Endocrinopatías paraneoplásicas

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2068 SECCIÓN XVI Endocrinología
Diagnóstico
El IPEX debe sospecharse en todos los pacientes que desarrollen hiper-
glucemia o DT1 en los primeros días después del parto. Suele haber 
eosinofilia, anticuerpos anti-GAD65 y concentraciones elevadas de 
citocinas y de IgE.
Tratamiento
El tratamiento consiste en proporcionar soporte vital e intentar restau-
rar la función de las células T reguladoras. Se ha utilizado medicación 
inmunodepresora, pero la experiencia se reduce a series pequeñas. El 
trasplante precoz de médula ósea restaura la función de las células T 
reguladoras, a la vez que reduce las complicaciones infecciosas de la 
inmunodepresión crónica.
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TABLA 245-1
Tipo de tumor Expresión normal Expresión inapropiada
Carcinoma bronquial de células pequeñas Ninguna ACTH y fragmentos de POMC, calcitonina, 
vasopresina
Carcinoma medular de tiroides Calcitonina ACTH, somatostatina
Tumor de células de islotes pancreáticos Insulina, glucagón, PP, somatostatina ACTH, GH-RH, VIP, vasopresina, LH, FSH, β-HCG
Tumor carcinoide (bronquial, intestinal, tímico) Ninguna ACTH, GH-RH, CRH
Feocromocitoma Catecolaminas ACTH, calcitonina, VIP, lactógeno placentario
Carcinoma de mama Ninguna PTH, calcitonina, LH, FSH
Timoma Ninguna ACTH y fragmentos de POMC
Carcinoma de células renales Ninguna PTH, renina, prolactina, eritropoyetina
Coriocarcinoma Ninguna TSH, β-HCG, LH, FSH
Hepatoma, hepatoblastoma Ninguna PTH, lactógeno placentario, LH, FSH, β-HCG, 
eritropoyetina
Mesotelioma, tumores mesenquimales Ninguna IGF-2
ACTH: hormona corticotropa; CRH: hormona hipotalámica estimulante de la secreción de ACTH; FSH: hormona foliculoestimulante; GH-RH: hormona liberadora de hormona del crecimiento; 
HCG: gonadotropina coriónica humana; IGF: factor de crecimiento similar a la insulina; LH: hormona luteinizante; POMC: proopiomelanocortina; PP: polipéptido pancreático; PTH: hormona 
paratiroidea; TSH: hormona tiroestimulante; VIP: péptido intestinal vasoactivo.
Endocrinopatías paraneoplásicas
Se considera que una producción hormonal es ectópica cuando la 
hormona es secretada por células que en condiciones normales no lo 
hacen. Algunas células neoplásicas adquieren la capacidad de secretar 
sustancias biológicamente activas que dan lugar a una serie de sín-
dromes clínicos específicos, denominados paraneoplásicos porque los 
productos de secreción no provienen del órgano o tejido de origen. 
Estas células, de origen endocrino y no endocrino, pueden secretar 
hormonas, péptidos, aminas o citocinas, que darán lugar a las endo-
crinopatías paraneoplásicas.
Ante un proceso neoplásico pueden activarse genes que den lugar a 
la expresión no habitual de hormonas. La transformación tumoral de la 
célula altera su maquinaria y su sistema de procesamiento de los péptidos, 
y hace que la producción hormonal no sea exactamente igual a la hormona 
nativa, lo que da lugar a formas moleculares de mayor o menor tamaño, 
con menor actividad biológica, aberrante o incluso nula. Cuando no 
se produzca la secreción hormonal o cuando esta no tenga actividad 
biológica, no existirán manifestaciones endocrinas paraneoplásicas. La 
producción hormonal también puede ser múltiple y cambiante.
Los requisitos para confirmar que un tumor es causante de la secre-
ción ectópica o inapropiada de una hormona son: evidencia clínica 
y bioquímica de una función endocrina excesiva y su normalización 
después del tratamiento específico del tumor, reaparición del sín-
drome en caso de recurrencia del tumor, demostración de un gradiente 
arteriovenoso de la hormona segregada en los vasos de drenaje del 
lecho tumoral y demostración de la presencia hormonal en el tejido 
tumoral mediante técnicas de inmunohistoquímica o de su contenido 
abundante en el extracto de dicho tejido tumoral. La presencia de 
ARNm de la hormona en cuestión y la comprobación de su síntesis 
y secreción en las células tumorales in vitro confirmaría con total 
seguridad el diagnóstico. En la tabla 245-1 se indican las hormonas 
con sobreexpresión más frecuente en tumores no endocrinos.
