FISIOLOGÍA HUMANA-749

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La salida de las sales biliares a través de la membrana
canalicular es posible gracias a la intervención del trans-
portador BSEP y de la energía aportada por la hidrólisis
del ATP. Esta bomba consigue elevar la concentración de
las sales biliares en el canalículo biliar hasta 1000 veces la
existente en los hepatocitos. Este extraordinario gradiente
osmótico entre la sangre y la bilis canalicular es el que
atrae agua hacia la luz canalicular y el que determina el
flujo biliar dependiente de las sales biliares. El paso de
esta agua, junto con el de diversos cationes, se produce
principalmente por vía paracelular, a través de las uniones
estrechas.
2. Flujo biliar independiente de los ácidos biliares. En
la formación de este flujo biliar intervienen dos mecanis-
mos diferentes (Fig. 59.6). Uno de ellos es el que está liga-
do a la excreción de aniones orgánicos (bilirrubina
conjugada, sulfatos, glucuronatos, etc.), es dependiente del
glutatión y está mediado por el transportador MRP2 de 
la membrana canalicular. El segundo mecanismo supone la
formación de CO3H
– y H+ a partir del CO2 y del agua con
la participación de la anhidrasa carbónica. El CO3H
– es
excretado en la bilis intercambiándolo por el Cl- y con la
mediación del intercambiador Cl–/CO3H
–, AE2. 
Secreción de otros componentes de la bilis
La bilis, además de iones, agua y ácidos biliares, con-
tiene lípidos que son muy poco solubles en el agua (leciti-
na) o totalmente insolubles en ella (colesterol). Si, a pesar
de ello, estos lípidos permanecen disueltos en la bilis, se
debe a que el colesterol se incorpora a micelas mixtas for-
madas por sales biliares y lecitina, además de por el pro-
pio colesterol o a vesículas esféricas constituidas casi
exclusivamente por lecitina (véase Fig. 59.3). Lo primero
es lo que ocurre cuando la concentración de colesterol en
la bilis es baja. Cuando esa concentración es mayor, el
colesterol se encuentra incluido en vesículas biliares. Para
que la secreción de colesterol y de lecitina sea posible es
necesaria la secreción previa de sales biliares. Tanto el
colesterol como la lecitina proceden de la membrana cana-
licular de los hepatocitos. En ésta se sitúan los transporta-
dores dependientes del ATP, la BSEP y la MDR3 ya
mencionados. El transportador BSEP extrae sales biliares
de los hepatocitos y los envía a la bilis de los canalículos.
Al mismo tiempo, el transportador MDR3 trasloca la leci-
tina desde la capa interna (citoplasmática) de la membra-
na canalicular a la externa. De esta forma, alrededor de los
puntos donde se localiza este transportador, la capa exter-
na de la membrana se enriquece en lecitina. La interacción
de las sales biliares de la luz canalicular con la membrana
da lugar a que se forme una pequeña vesícula biliar unila-
melar que se desprende a la bilis. A estas vesículas se
incorpora el colesterol presente en la membrana canalicu-
lar (véase Fig. 59.3). La capacidad de estas vesículas para
disolver colesterol es hasta 10 veces mayor que la de las
micelas.
La bilirrubina y otros aniones orgánicos representan
aproximadamente el 3% del residuo sólido biliar. La bili-
rrubina que llega al hígado se encuentra íntimamente uni-
da a la albúmina, lo que impide su excreción urinaria y
neutraliza su capacidad tóxica sobre los tejidos. En la
superficie de los hepatocitos, la bilirrubina se separa de 
la albúmina para ser captada probablemente por el portador
OATP1, que la introduce en las células. Este proceso está
acoplado a la salida de CO3H
– o de GSH (Fig. 59.7). En el
interior de los hepatocitos, la bilirrubina se une a la prote-
ína citosólica glutatión-S-transferasa B (proteína Y, ligan-
dina) (Fig. 59.7). Esta proteína forma parte de una familia
de portadores que participan en la fijación de fármacos,
hormonas, aniones orgánicos y carcinógenos. Esta unión
impide el reflujo de bilirrubina a la sangre, previene que
ejerza efectos tóxicos sobre las organelas celulares y per-
mite su transporte al retículo endoplásmico. Una parte de
la bilirrubina es transportada unida a las membranas celu-
lares y a los microtúbulos. 
En las membranas del retículo endoplásmico existe
una uridín-difosfo-glucoronil transferasa (UGT1A1) que
conjuga la bilirrubina con dos moléculas de ácido glucu-
rónico. En concreto, une este ácido a los grupos propióni-
cos de la bilirrubina (Fig. 59.8). Esta conjugación tiene
lugar en dos pasos sucesivos, lo que conduce a la forma-
ción, primero de un monoconjugado y luego, de un dicon-
jugado.
La glucuronización de la bilirrubina es esencial para
su excreción biliar y eventualmente renal, ya que supone
un cambio importante en su conformación molecular y en
su solubilidad en el agua (Fig. 59.8). Su unión al ácido glu-
curónico transforma a la bilirrubina de liposoluble en
hidrosoluble y, tras deshacer determinados puentes endo-
moleculares de hidrógeno, de ser una molécula enrollada
sobre sí misma, pasa a ser relativamente lineal. Estos cam-
720 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A D I G E S T I V O
Glucuronatos
Sulfatos
Bilirrubina
GSH
CO2
H+
CO2
CO3H
-+H+
Na+
CI-
AE2
CO3H
-
MRP2
GSH
Figura 59.6. Formación del flujo biliar independiente de las
sales biliares. Este flujo biliar está relacionado con la excreción
de CO3H
– y de glutatión (GSH). En el primer caso participa el
intercambiador AE2, y en el segundo participa el transportador
MRP2. El CO3H
- se forma en el citoplasma celular a partir de
CO2 por la anhidrasa carbónica.