FISIOLOGÍA HUMANA-837

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la PKA, lo que sugiere que el AMPc interacciona con otras
proteínas. Esta vía alternativa está formada por una nueva
clase de proteínas de unión a AMPc denominadas AMPc-
GEF (cAMP-guanine-nucleotide exchange factor) o Epac
(exchanged protein activated by cAMP) (Fig. 66.4). Esta
ruta parece activar a la cascada de señales inducidas por la
PI3K y la PDK1 (phosphoinositide-dependent kinase),
quinasas que median la activación de otras dos quinasas, la
proteína quinasa B (PKB/Akt) y la inducida por suero y
glucocorticoides (SGK1). Esta cascada es una de las más
importantes en mecanismos de supervivencia celular,
como la proliferación, la apoptosis (muerte celular progra-
mada) y el metabolismo celular entre otros. Esta vía está
también regulada por el factor de crecimiento IGF-1 a tra-
vés de su receptor, pero regula también la actividad de fac-
tores de transcripción de la familia forkhead (Fig. 66.4)
b) MAPK y Ras
Los mecanismos que controlan la proliferación se han
atribuido principalmente a receptores con actividad tirosi-
na quinasa, mientras que los GPCR se han relacionado tra-
dicionalmente con funciones en células totalmente dife-
renciadas en tejidos específicos. Sin embargo, los GPCR
se expresan también en células que proliferan y se han
implicado en la embriogénesis, la reparación de tejidos y
la inducción del crecimiento. 
El mecanismo por el que los GPCR regulan la proli-
feración celular aún no está totalmente esclarecido y, aun-
que se ha descrito la inhibición de la adenilato ciclasa en
células tratadas con agentes que actúan a través de la subu-
nidad inhibidora G�i, no existe una demostración formal
que relacione los bajos niveles de AMPc con la inhibición
de la síntesis de ADN. 
En los últimos años se ha descrito la participación de
la ruta de la MAPK en la señalización de los GPCR en el
control de la proliferación celular, mecanismo que tiene
lugar a través de la subunidad 	
 de las proteínas G. Así,
las G	
 son capaces de formar complejos con las MAPK,
activándolas por un mecanismo dependiente de Ras/Raf,
que a su vez proceden de receptores con actividad tirosina
808 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
A
Ligando
GPCR
Ac
AMPc
AKAPPDE
A-Kinasa/PKA
Ligando
GPCR
Ac
	
RGB
AMPc
PDE
PKA
AKAP
MAPKSp1
AP1 USF
PR ER�/	
C/EBP Egr-1 otros
CBP
CREB
Transcripción
CBP
CREB
Transcripción
RSK
PKC PKB
otros CamKIV
Proliferación,
diferenciación,
supervivencia
celular
?
B
AGS
Figura 66.3. Cascada de señales clásica y expandida del meca-
nismo de los GPCR en células endocrinas. (Panel A): En este
panel se resume la vía clásica descrita para las hormonas glu-
coproteicas. Esta cascada lineal implica que tras la unión de la
hormona al receptor se induzca la activación de las proteínas
G, el aumento del AMPc intracelular, la activación de la PKA y
la inducción del factor de transcripción CREB. (Panel B): En este
esquema se representa la modificación de la ruta clásica, ya que
los complejos 	
 no sólo regulan a la subunidad G�, sino 
que también provocan una cascada de señales a través de la
MAPK, quinasas que junto con otras tales como PKC, PKB y
CamK, puede ser activada por PKA. Además, el AMPc fosforila
a otros factores de transcripción, como Sp1, el receptor de
estrógenos (ER), Erg-1 y CBP entre otros. CBP/p300 es un coac-
tivador transcripcional que se une a multitud de factores de
transcripción e interviene por tanto en la regulación de una plé-
yade de genes.
TSH
MSH
FSH
GPCR
AMPc
PKA
cAMP-GEF
Ras/Rap1/Rap2
B-Raf Raf1
p38MAPK/Erk1/2
IGF-1
IGF-1R
PI3K
?
?
?
?
PDK1
SGK
PKB
CBP
CREB
Transcripción
Receptores nucleares
forkhead
Figura 66.4. Modelo actual más aceptado que explica la diver-
sidad y complejidad de la acción del AMPc en células endocri-
nas. Este modelo ha sido desarrollado para integrar la inducción
y activación de la SGK-1 (serum and glucocorticoids-induced
kinase) y la activación de la PKB/Akt en las células endocrinas
en respuesta a TSH, FSH, MSH y otras hormonas glucoprotei-
cas. El AMPc puede activar una cascada de señales alternativa
a la de la PKA que conduce a la fosforilación de PKB/Akt y, por
tanto, a la fosforilación y la regulación de las moléculas diana
de esta vía. Esta ruta alternativa implica la activación de inter-
cambiadores de nucleótidos de guanina (GEF) y la vía Rap1-1
(para más detalle véase el texto). Además, la quinasa inducible
SGK-1 es diana de PKB/Akt, lo que sugiere que alguna de las
funciones de PKB/Akt puede ser debida a SGK1. En última ins-
tancia, la vía PKB/Akt, que además es estimulada por el IGF-1,
induce la fosforilación del factor forkhead Foxo1, que es trans-
locado del núcleo al citoplasma, inhibiendo la transcripción de
genes implicados en la supervivencia celular. Este modelo no se
considera una hipótesis de trabajo actual que refleja la diversi-
dad de acciones del AMPc.