Se estima que un 10% de los pacientes con cáncer presentan alguna 
manifestación endocrina paraneoplásica. El síndrome de secreción ina-
propiada de ACTH o de ACTH ectópica y la hipercalcemia asociada 
a tumores son las endocrinopatías paraneoplásicas más frecuentes. Por 
otra parte, los tumores que más a menudo se asocian a una secreción 
inapropiada o ectópica son el cáncer bronquial de células pequeñas y 
los carcinoides.
SÍNDROME DE SECRECIÓN INAPROPIADA 
O ECTÓPICA DE HORMONA CORTICOTROPA
Es una situación de hipercortisolismo endógeno debido a la produc-
ción de ACTH de origen no hipofisario y que se estima que es el 10% 
de todos los casos de síndrome de Cushing. Fue el primer síndrome 
de secreción inapropiada descrito y el más frecuente. Las diferentes 
células tumorales expresan anormalmente proopiomelanocortina 
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CAPÍTULO 245 Endocrinopatías paraneoplásicas
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(POMC) como respuesta a una activación ectópica del gen que 
la codifica. Únicamente cuando se secreta ACTH biológicamente 
activa aparece hipercortisolismo. Los tumores que producen con 
más frecuencia hipercortisolismo por hipersecreción de ACTH son 
el carcinoide bronquial, en el 36%-46% de los casos, seguido del 
carcinoma bronquial de células pequeñas, en el 8%-20%, los tumores 
pancreáticos de origen neuroendocrino, hasta en el 10%, y, con 
menos frecuencia, el carcinoide tímico, que puede ir asociado a neo-
plasia endocrina múltiple de tipo 1 (MEN1), tumores carcinoides del 
tracto gastrointestinal y, más raramente aún, el carcinoma medular de 
tiroides y el feocromocitoma o el paraganglioma. El síndrome de Cush-
ing típico es raro como forma de presentación; son más frecuentes altera-
ciones como hiperpigmentación, hipopotasemia e hipertensión arterial, 
sumadas a la clínica derivada del tumor primitivo. Esta baja expresión 
fenotípica puede deberse a la presencia de formas biológicas de ACTH 
menos activas y a un cuadro evolutivo rápido que impide el desarrollo 
del cuadro clínico completo; no obstante, algunos tipos de tumores más 
benignos, como el carcinoide bronquial, pueden desarrollarlo.
SÍNDROME DE SECRECIÓN INAPROPIADA 
DE HORMONA ANTIDIURÉTICA
Ocurre en un 1%-2% de todos los pacientes con tumores malignos y 
es la causa más común de hiponatremia normovolémica. Se debe a la 
producción ectópica, no regulada, de ADH por diferentes tumores, 
principalmente de origen pulmonar, gastrointestinal, suprarrenal, de 
vejiga, de uretra y de próstata, entre otros. Se caracteriza por hipona-
tremia e hipoosmolaridad con la orina no diluida. Los síntomas son 
neurológicos (cefalea, debilidad muscular, apatía, letargia, convulsiones, 
coma y muerte), y dependen del grado y de la velocidad de instauración 
de la hiponatremia.
SECRECIÓN INAPROPIADA DE OTRAS 
HORMONAS HIPOFISARIAS POR TUMORES 
NO HIPOTÁLAMOHIPOFISARIOS
Gonadotropina coriónica y subunidades 
de glucoproteínas
Las hormonas glucoproteicas están formadas por dos subunidades, 
α y β. La subunidad α es común a las cuatro (LH, FSH, TSH y 
HCG), mientras que la β, específica y diferente, es responsable de 
la actividad biológica específica. La HCG es la glucoproteína que se 
expresa y secreta con mayor frecuencia en tumores malignos de tejidossin células trofoblásticas (tumores testiculares, de células de islote pan-
creático, carcinomas escamosos de células pequeñas y broncoalveolares 
de pulmón, melanomas, cáncer de mama y renal, entre otros). En 
muchos casos se sintetiza únicamente una de las subunidades, con más 
frecuencia la subunidad α.
