas 
de la maquinaria de metilación de DNA (DNMT3A y DNMT3B) 
(fig. 152-4). En leucemias y sarcomas, está claro que una de las lesiones 
genéticas patognomónicas es la presencia de traslocaciones cromosó-
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1168 SECCIÓN IX Genética médica
TABLA 152-2
Gen Actividad Locus Tipos tumorales afectados
Síndrome familiar asociado 
con riesgo de cáncer
hMLH1 Reparación de lesiones mínimas en el DNA 3p21.3 Colon, endometrio, estómago Cáncer de colon hereditario 
no polipósico (HNPCC)
BRCA1 Reparación de DNA y transcripción 17q21 Mama, ovario Cáncer de mama y ovario
MGMT Reparación de DNA 10q26 Glioma, colon, linfoma, pulmón —
WRN Reparación de DNA 8p12-p11.2 Colon, estómago, sarcoma Síndrome de Werner (progeria)
p16INK4a Inhibidor de cinasas dependientes de ciclo 9p21 Múltiples tipos Cáncer de páncreas
p15INK4b Inhibidor de cinasas dependientes de ciclo 9p21 Leucemia No descrito
Rb Inhibidor de ciclo celular 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma
ER Receptor de estrógenos 6q25.1 Mama —
PR Receptor de progesterona 11q22 Mama —
AR Receptor de andrógenos Xq11 Próstata —
PRLR Receptor de prolactina 5p13-p12 Mama —
TSHR Receptor de hormona tiroestimulante 14q31 Tiroides —
RARB2 Receptor B2 del ácido retinoico 3p24 Colon, pulmón, cabeza y cuello —
CRBP1 Proteína de unión a retinol 3q21-q22 Colon, estómago, linfoma —
RASSF1A Efector de Ras 3p21.3 Múltiples tipos —
NORE1A Efector de Ras 1q32 Pulmón —
GATA-4 Factor de transcripción 8p23-p22 Colon, estómago —
GATA-5 Factor de transcripción 20q13 Colon, estómago —
ID4 Factor de transcripción 6p22-p21.3 Leucemia, estómago —
HIC-1 Factor de transcripción 17p13.3 Múltiples tipos —
CDH1 E-cadherina, adhesión celular 16q22.1 Mama, estómago, leucemia Cáncer de estómago
CDH13 H-cadherina, adhesión celular 16q24 Mama, pulmón —
APC Inhibidor de β-catenina 5q21 Tracto aerodigestivo Poliposis familiar (FAP)
SFRP1 Proteína 1 secretada relacionada 
con Frizzled
8p12-p11 Colon —
DKK-1 Inhibidor extracelular de Wnt 10q11.2 Colon —
SOCS-1 Inhibidor de la vía JAK/STAT 16p13.13 Hígado, mieloma —
DAPK Proapoptótico 9q34.1 Linfoma, pulmón, colon Leucemia linfocítica crónica
TMS1 Proapoptótico 16p11 Mama —
HOXA9 Proteína homeobox 7p15-p14 Neuroblastoma —
p14ARF Inhibidor de MDM2 9p21 Colon, estómago, riñón —
GSTP1 Conjugación de glutatión 11q13 Próstata, mama, riñón —
p73 Homólogo de p53 1p36 Linfoma —
LKB1/STK11 Serín/treonín-cinasa 19p13.3 Colon, mama, pulmón Síndrome de Peutz-Jeghers
VHL Función ubiquitina-ligasa 3p25 Riñón, hemangioblastoma Síndrome de von Hippel-Lindau
THBS-1 Trombospondina 1, antiangiogénica 15q15 Glioma —
COX-2 Ciclooxigenasa 2 1q25 Colon, estómago —
CHFR Gen de control en estrés mitótico 12q24.33 Múltiples tipos —
SYK Tirosín-cinasa 9q22 Mama —
HLTF Remodelador de cromatina, familia 
SWI/SNF
3q25.1-q26.1 Múltiples tipos —
SLC5A8 Transportador de sodio 12q23 Glioma, colon —
EXT1 Síntesis de heparán-sulfato 8q24 Leucemia, piel Múltiples exóstosis
SLIT2 Molécula guía en la formación de axones 4p15.2 Neuroblastoma, riñón —
EMP3 Gen relacionado con la mielina 19q13.3 Glioma, neuroblastoma —
LAMIN A/C Filamento nuclear intermedio 1q21.2 Linfoma, leucemia Síndrome de Werner atípico 
(progeria)
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1169 CAPÍTULO 152 Epigenética y enfermedad
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micas que generan proteínas aberrantes de fusión y afectan a genes 
que codifican para proteínas modificadoras de histonas,tales como 
acetiltransferasas (CBP, MOZ y MORF) y metiltransferasas (MLL1, 
NSD1 y NSD3). En tumores sólidos se ha descrito la amplificación de 
genes miembros de la familia Polycomb (represores transcripcionales) 
como EZH2 y BMI1, y la desmetilasa de histonas JMJD2C/GASC1. 
