FISIOLOGÍA HUMANA-835

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rodopsina y los receptores 	-adrenérgicos. La subfamilia
1-b está activada por pequeños péptidos, que interaccionan
con el lazo extracelular en el extremo aminoterminal. Sin
embargo, el extremo carboxiterminal en ambas subfami-
lias 1-a y 1-b interacciona en una cavidad similar. Final-
mente, la subfamilia 1-c está activada por moléculas
mayores de naturaleza proteica. En este caso, el receptor
tiene un dominio extracelular muy largo que reconoce y
une el ligando, que en este caso son hormonas glucopro-
teicas como la TSH, la LH y la FSH, que se unen a los
lazos extracelulares e1 y e3. La familia 2 de receptores,
activada por grandes péptidos, como el glucagón, VIP,
PACAP, la secretina, la PTH, etc., posee un extremo ami-
noterminal largo importante en la unión del ligando. La
familia 3 de los GPCR es muy original. Entre estos recep-
tores están los receptores metabotrópicos del glutamato
(mGluR), el receptor activado por el calcio extracelular
(receptores sensibles al calcio), receptores de feromonas y
el receptor de GABA (gamma amino butiric acid, ácido 
-
aminobutírico). Estos receptores poseen un dominio extra-
celular muy largo con una secuencia similar a la de las
proteínas periplasmáticas de las bacterias. Dentro de 
las bacterias, esas proteínas están implicadas en el trans-
porte de aminoácidos, iones, azúcares o péptidos. El final
del largo dominio extracelular está constituido por dos
lóbulos separados por una región bisagra que se cierra
cuando se une el ligando. Otros receptores que pertenecen
a esta familia son los receptores frizzled y smoothened,
cuyos ligandos son morfógenos, como Wnt y Shh (Sonic
Hedgehog), que participan en las señales que controlan el
desarrollo embrionario manteniendo la polaridad celular y
la segmentación. 
Proteínas G
Los GPCR actúan indirectamente regulando la activi-
dad de una enzima ligada a la membrana plasmática y
separada del receptor. La interacción entre el receptor y las
proteínas diana está mediada por una tercera clase de pro-
teínas, llamada proteínas reguladoras o proteínas G, deno-
minadas así por que unen nucleótidos de guanina GDP
(guanosina difosfato) y GTP (guanosina trifosfato) (Fig.
66.2). Los estudios estructurales nos indican que las prote-
ínas G tienen estructura de trímeros �	
, que pueden
adoptar una conformación 'abierta' o 'cerrada'. Estas prote-
ínas pueden ser consideradas como nanomáquinas mo-
leculares. La proteínas G heterotriméricas constan de una
subunidad � de 45-47 kD, una subunidad 	 de 35 kD y 
una subunidad 
 de 7-9 kD. Se han identificado también
isoformas de cada una de las tres subunidades, lo cual per-
mite que exista una amplia variedad de proteínas G
diferentes. Estas proteínas actúan como interruptores
moleculares, alternando entre dos conformaciones: una
con GDP ligado (inactiva) y otra con GTP ligado (activa).
La subunidad mayor � tiene actividad GTPasa, que permi-
te hidrolizar el GTP unido a GDP (y Pi) y, de esta forma,
inactivar la proteína G. Es decir, cuando el ligando se une
a su receptor, éste activa a la proteína G, la subunidad �
libera el GDP, une GTP y luego se separa de las subunida-
des 	
 (Fig. 66.2). Este cambio conformacional está 
evolutivamente conservado, adaptándose a múltiples fun-
ciones. Cuando esto ocurre, la subunidad � pierde su afi-
nidad por el receptor, se disocia de él y se mueve hacia otra
proteína cercana, la enzima adenilato-ciclasa, que hasta el
momento estaba inactiva y que ahora es activada, de forma
que comienza su acción, que es convertir el ATP (adenosi-
na trifosfato) en 3�-5� AMP cíclico (Fig. 66.2). Esta reac-
ción induce la liberación de los fosfatos del ATP, ligando
el fosfato restante al hidroxilo 3�, formando una estructura
cíclica conocida como “AMP cíclico” (AMPc). El AMPc
es el segundo mensajero en el mecanismo de acción de los
receptores acoplados a proteínas G. Inmediatamente des-
pués de su unión con la adenilato-ciclasa, la subunidad �
de las proteínas G hidroliza el GTP y abandona esa unión
para retornar a su unión con las subunidades 	
. La ade-
nilato-ciclasa se torna inactiva y deja de producir AMPc.
Todo este ciclo origina un breve “pulso” de señales que
producen, en este caso, unos cientos de moléculas de
AMPc. El AMPc actúa como un segundo mensajero que
difunde por el citoplasma. Las subunidades 	 y 
 están
íntimamente asociadas, formando un dímero estable que
no se disocia salvo en condiciones extremas. Por el con-
trario, la subunidad � está unida a la 	 tan sólo por con-
tactos discretos, y se disocia reversiblemente durante el
ciclo funcional de las proteínas G. Las cadenas � y las
cadenas 
 sufren modificaciones postraduccionales para
asegurar su anclaje a la membrana. En concreto, un grupo
acilo (miristilo o palmitilo) se une covalentemente al gru-
po -SH de una Cys en el extremo N-terminal de G� (en un
motivo CAAX). Por otra parte, el extremo C-terminal de
G-
 tiene unido un grupo isoprenoide (farnesilo o geranil-
geranilo). 
Se han descrito veinte proteínas G� diferentes en
mamíferos, que se dividen en cuatro familias por su simi-
litud de secuencias: �s, �i, �q y �12. Así mismo, se han
descrito once tipos de subunidades 
 y seis tipos de subu-
nidades 	. Por esta enorme diversidad se acepta que los
GPCR representan la forma más diversa de los sistemas de
transducción de señales en células eucariotas. Las conse-
cuencias bioquímicas y biológicas que desencadenan
albergan además otra gran complejidad, como veremos a
continuación. 
Vías de señalización que conectan 
los GPCR con el núcleo
a) AMPc y PKA
El AMPc, descubierto por Sutherland en 1950, es un
nucleótido cíclico generado a partir de ATP por la acción
de la adenilato-ciclasa, y se le ha considerado como el
segundo mensajero en la respuesta de los GPCR. La con-
centración intracelular de AMPc aumenta o disminuye por
una gran variedad de hormonas, y estas fluctuaciones afec-
tan a una gran variedad de procesos. Uno de los efectos
806 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O