Las manifestaciones clínicas son muy poco frecuentes. En adultos, la 
ginecomastia se debe al exceso relativo de estradiol que se genera a partir 
de la testosterona estimulada por el aumento de HCG. En la infancia 
puede dar lugar a una pubertad precoz. Es excepcional el hipertiroidismo 
secundario a la estimulación del receptor de TSH por la HCG. La cuan-
tificación de β-HCG se utiliza como marcador de la eficacia terapéutica.
Hormonas del crecimiento y estimulante 
de la hormona del crecimiento
La acromegalia no debida a un tumor hipofisario es muy rara y está 
descrita en menos del 1% de los casos. En una revisión de la literatura se 
han descrito 74 casos de tumores con secreción de GH-RH que causan 
un cuadro clínico de acromegalia de intensidad variable. La mayoría 
de ellos (84%) son carcinoides bronquiales o tumores pancreáticos. El 
74% de los pacientes con tumores pancreáticos tenían una mutación 
en el gen MEN1. La hipófisis en la RM puede estar agrandada, mostrar 
un adenoma claro o incluso ser normal. Debe sospecharse cuando los 
niveles de GH-RH son superiores a 250-300 ng/mL. La hipersecreción 
de GH por un tumor extrahipofisario es anecdótica.
Hormonas luteoestimulante, 
foliculoestimulante y tirotropa
Su frecuencia clínica no es relevante. Sólo algunos coriocarcinomas de 
placenta y testículo, y la mola hidatiforme pueden producir hipertiroi-
dismo leve, porque el exceso de HCG puede tener acción estimulante 
del receptor de TSH. En los raros casos de secreción ectópica de FSH 
o de LH puede observarse un síndrome de hiperestimulación ovárica 
o un síndrome de ovario poliquístico, respectivamente.
HIPERCALCEMIA ASOCIADA A NEOPLASIAS 
MALIGNAS
Es la manifestación más frecuente, se observa hasta en un 44% de los 
cánceres avanzados. No existen síntomas de hipercalcemia crónica, sino 
sólo los debidos a hipercalcemia aguda. En general, la calcemia es más 
elevada que en el hiperparatiroidismo primario, es tardía en el curso 
evolutivo del tumor y confiere mal pronóstico.
En más del 80% de los casos se debe a la secreción de la proteína 
relacionada con la PTH (PTHrP), con una secuencia homóloga en un 
60% con los 13 primeros aminoácidos de la PTH; la secuencia entre los 
aminoácidos 14 a 34 le da una configuración espacial, que le permite 
unirse a los mismos receptores que la PTH. El ARNm de PTHrP y la 
proteína están presentes, además de en algunas neoplasias, en muchos 
tejidos normales. La hipercalcemia resulta del aumento de la reabsorción 
osteoclástica ósea, del aumento de la absorción intestinal de calcio media-
da por la vitamina D y de su reabsorción renal, situación semejante al 
hiperparatiroidismo primario (hipercalcemia humoral maligna).
Los tumores que con mayor frecuencia cursan con hipercalcemia 
humoral maligna se recogen en la tabla 245-2.
Aunque la hipercalcemia por elevación de la PTHrP es la más fre-
cuente, también puede ser secundaria a tumores sólidos con un número 
elevado de metástasis óseas. La hipercalcemia sería consecuencia de la 
estimulación de los osteoclastos por una serie de factores producidos 
en el propio tumor que actuarían localmente o de forma paracrina. 
Entre estos factores se encuentran citocinas y la propia PTHrP. Este es 
TABLA 245-2
Tipo 
de neoplasia
Frecuencia 
aproximada 
en distintas series (%)
Mecanismos 
de hipercalcemia
De pulmón ∼35 Metástasis óseas, que 
pueden ser osteolíticas
PTHrP
PTH ectópica
De mama ∼25 Metástasis óseas, 
típicamente osteolíticas
PTHrP, con o sin 
metástasis
Hematológica ∼14 Metástasis óseas, 
típicamente osteolíticas
PTHrP
1,25 (OH)2D3
Renal ∼3 Metástasis óseas, que 
pueden ser osteolíticas
PTHrP
De próstata ∼3 Asociada a metástasis, 
aunque no son 
típicamente osteolíticas
Adaptado de Body JJ, Niepel D, Tonini G. Hypercalcaemia and hypocalcaemia: finding 
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el mecanismo de la hipercalcemia en el cáncer de mama y el mieloma 
(hipercalcemia osteolítica local). Finalmente, en algún tipo de linfoma 
con hipercalcemia, esta se asocia a un aumento de la absorción intes-
tinal de calcio, con presencia ocasional de concentraciones elevadas de 
calcitriol; otros mecanismos de hipercalcemia pueden ser mediados por el 
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o por la proteína 
inflamatoria de los macrófagos 1α, que actúan a través de los osteoclastos. 