Finalmente, también existen alteraciones genéticas que inactivan los 
genes codificantes de la histona-desacetilasa HDAC2 y los factores 
remodeladores de cromatina HLTF, BRG1 y SWI/SNF5 en diversos 
tipos de tumores.
Epigenética clínica en oncología
Las alteraciones epigenéticas ya se están incorporando como herra-
mienta en el manejo clínico de diversas enfermedades dando lugar a 
la denominada Epigenética Clínica. Debido a su alta estabilidad y al 
desarrollo de técnicas de detección aplicable son un entorno clínico 
a bajo coste, la metilación del DNA ha constituido la punta de la 
lanza en su uso como biomarcador de diagnóstico y prognosis de 
la enfermedad. El desarrollo de biomarcadores epigenéticos de respuesta 
a terapias (o Farmacoepigenética) es un área muy prometedora en la 
 Genes epigenéticos implicados en la inactivación de genes supresores de tumores y la activación de oncogenes. 
DNMT: DNA metiltransferasas; HAT: histona-acetiltransferasas; HDAC: histona-desacetilasas; HMT: histona-metiltransferasas; MBD: proteínas de unión 
al DNA metilado; PcG: proteínas Polycomb; SWI/SNF: proteínas de remodelación de cromatina.
 Patrones de metilación de genes supresores de tumores en neoplasias esporádicas y asociadas a síndromes familiares. 
LOH: pérdida de heterocigosidad; Met.: metilación; Mut.: mutación.
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1170 SECCIÓN IX Genética médica
Epigenética Clínica que contribuye a estratificar a los pacientes que 
se beneficiarán de una terapia y, por tanto, en concordancia con la 
Medicina Personalizada o de Precisión. Además, la naturaleza reversible 
de las modificaciones epigenéticas ofrece una oportunidad prometedora 
para mejorar los síntomas de la enfermedad mediante el uso de terapia 
basada en epigenética (o fármacos epigenéticos). Aunque la epigenética 
clínica se ha incorporado en primer lugar en el manejo del paciente 
principalmente en oncología, su aplicación se está extendiendo a otros 
procesos como las enfermedades metabólicas, neurológicas e infecciosas 
y trastornos del sistema inmunológico.
Biomarcadores epigenéticos en la asistencia 
al paciente oncológico
El uso de métodos de alta sensibilidad basados en PCR en los estudios 
de hipermetilación de islas CpG permite detectar la lesión epigenética 
en un entorno de células normales y es posible diseñar estrategias 
moleculares más fáciles para su detección. Así, se ha propuesto que 
los marcadores de la hipermetilación del DNA pueden utilizarse como 
herramientas de diagnóstico complementarias. Un ejemplo relevante 
que puede tener un impacto para uso diagnóstico a corto plazo es la 
hipermetilación del gen GSTP1 (glutatión S transferasa P1) en cáncer 
de próstata. GSTP1 está hipermetilado y, por tanto, es informativo en 
el 80%-90% de los casos del carcinoma de la próstata, donde podría ser 
una prueba complementaria excelente para distinguir entre los varones 
con altos niveles del antígeno prostático específico (PSA) y aquellos que 
presentan o no tumor. Más allá de los biomarcadores de metilación del 
DNA basados en genes individuales, la epigenómica también se está 
incorporando en la clínica, aunque todavía se deben superar barreras 
relativas al coste de dichas tecnologías o a las habilidades especializadas 
que se requieren del personal. A pesar de estas limitaciones, ya existen 
algunos ejemplos de la inclusión de la epigenómica en clínica, tal como 
el uso de los perfiles de metilación del DNA para la identificación del 
tumor primario desde donde se han producido las llamadas metás-
tasis de origen desconocido, un cuadro clínico que comporta muy mal 
pronóstico.
La hipermetilación de los genes supresores de tumores puede 
también ser un marcador de pronóstico. Los dendrogramas pronós-
ticos usan una combinación de marcadores hipermetilados, similares 
a los usados en los análisis de microarrays de expresión. Estos perfiles 
epigenómicos son complementarios a los perfiles de expresión géni-
ca, pero tienen la ventaja de que pueden estudiarse utilizando DNA 
extraído del material archivado en los servicios de anatomía patológica. 
Finalmente, la hipermetilación de genes particulares se podía utilizar 
como predictor de la respuesta a las terapias del cáncer; el mejor ejem-
plo es proporcionado por la hipermetilación del gen MGMT, el mejor 
predictor independiente de la respuesta a carmustina y temozolomida 
en gliomas. Recientemente, la hipermetilación del gen BRCA1 también 
se ha propuesto como predictiva de buena respuesta a los fármacos 
inhibidores de PARP y agentes que afecten al DNA.
Sin duda, la implementación de biomarcadores epigenéticos en 
la práctica clínica en el futuro está asociada al desarrollo de nuevas 
técnicas que permitan aumentar la sensibilidad de estos métodos 
epigenéticos, así como de detectar los cambios epigenéticos en biopsias 
no invasivas, tales como sangre, saliva u orina, entre otros.
Terapia epigenética del cáncer
Una diferencia esencial entre la epigenética y la genética del cáncer 
es que los cambios de la modificación de metilación y de histonas de 
DNA son reversibles: es posible reactivar genes supresores de tumores 
hipermetilados inactivos empleando fármacos adecuados, de tal modo 
que recuperen sus funciones de inhibición del crecimiento neoplásico. 
La agencia reguladora de los medicamentos estadounidense, Food and 
Drug Administration (FDA), ha aprobado el uso de dos agentes des-
metilantes del DNA, 5-azacitidina (Vidaza) y 5-aza-2’-desoxicitidina 
(Decitabine), como tratamientos para el síndrome mielodisplásico y 
ciertas leucemias. Los inhibidores de desacetilasas de histonas son otro 
grupo prometedor de agentes para la terapia epigenética del cáncer, 
dado que pueden inducir la diferenciación, la detención del ciclo celular 
y la apoptosis. Un mecanismo probable de acción de los inhibidores de 
HDAC es la reactivación transcripcional de genes inactivos con efectos 
antiproliferativos, tales como p21WAF1. Muchos ensayos clínicos 
indican que los inhibidores de HDAC parecen ser bien tolerados. Los 
primeros fármacos de este tipo, SAHA (Zolinza) y MGCD0103, han 
sido aprobados por la FDA para el tratamiento del linfoma cutáneo de 
células T y del linfoma de Hodgkin, respectivamente. En los últimos 
años, se han desarrollado numerosas moléculas inhibidoras de otras 
enzimas epigenéticas más allá de las HDAC, tales como inhibidores 
de las histona-metiltransferasas, inhibidores de las desmetilasas de his-
tonas o inhibidores de factores remodeladores de la cromatina (p. ej., 
inhibidores de dominios «bromo» que se unen a histonas acetiladas). 