La hipercalcemia por secreción ectópica de PTH es aún más rara.
HIPOGLUCEMIA ASOCIADA A NEOPLASIAS
El mecanismo de la asociación de hipoglucemia a neoplasias no endo-
crinas de origen mesenquimal (fibrosarcomas, mesoteliomas, rabdo-
miosarcomas, leiomiosarcomas), carcinomas hepatocelulares y linfomas 
no se ha definido claramente. La producción por algunos tumores del 
factor de crecimiento similar a la insulina II (IGF-2) se considera 
el mecanismo responsable de la hipoglucemia y el más frecuente. Otros 
mecanismos posibles serían la producción por el tumor de metabolitos 
que interfieran en la gluconeogénesis, como podría ocurrir en el car-
cinoma hepatocelular, el consumo de glucosa por el propio tumor, la 
infiltración masiva del hígado, y la destrucción hipofisaria o adrenal 
en los casos de tumores grandes y agresivos.
Los síntomas clínicos de hipoglucemia aparecen coincidiendo con una 
glucemia en el suero inferior a 60 mg/dL. A diferencia del insulinoma, 
las concentraciones de insulina, péptido C, GH e IGF-I están bajas, 
mientras que las de IGF-2 están normales o elevadas y la proporción de 
IGF-2:IGF-I está elevada. Además, de forma excepcional puede observarse 
acromegaloidismo por el exceso de IGF-2. Las neoplasias mesenquimales 
más frecuentes son de localización abdominal, de gran tamaño, crecimien-
to lento y no muy invasivas. La resección parcial o completa del tumor 
mejora con frecuencia la hipoglucemia. Es una situación grave y suele 
requerir grandes cantidades de glucosa. Como tratamiento crónico, en 
algunos casos puede utilizarse diazóxido o glucocorticoides.
PRODUCCIÓN ECTÓPICA O INAPROPIADA 
DE OTRAS HORMONAS O FACTORES 
HUMORALES POR NEOPLASIAS
Varios péptidos, como la somatostatina, el péptido intestinal vasoactivo 
(VIP), la gastrina, la secretina, la colecistocinina (CCK), el polipéptido 
pancreático (PP), la motilina, etc., se expresan en múltiples tejidos, 
como el sistema nervioso central, el tracto gastrointestinal, el tiroides 
y las gónadas, entre otros. Cuando las células de estos tejidos secretan 
tales péptidos de forma inapropiada, son capaces de producir dife-
rentes síndromes clínicos. Algunos de estos péptidos se encuentran 
sobreexpresados y secretados en tumores de origen heredofamiliar 
secundarios a mutaciones en el gen MEN1. También se ha descrito 
sobreexpresión de eritropoyetina en tumores renales y extrarrenales, 
como el hemangioblastoma cerebeloso, los carcinomas hepáticos y ová-
ricos, y los feocromocitomas. La identificación clínica de la secreción 
inapropiada de eritropoyetina por neoplasias se basa en la coexistencia 
de policitemia con neoplasia y en su desaparición al extirpar el tumor. 
La cuantificación de la eritropoyetina por radioinmunoanálisis permite 
confirmar este hallazgo antes de la cirugía.
Muy raras veces se ha descrito sobreexpresión de renina en algunos 
tumores. La coincidencia de aparición de hipertensión arterial y de 
una neoplasia renal y, en algúncaso, de tumor de pulmón de células 
en avena obliga a pensar en esta posibilidad. La cuantificación de la 
actividad de la renina plasmática, la aldosterona y la potasemia permite 
confirmar el diagnóstico.
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