Las tendencias actuales del uso de fármacos epigenéticos en oncología 
incluyen su aplicación en terapia combinada con otras terapias no epi-
genéticas, tales como su uso en terapia combinada con inmunoterapia 
para aumentar la visibilidad del tumor al sistema inmune.
OTRAS ENFERMEDADES 
CON COMPONENTE EPIGENÉTICO
Epigenética en inmunología, cardiología, 
neurología y enfermedades metabólicas
Si la enfermedad oncológica ha sido la punta de lanza para la irrupción 
de la epigenética, otras enfermedades comparten dichas alteraciones. 
La metilación del DNA también ocupa un lugar en la encrucijada 
de muchos caminos en inmunología, lo que proporciona una com-
prensión más clara de la red molecular del sistema inmunitario. Las 
enfermedades autoinmunes clásicas, como lupus eritematoso sistémico 
o artritis reumatoide, están caracterizadas por una hipometilacióngenómica masiva que desenmascararía muchos autoantígenos. Este 
fenómeno es altamente evocador de la desmetilación global obser-
vada en el DNA de las células de cáncer, comparado con sus corres-
pondientes tejidos normales. Otros ejemplos son también dignos de 
mencionar, como el control epigenético propuesto para los genes 
de grupos sanguíneos ABO y el silenciamiento de los antígenos de 
histocompatibilidad humanos de la clase I (HLA). La familia de genes 
MAGE proporciona otro ejemplo ilustrativo de la inmunorrespuesta 
mediada por la metilación de DNA. Estos genes no se expresan en 
células normales porque sus islas CpG están hipermetiladas. Sin embar-
go, en la transformación maligna, las islas se desmetilan e inducen la 
expresión de estos genes, con el resultado de que sus productos son 
reconocidos como antígenos específicos de tumor por los linfocitos 
citolíticos T. Los patrones aberrantes de la metilación del DNA van 
más allá de los campos de la oncología y de la inmunología, abar-
cando una amplia gama de campos del conocimiento biomédico y 
científico. En neurología, por ejemplo, sorprendió el descubrimiento 
de que las mutaciones en la línea germinal en la proteína que se une 
al DNA metilado, llamada MECP2, causaban el síndrome de Rett, 
responsable de discapacidad intelectual en mujeres. Ello conduce a 
preguntarse sobre cuántas alteraciones en la metilación del DNA son la 
base de otras enfermedades neurológicas frecuentes, tales como la esqui-
zofrenia, la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer. 
En este sentido, estudios recientes muestran que existe una inactivación 
específica por hipermetilación del DNA de ciertos genes en el córtex 
frontal, el hipocampo y otras regiones del cerebro afectadas en los 
trastornos neurodegenerativos.
Además, los cambios de metilación del DNA también están 
implicados en enfermedades cardiovasculares, la causa de muerte más 
importante en los países occidentales. Se ha descrito una hipermetila-
ción aberrante de islas CpG en lesiones ateroscleróticas. Las variantes 
genéticas de las enzimas implicadas en el metabolismo de los grupos 
químicos metilo y acetilo, que se incorporarán al DNA y las histonas, 
y los factores dietéticos pueden ser importantes para otras enfermeda-
des. Por ejemplo, las dietas deficientes en donantes del grupo metilo, 
como colina y metionina, o en coenzimas del metabolismo del gru-
po metilo, como folato y vitamina B12, alteran los valores de S-adenosil-
metionina (SAM), el donante universal de grupos metilos, para causar 
hipometilación del DNA. Otro ejemplo es una variante genética del 
gen de la metilenotetrahidrofolato reductasa (alelo MTHFR-677T), 
que se asocia a valores constitutivamente bajos de 5-metilcitosina. 
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1171 CAPÍTULO 152 Epigenética y enfermedad
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Este alelo también se ha asociado a defectos del cierre del tubo neural 
y a la enfermedad vascular. Con respecto a tumores humanos, se ha 
sugerido que las variantes de MTHFR modulan el riesgo de cáncer. Un 
caso similar se da con el de la metionina sintasa; la deficiencia de esta 
enzima causa anemia megaloblástica con o sin discapacidad intelectual, 
pudiendo aparecer también alteraciones en la metilación del DNA.
Debido al papel que desempeñan los factores epigenéticos como 
mediadores entre los factores ambientales y la adaptación del genoma, 
en los últimos años han aumentado el número de alteraciones epige-
néticas asociadas con enfermedades metabólicas asociadas a estilos de 
vida, incluyendo diabetes tipo 2, obesidad o retinopatía diabética. Por 
ejemplo, la regulación de la expresión del gen coactivador 1 alfa de 
PPARG (PGC-1-α; también conocido como PPARGC1A) mediante 
metilación del DNA en el músculo esquelético de pacientes con dia-
betes tipo 2 puede explicar la variación interindividual en respuesta al 
entrenamiento físico o a la dieta.
Síndromes genéticos que afectan 
a genes epigenéticos
Un número creciente de síndromes genéticos ha contribuido a definir 
la función de los componentes de la cromatina y de las enzimas que 
la modifican. Se pueden dividir en síndromes que afectan a la remo-
delación de la cromatina, el establecimiento y reconocimiento de la 
metilación del DNA, y las modificaciones de las histonas.
Remodelación de cromatina
Síndrome de α-talasemia y discapacidad intelectual 
ligado al cromosoma X (ATR-X) (OMIM 301040)
Está asociado a discapacidad intelectual grave, microcefalia, facies 
característica, anomalías genitales y anemia talasémica. El síndrome 
de ATR-X es debido a un defecto en el gen ATRX, un miembro de la 
familia SNF2 de helicasas/ATPasas, que actúan como motores molecu-
lares en la remodelación de la cromatina mediante la hidrólisis del ATP.
Síndrome de CHARGE (OMIM 214800)
Las siglas CHARGE definen las características más comunes de esta 
condición: coloboma, cardiopatía, atresia de las coanas, retraso del 
crecimiento y desarrollo, hipoplasia genital, anomalías en el oído y/o 
sordera. La incidencia aproximada es de 1:10.000 y los casos son gene-
ralmente esporádicos. Se debe a deleciones o mutaciones puntuales en 
el gen CHD7, un miembro de las helicasas de DNA con cromodominio 
(CHD), que actúa como una ATPasa parecida a SNF2, en la regulación 
de la estructura de la cromatina y la expresión génica.
Síndrome de Cockayne B (CSB) (OMIM 133540)
El CSB es un trastorno autosómico recesivo que consiste en fotosensibi-
lidad de la piel, cabello seco fino, aspecto prematuramente envejecido, 
sordera y retinopatía. El CSB está causado por mutaciones en ERCC6, 
un gen de reparación del DNA por escisión de nucleótidos (NER), 
lesiones causadas por la irradiación ultravioleta. ERCC6 posee también 
actividad en la remodelación de nucleosomas.
Síndrome de Schimke o displasia inmunoósea (SIOD) 
(OMIM 242900)
Es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por displasia 
espondiloepifisaria, disfunción renal, pigmentación cutánea aberrante, 
isquemia cerebral episódica e inmunodeficiencia de células T. Se asocia 
a las mutaciones en SWI/SNF2, un remodelador de nucleosomas y, por 
tanto, de la cromatina.
Establecimiento y reconocimiento 
de la metilación del DNA
Síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad 
centromérica y anomalías faciales (ICF) (OMIM 242860)
El ICF es una condición autosómica recesiva rara caracterizada por 
facies inusual y susceptibilidad a infecciones recurrentes. En el cariotipo 
de linfocitos de un individuo afecto se aprecian una descondensación 
y una inestabilidad en la heterocromatina pericentromérica de los 
cromosomas 1 y 16 que son diagnósticas, inducibles al tratar las células 
con agentes desmetilantes. En aproximadamente el 40% de los casos 
de ICF se detectan mutaciones en el gen de la DNA metiltransferasa 
3B del DNA, DNMT3B, que está implicada en la metilación de novo 
del DNA. La etiología del síndrome de ICF es desconocida en el otro 
60% de los casos y no parece implicar a otra de novo DNA metiltrans-
ferasa conocida (DNMT3A).
Síndrome de Rett (RTT, OMIM 312750)
Es un trastorno neurológico grave que afecta a mujeres con una inci-
dencia de aproximadamente 1:15.000. Generalmente no hay pro-
blemas en el nacimiento, y el cuadro clínico aparece en la niñez tem-
prana (6-18 meses), con una pérdida progresiva de función intelectual 
y motora, retraso del crecimiento, movimientos estereotípicos de las 
manos, disfunción del sistema nervioso autónomo y características 
autísticas. Se asocia a mutaciones en el gen MECP2 en el cromoso-
ma X (Xq28), que codifica una proteína de unión a DNA metilado. El 
patrón de inactivación del cromosoma X en mujerescon RTT es al 
azar y generalmente equilibrado. Sesgos del mismo marcan la gravedad 
de la enfermedad. El RTT clásico en varones es muy raro y se asocia 
a mosaicismo. Recientemente se ha demostrado que las mutaciones 
en el gen ligado al cromosoma X de la proteína parecida a la cinasa 
dependiente de ciclina 5 (CDKL5) dan lugar a cuadros similares al 
RTT. MECP2, por su unión al dinucleótido CpG metilado, reprime 
la expresión génica y puede regular el factor neurotrófico derivado 
de cerebro (BDNF), genes del cromosoma X metilados y genes con 
impronta.
Modificación de las histonas
Síndrome de Coffin-Lowry (CLS) (OMIM 303600)
El CLS es una forma de discapacidad intelectual grave, asociado a facies 
carac terística, y está ligado al cromosoma X. Se asocia a mutaciones en 
el gen que codifica la cinasa 2 de la proteína S6 del ribosoma (RSK2). 
El patrón de las mutaciones encontradas y el fenotipo consiguiente son 
consistentes con la pérdida de función. RSK2 es responsable en parte 
de fosforilar la histona H3.
Síndrome de Rubinstein-Taybi (RSTS) (OMIM 180849)
El RSTS se presenta en 1/125.000 de nacimientos. Los individuos 
afectados tienen discapacidad intelectual asociada a defectos cardíacos, 
pulgares anchos y facies característica, así como un riesgo incrementado 
de formación de tumores infantiles originados en la cresta neural. En el 
RSTS se observan mutaciones o deleciones en un alelo del coactivador 
transcripcional CREBBP (CBP) o en el gen EP300, ambos codificantes 
de acetiltransferasas de histonas.
Síndrome de Sotos (OMIM 117550)
El síndrome de Sotos es un cuadro autosómico dominante que ocurre 
generalmente de forma esporádica y está caracterizado por crecimiento 
excesivo prenatal y posnatal, edad ósea avanzada, aspecto facial caracte-
rístico, macrocefalia y dificultades leves en el aprendizaje. Los pacientes 
tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores derivados de la cresta 
neural, especialmente teratomas sacrococcígeos y algunas neoplasias 
hematológicas. El gen causante de la enfermedad, NSD1, codifica una 
metiltransferasa de histonas.
BIBLIOGRAFÍA ESPECIAL
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